DE69833220T2 - Kristallines amrubicin-hydrochlorid - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine kristalline Form von Amrubicinhydrochlorid, die als Arzneistoff nützlich ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Das japanische Patent KOKOKU (geprüft) 3-5397 und das US-Patent 4,673,668 offenbaren die Zubereitung von (7S,9S)-9-Acetyl-9-amino-7-[(2-desoxy-β-D-erythropentapyranosyl)oxy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,11-dihydroxy-5,12-naphthacendion Hydrochlorid und seine Verwendung als ein Krebs-Chemotherapeutikum, das hierin nachstehend als "Amrubicinhydrochlorid" bezeichnet wird und dargestellt wird durch die Formel:
  • Figure 00010001
  • Jedoch offenbaren diese Patente spezifisch kein thermisch stabiles kristallines Amrubicinhydrochlorid.
  • Das japanische Patent 2,603,480 und das US-Patent 4,952,566 offenbaren stabile Zubereitungen von Amrubicinhydrochlorid, die Mittel wie L-Cystein enthalten. Diese Patente offenbaren Zubereitungen für eine stabilisierte Injektion, offenbaren jedoch nicht die Stabilisierung des Amrubicinhydrochlorid an sich als eine Medizin oder einen Arzneistoff als Bulkware.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die kristallinen Formen des Amrubicinhydrochlorids intensiv erforscht und entdeckt, dass eine spezifische Kristallform von Amrubicinhydrochlorid, die hierin nachstehend als "kristallines Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ" bezeichnet wird, ausgezeichnete thermische Stabilität aufweist. Auf diese Weise wurde die vorliegende Erfindung vollbracht.
  • Die vorliegende Erfindung stellt dementsprechend bereit:
    • [1] Ein kristallines Amrubicinhydrochlorid mit einem Röntgenpulverbeugungsrnuster wie in Tabelle 1 angegeben:
      Figure 00020001
    • [2] Ein Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Amrubicinhydrochlorids gemäß [1], umfassend:
    • (1) Lösen von Amrubicinhydrochlorid in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und hydrophilem organischen Lösungsmittel;
    • (2) Einstellen des pH-Werts der Lösung auf einen Wert von pH 1,5 bis pH 4;
    • (3) Kristallisieren von Amrubicinhydrochlorid durch Zugabe der Lösung zu hydrophilem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 15°C oder mehr, bevorzugt bis 50°C.
    • [3] Ein Verfahren gemäß [2], wobei die Kristallisationstemperatur 22° bis 40°C beträgt.
    • [4] Ein Verfahren gemäß [2] oder [3], wobei das hydrophile organische Lösungsmittel (a) Aceton, Isopropanol oder Acetonitril ist.
    • [5] Ein Verfahren zur Herstellung eines gefriergetrockneten Amrubicinhydrochlorid-Präparats, umfassend Lösen des kristallinen Amrubicinhydrochlorids gemäß [1] in Wasser und Gefriertrocknen des gelösten Amrubicinhydrochlorids.
    • [6] Ein Verfahren gemäß [5] umfassend:
    • (1) Lösen von kristallinem Amrubicinhydrochlorid gemäß [1] und von L-Cystein oder einem Salz davon in Wasser;
    • (2) Einstellen des pH-Wertes der Lösung auf einen Wert von pH 2 bis pH 5; und
    • (3) Gefriertrocknen des gelösten Amrubicinhydrochlorids.
    • [7] Verwendung von kristallinem Amrubicinhydrochlorid gemäß [1] bei der Herstellung einer gefriergetrockneten pharmazeutischen Formulierung.
    • [8] Ein kristallines Amrubicinhydrochlorid gemäß [1] zur Verwendung bei der Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tiers durch Therapie.
    • [9] Verwendung eines kristallinen Amrubicinhydrochlorids gemäß [1] bei der Herstellung eines Medikaments, das eine gefriergetrocknete Form davon umfasst, zur Verwendung in der Behandlung von Krebs durch Injektion der gefriergetrockneten Form in einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
    • [10] Ein Arzneimittel umfassend ein kristallines Amrubicinhydrochlorid gemäß [1] und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
    • [11] Die Verwendung einer gefriergetrockneten Zubereitung von Amrubicinhydrochlorid, die gemäß [5] oder [6] hergestellt wurde, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
    • [12] Die Verwendung eines Arzneimittels gemäß [10] bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUTNGEN
  • 1 zeigt ein Röntgenpulverbeugungsspektrum des kristallinen Amrubicinhydrochlorids vom β-Typ, das in Beispiel 1 erhalten wurde.
  • 2 zeigt ein Röntgenpulverbeugungsspektrum des kristallinen Amrubicinhydrochlorids vom α-Typ, das in dem Referenzbeispiel 1 erhalten wurde.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das erfindungsgemäße Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ kann durch Kristallisieren von Amrubicinhydrochlorid aus einem Lösungsmittel, das Amrubicinhydrochlorid kaum oder ein wenig lösen kann, wie ein Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 15°C oder darüber hergestellt werden. Insbesondere kann kristallines Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ durch Kristallisieren von Amrubicinhydrochlorid durch Mischen (a) eines hydrophilen organischen Lösungsmittels und (b) einer Lösung aus Amrubicinhydrochlorid in einem Gemisch aus Wasser und einem hydrophilen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 15°C oder darüber hergestellt werden.
  • Vor der Zugabe des hydrophilen organischen Lösungsmittels ist das Amrubicinhydrochlorid in Lösung in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser mit einem hydrophilen organischen Lösungsmittel wie vorstehend beschrieben (nachstehend als "Amrubicinhydrochlorid lösendes Lösungsmittel" bezeichnet) vorhanden. Die Menge an Wasser in Gemischen aus Wasser und hydrophilem organischen Lösungsmittel beträgt zum Beispiel mindestens 1 Gewichtsteil, bevorzugt 1 bis 3 Gewichtsteile pro Teil des hydrophilen organischen Lösungsmittels.
  • Die Menge des Amrubicinhydrochlorid lösenden Lösungsmittels beträgt zum Beispiel 5 bis 50 Gewichtsteile, bevorzugt 10 bis 30 Gewichtsteile pro Teil Amrubicinhydrochlorid.
  • Bevorzugt wird der pH-Wert der Amrubicinhydrochloridlösung durch Zugeben von Säure dazu auf einen Wert von pH 1,5 bis pH 4, stärker bevorzugt von pH 2 bis pH 3 eingestellt. Geeignete Säuren schließen Salzsäure und geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkansäuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure ein. Ein bevorzugtes Beispiel ist Essigsäure.
  • In einer Ausführungsform wird die Amrubicinhydrochloridlösung durch Lösen von Amrubicin in verdünnter Salzsäure hergestellt.
  • Die Amrubicinhydrochloridlösung kann im Voraus hergestellt und bei einer Temperatur von 0 bis 20°C, bevorzugt 0 bis 5°C aufbewahrt werden.
  • Geeignete hydrophile organische Lösungsmittel schließen inerte organische Flüssigkeiten wie Ketone, Alkohole, Nitrile und Ether und ein Gemisch davon ein. Ketonlösungsmittel schließen geradkettige oder verzweigte C3-C6-Ketone wie Aceton, 2-Butanon, 3-Pentanon und 4-Methyl-2-pentanon ein. Ein bevorzugtes Beispiel ist Aceton. Alkohollösungsmittel schließen geradkettige oder verzweigte C1-C6-Alkohole wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol ein. Ein bevorzugtes Beispiel ist 2-Propanol. Nitrillösungsmittel schließen geradkettige oder verzweigte C2-C6-Nitrile wie Acetonitril und Propionnitril ein. Ein bevorzugtes Beispiel ist Acetonitril. Etherlösungsmittel schließen geradkettige oder verzweigte C4-C6-Ether wie Diethylether, Methyl-t-butylether und cyclische Ether mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring wie Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan ein.
  • Das hydrophile organische Lösungsmittel (a) kann gleich zu oder verschieden von dem Amrubicinhydrochlorid lösenden Lösungsmittel sein. Die Menge des hydrophilen organischen Lösungsmittels, das mit der Amrubicinhydrochloridlösung gemischt wird, kann zum Beispiel 1 bis 100 Gewichtsteile, bevorzugt 5 bis 50 Gewichtsteile, stärker bevorzugt 10 bis 20 Gewichtsteile pro Teil der Lösung des Amrubicinhydrochlorids betragen. Die Temperatur des hydrophilen organischen Lösungsmittels, bei der die Amrubicinhydrochloridlösung gemischt wird, kann zum Beispiel 15 bis 50°C, stärker bevorzugt 22 bis 40°C betragen. Es ist von äußerster Wichtigkeit, dass die Lösung, aus der das Amrubicinhydrochlorid auskristallisiert wird, während der Kristallisation bei einer Temperatur von 15°C oder mehr gehalten wird.
  • Der Zeitraum zum Mischen der Amrubicinhydrochloridlösung und des hydrophilen organischen Lösungsmittels ist nicht eingeschränkt, liegt jedoch bevorzugt im Bereich von 10 Minuten bis einem Tag.
  • Nach dem Mischen wird das Gemisch bevorzugt bei einer annähernd konstanten Temperatur für einen Zeitraum von 30 Minuten bis 1 Tag, stärker bevorzugt 1 bis 5 Stunden aufbewahrt, um die Kristallisation zu vollenden. Impfkristalle aus kristallinem Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ können in das Gemisch zugegeben werden, um die Kristallisation zu beschleunigen.
  • Die so erhaltenen Kristalle können durch übliche Verfahren, zum Beispiel durch Filtration unter vermindertem Druck oder durch Zentrifugalfiltration gefolgt vom Trocknen der Kristalle, gewonnen werden, um das erfindungsgemäße kristalline Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ zu erhalten.
  • Kristallines Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ kann auch hergestellt werden, indem eine andere Form von kristallinem Amrubicinhydrochlorid oder ein Gemisch aus verschiedenen Formen von kristallinem Amrubicinhydrochlorid dem vorstehend beschriebenen Verfahren unterzogen wird.
  • Gelegentlich trägt das kristalline Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ das hydrophile organische Lösungsmittel, das bei der Kristallisation verwendet wurde. In dem Fall kann das organische Lösungsmittel, falls gewünscht, aus den Kristallen entfernt werden, indem die Kristalle befeuchtet werden und die befeuchteten Kristalle wieder getrocknet werden.
  • Die Befeuchtungsbehandlung kann auf übliche Weise durchgeführt werden, indem man zum Beispiel die Kristalle unter angefeuchteter Luft bei 0 bis 50°C, bevorzugt 10 bis 30°C stehen läßt. Die angefeuchtete Luft weist eine relative Feuchte von 50 bis 95%, stärker bevorzugt 80 bis 90% RF auf. Der Druck der angefeuchteten Luft ist nicht beschränkt, beträgt jedoch gewöhnlich 1 mmHg bis 1 Atm, bevorzugt 10 mmHg bis 200 mmHg. Die Befeuchtungsbehandlung kann durch Messen der Menge des organischen Lösungsmittels in den Kristallen überwacht werden. Gewöhnlich kann das Befeuchten in etwa 1 bis 24 Stunden abgeschlossen werden.
  • Die Trocknungsbehandlung kann auf übliche Weise durchgeführt werden, zum Beispiel indem die befeuchteten Kristalle einem vermindertem Druck bei 0 bis 50°C, bevorzugt 10 bis 30°C unterzogen werden. Der Druck beim Trocknen kann zum Beispiel weniger als 200 mmHg betragen, bevorzugt 1 bis 50 mmHg. Die Trocknungsbehandlung kann durch Messen der Wassermenge in den Kristallen überwacht werden. Gewöhnlich wird das Trocknen in 1 bis 24 Stunden abgeschlossen sein.
  • Eine gefriergetrocknete Zubereitung von Amrubicinhydrochlorid kann durch Lösen des kristallinen Amrubicinhydrochlorids vom β-Typ in Wasser und Gefriertrocknen des gelösten Amrubicinhydrochlorids hergestellt werden. Bevorzugt kann eine gefriergetrocknete Zubereitung von Amrubicinhydrochlorid hergestellt werden durch:
    • (1) Lösen von kristallinem Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ und von L-Cystein oder einem Salz davon in Wasser;
    • (2) Einstellen des pH-Werts der Lösung auf einen Wert von pH 2 bis pH 5; und
    • (3) Gefriertrocknen des gelösten Amrubicinhydrochlorids.
  • Insbesondere kann eine gefriergetrocknete Zubereitung aus Amrubicinhydrochlorid durch das in dem japanischen Patent 2,603,480 und dem US-Patent 4,952,566 beschriebene Verfahren, jedoch unter Verwendung der kristallinen Form vom β-Typ hergestellt werden.
  • Geeignete Salze von L-Cystein schließen die Hydrochlorid- und Sulfatsalze ein. Eine bevorzugte Menge von L-Cystein oder einem Salz davon kann zum Beispiel 0,1 bis 50 mg, stärker bevorzugt 0,6 bis 9 mg, auf jeweils 20 mg des kristallinen Amrubicinhydrochlorids vom β-Typ betragen. Der pH-Wert der Lösung aus kristallinem Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ und L-Cystein oder einem Salz davon wird bevorzugt auf einen Wert von pH 2 bis pH 5, stärker bevorzugt auf pH 2,5 bis pH 3,5 eingestellt. Alkalihydroxide oder -carbonate wie Natriumhydroxid und Natriumcarbonat und anorganische Säuren wie Salzsäure und Schwefelsäure können als Mittel zum Einstellen des pH-Werts zugegeben werden.
  • Die so erhaltene, auf den pH-Wert eingestellte Lösung kann weiteren Verarbeitungsschritten wie steriler Filtration, falls gewünscht, unterzogen werden und wird dann in Fläschchen abgefüllt und dem Gefriertrocknen unterzogen, um eine pulvrige gefriergetrocknete Zubereitung von Amrubicinhydrochlorid herzustellen.
  • Zusatzstoffe wie übliche Exzipienten können, falls gewünscht, vor, während oder nach dem Gefriertrocknen zugegeben werden.
  • Die gefriergetrocknete Zubereitung von Amrubicinhydrochlorid kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser zur Injektion gelöst werden, unmittelbar bevor sie als Injektion oder andere Zubereitung angewendet wird.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im Detail beschrieben werden unter Bezugnahme auf Beispiele, die für die vorliegende Erfindung nicht einschränkend sein sollen.
  • Beispiel 1
  • Kristallines Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ
  • 1 N Salzsäure (2,05 g) und Essigsäure (0,75 g) wurden zu einer Lösung aus Amrubicin (1,0 g) in Wasser (10 g) und Aceton (6,7 g) bei 0 bis 5°C zugegeben, um den pH-Wert auf 2,5 einzustellen, und es wurde für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Aceton (280 g) bei 30 bis 34°C gegossen und für 3 Stunden gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Aceton (9,8 g) gewaschen, um feuchte Amrubicinhydrochloridkristalle zu ergeben. Die feuchten Kristalle wurden wieder dem Gemisch aus Aceton (280 g) und Wasser (11,8 g) zugegeben, und es wurde bei 30 bis 34°C für 1 Stunde gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Aceton (9,8 g) gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Als nächstes wurde das Aceton in den Kristallen entfernt, indem man die Kristalle in einem Vakuumexsikkator zusammen mit einem Stück feuchten Filterpapier bei Raumtemperatur unter einem Druck von 50 mmHg für 8 Stunden stehen ließ, um die Kristalle zu befeuchten. Dann ließ man die Kristalle in einem Vakuumexsikkator bei Raumtemperatur unter einem verminderten Druck von 10 mmHg stehen, um das kristalline Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ (1,02 g) zu ergeben.
  • Beispiel 2
  • Kristallines Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ
  • 1 N Salzsäure (3,65 g) und Essigsäure (1,31 g) wurden zu einer Lösung aus Amrubicin (1,5 g) in Wasser (15 g) und Acetonitril (10,1 g) bei 0 bis 5°C zugegeben, um den pH-Wert auf pH 2,5 einzustellen, und es wurde für 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Acetonitril (420 g) bei 30 bis 34°C gegossen, und Impfkristalle aus kristallinem Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ (3 mg) wurden dazu zugegeben, und es wurde für 3 Stunden gerührt. Die Kristalle, die sich gebildet hatten, wurden durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril gewaschen, um feuchte Amrubicinhydrochloridkristalle zu ergeben, die unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet wurden.
  • Dann wurde das Acetonitril in den Kristallen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 entfernt, um das kristalline Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ (1,44 g) zu ergeben.
  • Beispiel 3
  • Kristallines Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ
  • Das Beispiel 2 wurde genau wiederholt, mit der Ausnahme, dass Isopropanol (420 g) anstelle von Acetonitril in dem Kristallisationsschritt verwendet wurde und Isopropanol anstelle von Acetonitril im Schritt des Waschens verwendet wurde.
  • Dann wurde das Isopropanol in den Kristallen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 entfernt, um kristallines Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ (1,17 g) zu ergeben.
  • Referenzbeispiel 1
  • Eine andere Form des kristallinen Amrubicinhydrochlorids
  • Das Beispiel 1 wurde genau wiederholt, mit der Ausnahme, dass das Reaktionsgemisch in Aceton bei 10 bis 14°C anstelle von 30 bis 34°C gegossen wurde.
  • Dann wurde das Aceton in den Kristallen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 entfernt, um eine andere Form von kristallinem Amrubicinhydrochlorid (1,07 g) zu ergeben, die nachstehend als "kristallines Amrubicinhydrochlorid vom α-Typ" bezeichnet wird.
  • Beispiel 4
  • Röntgenpulverbeugungsspektrum des kristallinen Amrubicinhydrochlorids
  • Die Röntgenpulverbeugungsspektren wurden unter Verwendung von 1,541 Å von Cu·Ka mit dem Röntgenbeugungsspektrometer RINT 2500V (Rikagaku Electric Co. Ltd.) gemessen. Die Mittelwerte der Beugungswinkel und die relativen Intensitäten in dem Röntgenpulverbeugungsspektrum des kristallinen Amrubicins vom β-Typ, das in Beispiel 1 erhalten wurde, werden in der vorstehenden Tabelle 1 angegeben. Das Röntgenpulverbeugungsspektrum wird in 1 gezeigt.
  • Das Röntgenpulverbeugungsspektrum des kristallinen Amrubicinhydrochlorids vom α-Typ, das in dem Referenzbeispiel 1 erhalten wurde, wird in 2 gezeigt.
  • Die Mittelwerte des Beugungswinkels weisen eine normale Präzision auf, zum Beispiel etwa ± 0,1. Die relative Intensität weist ebenfalls normale Präzision auf.
  • Beispiel 5
  • Konservierungsstabilität von kristallinen Amrubicinhydrochloriden
  • Das in Beispiel 1 erhaltene kristalline Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ und das im Referenzbeispiel 1 erhaltene kristalline Amrubicinhydrochlorid vom α-Typ wurden jeweils bei einer Temperatur von 80°C für 24 Stunden gehalten. Danach wurde die verbleibende Menge an Kristallen unter Verwendung von Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen. Die Menge bei der Startzeit wird mit 100% definiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt:
  • Tabelle 2
    Figure 00100001
  • Die Ergebnisse zeigen an, dass das erfindungsgemäße kristalline Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ höhere thermische Stabilität aufweist als das kristalline Amrubicinhydrochlorid vom α-Typ.
  • Beispiel 6
  • Gefriergetrocknete Zubereitung von Amrubicinhydrochlorid
  • Das in Beispiel 1 erhaltene kristalline Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ (20 mg), L-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat (12 mg) und Lactose (50 mg) wurden in destilliertem Wasser zur Injektion (10 ml) bei 0 bis 5°C gelöst. Eine kleine Menge Natriumhydroxid und Salzsäure wurden zugegeben, bis der pH-Wert auf etwa 2,5 eingestellt war. Dann wurde das Gemisch steril filtriert und in Fläschchen (jeweils 18 ml) gefüllt, die dann dem Gefriertrocknen unterzogen und mit Gummistöpseln verschlossen wurden, um eine gefriergetrocknete Zubereitung von Amrubicinhydrochlorid zu erhalten.
  • Beispiel 7
  • Gefriergetrocknete Zubereitung von Amrubicinhydrochlorid
  • Das in Beispiel 1 erhaltene kristalline Amrubicinhydrochlorid vom β-Typ (20 mg), L-Cystein-Hydrochlorid-Monohydrat (3,2 mg) und Lactose (50 mg) wurden in destilliertem Wasser zur Injektion (10 ml) bei 0 bis 5°C gelöst. Eine kleine Menge Natriumhydroxid wurde dazu zugegeben, bis der pH-Wert auf etwa 3,0 eingestellt war. Dann wurde das Gemisch steril filtriert und in Fläschchen (jeweils 18 ml) gefüllt, die dann dem Gefriertrocknen unterzogen und mit Gummistöpseln verschlossen wurden, um eine gefriergetrocknete Zubereitung von Amrubicinhydrochlorid zu erhalten.

Claims (12)

  1. Kristallines Amrubicinhydrochlorid der Formel
    Figure 00120001
    mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster mit in der folgenden Tabelle angegebenen Mittelwerten des Beugungswinkels (2θ) und der relativen Intensität:
    Figure 00120002
  2. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Amrubicinhydrochlorids nach Anspruch 1, umfassend: (1) Lösen von Amrubicinhydrochlorid in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und hydrophilem organischen Lösungsmittel; (2) Einstellen des pH der Lösung auf einen Wert von pH 1,5 bis pH 4; (3) Kristallisieren von Amrubicinhydrochlorid durch Zugabe der Lösung zu hydrophilem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 15°C bis 50°C.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Kristallisationstemperatur 22°C bis 40°C beträgt.
  4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das hydrophile organische Lösungsmittel (a) Aceton, Isopropanol oder Acetonitril ist.
  5. Verfahren zur Herstellung eines gefriergetrockneten Amrubicinhydrochlorid-Präparats, umfassend Lösen von kristallinem Amrubicinhydrochlorid nach Anspruch 1 in Wasser und Gefriertrocknen des gelösten Amrubicinhydrochlorids.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, umfassend: (1) Lösen von kristallinem Amrubicinhydrochlorid nach Anspruch 1 und L-Cystein oder eines Salzes davon in Wasser; (2) Einstellen des pH der Lösung auf einen Wert von pH 2 bis pH 5; und (3) Gefriertrocknen des gelösten Amrubicinhydrochlorids.
  7. Verwendung von kristallinem Amrubicinhydrochlorid nach Anspruch 1 bei der Herstellung einer gefriergetrockneten pharmazeutischen Formulierung.
  8. Kristallines Amrubicinhydrochlorid nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Behandlung des Körpers eines Menschen oder Tiers durch Therapie.
  9. Verwendung eines kristallinen Amrubicinhydrochlorids nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments, das eine gefriergetrocknete Form davon umfaßt, zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs durch Injektion der gefriergetrockneten Form in einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf.
  10. Arzneimittel umfassend ein kristallines Amrubicinhydrochlorid nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  11. Verwendung eines gefriergetrockneten Amrubicinhydrochlorid-Präparats, das nach Anspruch 5 oder Anspruch 6 hergestellt wurde, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  12. Verwendung eines Arzneimittels nach Anspruch 10 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
DE69833220T 1997-11-28 1998-11-25 Kristallines amrubicin-hydrochlorid Expired - Lifetime DE69833220T2 (de)

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JP34385897 1997-11-28
JP34385897 1997-11-28
PCT/JP1998/005296 WO1999028331A2 (en) 1997-11-28 1998-11-25 Crystalline amrubicin hydrochloride

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US (1) US6376469B1 (de)
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