DD208613A5 - Verfahren zur herstellung neuer kristallmodifikationen des (+)-catechinmonohydrats und des (+)-catechinanhydrats - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer kristallmodifikationen des (+)-catechinmonohydrats und des (+)-catechinanhydrats Download PDFInfo
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Abstract
Neue Kristallmodifikationen d. (+)-Catechinmonohydrats u. d. (+)-Catechinanhydrates, d. aufgrund ihrer hoeheren Stabilitaet gegenue. Feuchtigk. u./o. Licht fuer pharmazeut. Praeparate geeigneter sind u. sich v. bisher bekannten Modifikationen durch ihr einzigart. Roetgenbeugungsspektrum unterscheiden, werden durch spezif. Umkristllisations- u./o. Kristall-Umlagerungs-Verfahren hergestellt. D. d. neuen Kristallformen enthaltenden pharmazeutischen Praeparate werden ebenfalls beschrieben.
Description
24 8 2 00 O "~ Ζ
7.7.83
Verfahren sur Herstellung von (+)-Catechin-<^-iaonohydrat Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Catechin-o£-monohydrat in.it wertvollen pharmakologisohen, insbesondere adstringierenden Eigenschaften.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Lebererkrankungen.
-M .1111 1QA3*1
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen (+)-Catechin ist eine Verbindung der Formel
ο I Il
I Ii t
1OH
und kann als (2R,3S)-2-(3,4-Dihydroxyphenyl)~3,4-dihydro-2H~1-benzopyran-3,5,7-triol, (2E,3S)-5,7,3« ^'-Tetrahydroxyflavanol-3 oder (2R,3S)-3,3!|4·,5,7-Pentahydroxyflavan bezeichnet werden. Es wird auch d-Oatechin und (+)~Gyanidanol-3 oder inkorrelct; d-Gatechol, d-Gatechinsäure, d-Catechusäure oder d-Oyanidol genannt, wobei "d"~, das die (+)-Form angibt, nicht immer verwendet wird.
Die Verbindung wird vor allem in höheren Holzpflanzen zusammen mit (-)-Epicatechin gefunden und wird für industrielle Zwecke hauptsächlich durch Extraktion von Blättern und Zweigeh von Uncaria gambir oder hölzernen Teilen von Acacia catechu mit heißem Wasser, Eindampfen des Extraktes und Reinigung des erhaltenen
248200 0
Rückstands, des sogenannten Blockgambirs bzw. Acacia catechu, weiterhin Umkristallisation aus Wasser und Trocknen der Kristalle erhalten (vgl. Merck Index, 9. Aufl., 1976, S. 1901).
(+)-Catechin ist ein Adstringens und wird therapeutisch für die Behandlung von Lebererkrankungen eingesetzt (vgl. Lancet ii, 1153-1155, (1977) und Fortschritte der Medizin, 9_2' 75-79 (1978))
Es war bereits bekannt, daß (+)-Catechin in kristalliner Form als Tetrahydrat, Monohydrat oder in wasserfreier Form erhältlich ist (vgl. R. Clauser, Chemische Berichte, 3^_, 101-107, 1903). Es wird allgemein angenommen, daß die Umkristallisation von rohem Catechin aus Wasser und die anschließende Lufttrocknung bei Raumtemperatur (+)-Catechintetrahydrat (Schmelzpunkt 960C; in der vorliegenden Beschreibung verwendete Abkürzung: "Tetrahydrat") ergibt, das beim Trocknen über Schwefelsäure bei Raumtemperatur in das bekannte (+)-Catechinmonohydrat (Schmelzpunkt 1760C; in der vorliegenden Beschreibung verwendete Abkürzung: " /^-Monohydrat") übergeht und das Trocknen des /3-Monohydrats bei 100°C unter Atmosphärendruck die bekannte wasserfreie Form von (+)-Catechin (Schmelzpunkt 2100C; in der vorliegenden Beschreibung verwendete Abkürzung: "-/^-Anhydrat") ergibt.
H.L. Hergert und E.F. Kurth, Journal of Organic Chemistry, 18, 251 (1953) berichteten die Röntgenbeugungsspektren der niedrig-schmelzenden Form (Schmelzpunkt 176 - 177°C) und der hochschmelzenden Form (Schmelzpunkt 2190C), die aus rohem (+)-Catechin erhalten wurden. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung fanden aus einem Vergleich der Röntgenbeugungsmuster des nach dem in dem Berichte-Artikel beschriebenen Verfahren gebildeten p-Monohydrats und ^-Anhydrats,dass,unter Berücksichtigung der beiden in dem Artikel in Jounal of Organic Chemistry beschriebenen Formen,die niedrigschmelzende Form eine Mischung des in dem Berichte-Artikel beschriebenen /3-Monohydrats und -^-Anhydrats ist und die hochschmelzende Form dem in dem Berichte-Artikel beschriebenen -^-Anhydrat entspricht.
248200 0
Die bekannten Kristallformen des Tetrahydrats, des ß-Monohydrats und des ^-Anhydrats von (+)-Catechin können durch ihre verschiedenen Röntgenbeugungsspektren (die z.B. unter Verwendung von Cu:Ka1-Strahlen erhalten v/erden) und auch durch Thermogravimetrie, bei der der Wasserverlust beim Erhitzen einer Probe mit einer Geschwindigkeit von 5°C pro Minute in normaler Luftatmosphäre bei bestimmten Temperaturen gravimetrisch bestimmt wird, unterschieden werden.
0 O
Die folgenden Gitterabstände in Angstrom (A) der Röntgenbeugungsspektren von verschiedenen kristallinen Pulvern werden durch Registrieren der Beugungslinien von CUzK0x--Strahlen (1= 1,5405 A) auf einem Film mit Hilfe einer Guinier IV Kamera erhalten. Als Standard wird α-Quarz verwendet, dessen d-Werte
O O
aus aQ = 4,913 A und Cn = 5,405 A) berechnet werden. Die relativen Intensitäten der Linien werden durch Prüfung mit dem Auge geschätzt.
Das Rontgenbeugungsspektruin des Tetrahydrats ist durch die folgenden elf wichtigsten Beugungslinien gekennzeichnet:
| O , Gitterabstand in A | relative Intensitäten |
| 16,3 ±0,3 | stark |
| 11,1 ί 0,1 | sehr stark |
| 6,40 ± 0,06 | mittel |
| 5,32 + 0,05 | stark |
| 4,56 ί 0,04 | stark |
| 4,25 + 0,04 | mittel |
| 3,95 ί 0,03 | mittel |
| 3,76 + 0,03 | sehr stark |
| 3,43 ± 0,02 | sehr stark - |
| '3,2.2 ί 0,02 | stark |
| 3,12 ± 0,02 | stark |
Das Röntgenbeugungsspektrum des Tetrahydrats ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu diesen elf Beugungslinien die folgenden sechs Beugungslinien aufweist:
248200
| ο Gitterabstand in A | + | 0,04 | relative Intensitäten |
| 4,68 | + | 0,04 | mittel |
| 4,22 | ± | 0,04 | mittel |
| 4,04 | ± | 0,03 | mittel |
| 3,92 | 0,02 | mittel | |
| 3,26 | ± | 0,02 | " mittel |
| 3,05 | mittel |
Das Röntgenbeugungsspektrum des /^-Monohydrats ist dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden zwölf wichtigsten Beugungslinien aufweist:
Gitterabstand in Ä
10,70 - 0,10
9,60 ± 0,10
6,30 ± 0,06
5,35 ± 0,05
5,00 ± 0,05
4,53 ± 0,05
4,19 - 0,04
4,00 i 0,03
3,82 - 0,03
3,56 i 0,03
3,41 ί 0,02
3,09 ί 0,02
relative Intensitäten
mittel mittel mittel sehr stark mittel sehr stark mittel mittel mittel mittel sehr stark mittel
Das Röntgenbeugungsspektrum des /5-Monohydrats ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu diesen zwölf Beugungslinien die folgenden fünf Beugungslinien aufweist:
00
Gitterabstand in A
relative Intensitäten
4,62 - 0,05 4,31 - 0,03 3,36 - 0,02 3,23 * 0,02 3,19 - 0,02
mittel
schwach
mittel
mittel
mittel
Das /6-Monohydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet:
Temperatur in 0C
Gewichtsverlust als Wasser in %
80
90 100
110
120
130
140
150
160
180
0,3 ± 0,10 0,6 ± 0,15
1.1 i 0,20
1.6 ± 0,25
2.2 ± 0,30
3.3 ± 0,35 4,5 ± 0,40 5,3 ± 0,40
5.7 - 0,50 5,9 ± 0,50 6,0 ± 0,50 6,0 ± 0,50
6.0 i 0,50
6.1 ± 0,50
Die maximale Verdampfungsgeschwindigkeit wird unter den gegebenen Bedingungen für das /^-Monohydrat bei einer Temperatur von 930C beobachtet.
Das Röntgenbeugungsspektrum des -^-Anhydrats ist in Übereinstimmung mit den Literaturwerten (H.L. Hergert et al., vgl. oben) dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden neun Beugungslinien aufweist: '
248200
Gitterabstand in A
relative Intensitäten
11,50 ± 0,20
5,76 ± 0,06
4,45 ± 0,05
4,10 - 0,04
3,95 ± 0,04
3,72 ± 0,04
3,59 - 0,04
3,47 - 0,03
3,34 ± 0,03
stark
stark
mittel mittel mittel schwach sehr schwach mittel schwach
Das '/7-Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet:
Temperatur in 0C
Gewichtsverlust als Wasser in %
6Ö
.90.
100
120
140
160
0,4 0,5 0,8 1,0 1,2 1,3 1,4 1,5 1,5 1,5 1,5
Das Maximum der Verdampfungsgeschwindigkeit wird für das ^-Anhydrat unter den gegebenen Bedingungen bei einer Temperatur von 500C beobachtet.
Der V7assergehalt des τ^-Anhydrats ist auf die starke Hygroskopizität zurückzuführen. Diese Beobachtung stimmt mit der Literatur überein (H.L. Hergert et al., vgl. oben).
248200 0
Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Anmeldung zeigten, daß das Tetrahydrat, das nach dem in dem vorstehend genannten Berichte-Artikel-beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, bei Raumtemperatur in Abwesenheit eines Dehydratationsmittels wie Schwefelsäure in das /i-Monohydrat übergeht, wenn es in eine Atmosphäre mit geringem Feuchtigkeitsgehalt (Wassergehalt) gebracht wird und daß das Tetrahydrat, A-Monohydrat und 1^-Anhydrat bei Raumtemperatur in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt der umgebenden Atmosphäre ineinander übergehen.
Beispielsweise geht, wie Figur 4 zeigt, bei einer Temperatur von 200C das -^-Anhydrat in da;s /3-Monohydrat bei einer relativen Feuchtigkeit von mehr als etwa 10 % über; geht das p-Monohydrat in das Tetrahydrat bei einer relativen Feuchtigkeit von mehr als etwa 40 % über; und geht das Tetrahydrat in das /i-Monohydrat bei einer relativen Feuchtigkeit von weniger als etwa 70 % über (vgl. Bezugsbeispiel 1 und Figur IV).
Somit führen die bekannten (+)-Catechin-Kristallformen zu verschiedenen Nachteilen, insbesondere bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die diese enthalten, da sich ihr Hydratationsgrad bei gewöhnlichen Temperaturen mit der Änderung des Feuchtigkeitsgehalts der umgebenden Atmosphäre ändert. Die entstandenen Änderungen des Hydratationsgrades während des Herstellungsverfahrens von pharmazeutischen Zusammensetzungen kann Änderungen in dem (+)-Catechingehalt der pharmazeutischen Präparate herbeiführen, der exakt sein muß. Die Wirkungen der Änderungen des Hydratationsgrades sind ernsthaft, wie der Tatsache entnommen werden kann, daß beispielsweise 1 g A-Monohydrat 1,17 g Tetrahydrat entspricht.
Weiterhin erfordern die Änderungen des Hydra ta t iön's zustands von (+)-Catechin eine strenge Kontrolle der Umgebungsfeuchtigkeit während der Lagerung der Massenware oder während der Herstellung und Lagerung von verschiedenen Typen pharmazeutischer Präparate (z.B. Pulver, Tabletten usw.). Beispielsweise neigen A-Monohydrat enthaltende Tabletten dazu, mit zunehmender Feuchtigkeit während der Lagerung zu quellen und demzufolge verformen sie sich oder
24 8 2 00 0 -8- 62
7.7.83
zeigen eine Abnahme der Härte (vgl· nachstehendes Beispiel 1 und Tabelle III). Es sollte bemerkt werden, daß die bekannten Ki'istallformen einen unangenehmen bitteren Geschmack besitzen, der sie für die orale Verabreichung weniger annehmbar macht. Um den Geschmack zu maskieren, müssen aus diesen bekannten Kristallen bestehende φ ableiten übe|?8sogen werden. Offensichtlich bestand ein großes Bedürfnis, die Qualität der aktiven Substanz zu verbessern und die durch die bekannten Kristallformen bedingten Schwierigkeiten zu überwinden.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen Kristallmodifikation von (+)-Oatechinmonohydrat (als o£-Monohydrat bezeichnet), die gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit und Licht stabil ist und einen weniger bitteren Geschmack aufweist.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Kristallform von (+)-Catechinmonohydrat mit den gewünschten Eigenschaften und ein Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
A 8 2 O O O - 8a - 62 104 11
7.7.83
Bs.wurde nun gefunden, daß die neue Kristallform von (+)-Catechinmonohydrat (in der vorliegenden Anmeldung verwendete Abkürzung* " «jT-Monohydrat") und die beiden neuen Kristallformen des wasserfreien (+)-Catechins (in der vorliegenden Anmeldung verwendete Abkürzung: " Jf-Anhydrat" und " tT-Anhydrat")» die von denjenigen des herkömmlichen ß-Monohydrats und ^-Anhydrats verschieden sind und frei oder im wesentlichen frei sind von bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins in unerwarteter Weise diesen Anforderungen entsprechen. Somit zeigt das neue o£-Monohydrat eine in hohem Ausmaß verbesserte Stabilität gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit und Licht, und das neue Jf- und insbesondere das neue <f" -Anhydrat sind im Vergleich zu dem bekannten "^-Anhydrat wesentlich stabiler, insbesondere gegenüber Feuchtigkeit.
Erfindungsgemäß wird ebenfalls ein festes pharmazeutisches Präparat zur Verfugung gestellt, das dieses e^-Monohydrat umfaßt·
24 8 2 00 0-9- 62 104
7.7.83
Erfindungsgemäß werden insbesondere zwei neue Kristallmodifikationen von wasserfreiem (+)-Catechin (als 7*"~Anhydrat und <T-Anhydrat bezeichnet) zur Verfugung gestellt, die stabiler sind als das bisher bekannte £-Anhydrat, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Kristallmodifikationen und pharmazeutische Präparate, die diese neuen wasserfreien Kristal3.mQdj.fikationen enthalten. .
Demzufolge betrifft die Erfindung eine neue Kristallmodifikation von (+)~Catechinmonohydrat (als <£~Monohydrat bezeichnet), die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zumindest die folgenden neun Gitterabstände und relativen Linienintensitäten in ihrem Rontgenbeugungsspektrum, das unter Verwendung von Ou t K^y,-Strahlen erhalten wurde, besitzt:
| O | relative Intensitäten |
| Gitterabstand in A | sehr stark |
| 7,17 + 0,10 | mittel |
| 6,17 +0,06 | mittel |
| 5,95 ± 0,06 | stark |
| 4,49 + 0,04 | stark |
| 4,20 + 0,04 | stark |
| 3,84 + 0,03 | sehr stark |
| 3,65 + 0,03 | i mittel |
| 3,41 + 0,02 | mittel |
| 3,24 + 0,02 | |
Die Fehler der Einzelmessungen für die Gitterabstände in dem obigen Röntgenbeugungsspektrum und ebenso in sämtlichen anderen RöntgenbeugungsSpektren dieser Anmeldung werden als Vertrauensgrenzen auf einem 68 %-Niveau wiedergegeben.
Vorzugsweise besitzt dasrjX+)-Gatechinmonohydrat in der vorstehenden neuen «^T-Form zusätzlich zu den vorstehenden neun Beugungslinien weiterhin die folgenden acht Beugungslinien
248200 0
- 10 -
und relativen Intensitäten.
Gitterabstand in A
relative Intensitäten
| 4,39 | — | 0,04 | mittel |
| 4,13 | + | 0,04 | stark |
| 3 ,.9 7 | + | 0,03 | mittel |
| 3,78 | + | 0,03 | mittel |
| 3,75 | + | 0,03 | mittel |
| 3,58 | + | 0,03 | mittel |
| 3,37 | + | 0,02 | mittel |
| 3, 19 | + | 0,02 | ι mittel |
Die neue Kristallform des Monohydrats (a-Monohydrat) unterscheidet sich von der bisher bekannten Monohydratkristallform (ß-Monohydrat), wie aus einem Vergleich der beiden Röntgenbeugungsspektren ersichtlich ist.
Das neue ot-Monohydrat ist weiterhin durch die vorstehende thermogravimetrische Methode gekennzeichnet und von dem Λ~Μοηο-hydrat unterscheidbar. Der Wasserverlust in normaler Atmosphäre, der bei einer Untersuchungsrate von 5°C je Minute gemessen wurde, wird für verschiedene Temperatursteigerungen in der folgenden Tabelle angegeben.
| Temperatur in C | Gewichtsverlust als Wasser in % | - 0,03 |
| 40 | 0,02 | - 0,03 |
| 50 | 0,02 | - 0,03 |
| 60· —.··".· · . | 0,04 | - 0,03 |
| 70 | 0,06 | - 0,05 |
| 80 | 0,09 | - 0,10 |
| 90 | 0,16 | - 0,15 |
| • 100 | 0,25 | - 0,20 |
| 110 | 0,47 | - 0,25 |
| 120 | 1,16 | - 0,40 |
| 130 | 1 2,60 |
248200 0
- 11 -
Temperatur in 0C I Gewichtsverlust als Wasser in
%
1 +
140 j 4,33 I o,4O
150 j 5,48 - 0,40
160 ! 5,65 - 0,40
170 ; 5,68 - 0,40
180 : 5,73 - 0,40
Der Fehler der mittleren Werte für den Wasserverlust unter den gegebenen Bedingungen wird im Fall des cc-und /3-Monohydrats als Vertrauensgrenze auf einem 68 %-Niveau wiedergegeben.
Das Maximum der Wasserverdampfungsgeschwindigkeit für das [X-Monohydrat wird unter den gegebenen Bedingungen bei einer Temperatur von 1300C beobachtet.
Sowohl das oc- als auch das /2>-Monohydrat besitzen identische Elementaranalysenwerte (C15H14Og-H2P), identischen Wassergehalt, identisches UV-Spektrum, Dünnschichtchromatogramm, Gaschromatogramm und identische spezifische Drehung.
Unerwarteterweise ist, wie nachstehend gezeigt wird, das neue Ot-Monohydrat gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit (Wasser) und Licht stabiler als das bekannte /3-Monohydrat. Diese unerwarteten Vorteile des oc-Monohydrats gegenüber dem ß-Monohydrat und anderen bekannten Formen und ihre Bedeutung für die Herstellung von pharmazeutischen .Präparaten werden später im einzelnen erörtert.
Das Verfahren zur Herstellung des neuen (+ ) -Catechin-ot-monohydrats mit dem vorstehend angegebenen Röntgenbeugungsspektrun umfaßt
a) das Impfen einer nur im Hinblick auf (+)-Catechin-oi-monohydrat übersättige ten wäßrigen Lösung mit Kristallen von (+) -Catechin-cc-monohydrat, das Kristallisierenlassen des (+)-Catechin-oemonohydrats, und Sammeln des ( + )-Catechin-cc-monohydrats, oder
b) das Belassen eines festen (+)-Catechins, das von der oc-Monohydratform verschieden ist oder einer Mischung desselben mit einer anderen festen Form des (+)-Catechins bei einer Temperatur zwischen etwa 500C bis etwa 1400C in Gegenwart von Wasser und das Sammeln des ( + ) -Catechin-QC-monohydrats.
- 12 - 62 104 11
7.7.83
Die lediglich bezüglich des (+)-Gatechin-ef-!nonohydrats übersättigte wäßrige Lösung ist eine -wäßrige Lösung, bei der die Konzentration des (+)-Gatechins bei irgendeiner gegebenen Kristallisationstemperatur sich oberhalb der Löslichkeitskurve des (+)-Catechin- a£-mono hydrate, jedoch unterhalb der Löslichkeitskurve irgendeiner anderen (+)-Catechinkristallform, insbesondere unterhalb der Löslichkeitskurve des (+)-Catechintetrahydrats oder (+)-Catechin-ß-monohydrats in dem gegebenen Lösungsmittel befindet.
Diese wäßrige übersättigte Lösung kann hergestellt werden, indem man irgendeine der bekannten !Formen dieser Verbindung, z. B. das Tetrahydrat, das ß-Monohydrat oder das ^ -Anhydrat oder irgendeine geeignete neue !Form der vorliegenden Anmeldung, nämlich das f~- oder </"-Anhydrat oder Mischungen der verschiedenen kristallinen Formen des (+)-Catechins oder seiner Hydrate, einschließlich Mischungen mit dem o£-Monohydrat, in Wasser oder in einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z, B, bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, unter Vermeidung oder Entfernung irgendwelcher Impfkristalle oder anderer Kristallisationskeime löst und die erhaltene reine Lösung in den Zustand der Übersättigung, wie unten beschrieben, bringt. Ist eine Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel erwünscht, wird die Verbindung vorzugsweise in dem organischen Lösungsmittel gelöst und dann Wasser zugegeben. Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind solche, in denen das (+)-Catechin-Äusgangsmaterial löslich ist. Solche Lösungsmittel sind insbesondere polare Lösungsmittel wie Alkohole, insbesondere niedrige Alkanole, z. 3. Methanol, Äthanol oder Propanol, flüssige
tuenden niedrigen Alkansäuren, z. 3,
4 ο Ζ
- 12a - 52 104 11
7.7.83
Ameisensäure oder insbesondere Essigsäure, Ketone, insbeson~ dere die niedrigen Alkanone, z. B, Aceton oder Methylethylketon, Ester wie die niedrigen Alkylalkanoate, z, B, Ä'thylacetat, Ä'ther wie die Di-nie.drig-Alkyläther oder Diosaoyoloalkanverbindungen, z. B. Diäthyläther oder Dioxan, Amide v;ie ΪΓ-Hiedrigalky!-substituierte Alkansäureamide, insbesondere Formamide, ζ. B. Dimethylformamid, Nitrile, insbesondere von den niedrigen Alkansäuren, z. B, Acetonitril und dergleichen» Im Verlauf der
OO 0
Kristallisation oder vorher kann das Lösungsmittel abdestilliert v/erden, um den Zustand der Übersättigung der wäßrigen . Lösung zu steigern. Die Konzentration der übersättigten Ausgangslösung kann innerhalb eines weiter. Bereichs variieren. Für praktische Zwecke enthält die übersättigte Ausgangslösung z.B. etwa 1 bis etwa 50 %, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 20 % wasserfreies (+)-Catechin.
Es versteht sich,' daß bei dem Verfahren a) der zu erzielende Zustand der Übersättigung ein solcher im Hinblick auf das oc-Monojhydrat ist. Die übersättigte Lösung kann erhalten werden, indem man eine gegebenenfalls warme gesättigte Lösung der Verbindung, die von jeglichen Teilchen, die eine Kristallisation herbeiführen können, frei ist, abkühlt oder indem man ein Lösungsmittel, in dem das gewünschte kristalline oc-Monohydrat weniger löslich ist, zu einer Lösung des (+)-Catechins in einem Lösungsmittel, in dem es gut löslich ist, zugibt oder indem man das Lösungsmittel oder die Lösungsmittelmischung destilliert oder indem man das Lösungsmittel oder die Lösungsmittelmischung
'mit einer Kristallform, die löslicher als die gewünschte Kristallform ist, sättigt. Sämtliche dieser Methoden können auch kombiniert werden.
Vorzugsweise wird eine Form des (+)-Catechins, die löslicher ist als das Cc-Monohydrat, insbesondere das Tetrahydrat, in Was- !ser bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und etwa 90°C, vorizugsweise bei etwa 8O0C,in einer derartigen Menge gelöst, daß [man eine gesättigte Lösung erhält;und diese gesättigte Lösung wird nach dem Animpfen mit Kristallen des c^-Monohydrats auf Raumtemperatur gekühlt. Der Kühlvorgang sollte langsam genug durchgeführt werden, derart/daß die Kristallisation des cc-Monohydrats allein sichergestellt ist. Wird die Kristallisationsmischung zu schnell gekühlt, besteht die Gefahr, daß irgendwelche anderen Formen, insbesondere das /S-Monohydrat und/oder das Tetrahydrat gleichzeitig kristallisieren. Die Impfkristalle des Oc-Monohydrats können nach dem Verfahren b) ,hergestellt werden oder andererseits in situ in der Kristallijsationsmischung gemäß der Abwandlung des Verfahrens b) , bei der irgendeine feste Nicht-Ä-monohydratform des (+)-Catechins bei einer Temperatur zwischen atwa 50 bis etwa 1400C in Wasser gehalten wird. Zum Beispiel kann eine v/a'r--ge Lösung von
24 8 2 00 0 - 6210411
7.7.83
(+)-Cateohin, die im Hinblick auf das α^-Monohydrat übersättigt ist, rasch abgekühlt werden, bis etwas Tetrahydrat oder ß-Monohydrat oder eine Mischung hiervon kristallisiert, woraufhin die Kristallisationsmischung bei der vorstehenden Temperatur erforderlichenfalls nach Erhitzen, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 90 0C oder insbesondere pf,^Qh>n etwa 60 und etwa ßO 0O gehalten wird. Während dieses längeren Belassens bei dieser Temperatur lagern sich die intermediären Kristallformen in das gewünschte «Γ-Monohydrat um, und sobald ausreichend Impfkristalle des oC-Monohydrats vorliegen, wird das Kühlen fortgesetzt. Die Impfkristalle werden vorteilhaft in fein pulverisierter Form, vorzugsweise mit einer Teilchengröße unterhalb 10 /Um und in einer ausreichend hohen Menge eingesetzt, derart, daß nur das vT-Monohydrat kristallisiert. Die Menge der Impfkristalle kann innerhalb weiter Bereiche variieren. Im allgemeinen ist eine Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 %, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 %, Impfkristalle ausreichend.
Das Verfahren kann in einem Gefäß unter atmosphärischem Druck oder, wenn mehr als 100 0O erforderlich sind, in einem geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt werden.
Man sammelt das entstandene (+)-Catechin-«^-monohydrat aus der Kristallisationsmischung mit Hilfe bekannter Methoden wie der Filtration, Zentrifugation und dgl., wäscht es gewünschtenfalls, beispielsweise mit Wasser, und trocknet es bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 100 0O, gewünschüenfalls un-
ter vermindertem Druck und während einer Zeitdauer, die sicherstellt, daß das in dem odT-Monohydrat anwesende eine Mol Kristallwasser nicht entfernt wird.
248200 0^- 62
7.7o83
"Verfahren b)
Das von dem a^-Monohydrat verschiedene feste (+)-Catechin, das bei diesem Verfahren verwendet werden kann, ist das bekannte Tetrahydrat, ß-Monohydrat oder ?? -Anhydrat oder das neue ^T- oder i/"-An hy d rat, das nachstehend weiter beschrieben wird· Als Ausgangsmaterialien verwendete Mischungen von festen Formen des (+)-Oateqhina umfassen Mischungen der vorstehende!; Formen mit dem <x?-Monohydrat. Die Ausgangsmaterialien werden unter den gegebenen Bedingungen in fester Form, z. B0 in Form von Suspensionen in irgendeinem geeigneten Wasser enthaltenden Lösungsmittel, z. B. irgendeinem der vorstehend bei dem Verfahren a) erwähnten wäßrigen Lösungsmittelmischungen oder vorzugsweise in Wasser, in Form eines trockenen Pulvers oderi in geschmolzener Form gehalten. Das anwesende Wasser kann in Form der flüssigen Phase der Suspension, eines Teiles davon oder in Form einer Wasser enthaltenden Gasphase mit einer relativen Feuchtigkeit von vorzugsweise zumindest 50 % vorliegen. Die Gasphase besteht vorzugsweise aus der umgebenden Atmosphäre, d. h. Luft, jedoch auch aus einem Inertgas, z. B. Stickstoff oder Mischungen von verschiedenen Gasen oder Gasen mit Luft.
Man kann eine Suspension, z. B. die wäßrigen Suspensionen des Ausgangsmaterials während der Erhitzungsperiode stehen lassen oder rühren. Um Temperaturen oberhalb 100 0G aufrechtzuerhalten, kann es erforderlich sein, ein geschlossenes Druckgefäß zu verwenden.
Die Suspension, z. B. die wäßrige Suspension oder die Gasphase, in der das Ausgangsmaterial gehalten wird, wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 90 0C, insbesondere bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 80 0G gehalten. Die Gasphase besitzt vorzugsweise eine relative Feuchtigkeit von etwa 70 bis etwa 90 %.
8 200 0 -^- 62ίο,
Um das Ausgangsmaterial in der vorstehenden Atmosphäre als Pulver zu halten, kann das Material in der Atmosphäre innerhalb eines geschlossenen Gefäßes belassen werden, oder es kann ein Strom der Gasphase durch das in einem offenen System gehaltene Ausgangsmaterial geleitet werden« P^ ^tPi§§hste Methode besteht darin, die'vorstehende Gasphase mit Hilfe einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit zu bilden und das Ausgangsmaterial in ihr zu belassen·
Die geschmolzene Form wird vorzugsweise aus dem Tetrahydrat gebildet, indem man das letztere oberhalb seines Schmelzpunktes, d. h. oberhalb 96 0C, insbesondere auf etwa 140 bis etwa 160 0O,
248200 0
- 16 -
vor allem auf etwa 1500C erhitzt, wo das Tetrahydrat einen Teil seines Wassers verliert. Die Umwandlung des Ausgangsmaterials in das «-Monohydrat kann gefördert und gleichförmig gemacht wer den, indem man das Ausgangsmaterial pulverisiert, einige Impfkristalle des ( + ) -Catechin-ct-monohydrats zumischt und das Pulver in der wäßrigen Suspensionsphase suspendiert oder das Pulver in Form einer Schicht mit einer Dicke von bis zu etwa 15 cm, vorzugsweise von etwa 2 cm bis etwa 10 cm, ausbreitet und gelegentlich die Suspension oder die pvUve^iäelH^^t'rührt. Zu der geschmolzenen Form v/erden Impfkristalle vorteilhaft zugegeben, nachdem etwa 3 Mol des in dem Tetrahydrat vorhandenen Wassergehalts verdampft worden sind.
Die für das Erhitzen des Ausgangsmaterials erforderliche Zeitdauer variiert in Abhängigkeit vom Typ des verwendeten Ausgangsmaterials, der Temperatur der Suspension oder der Temperatur und relativen Feuchtigkeit der Gasphase. Sie variiert von einigen Minuten bis zu etwa 300 Stunden und beträgt gewöhnlich etwa 12 bis etwa 35 Stunden im Fall von Suspensionen und des trockenen Pulvers und von einigen wenigen Minuten bis zu einigen wenigen Stunden im Fall der geschmolzenen Form.
Die 7j>-, %-- und d-Anhydrate können etwas mehr Zeit erfordern, da diese Anhydrate zuerst in das Monohydrat oder gegebenenfalls in die Tetrahydratform umgewandelt werden müssen. Wenn Anhydrate als Ausgangsmaterialien verwendet werden, beträgt die relative Feuchtigkeit einer Gasphase vorzugsweise zumindest 80 % und die Temperatur etwa 50 bis etwa 700C.
Zur Gewinnung des cx-Monohydrats aus der Suspension können die gleichen Methoden angewandt werden, wie vorstehend bei dem Verfahren a) erwähnt.
Das oc-Monohydrat besitzt,gleichgültig ob es nach dem bevorzugten Verfahren a) oder nach dem bevorzugten Suspensionsverfahren gemäß dem Verfahren b) gewonnen wurde, einen sehr milden und weitaus weniger bitteren Geschmack als das bekannte ß-Monohydrat.
248200 0
- 17 -
Die Herstellung der bekannten Ausgangsmaterialien des Tetrahydrats, des ß-Monohydrats und des ^-Anhydrats/ wird in herkömmlicher Weise durchgeführt. Beispielsweise erhält man das Tetrahydrat, indem man Blätter und Zweige von Ungaria gambir oder Holzteile von Acacia catechu mit Wasser extrahiert, den Wasserextrakt auf einen Wassergehalt von höchstens 15 % eindampft und das erhaltene sogenannte Blockgambir , das hauptsächlich das Tetrahydrat des (+)-Catechins enthält, aus verschiedenen Lösungsmitteln und/oder aus Wasser umkristallisiert. Das p-Monohydrat kann erhalten werden, indem man das Tetrahydrat über Schwefelsäure oder anderen Trockn^nggfnitteln trocknet, wobe^, drei Mol Wasser verloren gehen^oder indem man bei erhöhten Temperaturen bis zu 12O0C und/oder mit trockener Luft, trockenem Stickstoff oder anderen Trocknungsmitteln trocknet. Das -^-Anhydrat wird entweder aus dem Tetrahydrat oder dem ßr-Monohydrat nach weiterem Trocknen oder durch Umkristallisation einer wäßrigen Lösung von (+)-Catechin bei 38 bis 400C erhalten (Beilstein V7, S. 211 und 17/3+4, S. 3842).
Das neue y- und d"-Anhydrat des ( + )-Catechins, die frei oder im wesentlichen frei sind von Kristallwasser, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sind weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung.
Das neue y-Anhydrat des (+)-Catechins, das frei oder im wesentlichen frei von Wasser ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß es zumindest die folgenden neun Gitterabstände und relativen Linienintensitäten in dem unter Verwendung von Cu:K^1-Strahlen erhaltenen Röntgenbeugungsspektrum besitzt:
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- 18 -
| ο Gitterabstand in A | +- 0,1 | relative Intensitäten |
| 10,0 | - 0,06 | stark |
| 6,23 | - 0,06 | mittel |
| 5,60 | - 0,05 | sehr stark |
| 5,00 | - 0,05 | stark |
| 4,63 | - 0,03 | sehr stark |
| 4,00 | - 0,03 | sehr stark |
| 3,81 | ~ 0,03 | sehr stark |
| 3,62 | - 0,02 | stark |
| 3,25 | stark |
Das Röntgenbeugungsspektrum des ^-Anhydrats ist weiterhin d. durch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu den vorstehend ai gegebenen elf Gitterabständen und relativen Intensitäten di< folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:
| O Gitterabstand in A | - 0,05 | relative Intensitäten |
| 4,72 | - 0,02 | mittel |
| 3,24 | - 0,02 | stark |
| 3,16 | - 0,02 | schwach |
| 3,15 | - 0,02 | schwach |
| 3,10 | - 0,02 | schwach |
| 3,01 | schwach |
Das y-Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend genannte thermogravinetr^sche Methode wie folgt gekennzeichnet:
248200 0
- 19 -
Temperatur in 0C
Gewichtsverlust als Wasser in %
3 0
60
80
90
1.00
120
140
160
0,1
0,2
0,3
0,4
0,4
0,4
0,5
0,5
0,5
0,6
Das Rontgenbeugungsmuster des /"-Anhydrats unterscheidet sich von demjenigen des ^-Anhydrats,und somit unterscheiden sich die beiden voneinander in der Kristallform.
Das ^-Anhydrat stimmt mit dem ^.-Anhydrat des (+)-Catechins (C.-H Ο,) in den Elementaranalysenwerten und im VJassergehalt überein und stimmt auch vollständig in dem Dünnschichtchromatogramm und der spezifischen Drehung überein.
.Das Verfahren zur Herstellung des neuen (+)-Catechin-y-anhydrats umfaßt;
c) das Belassen des /δ-Monohydrats bei einer Temperatur
von etwa 100 bis 1300C und einer relativen Feuchtigkeit von bis zu etwa 20 % und das Sammeln des (+)-Catechin-^-anhydrats oder
d) das Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts bis zu etwa 1800C, Impfen oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)-Catechin-y-anhydrats und Sammeln des (+)-Catechin-j—anhydrats oder
e) das Erhitzen des (+)-Catechin-^-anhydrats zwischen etwa
130 und etwa 1800C während zumindest 15 Minuten bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa Null und Sammeln des (+)-Catechin-y-
anhydrats.
248200 0
- 20 -
Gemäß dem Verfahren c) beträgt die Erhitzungsdauer in Abhängigkeit von der Temperatur etwa 50 bis etwa 150 Stunden. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial etwa 50 bis 80 Stunden insbesondere etwa 70 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 110 bis 1300C, insbesondere etwa 112°C, erhitzt, wobei die relative Feuchtigkeit am Ende des Versuchs etwa 0 bis etwa 20 % beträgt.
Gemäß dem Verfahren d) wird das Ausgangsmaterial a\\f über etwa 96°C (Schmelzpunkt des Tetrahydrats) und vorzugsweise höher, auf etwa 140 bis 15O0C, erhitzt, das Wasser verdampfen gelassen und die geschmolzene Phase, bevor das ^-Anhydrat zu kristallisieren beginnt, mit Impfkristallen des (+)-Catechin-y-anhydrats geimpft. Rühren kann von Vorteil sein. Die erforderliche Zeitdauer hängt von der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials ab. Vorzugsweise wird als Ausgangsmaterial ein feuchtes Tetrahydrat verwendet.
e) Gemäß dem Verfahren e) wird das Ausgangsmaterial vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 150 bis etwa 17O0C erhitzt. Die Erhitzungsdauer variiert von etwa 15 Minuten bis zu etwa 3 Stunden oder länger und hängt von der Temperatur ab. Bei der bevorzugten Temperatur ist eine Erhitzungsdauer von etwa 30 Minuten !ausreichend. Das Erhitzen wird vorzugsweise unter Ausschluß von Feuchtigkeit, d.h. bei einer relativen Feuchtigkeit von Null oder nahe Null durchgeführt. Mit Vorteilen kann man einen Trocknungsofen verwenden.
Das neue cf-Anhydrat des ( + )-Catechins, das frei oder im wesentlichen frei von Wasser ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß es zumindest die folgenden elf Gitterabstände und relativen Linienintensitäten in demruntrer Verwendung von Cu:K0,!-Strahlen .erhaltenen RöntgenbeugungsSpektrum besitzt:
- 21 -
| O Gitterabstand in A | +~ 0,1 | relative Intensitäten |
| 7,7 | - 0,06 | mittel |
| 7,50 | - 0,06 | schwach |
| 6,50 | - 0,05 | schwach |
| 5,17 | - 0,05 | schwach |
| 4,87 | ί 0,05 | mittel |
| 4,6 0 | 1 0,04 ' | stark |
| 4,43 | ± 0,04 | stark |
| 4,00 | - 0,04 | mittel |
| 3,86 | ί 0,02 | sehr stark |
| 3,28 | * °ί02 | mittel |
| 3,15 | stark |
Das Röntgenbeugungsspektrum dieses cf-Anhydrats ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu den vorstehend angegebenen elf Gitterabständen und relativen Intensitäten die folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:
Gitterabstand in A
relative Intensitäten
4,78 1 0,05 4,55 - 0,05 3,97 - 0,04 3,09 - 0,02 3,02 - 0,02 3,00 - 0,02
mittel mittel mittel
schwach
schwach
sehr schwach
Das ci"-Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet:
8 2 00 0 -^- 62 104
7.V.83
| Temperatur in C | Gewichtsverlust als Wasser in % |
| 30 | 0 |
| 40 | 0 |
| 50 | 0,1 |
| 60 | 0,1 |
| 70 | 0,1 |
| BO | 0,2 |
| 90 | 0,2 |
| 100 | 0,2 |
| 120 | 0,2 |
| 140 | 0,3 |
| 160 | 0,3 |
Das Röntgenbeugungsspektrum des </"-Anhydrats unterscheidet sich von demjenigen des ^-Anhydrats und des ^"-Anhydrats und besitzt somit eine neue Kristallform.
Das neue <f-Anhydrat stimmt mit dem ?£ -Anhydrat und )T -Anhydrat des (+)-Catechins (O^cH^^Og) in den Elementaranalysenwerten und auch in dem UV-Spektrum, dem Dünnschichtchromatogramm, dem Gaschromatogramm und der spezifischen Drehung überein (vgl. nachstehendes Beispiel 5 und Tabelle II).
Das neue Verfahren zur Herstellung des (+)—Catechin- cf^-anhydrats umfaßt:
f) Belassen des "% -Anhydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 130 0C und einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 20 % und Sammeln des (+)-Oatechin-<T-anhydrats oder
g) Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunktes bis etwa 180 0C, Impfen
24- 8 2 0 0 0 - 22a - 62 104 11
7.7.83
oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)-Catechin— cT^-anhydrats und Sammeln des (+)-Cateohin- <f^-anhydrats oder
h) Erhitzen des (+)~Catechin-ß-monohydrats bei einer Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 90 0O bet e%nev relativen Feuchtigkeit von bis zu 20 % und Sammeln des. (+)-0atechincT~ an hy dr at s.
Gemäß dem Verfahren f) beträgt die Erhitzungsdauer in Abhängig-
8 2 00 0
- 23 -
keit von der Temperatur etwa 10 bis etwa 100 Stunden. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial etwa 10 bis 30 Stunden, insbesondere etwa 23 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 100 bis 1200C, insbesondere etwa 1120C erhitzt, wobei die relative Feuchtigkeit am Ende des Versuchs etwa 1 bis etwa 10 % beträgt.
Gemäß dem Verfahren g) wird das Ausgangsmaterial auf oberhalb
etwa 960C (Schmelzpunkt des Tetrahydrats) und vorzugsweise , höher, bis zu etwa T40 bis 1500C, erhitzt, das Wasser verdampfen gelassen und die geschmolzene Phase, bevor das 7j>-Anhydrat zu kristallisieren beginnt, mit Impfkristallen des cf-Anhydrats geimpft. Rühren kann von Vorteil sein. Die erforderliche Zeitdauer hängt von der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials ab. Vorzugsweise wird feuchtes Tetrahydrat als Ausgangsmaterial verwendet.
, Gemäß dem Verfahren h) beträgt die Erhitzungsdauer in Abhängigkeit von der Temperatur und der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials und der Dicke der Schicht des Kristallpulvers etwa 30 bis etwa 100 Stunden. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial etwa 45 bis 50 Stunden bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 15 % in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit und bei einer Dicke der Schicht des Kristallpulvers von etwa 3 bis 4 cm erhitzt.
Das Sammeln der gewünschten Kristallformen gemäß den Verfahren b) - h) umfaßt das mechanische Abkratzen aus dem Reaktionsgefäß und die manuelle Trennung und das Auslesen der gewünschten Kristalle.
Die die neuen Kristallmodifikationen der Erfindung enthaltenden pharmazeutischen Präparate sind feste Präparate wie Pulver, ,Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten, Suspensionen und !dergleichen. Zur Herstellung dieser pharmazeutischen Präparate können herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Additive wie Träger, Bindemittel, Gleitmittel, Überzugsmittel, farbgebende Mittel und duftverleihende Stoffe verwendet werden. Man wendet für die Formulierungen herkömmliche Formulierungstechniken an.
2Λ8200 O
- 24 -
Zum Beispiel werden für die Herstellung von trocken oder in v;äßriger Suspension einzunehmenden Granulaten die neuen Kristallrcodifikationen extrudiert und getrocknet, gewünschtenfalls in Form von Vermicellis, mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung in feine Teilchen von 20 bis 200 μΐη, vorzugsweise von 50 bis 100 ixTR, vermählen.
Die so erhaltene aktive Substanz wird mit einem viskosltätserhöhenden Mittel z.B. Acaciagummi, Agar, Polyvinylpyrrolidon, Siliciumdioxid, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylstärke, Traganthgummi, Xanthengummi, Guargummi, Gummi arabicum, Polyacrylsäure (Carbopol ^ ) etc. und mit einem Süßungsmittel wie Mannit, Sorbit, Xylit, Saccharose, Natriumsaccharin, Natriumcyclamat, Aspartam, Fructose, hydriertem Glukosesirup
(R) (Lycasin ^), Glukose, Ammoniumglycyrrhizinat, Neohesperidin, Dihydrochalconen oder Lactulose gemischt.
Die so erhaltene Mischung wird in einem Luftbett-Trockner oder in einem Planetenmischer granuliert und extrudiert. Hierzu kann man Bindemittellösungen verwenden, wie z.B. eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärkepaste, Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose niedriger Viskosität, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, PoIyvinylalkoholen, Polyvinylpyrrolidon-Copolymeren, Vinylacetat usw.. Im Fall einer Granulierung in einem Luftbett-Trockner werden im Verlauf der Zerstäubung des Bindemittels Granulate gebildet.
Bei der klassischen Granulierung mit Hilfe eines Planetenmischers wird die pastenartige feuchte Masse, wie sie gebildet wurde, durch einen oscillierenden Granulator mit einem geeigneten Sieb calibriert öder durch eine perforierte Platte mit einer geeigneten Vorrichtung extrudiert. Die erhaltenen Granulate werden in einem erhitzten Trocknungsofen oder in einem Luftbett-Trockner getrocknet und zu Granulaten mit einem Teilchendurchmesser von 100 bis 1000 \xm, vorzugsweise von 200 bis 700 μΐη calibriert. Diese Granulate werden mit antistati-
2/18200 0
- 25 -
sehen Fließmitteln, z.B. Talk, Siliciumdioxid, Kaolin und anderen und gegebenenf cills mit einer Aroma sub stan ζ, um ihnen einen angenehmen Geschmack zu verleihen, z.B. einem Bananenaroma, einem Kirscharoma, einem Himbeeraroma usw., gemischt. Die so erhaltene Mischung wird in Einheitsdosis-Sachets abgefüllt, die eine Einzeldosis des wirksamen Bestandteils enthalten. Sie kann auch in eine Mehrfachdosenpackung abgefüllt werden, aus der die Einzeldosen mit Hilfe einer Abmeßvorrichtung abgetrennt werden.
Es ist bevorzugt, Mannit in Kombination mit Natriumsaccharin oder Natriumcyclamat als Süßungsmittel in einem Verhältnis von 1 Teil aktiver Substanz zu 2 Teilen Mannit zu verwenden. Jedoch kann dieses Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 10 Teilen Mannit variieren. Als Suspendiermittel verwendet man Carboxymethylstärke in einer Konzentration, die von 10 Teilen zu 1 Teil aktiver Substanz je 1 Teil bis 10 Teile Carboxymethylstärke variieren kann und vorzugsweise in einer Konzentration von 2 Teilen aktiver Substanz je 1 Teil Carboxymethylstärke.
Zur Herstellung von Tabletten durch direkte Kompression werden die neuen Kristallmodifikationen extrudiert und getrocknet, gewünschtenfalls in Form von Vermicellis, durch ein Sieb von 1 mm calibriert und mit für die direkte Tablettierung verwendbaren Exzipienten, z.B. mikrokristalliner Cellulose, zerstäub-
Cr) ter Lactose, Dicalciumphosphat (Eir.compress-' ) , sprühkristallisierter^Maltose oder Dextrose (Emdex ), Maisstärkepolymerem (STA-RX ') oder anderen gemischt. Diese Bestandteile können prozentweise von 5 bis 50 % im Hinblick auf die aktive Substanz variieren und auch mit einem Füllmittel in der Größenordnung von 1 bis 20 %, z.B. Carboxymethylstärke, Polyvinylpyrrolidon (Polyplasdon-'XL), Guargummi, Natriumcarboxymethylcellulose niedriger Viskosität, Hydroxypropylcellulose niedriger Viskosität, vernetzter Natrium-carboxymethylcellulose, Alginaten etc. gemischt werden.
Zusätzlich kann man ein Gleitmittel in einer Menge von 0,1 bis
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5 % einarbeiten, um ein Kleben der Tabletten an den Tabletten-Stempeln zu vermeiden und deren freien Fluß zu verbessern, wie z.B. Talk, Magnesiumstearat, eine Mischung von Mono-, Di- und Triestern der Palmitin- und Stearinsäure mit Glycerin
(Precirol ), Polyäthylenglykol, Stearinsäure, hydriertes
Rhizinusöl, Natriumchlorid, DL-Leucin, Natriumoleat, Natriumlaurylsulfat, Silicagel (Cab-O-Soil oder Aerosil ) usw..
Für die Tablettierung durch Granulation werden die neuen Kristallformen zentrifugiert und in Form von Pulvern getrocknet, mit einem Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, mikrokristalliner Cellulose uswv und mit einem Füllmittel, z.B. Carboxymethylstärke, Stärke, Carboxymethylcellulose niedriger Viskosität und anderen, gemischt; und die so erhaltene Mischung wird mit einer Lösung eines Bindemittels in Wasser, z.B. einer Lösung von Gelatine, von Polyvinylalkohol usw. geknetet und durch einen oscillierenden Granulator oder durch einen Extruder granuliert und in einem Luftbett-Trockner getrocknet.
Die erhaltenen Granulate werden durch ein Sieb calibriert und mit einem Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Natriumlaurylsulfat usw. gemischt. Mit Hilfe einer exzentrischen oder rotierenden Tablettiermaschine wird diese Mischung für die Herstellung von Tabletten verwendet.
Die erhaltenen Tabletten können mit filmbildenden, für die pharmazeutische Technologie (Film-Umhüllung) geeigneten Lösungen, sei es mit organischen Lösungsmitteln, sei es ohne organische Lösungsmittel, überzogen werden. Für die Film-Umhüllung dieser Tabletten auf Basis von organischen Lösungsmitteln können filmbildende Mittel wie' Lackgummi und Hydroxypropylmethylcellulose niedriger Viskosität verwendet werden. Andererseits verwendet man zum Umhüllen ohne organische Lösungsmittel filmbildende Substanzen auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose, Polyäthylenglykol oder einen Latex,wie Copolymere von Acryl-
R und Methacrylsäure (Eudragit E-30-D) oder von Äthylcellulose
(Aquacoat EDC-30 )f mit einer bestimmten Anzahl von Weichmachern wie Triacetin, Polyäthylenglykol, Hydroxypropy!methyl-
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cellulose, Pigmenten z.B. Titandioxid, Talk, farbgebenden Mitteln auf Basis von Eisenoxiden und Vitamin A (Ariavit ). Es ist auch üblich, Antischaummittel und Netzmittel zu verwenden .
Für die Herstellung von Kapseln sind die vorstehend beschriebenen zwei Methoden üblich, sei es durch direkte Kpmnrp$g:|.pn| sei es durch Feuchtgranulation wie beschrieben. Man K^rm die gleichen Granulate mit einer geringen Menge eines Gleitmittels zum Füllen von Hartgelatinekapseln mit einer Vorrichtung verwenden, die normalerweise für die Herstellung dieser galenischen Form verwendet wird.
Die Figuren 1, 2 und 3 zeigen, daß das erfindungsgemäße a-Monohydrat eine hohe Stabilität gegenüber Feuchtigkeit aufweist und gegenüber Licht stabiler ist als bekannte Kristallformen des (+)-Catechins. Dies bedeutet, daß dascx-Monohydrat sehr vorteilhafte Eigenschaften für die Formulierung in pharmazeutische Präparate oder für die Lagerung, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten besitzt (vgl. Tabelle III und Figur 3).
Figur 1 zeigt das Verhalten im Hinblick auf den Wassergehalt des erfindungsgemäßen cC-Monohydrats, das nicht von dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre abhängt. Aus Figur 1 ist ersichtlich, daß das d*-Anhydrat rasch in das cx-Monohydrat übergeht, jedoch zeigt das oi-Monohydrat kaum irgendeine Änderung im Wassergehalt bzw. keine wesentliche Änderung im Viassergehalt bei geringer Feuchtigkeit (relative Feuchtigkeit von 0 bis 20 %) oder bei hoher Feuchtigkeit (relative Feuchtigkeit von mehr als 6 0 %).
Figur 4 zeigt in gleicher Weise das Verhalten im Hinblick auf den Wassergehalt des bekannten Tetrahydrats, /^-Monohydrats und •7^-Anhydrats, das sich mit dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre ändert. Aus Figur 4 ist ersichtlich, daß diese bekannten Hydrat- und Anhydratformen leicht den Wassergehalt entsprechend dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre ändern.
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Figur 2 zeigt die Stabilität des ß-Monohydrats und des oc-Monohydrats gegenüber einer Ultraviolettlicht-Bestrahlung. Es ist ersichtlich, daß das (3 -Monohydrat sich bei Ultraviolett-Bestrahlung verfärbt (von weiß nach braun), wohingegen sich das a-Monohydrat bei Ultraviolett-Bestrahlung nicht so leicht verfärbt (vgl. nachstehendes Beispiel 4 und Figur 2).
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zeigen die neuen (+)-Catechinkristallformen, insbesondere das oi-Monohydrat der Erfindung; große und entscheidende Vorteile gegenüber bekannten Formen. Als erstes ist, da das cx-Monohydrat gegenüber Feuchtigkeit (Wasser) stabil ist, keine mühsame Kontrolle der Umgebungsfeuchtigkeit (Wassergehalt) während der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen und während der Lagerung, insbesondere des letzteren erforderlich. Weiterhin können pharmazeutische Präparate mit einem konstanten Gehalt an aktivem Bestandteil ( ( + )-Catechin) hergestellt werden. Zusätzlich unterliegen im Gegensatz zu pharmazeutischen Präparaten, die das bekannte /5-Monohydrat enthalten, die festen pharmazeutischen Präparate, die die neuen Kristallmodifikationen der Erfindung enthalten, geringen Veränderungen hinsichtlich Gewicht, Dicke und Härte und sind sehr stabil (vgl. Beispiel I und Tabelle III) Das Lösungsverhalten des aktiven Bestandteils von den pharmazeutischen Zusammensetzungen wird nicht beeinträchtigt (vgl. Beispiel 7, Tabelle IV) und die letztgenannten sind gegenüber Ultraviolettlicht stabil (vgl. Beispiel H und Figur 3). Die Bioverfügbarkeit z.B. des neuen oc -Monohydrats der Erfindung ist die gleiche wie diejenige des bekannten /3-Monohydrats (vgl. Bezugsbeispiel 2 und Figur 5).
Das neue Oc-Monohydrat besitzt, wenn es nach dem Verfahren a) aus heißem Wasser kristallisiert wurde oder aus einer wäßrigen Suspension nach dem Verfahren b) hergestellt v/urde, einen weitaus weniger bitteren Geschmack als die bisher bekannten Formen. Dies zeigt an, daß durch dieses Verfahren die bitteren Prinzipien, die gewöhnlich das (+)-Catechin begleiten, entfernt werden.
00 0 -29- 62 104
7.7.83
Das o£"~Monohydrat kann ebenso wie das /*"- und </lAnhydrat und diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung für die gleichen therapeutischen Zwecke und nach den gleichen Verabreichungsmethoden und in den gleichen Dosierungen (berechnet auf (+)-0atechin) wie diejenigen^ die das bekannte Tetrahydrat oder ß-Monohydrat enthalten, verabreicht werden.
Zum Beispiel werden zur Behandlung der akuten Hepatitis die neuen Kristallmodifikationen oral in Dosen von etwa 1,5 bis etwa 3|O g (berechnet als wasserfreies (+)-0atechin) je Tag einem Patienten einmal oder in zwei oder drei Anteilen verabreicht.
Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die Erfindung und ihre Vorteile im einzelnen.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: HPLG: Hochdruckflüssigkeitschromatographie; Säulen RP Typen, Lösungsmittel Methanol/Essigsäure/Wasser 250 : 10 : 1000} TLC: Dünnschichtchromatographie; an Cellulose mit dem Lösungsmittelsystem Wasser/Dioxan 100 j 10.
a) Man kühlt eine gerührte Lösung von gereinigtem (+)-Catechintetrahydrat in Wasser (4000 1, enthaltend 10", J % 'wasserfreies (+)-Catechin) innerhalb 3 bis 4 Stunden von 75 0C auf 50 0C. Bei 65 0C werden 1 kg ö<r-Monohydratimpfkristalle zugegeben. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff (1,2 bis 1,3 bar)
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gespült und man läßt es unter kontinuierlichem Rühren auf 20 0O abkühlen. Nach Beendigung der Kristallisation wird die Suspension etwa 30 Minuten zentrifugiert, woraufhin der Wassergehalt der erhaltenen oiT-Monohydratkristalle 21,6 % beträgt. Man setzt das Trocknen in einem Luftbett-Trookner etwa 1 Stunde bei 50 0O fort, woraufhin die Temperatur einige Minuten auf 100 0C erhöht wird. Der Endpunkt.des, Trocknens ist erreicht, wenn die Kristalle lediglich ein Mol Wasser (Kontrolle nach der Karl-Fischer-Methode) enthalten. Das erhaltene (+)~0atechin-<^'—monohydrat besitzt die folgenden Eigenschaften:
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,20
foe J Q = +15° (Wasser-Aceton 1 : 1 VoI./VoI.) Wassergehalt: berechnet: 5,85 %
gefunden: 6,23 % (Karl-Fischer-Methode)
HPLC: 101,3 % (+)-Catechin (berechnet auf wasserfreie Formen) und weniger als 0,1 % Epicatechin; keine weiteren Verunreinigungen gemäß HPLC oder TLC; das Röntgenpulverdiagramm zeigt die Anwesenheit des cx--Monohydrats an. :
Die Gitterabstände in Angstrom (A) des Röntgenbeugungsspektrums des erhaltenen ( + )-Catechin-ot-monohydrats (als Pulver) v/erden aus den Beugungslinien der Cu:K ..-Strahlen (λ= 1,5405 A) berechnet, die auf einem Film mit Hilfe einer Guinier IV Kamera registriert wurden. Als Standard verwendet
man (X-Quarz, dessen d-Werte aus aQ = 4,913 A und cQ = 5,405 . berechnet werden. Die relativen Intensitäten der Linien werden durch Begutachtung mit dem Auge geschätzt. Man erhält di folgenden Gitterabstände und relativen Intensitäten:
| O Gitter abstand in A | relative Intensitäten |
| 7,1 | stark |
| 6,2 | mittel |
| 5,95 | schwach |
| 4,49 | stark |
| 4,38 | schwach |
| 4,20 | stark |
| 4,13 | sehr stark |
| 3,97 | stark |
| 3,84 | mittel |
| 3,78 | mittel |
| 3,75 | schwach |
| 3,6 5 | sehr stark.. |
| 3,58 | mittel |
| 3,41 | stark |
| 3,37 | schwach |
| - -3,24 | mittel |
| 3,18 | mittel |
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Das cx-Monohydrat v/ird durch Thermogravimetrie charakterisiert, wobei der Wasserverlust beim Erhitzen einer Probe mit einer Geschwindigkeit von 5°C je Minute in einer Normalluftatmosphäre bei bestimmten Temperaturen gravimetrisch wie folgt bestimmt wird:
| Temperatur | Gewichtsverlust als Wasser in % |
| 30 | 0 |
| 40 | 0 |
| 50 | 0,01 |
| 60 | 0,03 |
| 70 | • 0,05 |
80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180
0,08 0,14 0,22 0,41 1 ,06 2,47 4,30 5,68 5,90 5,93 5,95
Sollen anstelle des a-Monohydrats das Tetrahydrat oder das /i>-Monohydrat oder Mischungen hiervon erhalten werden, kann es erforderlich sein, das Ausgangsmaterial weiter zu reinigen, feinere und/oder mehr Impfkristalle (mehr Impfkeime) anzuwenden und/oder die Kühldauer nach dem Impfen zu verlängern, um die Kristallisation des oc-Monohydrats sicherzustellen.
b) Map hält eine gerührte Lösung von reinem (+)-Catechintetrahydrat in Wasser (543 g Lösung, enthaltend 18,4 % wasserfreies (+)-Catechin) 5 Minuten bei 87,5°C in Form einer klaren Lösung und läßt sie innerhalb 25 Minuten auf 69 °C abkühlen. Man gibt 2,17 g oc-Monohydrat in Form eines feinen Kristallpulvers (Teilchengröße der Kristalle geringer als 10 μπι) als Impfkristalle zu.
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Man hält die Temperatur 18 Minuten bei 690C. Man beobachtet eine deutliche Kristallisation.
Man erniedrigt die Temperatur stufenweise nach dem folgenden Programm:
| Zeitdauer Impfen in | nach dem Std. | Temperatur in 0C | Konzentration des wasser freien (+)-Catechins in der Mutterlauge |
| 0 | 69 | 18,4 | |
| 0,3 | 68,8 | 8,1 | |
| 1,0 | 59,7 | 4,5 | |
| 1,7 | 50,9 | 2,9 | |
| 2,7 | 22,5 | 1,3 |
Man filtriert die Suspension und breitet die erhaltenen Kristalle aus und trocknet sie an der Luft bei Raumtemperatur. Das Röntgenbeugungsspektrum und die Thermogravimetrie sind in Übereinstimmung mit dem cc-Monohydrat.
Form der Kristalle: feine, schwachgelbe Nadeln Wassergehalt gemäß der Thermogravimetrie: 5,9 %.
Der Geschmack des erhaltenen cx-Monohydrats als Pulver und in wäßriger Lösung ist im Vergleich zu dem Geschmack representati· ver Proben des ß-Monohydrats außerordentlich mild.
Man erhitzt eine Suspension von 27,5 g (+)-Catechintetrahydrat (naß zentrifugiertes Tetrahydrat mit einem Wassergehalt von 37 %) in 100 ml Wasser auf 59,5°C während 22 Stunden.. Die Kristalle werden abfiltriert und an der Luft getrocknet, um 12,6 g ( + ) -Catechin-tx-monohydrat zu ergeben. Das Röntgenbeugungsspektrum und die Thermogravimetrie sind in Übereinstimmung mit dem oc-Monohydrat:
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| ο Gitterabstand in A | relative Intensitäten |
| 7,2 | sehr stark |
| 6,2 | mittel |
| 5,95 | mittel |
| 4,49 | sehr stark |
| 4,39 | mittel |
| 4,20 | stark |
| . 4,13 | stark |
| 3,97 | stark |
| 3,84 | mittel |
3,78 3,75 3,65 3,58 3,41 3,37 3,24 3,19
mittel.
mittel
stark
mittel
mittel
schwach mittel mittel
Thermogravimetrie:
| Temperatur in 0C | Gewichtsverlust als Wasser in % |
| 30 | 0,03 |
| 40 | 0,03 |
| 50 | 0,05 |
| 60 | 0,05 |
| 70 | 0,08 |
| 80 | 0,10 |
| 90 | 0,12 |
| 1-q-q-. :'.:;:,':, .. ,C | 0,18 |
| 110 | 0,25 |
| 120 | 0,71 ----- |
| 130 | 2,03 |
| 140 | 3,77 |
| 150 | 5,50 |
| 160 | 5,77 |
| 170 | 5,79 |
| 180 | 5,81 |
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TLC: keine Zersetzungsprodukte nachweisbar. Die optische Drehung ist identisch mit der in Beispiel 1 angegebenen.
Man erhitzt in einer Druckkapsel, die Dampfdrucken von bis zu 30 bar standhält, eine Probe von 53 mg (+)-Catechin-ß-monohydrat in einem DSC-2C (Differentialabtastcalorimeter von Perkin Eimer Corp.) mit einer Geschwindigkeit von 1O0C je Minute auf eine Temperatur von 126°C. Nach dem augenblicklichen Abkühlen (Kühlgeschwindigkeit 320°C/Min.) zeigt die Probe das Röntgenbeugungsspektrum des a-Mcnohydrats. TLC: keine Zersetzungsprodukte nachweisbar; die Thermogravimetrie zeigt die Anwesenheit von tf-Monohydrat an.
Man pulverisiert (+)-Catechintetrahydrat, das nach der in Chemische Berichte 3£/ 101-107 (1903) beschriebenen Methode hergestellt worden war, auf eine Größe von 10 um und breitet 4 00 g des Pulvers in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit (Model PR-3A, hergestellt von Tabai Seisakusho K.K.) derart aus, daß die Pulverschicht eine Dicke von 3 bis 4 cm besitzt. Das Pulver wird über Nacht bei einer Temperatur von 700C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 80 % stehengelassen, um das cx-Monohydrat mit den folgenden Eigenschaften zu ergeben:
Form: weiße Nadeln Elementaranalyse für C15H14O^-H2O
Berechnet: C 58,44 H 5,23 % Gefunden: 58,3 5 5,09 %
Wassergehalt: Berechnet: 5,84 % Gefunden: 5,72 %
Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.
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Das cx-Monohydrat mit den gleichen Eigenschaftswerten v;ie vorstehend wird auch erhalten, wenn man das ß-Monohydrat oder 7^-Anhydrat, die gemäß der in Chemische Berichte 3_6_/ 101-107 (1903) beschriebenen Methode hergestellt wurden, als Ausgangsmaterial verwendet.
Bezüglich der Herstellungsmethoden und der Werte für die physikalischen Eigenschaften des vorstehend verwendeten Tetrahydrats, /^-Monohydrats und -^-Anhydrats vgl. nachstehendes Bezugsbeispiel 1,
Figur 1 zeigt die Änderungen des Wassergehalts (angegeben an der Ordinate) des erfindungsgemäßen cx-Monohydrats (durch Verbinden der Punkte in Figur 1 erhaltene Linie) in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt der umgebenden Atmosphäre (200C) (angegeben als relative Feuchtigkeit an der Abszisse von Figur 1). Der Versuch wurde wie folgt durchgeführt: 1 g der Probe wurde in ein Wegefläschchen gegeben und zwei Wochen bei 2O0C in einem Exsikkator stehengelassen, dessen Feuchtigkeitsgehalt unter Verwendung einer gesättigten wäßrigen Lösung eines jeden der Salze mit den relativen Feuchtigkeiten wie nachstehend angegeben, eingestellt wurde. Hiernach wurde der Wassergehalt der Probe nach der Karl-Fischer-Methode gemessen.
Relative Feuchtigkeit (%) Salz
12 LiCl
23 CH3COOK
33 MgCl2
44 K2CO3
57 NaBr
68 CuCl2
" 75 " " NaCl
84 KBr
94 KNO.,
Aus Figur 1 ist ersichtlich, daß der VJassergehalt des Monohydrats in der neuen Kristallform gemäß der Erfindung sich kaum
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mit den Feuchtigkeitsänderungen der Atmosphäre ändert.
Figur 2 zeigt die Stabilität des erfindungsgemäßen ec-Monohydrats (durch Verknüpfen der Punkte in Figur 2 erhaltene Linie) gegenüber Ultraviolettlicht gemeinsam mit der Stabilität des bekannten /i-Monohydrats (durch Verknüpfen der kleinen Ringe erhaltene Linie). Der Versuch wurde wie folgt durchgeführt: 6 g der Probe wurden in eine Zelle für die Pulvermessung eines Farbdifferenzmeßgeräts (ein Digitalfarb- und Farbdifferenzmeßgerät, Model ND-101D, hergestellt von Nippon Denshoku KP" gyo K.K.) gefüllt und etwa 10 cm unterhalb einer Hachdrupkquecksilberlampe (3 00 W Hochdruckquecksilberlampe, hergestellt von Eikosha K.K.) plaziert und der Lichtbestrahlung ausgesetzt. Die Zelle wurde periodisch herausgenommeriy und man maß die Hunterschen L-, a- und b-Werte mit Hilfe des Farbdifferenzmeßgeräts. Die Huntersche Farbdifferenz (ΔΕ) wurde nach der folgenden Gleichung berechnet.
ΔΕ = \/(Aa)2 + (Ab)2 + (AL)2
Wie in Figur 2 gezeigt, ist der Verfärbungsgrad (weiß nach braun) nach Lichtbestrahlung des a-Monohydrats geringer als derjenige des /ß-Monohydrats und daher besitzt das erstgenannte eine bessere Stabilität gegenüber Licht.
Das (X-Monohydrat ist chemisch die gleiche Substanz wie das bekannte /5-Monohydrat, wie klar aus der nachstehenden Tabelle I hervorgeht.
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62 104 11 7.7.83
| Tabelle I | ß-Monohydrat | <*r-Monohydrat |
| Test | C 58,20 %, H 5,10 % G 58,44 %, H 5,23 % | C 58,35 %, H 5,09 % G 58,44 %, H 5,23 % |
| EIementaranalyse Gefunden Berechnet | 5,BO % 5,84 % | 5,72 % 5,84 % |
| Wassergehalt ( Ä1) Gefunden Berechnet | max 280 nm min 250 nm | max 280 nm min 250 nm |
| UV-Spektrum (*2) | Es erschien ein ein ziger Fleck bei Ef = 0,65 | Es erschien ein einziger Fleck bei Ef = 0,65 |
| Dünnschichtchroma- togramm (M3) | Es erschien ein ein ziger Peak bei Et = 11,5 Min. | Es erschien ein einziger Peak bei Et = 11,5 Min. |
| Gaschromatogramm | + 15,2 ° | + 15,2 ° |
| Spezifische Drehung n^ 72O /*M Z1 ^%_/ T) \ S J | ||
(54I): Gemessen mit Hilfe des Karl—JTischer-Feuchtigkeitsgehal-
meßgeräts.
(W2): Das UV-Spektrum wurde an einer Äthanollösung (1 —> 20 000) der Probe unter Verwendung von Äthanol als Kontrolle gemessen
(*3)! Dünnschichtchromatogramm
$|^n;schichtplatte: hergestellt unter Verwendung von CeI- ;- ::': lulose für Dünnschichtchromatographie
' . y ":.,,./.-.,.,., (DC-Fertigplatten-Cellulose)
Entwicklungslösungsmittel: Dioxan/Essigsäure/Wasser
(1 : 1 : 10)
Nachweismethode: Man besprühte mit einer 10 %igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und einer
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0,5 %-igen wäßrigen Lösung von Fast Blue B-Salz.
(*4): Gaschromatografie:
Trennsäule: 2 % Silicon UC, 2m
Säulentemperatur: 2500C
Trägergas: Stickstoff, 50 ml/Min.
Die Probe wurde nach ihrer Trimethylsilylierung chromatographiert
(*5): Gemessen unter Verwendung einer 50 %-igen wäßrigen Acetonlösung.
(1) Man pulverisiert das /S-Monohydrat auf eine Größe von 10 um und breitet 400 g des Pulvers in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit in einer Schicht mit einer Dicke von 3 bis 4 cm aus und hält dann 48 Stunden bei einer Temperatur von 70°C und einer relativen Feuchtigkeit von 15 %, um das cf-Anhydrat mit den folgenden Eigenschaften zu bilden:
Form: weiße Nadeln
Schmelzpunkt: 203 - 2070C (Zers.)
Elementaranalyse für C H14O6:
| Berechnet: | C | 62, | 07 % | H | 4 | ,86 |
| Gefunden: | 62, | 35 % | 4 | ,73 |
Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.
Figur 1 zeigt die Änderungen des Wassergehalts des <£-Anhydrats (die dur.cli Verbinden, der: kleinen Ringe in Figur 1 erhaltene Linie.) '.in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre (200C) .
Die nachstehende Tabelle II zeigt, das das ά-Anhydrat chemisch identisch ist mit dem bekannten "^-Anhydrat.
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- 39 -. Tabelle II
| Test | •7^-Anhydrat: | 5-Anhydrat |
| Elementaranalyse ; Gefunden i Berechnet | C 62,37%, H 4,71% 62,07%, H 4,86% | C 62,35%, H 4,73% 62,07%, H 4,86% |
| : Wassergehalt (*1) Gefunden ' Berechnet | 0,20% 0% | 0,15% 0% |
| I I UV-Spektrum (*2) | Irnax 280 nm )n\in 250 nm | λmax 28 0 nm 1min 250 nm |
| - Dünnschichtchro- matogramm (*3) | Es erschien ein einziger Fleck bei ,Rf = 0,6 5 | Es erschien ein einziger Fleck bei Rf = 0,6 5 |
| Gaschromatogramm (A4) | ; Es erschien ein einziger Peak bei Rt = 11,5 Min. | Es erschien ein einziger Peak bei ' Rt = 1 1 , 5 Min. |
| Spezifische Dre hung foe J1I0 (*5) | j +15,2° | +15,2° |
(*1) bis (*5) haben die gleiche Bedeutung wie in der Fußnote zu Tabelle I.
(2) Man bringt 50 g des S-Anhydrats in eine Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit und hält 48 Stunden bei einer Temperatur von 600C und einer relativen Feuchtigkeit von 90 %, um das oc-Monohydrat zu bilden.
Man erhitzt eine Probe von 3 g ( + ) -Catechin-yß-monohydrat in einem, Trockenofen bei 112°C während 70 Stunden, wobei 6,7 % VJasser verlorengehen. Die erhaltenen Kristalle des ( + )-Catechin-y-anhydrats werden abgekühlt und ergeben das vorstehend gezeigte Röntgenpulverdiagramm, das zusätzlich die Anwesenheit einer Spur von (+)-Catechin-£-anhydrat anzeigt.
A 8 2 O O O - 40 - 62 104
7.7.83
Die' Bildung des /"-Anhydrats kann erleichtert werden, indem man vorisohtig Impfkristalle des y*--Anhydrats zu dem Ausgangs material beimischt.
TLOi keine nachweisbare Zersetzung. Die und die chemische Zusammensetzung sind zumindest 10 Monate bei einer Lagerung in einer geschlossenen Pulverflasche bei Raumtemperatur und bei einer relativen Feuchtigkeit von 58 % stabil.
Man erhitzt eine Probe von 3»08 g eines feinen Kristallpulver* von (+)-Catechintetrahydrat (naßzentrifugiert mit einem Wassergehalt von 37 %) in einem Becherglas mit einem Durchmesser von etwa 4 cm in einem Ölbad bei 147 °C· Die Kristalle schmel· zen innerhalb etwa 5 Minuten. Beim Rühren während weiterer 5 Minuten bildet sich eine feste Phase, die auf RaumtemperatCL abgekühlt, pulverisiert und analysiert wird. Das ßöntgenpulve. diagramm zeigt die Kristallform des reinen T^-Anhydrats an« Gesamtwassergehalt (gemessen mittels einer Thermowaage)i 1,9 %, HPLG: 102,1 % des wasserfreien (+)-Catechins und weniger als 0,1 % Epicatechinj TLC (Silicagel/CHClo-Äthylacetat-Wasser-Ameisensäure 3 ι 5 '· 03, : 1)t keine anderen Verunreinigungen nachweisbar.
Erhöht' maM^di:|^|)ijQ.3£e;der Kristallschmelze muß man die Erhitzungsdauer bei 147 0C verlängern, bis der V/assergehalt der Kristalle nahe 0 -ist. - -
Man erhitzt eine Probe von 1 g (+)-Catechin-^-anhydrat in einem Trockenofen 23 Stunden bei 112 0C, wobei 4,4 % nicht-
4 8 2 U O O " 4°3 " 62 104
7.7.83
Kristall (an der Oberfläche gebundenes)-Wasser abgehen. Nach dem Kühlen zeigte das Eöntgenpulverdiagramm die Anwesenheit von (+)-Cateohin-if-anhydrat mit einer Spur von ^-Anhydrat an. Es sind keine Zersetzungsprodukte durch TLC (Silicagel/ CHClo-Äthylacetat-Wasser-Ameisensäure 5 : 5 : 0,3 : 1) nachweisbar.
Gesanitwassergehalt (gemessen mittels einer Thermon aage): 0,5 %
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Beispiel 9:
Man erhitzt ein feines Kristallpulver von 3,03 g (+)-Catechintetrahydrat (naßzentrifugiertes Tetrahydrat mit einem Wassergehalt von 4 5 %) in einem Becherglas (4 cm Durchmesser) in einem Ölbad bei 149°C. Die Kristalle schmelzen innerhalb etwa einer Minute, um eine schwachgelbe Flüssigkeit zu ergeben. Das freie und das gebundene Wasser wird während des Schmelzprozesses verdampft. Man gibt Impfkristalle des i-Anhydrats (50 mg) in I°orm eines feinen Pulvers zu der Flüssigkeit zu, woraufhin die Schmelze augenblicklich kristallisiert. Die erhaltene feste Phase wird auf Raumtemperatur abgekühlt, pulverisiert und analysiert. Das Röntgenpulverdiagramm zeigte als Hauptkomponente die Kristallform des <i>'-Anhydrats und als weitere Komponenten das cX-Monohydrat und das y-Anhydrat an.
Erhöht man die Dicke der Kristallschmelze, kann es erforderlich sein, die Erhitzungsdauer bei 149°C zu verlängern, bis der Wassergehalt der Kristalle nahezu 0 ist.
Man erhitzt eine Probe von ( + )-Catechin-Tj-anhydrat in einem Trockenofen 30 Minuten bei 150 bis 1700C. Man erhält das (+)-Catechin-^-anhydrat mit den folgenden Eigenschaften:
Röntgenpulverdiagramm: (Gitterabstände in A): 5,60-0,06; 4,6331OzS; 4,00*0,03; 3,81*0,03:
Form: Nadeln
Schmelzpunkt: 200 bis 2060C (Zers.)
Elementaranalyse für C11-H14O6:
Berechnet: C 62,07 H 4,86 % Gefunden: 62,52 4,92 %
Beispiel A (Sachets): Bestandteile für 1250 Sachets
(1) Mannit 2500 g
(2) Carboxymethylstärke 6 25 g
(3) ( + ) -Catechin-cx-monohydrat 1250 g
(4) Natriumsaccharin 50 g
8 2 OO 0 -«2- 02
7.7.83
(5) Bananenaroma in Pulverform 125 g
(6) Wasser 1875 S
In den Beispielen A-B ist die Reihenfolge der Verfahrensstufen die folgende: (1), (2) und (3) werden in einem Planetenmischer während 20 Minuten gemischt und die Lösung von (4) in (6) wird auf die Mischung wie hergestellt gegossen und 20 Minuten geknetet. Die erhaltene pastenartige Mischung wird durch ein Sieb von 2.,5·-min calibriert und in einem Lufttrockner 20 Minuten bei 60 0G getrocknet.
Die getrockneten Granulate werden durch ein Sieb von 1 mm calibriert und dann mit Bananenaroma in einem Planetenmischer gemischt.
Mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung werden die Sachets gefüllt und wärmegeschweißt. Die Sachets enthalten jeweils 1000 mg (+)-Gatechin-aif-monohydrat je Dosis von 3»64 g granuliertem Pulver.
In Analogie zu Beispiel A werden die folgenden Bestandteile zu einem granuliertem Pulver verarbeitet und in 1250 Sachets abgefüllt.
(1) Sorbit 25OO g
(2) Carboxymethylcellulose 625 g
(3) (+)-Catechin-e£-monohydrat I250 g
(4) Ifa^yfu^pyclafliat; ;;: '^- ·; 50 g
(5) Himbeeräroma 125 g
(6) Wasser 1875 g
In Analogie zu Beispiel A werden die folgenden Bestandteile zu einem granulierten Pulver verarbeitet und in 1250 Sachets abgefüllt .
248200 0
- 43 -
(1) Fructose 2500 g
(2) Carboxymethylcellulose 625 g
(3) ( + ) -Catechin-cr-rnonohydrat 1250 g
(4) Natriumcyclamat 50 g
(5) Kirscharoma 125 g
(6) Wasser 1875 g
Beispiel D (Tabletten): Bestandteile für 100 000 Tabletten:
(1) ( + )-Catechin-oc-monohydrat 50,0 kg
(2) Carboxymethylstärke 2,0 kg
(3) Siliciumdioxid (Aerosir^ -200) 0,5 kg
(4) Magnesiumstearat ^ 0,25 kg
5,0 kg 57,75 kg
(5) Mikrokristalline Cellulose (AviceP^-102) 5,0 kg
Die Vermicellis von ( + ) -Catechin-cx-monohydrat werden durch ein Sieb von 1 mm, das auf einem oscillierenden Calibrator angebracht ist, calibriert.
In einem Trommelmischer wird die aktive Substanz 20 Minuten mit Carboxymethylstärke (2), Siliciumdioxid (3) und der mikrokristallinen Cellulose (5) gemischt; dann gibt man Magnesiumstearat (4) zu und setzt den Mischvorgang weitere 5 Minuten fort. Die Mischung wird für die Herstellung von runden bikonvexen Tabletten mit einem Gewicht von 577,5 mg/Tablette und einem Durchmesser von 10,5 mm verwendet. Die Härte dieser Tabletten liegt zwischen 130 bis 180 N (Heberlein) und der Zerfall in künstlichem Magensaft (pH 1,2; Pharmacopee HeIv. VI) liegt unter 15 Minuten. Für die Herstellung dieser Tabletten wird eine rotierende Tablettiermaschine verwendet.
Beispiel E (Tabletten): Bestandteile für 100 000 Tabletten:
(1) ( + ) -Catechin-ot-monohydrat 50,0 kg
(2) Carboxymethylstärke 1,0 kg
(3) Destilliertes Wasser (21,0) kg
(4) Siliciumdioxid (Aerosil-200) 0,25 kg
(5) Magnesiumstearat 0,25 kg
248200 0
- 44 -
Man zentrifugiert ( + ) -Catechin-od-monohydrat und bringt es durch Trocknen in Pulverform, mischt mit Carboxymethylstärke (2) 20 Minuten in einem Planetenmischer, befeuchtet mit destilliertem Wasser und knetet 20 Minuten.
Die erhaltene pastenartige Masse wird durch ein Sieb von 3,0 mm, das auf einem oscillierenden Granulator angebracht ist, granuliert und in einem Luftbett-Trockner von 700C getrocknet. Die erhaltenen Granulate v/erden durch ein Sieb von 1,5 mm calibriert und mit Siliciumdioxid (4) und Magnesiumstearat (5) in einem Freifallmischer gemischt. Die so erhaltene Mischung wird, mit Hilfe einer rotierenden Tablettiermaschine in runde Tabletten von 515 mg/Tablette mit einer Härte von 120 bis 150 N (Heberlein) und einer Zerfallsgeschwindigkeit in künstlichem Magensaft (Pharm. HeIv. VI) unterhalb 15 Minuten komprimiert.
Beispiel F (umhüllte Tabletten): Bestandteile für 10 000 Tabletten:
| Zusammensetzung | Trockensubstanz je Tablette (mg) | Menge für 10 000 Tabletten (g) |
| (1) Hydroxypropylmethyl- cellulose (Pharma- coat<£)-603) | 12 | 120 |
| (2) Farbgebende Suspen sion (25 % Trocken material ) | 3 | (120) |
| (3) Destilliertes Wasser | - | 227,5 |
| (4) Talk | 2,5 | 25 |
| Insgesamt | 17,5 | (492,5) |
( ) = feuchtes Material
248200 0
- 45 -
| Zusammensetzung der farbgebenden Suspension | Trockensubstanz je Tablette (mg) | Menge für 2,0 kg (g) |
| Hy dr oxy propylme thy !.cellu lose (Pharmacoat®-603) Titandioxid Destilliertes Wasser | 0,6 2,4 | 100 400 (1500) |
| Insgesamt | 3,0 | (2000) |
Man dispergiert Pharmacoat^ in Wasser von 800C; man gibt Titandioxid zu und homogenisiert beide in einem Homorex^-Mischer mit helicalen Stiften. Die so erhaltene Suspension wird auf eine Dino-Mill (mit Rückführung) gebracht.
(R) Man dispergiert Pharmacoat*v in Wasser von 800C und gibt die farbgebende Suspension zu der abgekühlten Dispersion unter schwachem Rühren zu.
Die farbgebende Suspension wird auf die Tabletten mit Hilfe einer kontinuierlichen Zerstäubung aufgebracht. Die Menge der eingeblasenen Luft muß die Tabletten während des Aufbringens zwischen 30 bis 350C halten. Die Tabletten werden dann 10 Minuten bei 5O0C unter schwacher Rotation in einer Turbine getrocknet.
Der Zerfall dieser umhüllten Tabletten in künstlichem Magensaft (Pharm. HeIv. VI) liegt unterhalb 60 Minuten.
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- 46 -
Beispiel G (Kapseln): Bestandteile für 10 000 Kapseln:
(1) ( + ) -Catechin-Qc-monohydrat 5000 g
(2) Stearinsäure 30 g
(3) Magnesiumstearat 10 g
Die Vermicellis von ( + ) -Catechin-oc-monohydrat werden durch ein Sieb von 1 mrn calibriert und mit Stearinsäure und Magnesiumstearat 20 Minuten gemischt.
Diese Mischung wird für die Herstellung von Kapseln der Größe 0 mit 500 mg aktivem Bestandteil mit Hilfe einer geeigneten Einkapselungsvorrichtung verwendet.
Der Zerfall dieser Kapseln in künstlichem Magensaft (Pharm. HeIv. VI) beträgt weniger als 15 Minuten.
Beispiel H (Pulver):
Man mischt 20 g in Beispiel 4 erhaltenes (+)-Catechin-a-monohydrat mit 20 g Lactose zur Bildung eines Pulvers (pharmazeutisches Präparat A).
Zu Vergleichszwecken mischt man 20 g ( + ) -Catechin-y^-rnonohydrat mit 20 g Lactose zur Bildung eines Pulvers (pharmazeutisches Vergleichspräparat A).
Das pharmazeutische Präparat A der Erfindung und das pharmazeutische Vergleichspräparat A wurden eine Woche bei einer Temperatur von 200C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 84 % aufbewahrt und man untersuchte die Änderungen des Gewichts dieser Präparate. Man fand, daß das pharmazeutische Präparat A der Erfindung keine Änderung des Gewichts zeigte, wohingegen das pharmazeutische Vergleichspräparat A eine Gewichtszunahme von 8,8 % aufwies. Daher besitzt das Präparat A der Erfindung eine höhere Lagerungsstabilität als das pharmazeutische Vergleichspräparat A.
248200 0
- 47 -
Figur 3 zeigt die Stabilität des pharmazeutischen Präparats A der Erfindung (die durch Verbinden der Punkte in Figur 3 erhaltene Linie) gegenüber Ultraviolettlicht gemeinsam mit derjenigen des pharmazeutischen Vergleichspräparats A (die durch Verbinden der kleinen Ringe erhaltene Linie). Der Versuch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt. Aus Figur 3 ist ersichtlich, daß das pharmazeutische Präparat A der Erfindung eine höhere Stabilität gegenüber Ultraviolettlicht besitzt als das pharmazeutische Vergleichspräparat A,
Beispiel I (Tabletten);
Die in Beispiel 4 erhaltenen (+)-Catechin-a-monohydratkristalle wurden auf eine Größe von 10 μηι pulverisiert;und man mischte 26 5 g des erhaltenen Pulvers mit 8 g Carboxyrnethylcellulosecalcium und 2 g Magnesiumstearat. Die Mischung wurde mit Hilfe einer rotierenden Tablettiermaschine (mit einem Stempel von 9 mm 0 und 11R; Tablettengewicht 275 mg) tablettiert, um Tabletten von<x-Monohydrat zu ergeben (pharmazeutisches Präparat B der Erfindung).
Zu Vergleichszwecken wurden die (+)-Catechin-^-monohydratkristalle in der gleichen Weise wie vorstehend tablettiert, um Tabletten von /3-Monohydrat zu ergeben (pharmazeutisches Vergleichspräparat B) .
Das pharmazeutisches Präparat B der Erfindung und das pharmazeutische Vergleichspräparat B wurden bei einer Temperatur von 200C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 84 % aufbewahrtv und man untersuchte die Änderungen im Gewicht, der Dicke und der Härte eines jeden der Präparate. Die Härte wurde mit Hilfe eines Er.weka-Härtetesters (Model TB 24, hergestellt von Erweka-Apparatebau) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.
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- 48 -
Tabelle III
Tablette
Vergleichspräparat B
ß-Monohydrat
Test
Gewicht (mg) Dicke (mm) Härte (kg)
Lagerungsbedingungen u. Daue
bei Beginn des Tests
275,2 4,30 8,3
20°C/84 % rela- j tive Feuchtigkeit;
0,5 Mon.
310,2 4,55 4,3
1 Monat'
308,4 4,54 4,4
Präparat B ·Gewicht (mg) der Erfindung: Dicke (mm)
.. , , , ι Härte (kg) cx-Monohydrat ' ^
275,1 4,31 9,6
276,0 4,32 9,0
275,8 ; 4,32 .. 8,9
Wie in Tabelle III gezeigt, besitzt das pharmazeutische Präparat B der Erfindung eine höhere Lagerungsstabilität als das pharmazeutische Vergleichspräparat B.
Beispiel J (umhüllte Tabletten):
Man umhüllte die Tabletten des (+)-Catechinmonohydrats in der α-Form (pharmazeutisches Präparat B der Erfindung), die in Beispiel I erhalten wurden, mit einer aus 9 Teilen Hydroxypropylmethylcellulose, T Teil Titanoxid und 90 Teilen Wasser bestehenden Überzugslösung in einer Menge von 11 mg je Tablette, Man erhielt so umhüllte Tabletten des cc-Monohydrats (pharmazeutisches Präparat C der Erfindung).
Das pharmazeutische Präparat C der Erfindung wurde bei einer Temperatur von 400C und einer relativen Feuchtigkeit von 80 % aufbewahrt,und man untersuchte die Auflösungsgeschwindigkeit des (+)-Catechins aus den Tabletten.
Der (+)-Catechin-Auflösungstest wurde in der folgenden Weise durchgeführt. Man bringt die Testlösung (JPX, erste Lösung; ein Liter) und eine Testtablette in eine in Japan. Pharmacopoeia beschriebene Auflösungstestvorrichtung (rotierende
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- 49 -
Korbmethode). Die Vorrichtung wurde bei 100 UpM rotiert und der Inhalt periodisch gesammelt. Die Menge des (+)-Catechins wurde spektrophotometrisch bestimmt. Die Ergebnisse des Auflösungstests sind in Tabelle IV angegeben.
Tabelle IV Auflösungsdauer (t,-Q) (*1)
Umhüllte Tabletten
Lagerungsbedingungen und -dauer
zu Beginn \ 40°C/75 % relative des Tests Feuchtigkeit
0,5 Mon. 1 Monat
Präparat C der 8,0 Minuten 8,2 Minuten 7,8 Minuten Erfindung
(*1): Die Dauer, die verstrich, bis sich das (+)-Catechin in einer Menge von 50 % in der Testlösung aus der Testtablette gelöst hat.
Beispiel K: Sachets, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln und Pulver können analog zu der in den Beispielen A bis J beschriebenen Weise hergestellt werden, wenn anstelle von (+)-Catechin-ix-monohydra^ ( + )-Catechin-^-anhydrat oder ( + )-Catechin-6-anhydrat verwendet werden.
Bezugsbeispiel 1 (Herstellung von (+)-Catechintetrahydrat, ß-Monohydrat und ^-Anhydrat):
(1) Herstellung von- ( + ) -Catechintetrahydrat; ·- -- --
Man löste rohes Catechin (500 g) in 5000 ml Wasser unter Wärme, Man ließ die Lösung abkühlen und sammelte die ausgefallenen Kristalle durch Filtration. Die Kristalle wurden getrocknet, indem man bei Raumtemperatur 4 Stunden Luft durchleitete, um die Tetrahydratkristalle zu ergeben.
248200 0
- 50 '-
Form: weiße Nadeln Schmelzpunkt: 95 bis 96°C
Elementaranalyse für C^5H14O '4H2O Berechnet: C 49,72 H 6,12 % Gefunden: 49,52 6,07 %
VJassergehalt: Berechnet: 19,89 % Gefunden: 20,05 %
Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.
Herstellung von (+) -Catechin-ft-monohydrat:
Man trocknete (+)-Catechintetrahydratkristalle (400 g) in einem Schwefelsäureexsikkator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck während 2 Tagen, um /i>-Monohydratkristalle zu erhalten.
Form:· weiße Nadeln Schmelzpunkt: 170 bis 177°C
Elementaranalyse für C. ,-H14O ·Η η
H 5,23 % 5,10 %
| Berechnet: | C | 58 | ,44 |
| Gefunden: | 58 | ,20 | |
| Wassergehalt | I | ||
| Berechnet: | 5 | ,84 | % |
| Gefunden: | 5 | ,80 | Q. Ό |
Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.
(3) Herstellung von (+)-Catechin-^-anhydrat
Man trocknete die Tetrahydratkristalle, indem man 2 Stunden Luft bei 1000C durchleitete.
Form: weiße Nadeln
Schmelzpunkt: 205 bis 21O0C (Zers.)
Elementaranalyse für C11-H14Cy
Berechnet: C 62,07 H 4,86 % Gefunden: 6 2,37 4,71 %
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Wassergehalt: Rerechnet: O % Gefunden: 0,2 %
Röntgenbeugungsspektrum: wie vorstehend gezeigt.
Figur 4 zeigt die Änderungen im Viassergehalt (die Ordinate in Figur 4) des Tetrahydrats (die durch Verbinden der Punkte in Figur 4 erhaltene Linie) des Λ-Monohydrats (die durch Verbinden der kleinen Ringe in Figur 4 erhaltene Linie) und des r^-Anhydrats (die durch Verbinden der kleinen Dreiecke in Figur 4 erhaltene Linie) in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt (angegeben als relative Feuchtigkeit an der Abszisse von Figur 4) der Atmosphäre (200C). Der Versuch wurde unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 4 gezeigt durchgeführt. Aus Figur 4 ist zu ersehen, daß der Wassergehalt des Tetrahydrats allmählich mit abnehmender Feuchtigkeit der 7-vtmosphäre abnimmt und der V7assergehalt des />-Monohydrats und des 7^-Anhydrats allmählich mit zunehmender Feuchtigkeit der Atmosphäre zunimmt, bis sie in das Tetrahydrat übergehen.
Bezugsbeispiel 2 (Absorptions-Ausscheidungs-Test):
Man ließ männliche Beaglehunde mit einem Körpergewicht von 10 bis 11 kg, vier je Gruppe, einen Tag lang fasten und verabreichte den Hunden 500 mg, berechnet als Anhydrat, jeweils von cx-Monohydrat, Tetrahydrat und /3-Monohydrat oral nach einer Kreuzungsmethode. 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach Verabreichung sammelte man jedes Mal etv/a 3 ml Blut von den Tieren und zentrifugierte. Man entnahm 1 ml des Plasmas und versetzte mit 2 ml eines Acetatpuffers (pH 5,0) und 5 ml Äthylacetat. Die Mischung wurde geschüttelt, hiernach entnahm man 4 ml der Äthylacetatschicht als obere Schicht und dampfte ein. Zu dem erhaltenen Feststoff gab man 30 Mikroliter Pyridin und 50 Mikroliter Bis-TMS-trifluoracetamid. Man injizierte die Mischung in einen Gaschromatographen (Gas Chromatograph Model 163, Produkt von Hitachi Limited; Säure 2 % OV-1, 2m; Säulentemperatur 2800C; Trägergas Stickstoff 30 ml/min.) Man berechnete die Catechinkonzentration in dem Plasma aus der Peakhöhe des
248200 0
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erhaltenen Gaschromatogramms (Rt = 4,5 Minuten).
Die Ergebnisse sind in Figur 5 angegeben. In Figur 5 gibt die Abszisse die Zeitdauer (Stunden) der Blutprobenentnahme nach der Verabreichung wieder und die Ordinate die Catechinkonzentration (ug/ml) des Plasmas. In Figur 5 zeigen die Punkte die für das a-Monohydrat erhaltenen Ergebnisse; die kleinen Ringe und Dreiecke zeigen die für das /i-Monohydrat b.zw, das Tetrahydrat erhaltenen Ergebnisse.
Figur 5 zeigt, daß das cx-Monohydrat, Tetrahydrat und /3-Monohydrat das gleiche Plasmakonzentrationsmuster besitzen und kein nennenswerter Unterschied zwischen ihnen besteht. Demzufolge zeigen sie eine äquivalente Bioverfügbarkeit.
(4) Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Figur 1 ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung der Änderungen im Wassergehalt des cc-Monohydrats und des c$-Anhydrats der Erfindung zur Feuchtigkeit der Atmosphäre, in der sie gehalten werden; wiedergibt.
Figur 2 ist eine graphische Darstellung, die Veränderungen in der Farbe des tx-Monohydrats der Erfindung und des bekannten A-Monohydrats bei Ultraviolettlichtbestrahlung wiedergibt.
Figur 3 ist eine graphische Darstellung, die die Änderungen in der Farbe eines das cx-Monohydrat der Erfindung enthaltenden pharmazeutischen Präparats und eines das bekannte /3-Monohydrat enthaltenden pharmazeutischen Präparats wiedergibt.
Figur 4 ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung der Veränderungen im Wassergehalt des bekannten Tetrahydrats, /^-Monohydrats und ^"-Arihydrats zur Feuchtigkeit " der Atmosphäre, in der sie gehalten werden, wiedergibt.
Figur 5 ist eine graphische Darstellung, die die Änderungen in den Plasmakonzentrationen des Oc-Monohydrats der Erfindung und des bekannten Tetrahydrats und ß-Monohydrats bei oraler Verabreichung wiedergibt.
Claims (15)
1. Verfahren zur Herstellung von (+)-Catechin-£*r-monoaydrat, das in seinem Spektrum der Röntgenpulverbeugung, das unter Verwendung von Cu : K^-^-Strahlen erhalten wurde, die
folgenden neun Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist;
folgenden neun Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist;
gekennzeichnet dadurch, daß es umfaßt:
a) das Impfen einer nur im Hinblick auf (+)~Catechin- <*C-monohydrat übersättigten wäßrigen Lösung mit Kristallen des (+)-Catechin-o^-monohydrats, Kristallisierenlassen des (+)-Gateohin-otf-monohydj?atsM und Sammeln
des (+)-Catechin-o<f--monohydrats oder
des (+)-Catechin-o<f--monohydrats oder
b) das Belassen eines festen (+)-Catechins, das von der o£-Monohydratform verschieden ist oder einer Mischung desselben mit einer anderen festen Form des (+)-Catechins bei einer Temperatur zwischen etwa "5Ό bis etwa 140 0G in Gegenwart von Wasser und das Sammeln des
(+)-Catechin- ai"~monohydrats,
(+)-Catechin- ai"~monohydrats,
2^-an hy dr at, gekennzeichnet dadurch, daß man das (+)-Catechin-ß-monohydrat etwa 50 bis 80 Stunden bei einer Temperatur von etwa 110 bis I30 0G und einer relativen Feuchtigkeit von etwa 0 bis etwa 20 % hält.
2. Verfahren zur Herstellung von (+)-Oatechin-«T-monohy4rat gemäß Punkt 1 in einer Kristallform, die frei oder im wesentlichen frei ist von anderen bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins, gekennzeichnet dadurch, daß es zusätzlich zu den neun Gitterabständen und relativen Intensitäten des Punktes 1 die folgenden acht Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist;
Verfahren zur Herstellung von (+)-Catechin- 7"*~anhydrat gemäß Punkt 1 in einer Kristallform, die frei oder im wesentlichen frei ist von anderen bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins, gekennzeichnet dadurch, daß es zusätzlich zu den acht Gitterabständen und relativen Intensitäten des Punktes 1 die folgenden sechs Gitterabstände und- relativen Intensitäten aufweist:
3.02 + 0,02 schwach 3,00 + 0,02 sehr schwach
3,09 + 0,02 schwach
3,97 + 0,04 mittel
3.01 + 0,02 schwach
3,10 + 0,02 achwach
3,15 + 0,02 schwach
3,16 + 0,02 schwach
3,24 + 0,02 stark
3,25 + 0,02 stark
und das umfaßt:
o) das Belassen des ß-Monohydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa I30 0O und bei einer relativen Feuchtigkeit bis zu etwa 20 % und das Sammeln des (+)-0ate~ chin- ^-anhydrats,
d) das Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunktes bis zu etwa 180 0C und das Impfen oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)~Catechin- ^-anhydrats und das Sammeln des (+^-Cätechin- ^-anhydrats, oder
e) das Erhitzen des (+)-0atechin- ^-anhydrats auf eine Temperatur zwischen etwa I30 und etwa 180 0C während zumindest
3,62 + 0,03 stark
3,81 + 0,03 sehr stark
4,55 ± 0,05 mittel
4,78 + 0,05 mittel
4. Verfahren zur Herstellung von (+)-Catechin- /^-anhydrat gemäß Punkt 1 in einer Kristallform, die frei ist oder im wesentlichen frei ist von anderen bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins, gekennzeichnet dadurch, daß es zusätzlich zu den elf Gitterabständen und relativen Intensitäten des Punktes 1 die folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:
Gitterabetand in & Relative Intensitäten
4,72 + 0,05 mittel
4,00 + 0,03 senr stark
4,63 + 0,05 sehr stark
5· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das (+)-Catechin-e^-monohydrat hergestellt wird, indem man nach dem Impfen mit Kristallen des (+)~Catechin-*(f-monohydrats eine übersättigte wäßrige Lösung enthaltend etwa - 10 bis etwa 20 % (+)-Catechin kühlt, die durch Lösen von (+)-Catechintetrahydrat bei einer Temperatur von etwa 80 0G in Wasser erhalten wurde.
5,00 + 0,05 stark
5,60 + 0,06 sehr stark
6. Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von (+)-Gatechinc£-monohydrat, gekennzeichnet dadurch, daß das (+)-Catechintetrahydrat, -ß~inonohydrat oder -^-anhydrat in Wasser suspendiert und auf etwa 60 bis BO 0O erhitzt wird.
6,23 + 0,06 mittel
7.7.83
7. Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von (+)-Catechin-
«i-monohydrat, gekennzeichnet dadurch, daß das (+)-Catechintetrahydrat, -ß-monohydrat oder - ^-anhydrat in Form eines trockenen Pulvers auf etwa 60 bis 80 0O in einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 70 bis etwa 90 % erhitzt wird.
7.7.83
7.7.83
Gitterabstand, in £ Relative Intensitäten
7.7.B3
h) das Erhitzen des (+)-Gateohin-ß-nionohydrats bei einer Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 90 0C bei einer relativen Feuchtigkeit bis zu 20 % und das Sammeln des· (+)-Catechin- </^-anhydrats ·
7.7.83
oder ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Cateohin~ Jpanhydrat, das in seinem Röntgenbeugungsspektrum, das unter Verwendung von Gu : K ^-Strahlen erhalten wurde, die folgenden acht Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist;
Gitterabstand in A Relative Intensitäten
7.7.83
Erfindungsanspruch
8 2 00 0-59- 6210411
8. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das (+)-Gatechin-e<f-monohydrat gebildet wird, indem man das (+)-Oatechintetrahydrat auf etwa 140 bis I50 0O erhitzt, bis etwa drei Mol des in dem Tetrahydrat anwesenden Wassers verdampft sind und die geschmolzene Form abkühlen läßt.
8 2 0 0 0 - 58 - 62 104
8 2 00 0 -57-
8 2 0 0 0 -56- 62 104
8 2 00 0-55-
62 104 11 7.7.83
30 Minuten bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa Null und das Sammeln des (+)-Gatecb.in-Aanhydrats, oder ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Catechin-<fanhydrat, das in seinem Röntgenbeugungsspelcbrum, das unter Verwendung von Cu : K^-,-Strahlen erhalten wurdef die folgenden elf Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:
Gitterabstand in A Relative Intensitäten
und das umfaßt:
f) das Belassen des ^-Anhydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 130 0G und bei einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 20 % und das Sammeln des (+)-Catechin-cT-anhydrats oder
g) das Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Tem-
- peratur oberhalb seines Schmelzpunktes bis auf etwa 180 C und das Impfen oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)-Catechin- eflanhydrats und das Sammeln des (+)-Catechin-cT-anhydrats oder
8 2 00 0-54- 62
8 2 0 0 0 -53 - 62
9. Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von (+)-Catechin-
10. Verfahren" gemäß Punkt 1 zur Herstellung von (+)-0atechin- ^-anhydrat, gekennzeichnet dadurch, daß das (+)-Catechintetrahydrat auf etwa 140 bis 150 0G erhitzt wird, wobei man das lasser verdampfen läßt, und die geschmolzene Phase mit Impfkristallen des (+)-Catechin- ^-anhydrats impft.
10,00 + 0,1 stark
11. Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von (+)-Oateohin-(^-anhydrat, gekennzeichnet dadurch, daß man das (+)-Oate- -^ -anhydrat etwa 30 Minuten auf etwa I50 bis etwa
170 0C erhitzt.
12. Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von (+)-Catec$hin^
<f~anhydrat, gekennzeichnet dadurch, daß man dag (+)~Gatechin~ß-monohydrat etwa 10 bis 30 Stunden bei einer Temperatur von etwa 100 bis 120 0G und einer relativen Feuchtigkeit von etwa 1 bis etwa 10 % hält.
13. Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von (+)-Catechin-
(/"-anhydrat, gekennzeichnet dadurch, daß man das (+)-C$ttechintetrahydrat auf etwa 140 bis I50 0O erhitzt, wobei man das Wasser verdampfen läßt, und die geschmolzene Phase mit Impfkristallen des (+)-Catechin- cCanhydrats impft.
14. Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von (+)-Oatechin-
</^-anhydrat, gekennzeichnet dadurch, daß man das (+)-Catechin-ß-monohydrat bei einer Temperatur zwischen 50 und etwa 90 0O etwa 45 bis etwa 50 Stunden bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa I5 % erhitzt.
15. Verfahren a) gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Impfkristalle in situ gemäß der Verfahrensvariante b) hergestellt werden.
Hierzu.. 5 -Seiten Zeichnungeil
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