LU84657A1 - Neue kristallmodifikationen,verfahren zu deren herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Description

Case 4-13814/ZYM 30/+ ZYMA SA Nyon (Schweiz) ·*,

Neue Kristallmodifikationen, Verfahren zu deren Herstellung und ^ die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen.

« Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Kristallmodifikationen, des Monohydrats und der wasserfreien Form von (+)-Catechin, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.

(+)-Catechin ist eine Verbindung der Formel

A /0H

iVnaAA

; \ · i °H (i)

’ yvv0H

OH

und kann als (2R,3S)-2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3,5,7-triol, (2R,3S)-5,7,3',41-Tetrahydroxy-flava-nol-3 oder (2R,3S)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan bezeichnet werden. Es wird auch d-Catechin und (+)-Cyanidanol-3 C * oder inkorrekt d-Catechol, d-Catechinsäure, d-Catechusäure oder d-Cyanidol genannt, wobei "d-", das die (+)-Form angibt, V - nicht immer verwendet wird.

Die Verbindung wird vor allem in höheren Holzpflanzen zusammen mit (-)-Epicatechin gefunden und wird für industrielle Zwecke hauptsächlich durch Extraktion von Blättern und Zweigen von Uncaria gambir oder hölzernen Teilen von Acacia catechu mit heißem Wasser, Eindampfen des Extrakts und Reinigung des erhaltenen - 2 - Rückstands, des sogenannten Blockgambirs bzw. Acacia catechu, weiterhin Umkristallisation aus Wasser und Trocknen der Kristalle erhalten (vgl. Merck Index, 9. Aufl., 1976, S. 1901).

(+)-Catechin ist ein Adstringens und wird therapeutisch für die Behandlung von Lebererkrankungen eingesetzt (vgl. Lancet ii, 1153-1155, (1977) und Fortschritte der Medizin, 92^, 75-79 (1978)).

, Es war bereits bekannt, daß (+)-Catechin in kristalliner Form * als Tetrahydrat, Monohydrat oder in wasserfreier Form erhält- . lieh ist (vgl. R. Clauser, Chemische Berichte, 36_, 101-107, 1903). Es wird allgemein angenommen, daß die Umkristallisation von rohem Catechin aus Wasser und die anschließende Lufttrocknung bei Raumtemperatur (+)-Catechintetrahydrat (Schmelzpunkt 96°C; in der vorliegenden Beschreibung verwendete Abkürzung: "Tetrahydrat") ergibt, das beim Trocknen über Schwefelsäure bei Raumtemperatur in das bekannte (+)-Catechinmonohydrat (Schmelzpunkt 176°C; in der vorliegenden Beschreibung verwendete Abkürzung: " /5-Monohydrat") übergeht und das Trocknen des -Monohydrats bei 100°C unter Atmosphärendruck die bekannte wasserfreie Form von (+)-Catechin (Schmelzpunkt 210°C? in der vorliegenden Beschreibung verwendete Abkürzung: "^-Anhydrat") ergibt.

H.L. Hergert und E.F. Kurth, Journal of Organic Chemistry, 18, 251 (1953) berichteten die RöntgenbeugungsSpektren der niedrig-schmelzenden Form (Schmelzpunkt 176 - 177°C) und der hochschmelzenden Form (Schmelzpunkt 219°C), die aus rohem (+)-Catechin erhalten wurden. Die Erfinder der vorliegenden An-* meldung fanden aus einem Vergleich der Röntgenbeugungsmuster des nach dem in dem Berichte-Artikel beschriebenen Verfahren " gebildeten ß-Monohydrats und ^-Anhydrats,dass,unter Berücksich tigung der beiden in dem Artikel in Jounal of Organic Chemistry beschriebenen Formen,die niedrigschmelzende Form eine Mischung des in dem Berichte-Artikel beschriebenen /5-Monohydrats und 'η-Anhydrats ist und die hochschmelzende Form dem in dem Berichte-Artikel beschriebenen Anhydrat entspricht.

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Die bekannten Kristallformen des Tetrahydrats, des /t>-Monohydrats und des ^-Anhydrats von (+)-Catechin können durch ihre verschiedenen RöntgenbeugungsSpektren (die z.B. unter Verwendung von Cu:Ka^-Strahlen erhalten werden) und auch durch Thermogravime-trie, bei der der Wasserverlust beim Erhitzen einer Probe mit einer Geschwindigkeit von 5°C pro Minute in normaler Luftatmosphäre bei bestimmten Temperaturen gravimetrisch bestimmt c wird, unterschieden werden.

% 5 o *v. * Die folgenden Gitterabstände in Angstrom (A) der Röntgen beugungsspektren von verschiedenen kristallinen Pulvern werden durch Registrieren der Beugungslinien von Cu:Κα^-Strahlen

O

Q= 1,5405 A) auf einem Film mit Hilfe einer Guinier IV Kamera erhalten. Als Standard wird ot-Quarz verwendet, dessen d-Werte

O O

aus aQ = 4,913 A und cQ = 5,405 A) berechnet werden. Die relativen Intensitäten der Linien werden durch Prüfung mit dem Auge geschätzt.

Das RöntgenbeugungsSpektrum des Tetrahydrats ist durch die folgenden elf wichtigsten Beugungslinien gekennzeichnet:

Gitterabstand in. A | relative Intensitäten — 16,3 ±0,3 stark ; 11,1 t 0,1 sehr stark 6,40+0,06 mittel.

5,32+0,05 stark 4,56 + 0,04 stark 4,25 + 0,04 mittel 3,95 + 0,03 mittel ' 5 3,76+0,03 sehr stark 3,43+0,02 sehr stark 3,22 1 0,02 stark 3,12 ± 0,02 stark

Das RöntgenbeugungsSpektrum des Tetrahydrats ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu diesen elf Beugungslinien die folgenden sechs Beugungslinien aufweist:

Gitterabstand in A relative Intensitäten - 4 - Ο 4,68 - 0,04 mittel 4,22 - 0,04 mittel 4,04 * 0,04 mittel „ " 3,92 ·*· 0,03 mittel 3,26 - 0,02 mittel % , 3,05 - 0,02 mittel * Das RöntgenbeugungsSpektrum des /b-Monohydrats ist dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden zwölf wichtigsten Beugungslinien aufweist:

O

Gitterabstand in A relative Intensitäten 10,70 - 0,10 mittel 9,60 - 0,10 mittel 6,30-0,06 mittel..

5,35 - 0,05 I sehr stark 5,00 * 0,05 j mittel· 4,53-0,05 j sehr stark 4,19 — 0,04 : mittel 4,00-0,03 l mittel 3,82-0,03 mittel 3,56-0,03 I mittel· 3,41-0,02 ; sehr stark 3,09-0,02 - i mittel \ k 99 s Das Röntgenbeugungsspektrum des /5-Monohydrats ist weiterhin da-^ * durch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu diesen zwölf Beugungslinien die folgenden fünf Beugungslinien aufweist:

Gitterabstand in  relative Intensitäten - 5 - 4,62 - 0,05 mittel 4,31 - 0,03 schwach 3,36-0,02 | mittel '1 3,23 - 0,02 { mittel j 3,19-0,02 | mittel M *

Das ß-Monohydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte s thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet:

Temperatur in °C j Gewichtsverlust als Wasser in % 40 | 0,3 ± 0,10 50 ! 0,6 ± 0,15 60 1,1 i 0,20 70 | 1,6 ± 0,25 80 2,2 i 0,30 90 3,3 1 0,35 100 4,5 ± 0,40 110 5,3 1 0,40 120 i 5,7 1 0,50 130 5,9 ± 0,50 140 6,0 ± 0,50 150 6,0 - 0,50 160 ; 6,0 ± 0,50 180 | 6,1 ± 0,50 Ç *

Die maximale Verdampfungsgeschwindigkeit wird unter den gegebe-ή ? nen Bedingungen für das /¾-Monohydrat bei einer Temperatur von 93°C beobachtet.

Das Röntgenbeugungsspektrum des ^-Anhydrats ist in Übereinstimmung mit den Literaturwerten (H.L. Hergert et al., vgl. oben) dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden neun Beugungslinien aufweist: - Gitterabstand in A relative Intensitäten - 6 - Ο 11,50 i 0,20 stark 5,76 - 0,06 stark 4,45-0,05 mittel . 4,10 - 0,04 mittel 3,95-0,04 mittel » 3,72 - 0,04 schwach 3,59-0,04 sehr schwach s 3,47-0,03 mittel 3,34 - 0,03 schwach

Das '/^-Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet:

Temperatur in °C j Gewichtsverlust als Wasser in % 30 0,4 40 0,5 50 0,8 60 \ 1,0 7o ; 1,2 80 j 1,3 90 j 1,4 100 ί 1,5 120 j 1,5 140 1,5 ξ. i 160 1,5 * ? Das Maximum der Verdampfungsgeschwindigkeit wird für das η-Anhydrat unter den gegebenen Bedingungen bei einer Temperatur von 50°C beobachtet.

Der Wassergehalt des 7^-Anhydrats ist auf die starke Hygroskopizität zurückzuführen. Diese Beobachtung stimmt mit der Literatur überein (H.L. Hergert et al., vgl. oben).

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Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Anmeldung zeigten, daß das Tetrahydrat, das nach dem in dem vorstehend genannten Berichte-Artikel beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, bei Raumtemperatur in Abwesenheit eines Dehydratationsmittels wie Schwefelsäure in das ^»-Honohydrat übergeht, wenn es in eine Atmosphäre mit geringem Feuchtigkeitsgehalt (Wassergehalt) gebracht wird und daß das Tetrahydrat, ß-Monohydrat und -Anhydrat bei Raumtemperatur in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeits-* gehalt der umgebenden Atmosphäre ineinander übergehen.

Beispielsweise geht, wie Figur 4 zeigt, bei einer Temperatur Î von 20°C das -^-Anhydrat in das /3-Monohydrat bei einer relativen Feuchtigkeit von mehr als etwa 10 % über; geht das p-Monohydrat in das Tetrahydrat bei einer relativen Feuchtigkeit von mehr als etwa 40 % über; und geht das Tetrahydrat in das /S-Monohydrat bei einer relativen Feuchtigkeit von weniger als etwa 70 % über (vgl. Bezugsbeispiel 1 und Figur IV).

Somit führen die bekannten (+)-Catechin-Kristallformen zu verschiedenen Nachteilen, insbesondere bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die diese enthalten, da sich ihr Hydratationsgrad bei gewöhnlichen Temperaturen mit der Änderung des Feuchtigkeitsgehalts der umgebenden Atmosphäre ändert. Die entstandenen Änderungen des Hydratationsgrades während des Herstellungsverfahrens von pharmazeutischen Zusammensetzungen kann Änderungen in dem (+)-Catechingehalt der pharmazeutischen Präparate herbeiführen, der exakt sein muß. Die Wirkungen der Änderungen des Hydratationsgrades sind ernsthaft, wie der Tatsache entnommen werden kann, daß beispielsweise 1 g ß-Monohydrat m 1,17 g Tetrahydrat entspricht.

m *

Weiterhin erfordern die Änderungen des Hydratationszustands von (+)-Catechin eine strenge Kontrolle der Umgebungsfeuchtigkeit während der Lagerung der Massenware oder während der Herstellung und Lagerung von verschiedenen Typen pharmazeutischer Präparate (z.B. Pulver, Tabletten usw.). Beispielsweise neigen /3-Monohydrat enthaltende Tabletten dazu, mit zunehmender Feuchtigkeit während der Lagerung zu quellen^und demzufolge verformen sie sich oder - 8 - zeigen eine Abnahme der Härte (vgl. nachstehendes Beispiel 1 und Tabelle III). Es sollte bemerkt werden, daß die bekannten Kristallformen einen unangenehmen bitteren Geschmack besitzen, der sie für die orale Verabreichung weniger annehmbar macht. Um den Geschmack zu maskieren}müssen aus diesen bekannten Kristallen bestehende Tabletten über-, zogen werden. Offensichtlich bestand ein großes Bedürfnis, v die Qualität der aktiven Substanz zu verbessern und die durch * die bekannten Kristallformen bedingten Schwierigkeiten zu *- * überwinden.

Es wurde nun gefunden, daß die neue Kristallform von (+)-Catechinmonohydrat (in der vorliegenden Anmeldung verwendete Abkürzung: "«-Monohydrat") und die beiden neuen Kristallformen des wasserfreien (+)-Catechins (in der vorliegenden Anmeldung verwendete Abkürzung: "y-Anhydrat" und "cf-Anhydrat"), die von denjenigen des herkömmlichen y3-Monohydrats und <£-Anhydrats verschieden sind und frei oder im wesentlichen frei sind von bekannten kristallinen Formen des (+)-Catechins in unerwarteter Weise diesen Anforderungen entsprechen. Somit zeigt das neue or-Monohydrat eine in hohem Ausmaß verbesserte Stabilität gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit und Licht^und das neue y- und insbesondere das neue cf-Anhydrat sind im Vergleich zu dem bekannten ^-Anhydrat wesentlich stabiler, insbesondere gegenüber Feuchtigkeit.

Ziel der Erfindung ist es, eine neue Kristallmodifikation von ( + )-Catechinmonohydrat (als oc-Monohydrat bezeichnet) zur Verfügung zu stellen, die gegenüber Temperatur, Feuch- X ·» tigkeit und Licht stabil ist und einen weniger bitteren . - Geschmack aufweist. Ein weiteres Ziel der Erfindung be- ΐ steht darin, ein Verfahren zur Herstellung dieses a-Mono-hydrats zur Verfügung zu stellen. Ziel der Erfindung ist es außerdem, ein festes pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, das dieses <x-Monohydrat umfaßt.

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Weitere Ziele der Erfindung bestehen darin, zwei neue Kristallmodifikationen von waserfreiem (+)-Catechin (als y-Anhydrat und cJ-Anhydrat bezeichnet), die stabiler sind als das bisher bekannte T^-Anhydrat, Verfahren zur Herstellung dieser neuen Kristallmodifikationen und pharmazeutische Präparate, die diese neuen wasserfreien Kristallmodifikationen enthalten,zur Verfügung zu stellen.

Demzufolge betrifft die Erfindung eine neue Kristallmodifika-

* I

ΐ - tion von (+)-Catechinmonohydrat (als cx-Monohydrat bezeichnet), die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zumindest die fol-? genden neun Gitterabstände und relativen Linienintensitäten in ihrem RöntgenbeugungsSpektrum, das unter Verwendung von CuîK^-Strahlen erhalten wurde, besitzt:

Gitterabstand in Ä__relative Intensitäten 7,17 - 0,10 sehr stark 6,17-0,06 I mittel'

+ I

5,95-0,06 | mittel 4,49-0,04 j stark ï 4,20-0,04 j stark 3,84-0,03 i stark 3,65-0,03 ; sehr stark 3,41-0,02 ! mittel 3,24-0,02 1 mittel

Die Fehler der Einzelmessungen für die Gitterabstände in dem V « obigen RöntgenbeugungsSpektrum und ebenso in sämtlichen an-deren RöntgenbeugungsSpektren dieser Anmeldung werden als Vertrauensgrenzenauf einem 68 %-Niveau wiedergegeben.

Vorzugsweise besitzt das (+)-Catechinmonohydrat in der vorstehenden neuen cx-Form zusätzlich zu den vorstehenden neun Beugungslinien weiterhin die folgenden acht Beugungslinien und relativen Intensitäten.

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O

Gitterabstand in A relative Intensitäten 4,39 - 0,04 mittel 4,13 - 0,04 stark '' 3,97 - 0,03 mittel 4 3,78-0,03 mittel t v 3,75-0,03 mittel.

3,58-0,03 mittel 3,37-0,02 j mittel 3,19-0,02 *1 mittel

Die neue Kristallform des Monohydrats (a-Monohydrat) unterscheidet sich von der bisher bekannten Monohydratkristallform (/b-Monohydrat) , wie aus einem Vergleich der beiden Röntgenbeugungsspektren ersichtlich ist.

Das neue OC-Monohydrat ist weiterhin durch die vorstehende thermogravimetrische Methode gekennzeichnet und von dem /HMono-hydrat unterscheidbar. Der Wasserverlust in normaler Atmosphäre, der bei einer Untersuchungsrate von 5°C je Minute gemessen wurde, wird für verschiedene TemperaturSteigerungen in der folgenden Tabelle angegeben.

Temperatur in °C i___Gewichtsverlust_ als Wasser in % 40 0,02 - 0,03 50 0,02 - 0,03 60 0,04 - 0,03 ? 70 0,06 - 0,03 80 0,09 - 0,05 90 j 0,16 - 0,10 100 j 0,25 - 0,15 110 ! 0,47 ί 0,20 120 1,16 * 0,25 130 ; 2,60 - 0,40 - 11 -

Temperatur in °C_j Gewichtsverlust als Wasser in % t , ' 140 | 4,33 - 0,40 150 j 5,48 1 0,40 ! 160 ) 5,65 - 0,40 170 I 5,68 - 0,40 180 ! 5,73 - 0,40

Der Fehler der mittleren Werte für den Wasserverlust unter i ^den gegebenen Bedingungen wird im Fall des α-und /3-Monohydrats als Vertrauensgrenze auf einem 68 %-Niveau wiedergegeben.

» ï *

Das Maximum der Wasserverdampfungsgeschwindigkeit für das ; iX-Monohydrat wird unter den gegebenen Bedingungen bei einer Temperatur von 130°C beobachtet.

Sowohl das <x- als auch das /2>-Monohydrat besitzen identische Elementaranalysenwerte (C15H140g·Η2Ρ), identischen Wassergehalt, identisches UV-Spektrum, Dünnschichtchromatogramm, Gaschromatogramm und identische spezifische Drehung.

Unerwarteterweise ist, wie nachstehend gezeigt wird, das neue Ot-Monohydrat gegenüber Temperatur, Feuchtigkeit (Wasser) und Licht stabiler als das bekannte ß-Monohydrat. Diese unerwarteten Vorteile des ot-Monohydrats gegenüber dem ß-Monohydrat iund anderen bekannten Formen und ihre Bedeutung für die Her-! Stellung von pharmazeutischen Präparaten werden später im einzelnen erörtert.

Das Verfahren zur Herstellung des neuen ( + ) -Catechin-ot-mono-hydrats mit dem vorstehend angegebenen RöntgenbeugungsSpektrum •i , umfaßt :a) das Impfen einer nur· im Hinblick auf (+)-Catechin-K-monohydrat übersättigt * " !ten wäßrigen Lösung mit Kristallen von (+) -Catechin-cc-monohydrat, jdas Kristallisierenlassen des ( + )-Catechin-oc-monohydrats, und : Sammeln des ( + )-Catechin-oc-monohydrats, oder b) das Belassen eines festen (+)-Catechins, das von der ot-Mono-hydratform verschieden ist oder einer Mischung desselben mit einer anderen festen Form des (+)-Catechins bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C bis etwa 140°C in Gegenwart von Wasser und das Sammeln des ( + ) -Catechin-<x-monohydrats.

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Verfahren a): Die lediglich bezüglich des (+)-Catechin-a-monohydrats übersättigte wäßrige Lösung ist eine wäßrige Lösung, bei der die Konzentration des (+)-Catechins bei irgendeiner gegebenen Kristallisationstemperatur sich oberhalb der Löslichkeitskurve des { + ) -Catechin-oc-monohydrats, jedoch unterhalb der Löslichkeitskurve irgendeiner anderen (+)-Catechinkristallform, insbesondere unterhalb der Löslichkeitskurve des (+)-Catechin- ! tetrahydrats oder (+)-Catechin-A-monohydrats in dem gegebenen ~ ’ Lösungsmittel befindet.

i Diese wäßrige übersättigte Lösung kann hergestellt werden, indem C ¥ f man irgendeine der bekannten Formen dieser Verbindung, z.B. das . Tetrahydrat, das ßHYfonohydrat oder das ^-Anhydrat oder irgendeine geeignete neue Form der vorliegenden Anmeldung, nämlich das f- oder é -Anhydrat oder Mischungen der verschiedenen kristallinen Formen des ~ (+)-Catechins oder seiner Hydrate, einschließlich Mischungen mit dem (X-Monohydrat, in Wasser oder in einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, unter Vermeidung oder Entfernung irgendwelcher Impfkristalle oder anderer Kristallisationskeime löst und die erhaltene reine Lösung in den Zustand der Übersättigung, wie unten beschrieben, bringt. Ist eine Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel erwünscht, wird die ^Verbindung vorzugsweise in dem organischen Lösungsmittel gelöst und dann Wasser zugegeben. Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind solche, in denen das (+)-Catechin-Ausgangsmaterial löslich ist. Solche Lösungsmittel sind insbesondere polare Lösungsmittel wie Alkohole, insbesondere niedrige Al-kanole, z.B. Methanol, Äthanol oder Propanol, flüssige Säuren, * wie die entsprechenden niedrigen Alkansäuren, z.B. Ameisensäure oder insbesondere Essigsäure, Ketone, insbesondere die s * niedrigen Alkanone, z.B. Aceton oder Methyläthylketon, Ester · i wie die niedrigen Alkylalkanoate, z.B. Äthylacetat, Äther wie die Di-niedrig-Alkyläther oder Dioxacycloalkanverbindungen, z.B. Diäthyläther oder Dioxan, Amide wie N-Niedrigalkyl-sub- stituierte Alkansäureamide, insbesondere Formamide, z.B. Dimethylformamid, Nitrile, insbesondere von den niedrigen Alkansäuren, z.B. Acetonitril und dergleichen. Im Verlauf der - 13 -

Kristallisation oder vorher kann das Lösungsmittel abdestilliert werden, um den Zustand der Übersättigung der wäßrigen Lösung zu steigern. Die Konzentration der übersättigten Ausgangslösung kann innerhalb eines weiten Bereichs variieren.

Für praktische Zwecke enthält die übersättigte Ausgangslösung z.B. etwa 1 bis etwa 50 %, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 20 % wasserfreies (+)-Catechin.

Es versteht sich, daß bei dem Verfahren a) der zu erzielende Zu-= stand der Übersättigung ein solcher im Hinblick auf das <x-Mono-hydrat ist. Die übersättigte Lösung kann erhalten werden, indem man eine gegebenenfalls warme gesättigte Lösung der Verbindung, < * die von jeglichen Teilchen, die eine Kristallisation herbeiführen können, frei ist, abkühlt oder indem man ein Lösungsmittel, in dem das gewünschte kristalline oc.-Monohydrat weniger löslich ist, zu einer Lösung des (+)-Catechins in einem Lösungsmittel, in dem es gut löslich ist, zugibt oder indem man das Lösungsmittel oder die Lösungsmittelmischung destilliert oder indem man das Lösungsmittel oder die Lösungsmittelmischung mit einer Kristallform, die löslicher als die gewünschte Kristallform ist, sättigt. Sämtliche dieser Methoden können auch kombiniert werden.

Vorzugsweise wird eine Form des (+)-Catechins, die löslicher ist als das a-Monohydrat, insbesondere das Tetrahydrat, in Wasser bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und etwa 90°C, vorzugsweise bei etwa 80°C,in einer derartigen Menge gelöst, daß man eine gesättigte Lösung erhält,und diese gesättigte Lösung wird nach dem Animpfen mit Kristallen des ίΧ-Monohydrats auf Raumtemperatur gekühlt. Der Kühlvorgang sollte langsam genug durchgeführt werden, derart;daß die Kristallisation des oc-Monohydrats allein sichergestellt ist. Wird die Kristallisationsmischung zu schnell gekühlt, besteht die Gefahr, daß irgendwelche anderen Formen, insbesondere das ß-Monohydrat und/oder. das Tetrahydrat gleichzeitig kristallisieren.

Die Impfkristalle des <x-Monohydrats können nach dem Verfahren b) hergestellt werden oder andererseits in situ in der Kristallisationsmischung gemäß der Abwandlung des Verfahrens b), bei der irgendeine feste Nicht-tt-monohydratform des ( + )-Catechins bei einer Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 140°C in Wasser gehalten wird. Zum Beispiel kann eine wäßrige Lösung von - 14 - ( + ) -Catechin, die im Hinblick auf das oc-Monohydrat übersättigt ist, rasch abgekühlt werden, bis etwas Tetrahydrat oder /b-Mono-hydrat oder eine Mischung hiervon kristallisiert, woraufhin die Kristallisationsmischung bei der vorstehenden Temperatur erforderlichenfalls nach Erhitzen, vorzugsweise zwischen etwa 50 und 90°C oder insbesondere zwischen etwa 60 und etwa 80°C gehalten wird. Während .dieses längeren Belassens bei dieser Temperatur lagern sich die intermediären Kristallformen in das gewünschte (X-Monohydrat um,und sobald ausreichend Impf- kristalle des cc-Monohydrats vorliegen, wird das Kühlen fort- gesetzt. Die Impfkristalle werden vorteilhaft in fein pulverisierter Form, vorzugsweise mit einer Teilchengröße unterhalb 10 μπι und in einer ausreichend hohen Menge eingesetzt, derart, daß nur das oc-Monohydrat kristallisiert. Die Menge der Impfkristalle kann innerhalb weiter Bereiche variieren. Im allgemeinen ist eine Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 %, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 3 % Impfkristalle ausreichend.

Das Verfahren kann in einem Gefäß unter atmosphärischem Druck oder, wenn mehr als 100°C erforderlich sind, in einem geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt werden.

Man sammelt das entstandene ( + ) -Catechin-<X-monohydrat aus der Kristallisationsmischung mit Hilfe bekannter Methoden wie der Filtration, Zentrifugation und dergleichen, wäscht es gewünsch-tenfalls/beispielsweise mit Wasser/, und trocknet es bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 100°C, gewünschtenfalls unter vermindertem Druck und während einer Zeitdauer, die sicher-stellt, dass das in dem α-Monohydrat anwesende eine Mol Kri- v s stallwasser nicht entfernt wird.

- = Verfahren b) : Das von dem oc-Monohydrat verschiedene feste (+) -Cate chin, das bei diesem Verfahren verwendet werden kann, ist das bekannte Tetrahydrat, /3 -Monohydrat oder -¾-Anhydrat oder das neue oder cf-Anhydrat, das nachstehend weiter beschrieben wird. Als Ausgangsmaterialien verwendete Mischungen von festen Formen des (+)-Catechins umfassen Mischungen der vorstehenden Formen mit dem oc-Monohydrat. Die Ausgangsmaterialien werden - 15 - unter den gegebenen Bedingungen in fester Form, z.B. in Form von Suspensionen in irgendeinem geeigneten Wasser enthaltenden Lösungsmittel, z.B. irgendeinem der vorstehend bei dem Verfahren a) erwähnten wäßrigen Lösungsmittelmischungen oder vorzugsweise in Wasser, in Form eines trockenen Pulvers oder in geschmolzener Form gehalten. Das anwesende Wasser kann in Form der flüssigen Phase der Suspension, eines Teiles davon oder in Form - * einer Wasser enthaltenden Gasphase mit einer relativen Feuchtig keit von vorzugsweise zumindest 50 % vorliegen. Die Gasphase besteht vorzugsweise aus der umgebenden Atmosphäre, d.h. Luft, ’v" * jedoch auch aus einem Inertgas, z.B. Stickstoff oder Mischungen von verschiedenen Gasen oder Gasen mit Luft.

Man kann eine Suspension, z.B. die wäßrigen Suspensionen des Ausgangsmaterials während der Erhitzungsperiode stehen lassen oder rühren, üm Temperaturen oberhalb 100°C aufrechtzuerhalten, kann es erforderlich sein, ein geschlossenes Druckgefäß zu verwenden .

Die Suspension, z.B. die wäßrige Suspension oder die Gasphase, in der das Ausgangsmaterial gehalten wird, wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 90°C, insbesondere bei einer Temperatur von etwa 60 bis etwa 80°C gehalten. Die Gasphase besitzt vorzugsweise eine relative Feuchtigkeit von etwa 70 bis etwa 90 %.

Um das Ausgangsmaterial in der vorstehenden Atmosphäre als Pulver zu halten, kann das Material in der Atmosphäre innerhalb eines geschlossenen Gefäßes belassen werden^ oder es kann ein c. * Strom der Gasphase durch das in einem offenen System gehaltene

Ausgangsmaterial geleitet werden. Die einfachste Methode be-s * steht darin, die vorstehende Gasphase mit Hilfe einer Vorrich tung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit zu bilden und das Ausgangsmaterial in ihr zu belassen.

Die geschmolzene Form wird vorzugsweise aus dem Tetrahydrat gebildet, indem man das letztere oberhalb seines Schmelzpunkts, d.h. oberhalb 96°C, insbesondere auf etwa 140 bis etwa 160°C/ - 16 - vor allem auf etwa 150°C erhitzt, wo das Tetrahydrat einen Teil seines Wassers verliert. Die Umwandlung des Ausgangsmaterials in das oi-Monohydrat kann gefördert und gleichförmig gemacht werden, indem man das Ausgangsmaterial pulverisiert, einige Impfkristalle des ( + )-Catechin-(X-monohydrats zumischt und das Pulver in der wäßrigen Suspensionsphase suspendiert oder das Pulver in Form einer Schicht mit einer Dicke von bis zu etwa 15 cm, vorzugsweise von etwa 2 cm bis etwa 10 cm, ausbreitet und gelegentlich die Suspension oder die Pulverschicht rührt.

Zu der geschmolzenen Form werden Impfkristalle vorteilhaft zu- v- * gegeben, nachdem etwa 3 Mol des in dem Tetrahydrat vorhandenen - Wassergehalts verdampft worden sind.

Die für das Erhitzen des Ausgangsmaterials erforderliche Zeitdauer variiert in Abhängigkeit vom Typ des verwendeten Ausgangsmaterials, der Temperatur der Suspension oder der Temperatur und relativen Feuchtigkeit der Gasphase. Sie variiert von einigen Minuten bis zu etwa 300 Stunden und beträgt gewöhnlich etwa 12 bis etwa 35 Stunden im Fall von Suspensionen und des trockenen Pulvers und von einigen wenigen Minuten bis zu einigen wenigen Stunden im Fall der geschmolzenen Form.

Die t£-, und 6-Anhydrate können etwas mehr Zeit erfordern, da diese Anhydrate zuerst in das Monohydrat oder gegebenenfalls in die Tetrahydratform umgewandelt werden müssen. Wenn Anhydrate als Ausgangsmaterialien vervrendet werden, beträgt die relative Feuchtigkeit einer Gasphase vorzugsweise zumindest 80 % und die Temperatur etwa 50 bis etwa 70°C.

α « Zur Gewinnung des a.-Monohydrats aus der Suspension können die gleichen Methoden angewandt werden, wie vorstehend bei dem -, ; Verfahren a) erwähnt.

Das oc-Monohydrat besitzt,gleichgültig ob es nach dem bevorzugten Verfahren a) oder nach dem bevorzugten Suspensionsverfahren gemäß dem Verfahren b) gewonnen wurde, einen sehr milden und weitaus weniger bitteren Geschmack als das bekannte /5-Monohydrat.

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Die Herstellung der bekannten Ausgangsmaterialien^ des Tetrahydrats, des /S-Monohydrats und des ^-Anhydrats, wird in herkömmlicher Weise durchgeführt. Beispielsweise erhält man das Tetrahydrat, indem man Blätter und Zweige von Ungaria gambir oder Holzteile von Acacia catechu mit Wasser extrahiert, den Wasserextrakt auf einen Wassergehalt von höchstens 15 % eindampft und das erhaltene sogenannte Blockgambir , das hauptsächlich das Tetrahydrat des (+)-Catechins enthält, aus verschiedenen Lösungsmitteln und/oder aus Wasser umkristallisiert. Das p-Mono-5 hydrat kann erhalten werden, indem man das Tetrahydrat über Schwefelsäure oder anderen Trocknungsmitteln trocknet, wobei drei Mol Wasser verloren gehentoder indem man bei erhöhten Temperaturen bis zu 120°C und/oder mit trockener Luft, trockenem Stickstoff oder anderen Trocknungsmitteln trocknet. Das ^-Anhydrat wird entweder aus dem Tetrahydrat oder dem ,.0-Mono-hydrat nach weiterem Trocknen oder durch Umkristallisation einer wäßrigen Lösung von (+)-Catechin bei 38 bis 40°C erhalten (Beilstein 1_7, S. 211 und 17/3+4, S. 3842) .

Das neue γ- und d-Anhydrat des (+)-Catechins, die frei oder im wesentlichen frei sind von Kristallwasser, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sind weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung.

Das neue y"-Anhydrat des ( + )-Catechins, das frei oder im wesentlichen frei von Wasser ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß es zumindest die folgenden neun Gitterabstände und relativen Linienintensitäten in dem unter Verwendung von Cu:K^-Strahlen - a erhaltenen Röntgenbeugungsspektrum besitzt: r* - 18 - ο ]

Gitterabstand in A_relative Intensitäten 10,0 - 0,1 stark 6.23 - 0,06 mittel 5,60 - 0,06 sehr stark 5.00 - 0,05 stark 4,63 - 0,05 sehr stark 4.00 - 0,03 sehr stark s 3,81-0,03 sehr stark 3,62 - 0,03 stark . 3,25 - 0,02 stark

Das RöntgenbeugungsSpektrum des |--Anhydrats ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu den vorstehend angegebenen elf Gitterabständen und relativen Intensitäten die folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:

O

Gitterabstand in A__relative Intensitäten 4,72 - 0,05 mittel 3.24 - 0,02 stark 3,16 - 0,02 schwach 3,15 - 0,02 schwach 3,10 - 0,02 schwach 3.01 - 0,02 schwach

Das \—Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend genannte i » thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet: j - 19 -

Temperatur in °C__Gewichtsverlust als Wasser in % 30 0 40 0,1 50 0,2 60 0,3 70 0,4 80 j 0,4 90 I 0,4 100 j 0,5 __ * 120 \ 0,5 : 140 j 0,5 160 l 0,6

» J

r

Das Röntgenbeugungsmuster des y-Anhydrats unterscheidet sich von demjenigen des η-Anhydrats, und somit unterscheiden sich die beiden voneinander in der Kristallform.

Das y-Anhydrat stimmt mit dem -Anhydrat des ( + )-Catechins (C^H^Og) in den Elementaranalysenwerten und im Wassergehalt überein und stimmt auch vollständig in dem Dünnschichtchromatogramm und der spezifischen Drehung überein.

.Das Verfahren zur Herstellung des neuen ( + )-Catechin-y-anhydrats umfaßt $ c) das Belassen des /^-Monohydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis 130°C und einer relativen Feuchtigkeit von bis zu etwa 20 % und das Sammeln des (+)-Catechin-y-anhydrats oder d) das Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Tempera- n ~~ tur oberhalb seines Schmelzpunkts bis zu etwa 180°C, Impfen oder

Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)-Catechin- y-anhydrats und Sammeln des (+)-Catechin-y-anhydrats oder e) das Erhitzen des (+)-Catechin-^-anhydrats zwischen etwa 130 und etwa 180°C während zumindest 15 Minuten bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa Null und Sammeln des (+)-Catechin-y-anhydrats.

- 20 -

Gemäß dem Verfahren c) beträgt die Erhitzungsdauer in Abhängigkeit von der Temperatur etwa 50 bis etwa 150 Stunden. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial etwa 50 bis 80 Stunden insbesondere etwa 70 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 110 bis 130°C, insbesondere etwa 112°C, erhitzt, wobei die relative Feuchtigkeit am Ende des Versuchs etwa 0 bis etwa 20 % beträgt.

-, Gemäß dem Verfahren d) wird das Ausgangsmaterial auf über etwa 96°C (Schmelzpunkt des Tetrahydrats) und vorzugsweise höher, auf etwa 140 bis 150°C, erhitzt, das Wasser verdampfen gelassen

i I

und die geschmolzene Phase, bevor das ^-Anhydrat zu kristallisieren beginnt, mit Impfkristallen des ( + ) -Catechin-y'-anhy-drats geimpft. Rühren kann von Vorteil sein. Die erforderliche Zeitdauer hängt von der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials ab. Vorzugsweise wird als Ausgangsmaterial ein feuchtes Tetrahydrat verwendet.

e) Gemäß dem Verfahren e) wird das Ausgangsmaterial vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 150 bis etwa 170°C erhitzt. Die Erhitzungsdauer variiert von etwa 15 Minuten bis zu etwa 3 Stunden oder länger und hängt von der Temperatur ab. Bei der bevorzugten Temperatur ist eine Erhitzungsdauer von etwa 30 Minuten ausreichend. Das Erhitzen wird vorzugsweise unter Ausschluß von Feuchtigkeit, d.h. bei einer relativen Feuchtigkeit von Null oder nahe Null durchgeführt. Mit Vorteilen kann man einen Trocknungsofen verwenden.

Das neue «f-Anhydrat des (+)-Catechins, das frei oder im wesentlichen frei von Wasser ist, ist dadurch gekennzeichnet, daß es - zumindest die folgenden elf Gitterabstände und relativen Linienintensitäten in dem unter Verwendung von Cu-Strahlen erhaltenen RöntgenbeugungsSpektrum besitzt: - 21 -

Gitter.abstand in Â__relative Intensitäten 7,7 - 0,1 mittel 7.50 - 0,06 schwach 6.50 - 0,06 schwach 5,17 - 0,05 schwach 4,87 - 0,05 mittel 4,60 - 0,05 stark 4,43 - 0,04 stark 4.00- 0,04 mittel 3,86 - 0,04 sehr stark 3,28 - 0,02 mittel 3,15 - 0,02 stark

Das Röntgenbeugungsspektrum dieses <f-Anhydrats ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu den vorstehend angegebenen elf Gitterabständen und relativen Intensitäten die folgenden sechs Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist:

O

Gitterabstand in A__relative Intensitäten 4,78 - 0,05 mittel 4,55 - 0,05 mittel 3,97 - 0,04 mittel 3,09 - 0,02 schwach 3^02 - 0,02 schwach + * 3.00- 0,02 Î sehr schwach . Das cT-Anhydrat ist weiterhin durch die vorstehend erwähnte thermogravimetrische Methode wie folgt gekennzeichnet: - 22 -

Temperatur in °C_! Gewichtsverlust als Wasser in % 30 ! 0 ! 40 ; o so : 0,1 60 j 0,1 70 ! 0,1 80 ! 0,2 ! 90 j 0,2 ! ! ’ I 100 j 0,2 120 j 0,2 ! 140 | 0,3 a · λ 160 ! 0,3

Das RöntgenbeugungsSpektrum des <T-Anhydrats unterscheidet sich von demjenigen des -Anhydrats und des y-Anhydrats und besitzt somit eine neue Kristallform.

Das neue £-Anhydrat stimmt mit dem η-Anhydrat und y-Anhydrat des ( + )-Catechins (C^H^Og) in den Elementaranalysenwerten und auch in dem UV-Spektrum, dem Dünnschichtchromatogramm, dem Gaschromatogramm und der spezifischen Drehung überein (vgl. nachstehendes Beispiel 5 und Tabelle II).

Das neue Verfahren zur Herstellung des ( + ) -Catechin-ci-anhydrats umfaßt : f) Belassen des η-Anhydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 130°C und einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 20 % und Sammeln des (+)-Catechin-6-anhydrats oder g) Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts bis etwa 180°C, Impfen oder Nicht-impfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)-Cate-chin-6-anhydrats und Sammeln des (+)-Catechin-é-anhydrats oder h) Erhitzen des ( + )-Catechin-/3-monohydrats bei einer Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 90°C bei einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 20 % und Sammelndes (+) -Catechin- £-anhydrats.

Gemäß dem Verfahren f) beträgt die Erhitzungsdauer in Abhängig- - 23 - keit von der Temperatur etwa 10 bis etwa 100 Stunden. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial etwa 10 bis 30 Stunden, insbesondere etwa 23 Stunden, bei einer Temperatur von etwa 100 bis 120°C, insbesondere etwa 112°C erhitzt, wobei die relative Feuchtigkeit am Ende des Versuchs etwa 1 bis etwa 10 % beträgt.

j Gemäß dem Verfahren g) wird das Ausgangsmaterial auf oberhalb - | etwa 96°C (Schmelzpunkt des Tetrahydrats) und vorzugsweise höher, bis zu etwa 140 bis 150°C, erhitzt, das Wasser verdampfen gelassen und die geschmolzene Phase, bevor das 7£-Anhydrat zu kristallisieren beginnt, mit Impfkristallen des cf-Anhydrats . geimpft. Rühren kann von Vorteil sein. Die erforderliche Zeitdauer hängt von der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials ! ab. Vorzugsweise wird feuchtes Tetrahydrat als Ausgangsmaterial verwendet.

j Gemäß dem Verfahren h) beträgt die Erhitzungsdauer in Abhängigkeit von der Temperatur und der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials und der Dicke der Schicht des Kristallpulvers etwa 30 bis etwa 100 Stunden. Vorzugsweise wird das Ausgangsmaterial : etwa 45 bis 50 Stunden bei einer relativen Feuchtigkeit von 'etwa 15 % in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit und bei einer Dicke der Schicht des Kristallpul-; vers von etwa 3 bis 4 cm erhitzt.

Das Sammeln der gewünschten Kristallformen gemäß den Verfahren b) - h) umfaßt das mechanische Abkratzen aus dem Reaktionsgefäß und die manuelle Trennung und das Auslesen der gewünschten Kristalle.

v.. A

Die.die neuen Kristallmodifikationen der Erfindung enthaltenden * pharmazeutischen Präparate sind feste Präparate wie Pulver,

Granulate, Tabletten, überzogene Tabletten, Suspensionen und dergleichen. Zur Herstellung dieser pharmazeutischen Präparate können herkömmliche pharmazeutisch verträgliche Additive wie

Träger, Bindemittel, Gleitmittel, überzugsmittel, farbgebende

Mittel und duftverleihende Stoffe verwendet werden. Man wendet für die Formulierungen herkömmliche Formulierungstechniken an.

i - 24 -

Zum Beispiel werden für die Herstellung von trocken oder in wäßriger Suspension einzunehmenden Granulaten die neuen Kristallmodifikationen extrudiert und getrocknet, gewünschtenfalls in Form von Vermicellis, mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung in feine Teilchen von 20 bis 200 um, vorzugsweise von 50 bis 100 um, vermahlen.

» Die so erhaltene aktive Substanz wird mit einem viskositäts erhöhenden Mittel z.B. Acaciagummi, Agar, Polyvinylpyrrolidon, r · Siliciumdioxid, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethyl- stärke, Traganthgummi, Xanthengummi, Guargummi, Gummi arabicum, Polyacrylsäure (Carbopol®) etc. und mit einem Süßungsmittel wie Mannit, Sorbit, Xylit, Saccharose, Natriumsaccharin, Na-triumcyclamat, Aspartam, Fructose, hydriertem Glukosesirup (Lycasin ®), Glukose, Ammoniumglycyrrhizinat, Neohesperidin, Dihydrochalconen oder Lactulose gemischt.

Die so erhaltene Mischung wird in einem Luftbett-Trockner oder in einem Planetenmischer granuliert und extrudiert. Hierzu kann man Bindemittellösungen verwenden, wie z.B. eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärkepaste, Hydroxypropylmethyl-cellulose und Methylcellulose niedriger Viskosität, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Polyvinylalkoholen, Polyvinylpyrrolidon-Copolymeren, Vinylacetat usw.. Im Fall einer Granulierung in einem Luftbett-Trockner werden im Verlauf der Zerstäubung des Bindemittels Granulate gebildet.

Bei der klassischen Granulierung mit Hilfe eines Planetenmi-y ' schers wird die pastenartige feuchte Masse, wie sie gebildet wurde, durch einen oscillierenden Granulator mit einem geeigneten Sieb calibriert oder durch eine perforierte Platte mit einer geeigneten Vorrichtung extrudiert. Die erhaltenen Granulate werden in einem erhitzten Trocknungsofen oder in einem Luftbett-Trockner getrocknet und zu Granulaten mit einem Teilchendurchmesser von 100 bis 1000 um, vorzugsweise von 200 bis 700 um calibriert. Diese Granulate werden mit antistati- - 25 - sehen Fließmitteln, z.B. Talk, Siliciumdioxid, Kaolin und anderen und gegebenenfalls mit einer AromaSubstanz, um ihnen einen angenehmen Geschmack zu verleihen, z.B. einem Bananenaroma, einem Kirscharoma, einem Himbeeraroma usw., gemischt. Die so · erhaltene Mischung wird in Einheitsdosis-Sachets abgefüllt, die eine Einzeldosis des wirksamen Bestandteils enthalten. Sie kann auch in eine Mehrfachdosenpackung abgefüllt werden, aus der die Einzeldosen mit Hilfe einer Abmeßvorrichtung abgetrennt - werden.

V *

Es ist bevorzugt, Mannit in Kombination mit Natriumsaccharin oder Natriumcyclamat als Süßungsmittel in einem Verhältnis von 1 Teil aktiver Substanz zu 2 Teilen Mannit zu verwenden. Jedoch kann dieses Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 10 Teilen Mannit variieren. Als Suspendiermittel verwendet man Carboxy-methylstärke in einer Konzentration, die von 10 Teilen zu 1'Teil aktiver Substanz je 1 Teil bis 10 Teile Carboxymethyl-stärke variieren kann und vorzugsweise in einer Konzentration von 2 Teilen aktiver Substanz je 1 Teil Carboxymethylstärke.

Zur Herstellung von Tabletten durch direkte Kompression werden die neuen Kristallmodifikationen extrudiert und getrocknet, gewünschtenfalls in Form von Vermicellis, durch ein Sieb von 1 mm calibriert und mit für die direkte Tablettierung verwendbaren Exzipienten, z.B. mikrokristalliner Cellulose, zerstäubter Lactose, Dicalciumphosphat (Emcompress®),- sprühkristalli-sierter^Maltose oder Dextrose (Emdex--'' ) , Maisstärkepolymerem (STA-KX ') oder anderen gemischt. Diese Bestandteile können prozentweise von 5 bis 50 % im Hinblick auf die aktive Sub-stanz variieren und auch mit einem Füllmittel in der Größenordnung von 1 bis 20 %, z.B. Carboxymethylstärke, Polyvinyl- “ r": pyrrolidon (PolyplasdonXL) , Guargummi, Natriumcarboxymethyl- cellulose niedriger Viskosität, Hydroxypropylcellulose niedriger Viskosität, vernetzter Natrium-carboxymethylcellulose, Alginaten etc. gemischt werden.

Zusätzlich kann man ein Gleitmittel in einer Menge von 0,1 bis - 26 - 5 % einarbeiten, um ein Kleben der Tabletten an den Tablettenstempeln zu vermeiden und deren freien Fluß zu verbessern, wie z.B. Talk, Magnesiumstearat, eine Mischung von Mono-, Di-und Triestern der Palmitin- und Stearinsäure mit Glycerin (Precirol" ), Polyäthylenglykol, Stearinsäure, hydriertes Rhizinusöl, Natriumchlorid, DL-Leucin, Natriumoleat, Natrium- r'1' r laurylsulfat, Silicagel (Cab-O-Soil- oder Aerosil ) usw..

Für die Tablettierung durch Granulation werden die neuen „ Kristallformen zentrifugiert und in Form von Pulvern getrocknet, mit einem Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, mikrokristalliner Cellulose uswv und mit einem Füllmittel, z.B. Carboxymethylstärke, Stärke, Carboxymethylcellulose niedriger Viskosität und anderen, gemischt; und die so erhaltene Mischung wird mit einer Lösung eines Bindemittels in Wasser, z.B. einer Lösung von Gelatine, von Polyvinylalkohol usw. geknetet und durch einen oscillierenden Granulator oder durch einen Extruder granuliert und in einem Luftbett-Trockner getrocknet.

Die erhaltenen Granulate werden durch ein Sieb calibriert und mit einem Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Natrium-laurylsulfat usw. gemischt. Mit Hilfe einer exzentrischen oder rotierenden Tablettiermaschine wird diese Mischung für die Herstellung von Tabletten verwendet.

Die erhaltenen Tabletten können mit filmbildenden, für die pharmazeutische Technologie (Film-Umhüllung) geeigneten Lösungen, sei es mit organischen Lösungsmitteln, sei es ohne organische Lösungsmittel, überzogen werden. Für die Film-Umhüllung dieser * " Tabletten auf Basis von organischen Lösungsmitteln können film- bildende Mittel wie Lackgummi und Hydroxypropylmethylcellu-" ’ lose niedriger Viskosität verwendet werden. Andererseits ver wendet man zum Umhüllen ohne organische Lösungsmittel filmbildende Substanzen auf Basis von Hydroxypropylmethylcellulose,

Polyäthylenglykol oder einenJLatex,wie Copolymere von Acryl-

R

und Methacrylsäure (Eudragit E-30-D) oder von Äthylcellulose R

(Aquacoat EDC-30 ), mit einer bestimmten Anzahl von Weichmachern wie Triacetin, Polyäthylenglykol, Hydroxypropylmethyl- - 27 - cellulose, Pigmenten z.B. Titandioxid, Talk, farbgebenden Mitteln auf Basis von Eisenoxiden und Vitamin A (Ariavit— ) .

Es ist auch üblich, Antischaummittel und Netzmittel zu verwenden.

Für die Herstellung von Kapseln sind die vorstehend beschriebenen zwei Methoden üblich, sei es durch direkte Kompression, * * sei es durch Feuchtgranulation wie beschrieben. Man kann die , gleichen Granulate mit einer geringen Menge eines Gleitmittels τ ' zum Füllen von Hartgelatinekapseln mit einer Vorrichtung verwenden, die normalerweise für die Herstellung dieser galeni-schen Form verwendet wird.

Die Figuren 1, 2 und 3 zeigen, daß das erfindungsgemäße ot-Monohydrat eine hohe Stabilität gegenüber Feuchtigkeit aufweist und gegenüber Licht stabiler ist als bekannte Kristallformen des ( + )-Catechins. Dies bedeutet, daß das (X-Monohydrat sehr vorteilhafte Eigenschaften für die Formulierung in pharmazeutische Präparate oder für die Lagerung, z.B. in Form von pharmazeutischen Präparaten besitzt (vgl. Tabelle III und Figur 3).

Figur 1 zeigt das Verhalten im Hinblick auf den Wassergehalt des erfindungsgemäßen ot-Monohydrats, das nicht von dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre abhängt. Aus Figur 1 ist ersichtlich, daß das cf-Anhydrat rasch in das cx-Monohydrat übergeht, jedoch zeigt das Oi-Monohydrat kaum irgendeine Änderung im Wassergehalt bzw. keine wesentliche Änderung im Wassergehalt bei geringer Feuchtigkeit (relative Feuchtigkeit von 0 bis 20 %) oder bei hoher Feuchtigkeit (relative Feuchtigkeit von mehr als 60 %).

·*<

Figur 4 zeigt in gleicher Weise das Verhalten im Hinblick auf den Wassergehalt des bekannten Tetrahydrats, /^-Monohydrats und nq-Anhydrats, das sich mit dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre ändert. Aus Figur 4 ist ersichtlich, daß diese bekannten Hydrat- und Anhydratformen leicht den Wassergehalt entsprechend dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre ändern.

- 28 -

Figur 2 zeigt die Stabilität des ß-Monohydrats und des oc-Mono-hydrats gegenüber einer Ultraviolettlicht-Bestrahlung. Es ist ersichtlich, daß das £3-Monohydrat sich bei Ultraviolett-Bestrahlung verfärbt (von weiß nach braun), wohingegen sich das α-Monohydrat bei Ultraviolett-Bestrahlung nicht so leicht verfärbt (vgl. nachstehendes Beispiel 4 und Figur 2).

s ' Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zeigen die neuen (+)-Catechinkristallformen, insbesondere das ot-Mono- 9 , hydrat der Erfindung, große und entscheidende Vorteile gegenüber bekannten Formen. Als erstes ist, da das oc-Monohydrat gegenüber i Feuchtigkeit (Wasser) stabil ist, keine mühsame Kontrolle der Umgebungsfeuchtigkeit (Wassergehalt) während der Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen und während der Lagerung, insbesondere des letzteren erforderlich. Weiterhin können pharmazeutische Präparate mit einem konstanten Gehalt an aktivem Bestandteil ((+)-Catechin) hergestellt werden. Zusätzlich unterliegen im Gegensatz zu pharmazeutischen Präparaten, die das bekannte /5-Monohydrat enthalten, die festen pharmazeutischen Präparate, die die neuen Kristallmodifikationen der Erfindung enthalten, geringen Veränderungen hinsichtlich Gewicht, Dicke und Härte und sind sehr stabil (vgl. Beispiel I und Tabelle III). Das Lösungsverhalten des aktiven Bestandteils von den pharmazeutischen Zusammensetzungen wird nicht beeinträchtigt (vgl. Beispiel 7, Tabelle IV) und die letztgenannten sind gegenüber Ultraviolettlicht stabil (vgl. Beispiel H und Figur 3). Die Bioverfügbarkeit z.B. des neuen oc-Monohydrats der Erfindung ist die gleiche wie diejenige des bekannten /3-Monohydrats (vgl. Bezugsbeispiel 2 und Figur 5).

Das neue oc-Monohydrat besitzt, wenn es nach dem Verfahren a) * ’ aus heißem Wasser kristallisiert wurde oder aus einer wäßrigen

Suspension nach dem Verfahren b) hergestellt wurde, einen weitaus weniger bitteren Geschmack als die bisher bekannten Formen. Dies zeigt an, daß durch dieses Verfahren die bitteren Prinzipien, die gewöhnlich das (+)-Catechin begleiten, entfernt werden.

- 29 -

Das oc-Monohydrat kann ebenso wie das f- und £-Anhydrat und diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß der Erfindung für die gleichen therapeutischen Zwecke und nach den gleichen Verabreichungsmethoden und in den gleichen Dosierungen (berechnet auf (+)-Catechin) wie diejenigen, die das bekannte Tetrahydrat oder /S-Monohydrat enthalten, verabreicht werden.

. Zum Beispiel werden zur Behandlung der akuten Hepatitis die neuen Kristallmodifikationen oral in Dosen von etwa 1,5 bis r etwa 3,0 g (berechnet als wasserfreies (+)-Catechin) je Tag einem Patienten einmal oder in zwei oder drei Anteilen verabreicht.

i

Die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutern die Erfindung und ihre Vorteile im einzelnen.

Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet; HPLC; Hochdruckflüssigkeitschromatographie; Säulen RP Typen, Lösungsmittel Methanol/Essigsäure/Wasser 250 : 10 ; 1000; TLC; Dünnschichtchromatographie; an Cellulose mit dem Lösungsmittelsystem Wasser/Dioxan 100 : 10.

Beispiel 1 ; a) Man kühlt eine gerührte Lösung von gereinigtem (+)-Catechintetrahydrat in Wasser (4000 1, enthaltend 10,5 % wasserfreies (+)-Catechin) innerhalb 3 bis 4 Stunden von 75°C auf 50°C. Bei 65°C werden 1 kg oc -Monohydratimpfkristalle zugegeben. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff (1,2 bis 1,3 bar) gespült und man läßt es unter kontinuierlichem Rühren auf 20°C abkühlen. ' Nach Beendigung der Kristallisation wird die Suspension etwa 30 Minuten zentrifugiert, woraufhin der Wassergehalt der er-* ’ haltenen<X-Monohydratkristalle 21;6 % beträgt. Man setzt das

Trocknen in einem Luftbett-Trockner etwa 1 Stunde bei 50°C fort, woraufhin die Temperatur einige Minuten auf 100°C erhöht wird. Der Endpunkt des Trocknens ist erreicht, wenn die Kristalle lediglich ein Mol Wasser (Kontrolle nach der Karl-Fischer-Methode) enthalten. Das erhaltene ( + ) -Catechin-oC-mo-nohydrat besitzt die folgenden Eigenschaften; - 30 -9Ω /α70 = +15° (Wasser-Aceton 1 : 1 Vol./Vol.)

Wassergehalt: berechnet: 5,85 % gefunden: 6,23 % (Karl-Fischer-Methode) HPLC : 101,3 % (+)-Catechin (berechnet auf wasserfreie Formen) und weniger als 0,1 % Epicatechin; keine weiteren Verunreinigungen gemäß HPLC oder TLC; das Röntgenpulverdiagramm zeigt die Anwesenheit des oc-Monohydrats an.

O O

» Die Gitterabstände in Angstr^m (A) des Röntgenbeugungsspek trums des erhaltenen ( + ) -Catechin-or-monohydrats (als Pulver) werden aus den Beugungslinien der Cu:K.-Strahlen * Ο (λ= 1,5405 A) berechnet, die auf einem Film mit Hilfe einer Guinier IV Kamera registriert wurden. Als Standard verwendet

O O

man (X-Quarz, dessen d-Werte aus aQ = 4,913 A und c^ = 5,405 A berechnet werden. Die relativen Intensitäten der Linien werden durch Begutachtung mit dem Auge geschätzt. Man erhält die folgenden Gitterabstände und relativen Intensitäten: ° l

Gitterabstand in A__relative Intensitäten 7.1 stark 6.2 mittel 5,95 schwach 4,49 stark 4,38 schwach 4,20 stark 4,13 sehr stark 3,97 stark 3,84 mittel 3,78 mittel 3,75 schwach 3,65 sehr stark 3,58 mittel 3,41 stark 3,37 schwach 3,24 mittel 3,18 mittel - 31 -

Das <x-Monohydrat wird durch Thermogravimetrie charakterisiert, wobei der Wasserverlust beim Erhitzen einer Probe mit einer Geschwindigkeit von 5°C je Minute in einer Normalluftatmosphäre bei bestimmten Temperaturen gravimetrisch wie folgt bestimmt wird:

Temperatur_Gewichtsverlust als Wasser in % = ' 30 0 40 0 c . 50 0,01 60 0,03 70 I 0,05 80 ! 0,08 90 ; 0,14 100 | 0,22 110 j 0,41 i 120 | 1,06 130 | 2,47 140 1 4,30 150 j 5,68 160 ; 5,90 170 | 5,93 180 | 5,95

Sollen anstelle des α-Monohydrats das Tetrahydrat oder das ,0-Mo-nohydrat oder Mischungen hiervon erhalten werden, kann es erforderlich sein, das Ausgangsmaterial weiter zu reinigen, feinere und/oder mehr Impfkristalle (mehr Impfkeime) anzuwenden und/oder die Kühldauer nach dem Impfen zu verlängern, um die Kristalli- V * sation des ot-Monohydrats sicherzustellen.

b) Man hält eine gerührte Lösung von reinem (+)-Catechintetra-hydrat in Wasser (543 g Lösung, enthaltend 18,4 % wasserfreies (+)-Catechin) 5 Minuten bei 87,5°C in Form einer klaren Lösung und läßt sie innerhalb 25 Minuten auf 69°C abkühlen. Man gibt 2,17 gcx-Monohydrat in Form eines feinen Kristallpulvers (Teilchengröße der Kristalle geringer als 10 μια) als Impfkristalle zu.

- 32 -

Man hält die Temperatur 18 Minuten bei 69°C. Man beobachtet eine deutliche Kristallisation.

Man erniedrigt die Temperatur stufenweise nach dem folgenden Programm:

Zeitdauer nach dem Temperatur . Konzentration des wasserimpfen in Std. in °C freien (+)-Catechins in der * Mutterlauge c . 0 69 18/4 0/3 68,8 8/1 1,0 59,7 4,5 1.7 50,9 2,9 2.7 22,5 1,3

Man filtriert die Suspension und breitet die erhaltenen Kristalle aus und trocknet sie an der Luft bei Raumtemperatur.

Das RöntgenbeugungsSpektrum und die Thermogravimetrie sind in Übereinstimmung mit dem α-Monohydrat.

Form der Kristalle: feine, schwachgelbe Nadeln Wassergehalt gemäß der Thermogravimetrie: 5,9 %.

Der Geschmack des erhaltenen oc-Monohydrats als Pulver und in wäßriger Lösung ist im Vergleich zu dem Geschmack representati-ver Proben des ß-Monohydrats außerordentlich mild.

Beispiel 2: ' Man erhitzt eine Suspension von 27,5 g ( + ) -Catechintetrahydrat j(naß zentrifugiertes Tetrahydrat mit einem Wassergehalt von 37 %) in 100 ml Wasser auf 59,5°C während 22 Stunden. Die Kristalle werden abfiltriert und an der Luft getrocknet, um 12,6 g ( + )-Catechin-<x-monohydrat zu ergeben. Das Röntgenbeugungsspektrum und die Thermogravimetrie sind in Übereinstimmung mit dem oc-Monohydrat : - 33 - Ο

Gitterabstand in A relative Intensitäten 7.2 sehr stark 6.2 mittel 5,95 mittel 4,49 sehr stark 4,39 mittel 4,20 stark 4,13 stark 3,97 stark 3,84 mittel 3,78 mittel.

3,75 mittel 3,65 stark 3,58 mittel 3,41 mittel .

3,37 schwach 3,24 mittel 3,19 mittel

Thermogravimetrie: - -

Temperatur in °C__Gewichtsverlust als Wasser in % 30 0,03 40 0,03 50 0,05 60 0,05 70 0,08 80 0,10 90 0,12 ' ‘ 100 0,18 110 0,25 120 0,71 130 2,03 140 3,77 150 5,50 160 5,77 170 5,79 180 . 5,81 TLC: keine Zersetzungsprodukte nachweisbar.

Die optische Drehung ist identisch mit der in Beispiel 1 an gegebenen .

- 34 -

Beispiel 3:

Man erhitzt in einer Druckkapsel, die Dampfdrücken von bis zu 30 bar standhält, eine Probe von 53 mg ( + )-Catechin-/Ö-monohy-* drat in einem DSC-2C (Differentialabtastcalorimeter von

Perkin Eimer Corp.) mit einer Geschwindigkeit von 10°C je ? * Minute auf eine Temperatur von 126°C. Nach dem augenblicklichen

Abkühlen (Kühlgeschwindigkeit 320°C/Min.) zeigt die Probe das ' RöntgenbeugungsSpektrum des α-Monohydrats. TLC: keine Zersetzungsprodukte nachweisbar; die Thermogravimetrie zeigt die Anwesenheit von (X-Monohydrat an.

Beispiel 4:

Man pulverisiert (+)-Catechintetrahydrat, das nach der in Chemische Berichte 3_6, 101-107 (1903) beschriebenen Methode hergestellt worden war, auf eine Größe von 10 um und breitet 400 g des Pulvers in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit (Model PR-3A, hergestellt von Tabai Seisakusho K.K.) derart aus, daß die Pulverschicht eine Dicke von 3 bis 4 cm besitzt. Das Pulver wird über Nacht bei einer Temperatur von 70°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 80 % stehengelassen, um das oc-Monohydrat mit den folgenden Eigenschaften zu ergeben:

Form: weiße Nadeln Elementaranalyse für C15H^0g*H20

Berechnet: C 58,44 H 5,23 %

Gefunden: 58,35 5,09 % *

Wassergehalt:

Berechnet: 5,84 %

Gefunden: 5,72 % RöntgenbeugungsSpektrum: wie vorstehend gezeigt.

- 35 -

Das α-Monohydrat mit den gleichen Eigenschaftswerten wie vorstehend wird auch erhalten, wenn man das /^-Monohydrat oder η-Anhydrat, die gemäß der in Chemische Berichte 3£, 101-107 (1903) beschriebenen Methode hergestellt wurden, als Ausgangsmaterial verwendet.

Bezüglich der Herstellungsmethoden und der Werte für die physi-* kalischen Eigenschaften des vorstehend verwendeten Tetrahydrats, /i>-Monohydrats und η-Anhydrats vgl. nachstehendes Bezugsbei-r * spiel 1.

* Figur 1 zeigt die Änderungen des Wassergehalts (angegeben an der Ordinate) des erfindungsgemäßen cx-Monohydrats (durch Verbinden der Punkte in Figur 1 erhaltene Linie) in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt der umgebenden Atmosphäre (20°C) (angegeben als relative Feuchtigkeit an der Abszisse von Figur 1). Der Versuch wurde wie folgt durchgeführt: 1 g der Probe wurde in ein Wegefläschchen gegeben und zwei Wochen bei 20°C in einem Exsikkator stehengelassen, dessen Feuchtigkeitsgehalt unter Verwendung einer gesättigten wäßrigen Lösung eines jeden der Salze mit den relativen Feuchtigkeiten/wie nachstehend angegeben, eingestellt wurde. Hiernach wurde der Wassergehalt der Probe nach der Karl-Fischer-Methode gemessen.

Relative Feuchtigkeit (%) Salz 12 LiCl

23 CH3COOK

33 MgCl2 , . 44 K2C03 57 NaBr * ' 68 CuCl2 75 NaCl 84 KBr 94 KN03

Aus Figur 1 ist ersichtlich, daß der Wassergehalt des Monohydrats in der neuen Kristallform gemäß der Erfindung sich kaum - 36 - mit den Feuchtigkeitsänderungen der Atmosphäre ändert.

Figur 2 zeigt die Stabilität des erfindungsgemäßen (X-Monohydrats (durch Verknüpfen der Punkte in Figur 2 erhaltene Linie) gegenüber Ultraviolettlicht gemeinsam mit der Stabilität des bekannten ß-Monohydrats (durch Verknüpfen der kleinen Ringe erhaltene Linie). Der Versuch wurde wie folgt durchgeführt: s * 6 g der Probe wurden in eine Zelle für die Pulvermessung eines

Farbdifferenzmeßgeräts (ein Digitalfarb- und Farbdifferenz-_ meßgerät, Model ND-101D, hergestellt von Nippon Denshoku Ko-gyo K.K.) gefüllt und etwa 10 cm unterhalb einer Hochdruck-* quecksilberlampe (300 W Hochdruckquecksilberlampe, hergestellt von Eikosha K.K.) plaziert und der Lichtbestrahlung ausgesetzt. Die Zelle wurde periodisch herausgenommen, und man maß die Hunterschen L-, a- und b-Werte mit Hilfe des Farbdifferenzmeßgeräts. Die Huntersche Farbdifferenz (ΔΕ) wurde nach der folgenden Gleichung berechnet.

AE = \/(la)2 + (Ab)2 + (AL)2

Wie in Figur 2 gezeigt, ist der Verfärbungsgrad (weiß nach braun) nach Lichtbestrahlung des c<-Monohydrats geringer als derjenige des ß-Monohydrats^und daher besitzt das erstgenannte eine bessere Stabilität gegenüber Licht.

Das oC-Monohydrat ist chemisch die gleiche Substanz wie das bekannte fb-Monohydrat, wie klar aus der nachstehenden Tabelle I hervorgeht.

M * 4» - 37 -

Tabelle I

Test $'-Monohydrat ac -Monohydrat

Elementaranalyse

Gefunden C 58,20%, H 5,10% C 58,35%, H 5,09%

Berechnet C 58,44%, H 5,23% C 58,44%, H 5,23%

Wassergehalt (*1) » Gefunden 5,80% 5,72% ~ ’ Berechnet 5,84% 5,84% • ΤΤΓΤ ^max 280 nm Imax 280 nm UV-Spektrum (*2) amin 250 nm_Imin 250 nm Dünnschichtchroma- Es erschien ein Es erschien ein . .... einziger Fleck einziger Fleck togramm ( 3)__bei Rf = 0,65__bei Rf = 0,65

Gaschromatogramm Es erschien ein Es erschien ein einziger Peak einziger Peak * 4' bei Rt = 11,5 Min. bei Rt = 11,5 Min.

Spezifische Dre- , 720 ,. _. +15,2° +15,2° hung &/£ (*5) ____ (*1): Gemessen mit Hilfe des Karl-Fischer-Feuchtigkeitsgehalt-meßgeräts.

(*2); Das UV-Spektrum wurde an einer Äthanollösung (1—»20 000) der Probe unter Verwendung von Äthanol als Kontrolle gemessen.

(*3): Dünnschichtchromatogramm * 11 Dünnschichtplatte: hergestellt unter Verwendung von Cellu lose für Dünnschichtchromatographie t (DC-Fertigplatten-Cellulose, hergestellt von Merck & Co.)

Entwicklungslösungsmittel: Dioxan/Essigsäure/Wasser (1 : 1 : 10)

Nachweis methode: Man besprühte mit einer 10 %-igen wäß rigen Natriumcarbonatlösung und einer - 38 - 0,5 %-igen wäßrigen Lösung von Fast Blue B-Salz.

(*4): Gaschromatogramm:

Trennsäule: 2 % Silicon UC, 2m

Säulentemperatur: 250°C

Trägergas:· Stickstoff, 50 ml/Min.

Die Probe wurde nach ihrer Trimethylsilylierung chromato- » " graphiert • (*5): Gemessen unter Verwendung einer 50 %-igen wäßrigen Aceton- Γ. e lösung.

9

Beispiel 5: (1) Man pulverisiert das y^-Monohydrat auf eine Größe von 10 ixm und breitet 400 g des Pulvers in einer Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit in einer Schicht mit einer Dicke von 3 bis 4 cm aus und hält dann 48 Stunden bei einer Temperatur von 70°C und einer relativen Feuchtigkeit von 15 %, um das cf-Anhydrat mit den folgenden Eigenschaften zu bilden:

Form: weiße Nadeln Schmelzpunkt: 203 - 207°C (Zers.)

Elementaranalyse für C^H^Og:

Berechnet: C 62,07 % H 4,86 %

Gefunden: 62,35 % 4,73 % RöntgenbeugungsSpektrum: wie vorstehend gezeigt.

Figur 1 zeigt die Änderungen des Wassergehalts des <£-Anhydrats (die durch Verbinden der kleinen Ringe in Figur 1 erhaltene - * Linie) in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt der Atmo sphäre (20°C).

Die nachstehende Tabelle II zeigt, das das i-Anhydrat chemisch identisch ist mit dem bekannten -^-Anhydrat.

-39-.

Tabelle II

» - * Test ηη -Anhydrat o-Anhydrat

jj C

i t ! Elementaranalyse jGefunden C 62,31%, H 4,71% C 62,35%, H 4,73% ! Berechnet 62,07%, H 4,86% 62,07%, H 4,86% ; i ! Wassergehalt (*1) } Ï j j Gefunden 0,20% 0,15% * · I l ! Berechnet j 0% } 0% t I l t i \ TT„ „ , . Xmax 280 nm ί Imax 280 nm UV-Spektrum (*2 Λ i 1mm 250 nm j λ mm 250 nm | ........ j f ; ; \ Dünnschichtchro- I Es erschien ein ; Es erschien ein " , __ ! einziger Fleck bei ' einziger Fleck bei v matogramm (*3) ; Rf = 0,65_! Rf . 0,65_ I ! * Gaschromatogramm { Es erschien ein | Es erschien ein l /*4\ i einziger Peak bei 1 einziger Peak bei 1 K *] · I Rt = 11,5 Min. j Rt = 11,5 Min.

: spezifische Dre- j „ i +15,2· . hung [aJ‘u (*5) ! j

? I

(*1) bis (*5) haben die gleiche Bedeutung wie in der Fußnote zu Tabelle I.

(2) Man bringt 50 g des 5-Anhydrats in eine Vorrichtung für konstante Temperatur und Feuchtigkeit und hält 48 Stunden bei einer Temperatur von 60°C und einer relativen Feuchtigkeit von 90 %, um das oc-Monohydrat zu bilden.

Beispiel 6: i* * Man erhitzt eine Probe von 3 g (+)-Catechin-/3-monohydrat in einem Trockenofen bei 112°C während 70 Stunden, wobei 6,7 % Wasser verlorengehen. Die erhaltenen Kristalle des (+)-Cate-chin-y-anhydrats werden abgekühlt und ergeben das vorstehend gezeigte Röntgenpulverdiagramm, das zusätzlich die Anwesenheit einer Spur von (+)-Catechin-^-anhydrat anzeigt.

Die Bildung des y-Anhydrats kann erleichtert werden, indem man vorsichtig Impfkristalle des y-Anhydrats zu dem Ausgangsmaterial beimischt.

- 40- TLC: keine nachweisbare Zersetzung. Die Kristallmodifikation und die chemische Zusammensetzung sind zumindest 10 Monate bei einer Lagerung in einer geschlossenen Pulverflasche bei Raumtemperatur und bei einer relativen Feuchtigkeit von 58 % stabil.

Beispiel 7; . Man erhitzt eine Probe von 3,08 g eines feinen Kristallpulvers von ( + )-Catechintetrahydrat (naß zentrifugiert mit einem Wassergehalt von 37 %) in einem Becherglas mit einem Durchmesser : von etwa 4 cm in einem Ölbad bei 147°C. Die Kristalle schmelzen innerhalb etwa 5 Minuten. Beim Rühren während weiterer 5 Minuten bildet sich eine feste Phase, die auf Raumtemperatur abge-! kühlt, pulverisiert und analysiert wird. Das Röntgenpulverdiagramm zeigt die Kristallform des reinen y-Anhydrats an. Gesamtwassergehalt (gemessen mittels einer Thermowaage): 1,9 % ; HPLC: 102,1 % des wasserfreien (+)-Catechins und weniger als 0,1 % Epicatechin; TLC (Silicagel/CHCl^-Äthylacetat-Wasser-Ameisensäure 5 : 5 : 0,3 : 1): keine anderen Verunreinigungen nachweisbar.

Erhöht man die Dicke der Kristallschmelze muß man die Erhitzungsdauer bei 147°C verlängern, bis der Wassergehalt der Kristalle nahe 0 ist.

Beispiel 8:

Man erhitzt eine Probe von 1 g (+)-Catechin-'/^-anhydrat in einem Trockenofen 23 Stunden bei 112°C, wobei 4,4 % nicht-Kristall (an der Oberfläche gebundenes)-Wasser abgehen.

Nach dem Kühlen zeigte das Röntgenpulverdiagramm die l Anwesenheit von ( + ) -Catechin-<3-anhydrat mit einer Spur von η-Anhydrat an. Es sind keine Zersetzungsprodukte durch TLC (Silicagel/CHC13-Äthylacetat-Wasser-Ameisensäure 5 : 5 : 0,3 : 1) nachweisbar.

Gesamtwassergehalt (gemessen mittels einer Thermowaage): 0,5 % - 41 -

Beispiel 9:

Man erhitzt ein feines Kristallpulver von 3,03 g (+)-Catechintetrahydrat (naßzentrifugiertes Tetrahydrat mit einem Wassergehalt von 45 %) in einem Becherglas (4 cm Durchmesser) in einem Ölbad bei 149°C. Die Kristalle schmelzen innerhalb etwa einer Minute, um eine schwachgelbe Flüssigkeit zu ergeben. Das freie und das gebundene Wasser wird während des Schmelzprozes-" ses verdampft. Man gibt Impfkristalle des i-Anhydrats (50 mg) , in Form eines feinen Pulvers zu der Flüssigkeit zu, woraufhin * die Schmelze augenblicklich kristallisiert. Die erhaltene feste Phase wird auf Raumtemperatur abgekühlt, pulverisiert und analysiert. Das Röntgenpulverdiagramm zeigte als Hauptkomponente die Kristallform des S-Anhydrats und als weitere Komponenten das ot-Monohydrat und das vf-Anhydrat an.

Erhöht man die Dicke der Kristallschmelze, kann es erforderlich sein, die Erhitzungsdauer bei 149°C zu verlängern, bis der Wassergehalt der Kristalle nahezu 0 ist.

Beispiel 10:

Man erhitzt eine Probe von (+)-Catechin-^-anhydrat in einem Trockenofen 30 Minuten bei 150 bis 170°C. Man erhält das (+)-Catechin-ÿ-anhydrat mit den folgenden Eigenschaften: o + Röntgenpulverdiagramm: (Gitterabstände in A): 5,60-0,06; 4,63*0,5; 4,00*0,03; 3,81*0,03:

Form: Nadeln

Schmelzpunkt: 200 bis 206°C (Zers.)

Elementaranalyse für C^H^Og:

Berechnet: C 62,07 H 4,86 % ; Gefunden: 62,52 4,92 %

Beispiel A (Sachets): Bestandteile für 1250 Sachets (1) Mannit 2500 g (2) Carboxymethylstärke 625 g (3) ( + )-Catechin-cx-monohydrat 1250 g (4) Natriumsaccharin 50 g - 42 - ' (5) Bananenaroma in Pulverform 125 g (6) Wasser 1875 g

In den Beispielen A-B ist die Reihenfolge der Verfahrensstufen die folgende: (1), (2) und (3) werden in einem Planetenmischer während 20 Minuten gemischt und die Lösung von (4) in (6) wird auf die Mischung wie hergestellt gegossen und 20 Minuten ge-w * knetet. Die erhaltene pastenartige Mischung wird durch ein Sieb von 2,5 mm calibriert und in einem Lufttrockner 20 Minuten bei . 60°C getrocknet.

Die getrockneten Granulate werden durch ein Sieb von 1 mm calibriert und dann mit Bananenaroma in einem Planetenmischer gemischt.

Mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung werden die Sachets gefüllt und wärmegeschweißt. Die Sachets enthalten jeweils 1000 mg ( + )-Catechin-(X-monohydrat je Dosis von 3,64 g granuliertem Pulver.

Beispiel B (Sachets): In Analogie zu Beispiel A werden die folgenden Bestandteile zu einem granuliertem Pulver verarbeitet und in 1250 Sachets abgefüllt.

(1) Sorbit 2500 g (2) Carboxymethylcellulose 625 g (3) (+)-Catechin-K-monohydrat 1250 g (4) Natriumcyclamat 50 g (5) Himbeeraroma 125 g (6) Wasser 1875 g

Beispiel C (Sachets): In Analogie zu Beispiel A werden die folgenden Bestandteile zu einem granulierten Pulver verarbeitet und in 1250 Sachets abgefüllt.

- 43- (1) Fructose 2500 g (2) Carboxymethylcellulose 625 g (3) (+)-Catechin-tf-monohydrat 1250 g (4) Natriumcyclamat 50 g (5) Kirscharoma 125 g (6) Wasser 1875 g

Beispiel D (Tabletten); Bestandteile für 100 000 Tabletten: (1) ( + ) -Catechin-oc-monohydrat 50,0 . !kg ï (2) Carboxymethylstärke 2,0 kg (3) Siliciumdioxid (Aerosil -200) 0,5 kg * (4) Magnesiumstearat 0,25 kg (5) Mikrokristalline Cellulose (Avicel®-102) 5,0 kg 57,75 kg

Die Vermicellis von (+)-Catechin-a-monohydrat werden durch ein Sieb von 1 mm, das auf einem oscillierenden Calibrator angebracht ist, calibriert.

In einem Trommelmischer wird die aktive Substanz 20 Minuten mit Carboxymethylstärke (2), Siliciumdioxid (3) und der mikrokristallinen Cellulose (5) gemischt; dann gibt man Magnesiumstearat (4) zu und setzt den Mischvorgang weitere 5 Minuten fort. Die Mischung wird für die Herstellung von runden bikonvexen Tabletten mit einem Gewicht von 577,5 mg/Tablette und einem Durchmesser von 10,5 mm verwendet. Die Härte dieser Tabletten liegt zwischen 130 bis 180 N (Heberlein) und der Zerfall in künstlichem Magensaft (pH 1,2; Pharmacopée Helv. VI) liegt unter 15 Minuten. Für die Herstellung dieser Tabletten wird eine rotierende Tablettiermaschine verwendet.

9 τ Beispiel E (Tabletten): Bestandteile für 100 000 Tabletten: (1) (+)-Catechin-<x-monohydrat 50,0 kg (2) Carboxymethylstärke 1,0 kg (3) Destilliertes Wasser (21,0) kg (4) Siliciumdioxid (Aerosil-200) 0,25 kg (5) Magnesiumstearat 0,25 kg - 44 -

Man zentrifugiert ( + )-Catechin-oi-monohydrat und bringt es durch Trocknen in Pulverform, mischt mit Carboxymethylstärke (2) 20 Minuten in einem Planetenmischer, befeuchtet mit destillier-tem Wasser und knetet 20 Minuten.

Die erhaltene pastenartige Masse wird durch ein Sieb von 3,0 mm, das auf einem oscillierenden Granulator angebracht ist, « r granuliert und in einem Luftbett-Trockner von 70°C getrocknet.

Die erhaltenen Granulate werden durch ein Sieb von 1,5 mm - j calibriert und mit Siliciumdioxid (4) und Magnesiumstearat (5) in einem Freifallmischer gemischt. Die so erhaltene Mischung * wird mit Hilfe einer rotierenden Tablettiermaschine in runde Tabletten von 515 mg/Tablette mit einer Härte von 120 bis 150 N (Heberlein) und einer Zerfallsgeschwindigkeit in künstlichem Magensaft (Pharm. Helv. VI) unterhalb 15 Minuten komprimiert.

Beispiel F (umhüllte Tabletten): Bestandteile für 10 000 Tabletten: ψ

Zusammensetzung Trockensubstanz Menge für 10 000 je Tablette (mg) Tabletten (g) (1) Hydroxypropylmethyl- 19 10n cellulose (Pharma- coatS)-603) (2) Farbgebende Suspension (25 % Trocken- 3 (120) material) (3) Destilliertes Wasser - 227,5 . * (4) Talk 2,5 25

Insgesamt 17,5 (492,5) ( ) = feuchtes Material - 45 -

Zusammensetzung der Trockensubstanz Menge für farbgebenden Suspension je Tablette (mg) 2,0 kg (g)

Hydroxypropylmethylcellu- lose (Pharmacoat©-603) 0,6 100

Titandioxid 2,4 400

Destilliertes Wasser - j (1500) v i

Insgesamt 3,0 \(2000) S «

Herstellung der Suspension ' Man dispergiert Pharmacoat0^ in Wasser von 80°C; man gibt Titandioxid zu und homogenisiert beide in einem Homorex^ -Mischer mit helicalen Stiften. Die so erhaltene Suspension wird auf (S) eine Dino-Mili*^ (mit Rückführung) gebracht.

Herstellung der Umhüllungssuspension

Man dispergiert Pharmacoar®' in Wasser von 80°C und gibt die farbgebende Suspension zu der abgekühlten Dispersion unter schwachem Rühren zu.

Aufbringen

Die farbgebende Suspension wird auf die Tabletten mit Hilfe einer kontinuierlichen Zerstäubung aufgebracht. Die Menge der eingeblasenen Luft muß die Tabletten während des Aufbrin-gens zwischen 30 bis 35°C halten. Die Tabletten werden dann 10 Minuten bei 50°C unter schwacher Rotation in einer Turbine getrocknet.

*

Der Zerfall dieser umhüllten Tabletten in künstlichem Magensaft - * (Pharm. Helv. VI) liegt unterhalb 60 Minuten.

- 46 -

Beispiel G (Kapseln); Bestandteile für 10 000 Kapseln: (1) ( + ) -Catechin-Q<-inonohydrat 5000 g (2) Stearinsäure 30 g (3) Magnesiumstearat 10 g

Die Vermicellis von (+)-Catechin-oc-monohydrat werden durch ein Sieb von 1 mm calibriert und mit Stearinsäure und Magnesiumstearat 20 Minuten gemischt.

£ 4 Diese Mischung wird für die Herstellung von Kapseln der

Größe 0 mit 500 mg aktivem Bestandteil mit Hilfe einer geeigneten Einkapselungsvorrichtung verwendet.

Der Zerfall dieser Kapseln in künstlichem Magensaft (Pharm. Helv. VI) beträgt weniger als 15 Minuten.

Beispiel H (Pulver):

Man mischt 20 g in Beispiel 4 erhaltenes ( + )-Catechin-cc-mono-hydrat mit 20 g Lactose zur Bildung eines Pulvers (pharmazeutisches Präparat A).

Zu Vergleichszwecken mischt man 20 g ( + ) -Catechin-/3-monohydrat mit 20 g Lactose zur Bildung eines Pulvers (pharmazeutisches Vergleichspräparat Δ).

Das pharmazeutische Präparat A der Erfindung und das pharmazeutische Vergleichspräparat A wurden eine Woche bei einer Temperatur von 20°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von * 84 % aufbewahrt und man untersuchte die Änderungen des Ge wichts dieser Präparate. Man fand, daß das pharmazeutische Präparat A der Erfindung keine Änderung des Gewichts zeigte, wohingegen das pharmazeutische Vergleichspräparat A eine Gewichtszunahme von 8,8 % aufwies. Daher besitzt das Präparat A der Erfindung eine höhere Lagerungsstabilität als das pharmazeutische Vergleichspräparat A.

- 47 '-

Figur 3 zeigt die Stabilität des pharmazeutischen Präparats A der Erfindung (die durch Verbinden der Punkte in Figur 3 erhaltene Linie) gegenüber Ultraviolettlicht gemeinsam mit derjenigen des pharmazeutischen Vergleichspräparats A (die durch Verbinden der kleinen Ringe erhaltene Linie). Der Versuch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 durchgeführt. Aus Figur 3 ist ersichtlich, daß das pharmazeutische Präparat A der Erfindung eine höhere Stabilität gegenüber Ultraviolettlicht besitzt als das pharmazeutische Vergleichspräparat A.

i

Beispiel I (Tabletten):

Die in Beispiel 4 erhaltenen (+) -Catechin-oc-monohydratkristalle wurden auf eine Größe von 10 um pulverisiertfund man mischte 265 g des erhaltenen Pulvers mit 8 g Carboxymethylcellulose-calcium und 2 g Magnesiumstearat. Die Mischung wurde mit Hilfe einer rotierenden Tablettiermaschine (mit einem Stempel von 9 mm 0 und 11R; Tablettengewicht 275 mg) tablettiert, um Tabletten von cc-Monohydrat zu ergeben (pharmazeutisches Präparat B der Erfindung).

Zu Vergleichszwecken wurden die (+)-Catechin-P-monohydratkri-stalle in der gleichen Weise wie vorstehend tablettiert, um Tabletten von /S-Monohydrat zu ergeben (pharmazeutisches Vergleichspräparat B) .

Das pharmazeutisches Präparat B der Erfindung und das pharmazeutische Vergleichspräparat B wurden bei einer Temperatur von 20°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von 84 % aufbewahrt und man untersuchte die Änderungen im Gewicht, der Dicke und v ♦ der Härte eines jeden der Präparate. Die Härte wurde mit Hilfe eines Erweka-Härtetesters (Model TB 24, hergestellt von Erwe-ka-Apparatebau) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.

- 48 -

Tabelle III

»

Tablette Test \ Lagerungsbedingungen u. Dauer! j___i ! bei Beginn 20°C/84 % rela- j ; des Tests i tive Feuchtigkeitj I \ 0,5 Mon. ] 1 Monatj E f f _ Ï -- - - J f m j il* ? Vergleichs- Gewicht (mg) l 275,2 ! 310,2 j 308,4 , ; präparat B Dicke (mm) [ 4,30 ί 4,55 ! 4,54 : · j/S-Monohydrat |Härte (k9> ( 8'3 | 4'3 ! *’* 5 ; Präparat B \ Gewicht (mg) | 275,1 ! 276,0 1 215,8 \ \ der Erfindung]Dicke (mm) } 4,31 4,32 \ 4,32 \ : . i Härte (kg) ί 9,6 9,0 ί 8,9 | ; o^-Monohydrat j ^ ' ' < ' \ l

__!_ί_!_l_I

Wie in Tabelle III gezeigt, besitzt das pharmazeutische Präparat B der Erfindung eine höhere Lagerungsstabilität als das pharmazeutische Vergleichspräparat B.

Beispiel J (umhüllte Tabletten):

Man umhüllte die Tabletten des (+)-Catechinmonohydrats in der α-Form (pharmazeutisches Präparat B der Erfindung), die in Beispiel I erhalten wurden, mit einer aus 9 Teilen Hydroxy-propylmethylcellulose, 1 Teil Titanoxid und 90 Teilen Wasser bestehenden Überzugslösung in einer Menge von 11 mg je Tablette. Man erhielt so umhüllte Tabletten des oc-Monohydrats (pharmazeutisches Präparat C der Erfindung).

» Das pharmazeutische Präparat C der Erfindung wurde bei einer Temperatur von 40°C und einer relativen Feuchtigkeit von 80 % aufbewahrt,und man untersuchte die Auflösungsgeschwindigkeit des (+)-Catechins aus den Tabletten.

Der (+)-Catechin-Auflösungstest wurde in der folgenden Weise durchgeführt. Man bringt die Testlösung (JPX, erste Lösung; ein Liter) und eine Testtablette in eine in Japan. Pharma-copoeia beschriebene Auflösungstestvorrichtung (rotierende -49-

Korbmethode). Die Vorrichtung wurde bei 100 UpM rotiert und der Inhalt periodisch gesammelt. Die Menge des (+)-Catechins wurde spektrophotometrisch bestimmt. Die Ergebnisse des Auflösungstests sind in Tabelle IV angegeben.

Tabelle IV Auflösungsdauer (t^) (*1)

Umhüllte Tabletten Lagerungsbedingungen und -dauer S l * ; zu Beginn ; 40°C/75 % relative des Tests Feuchtigkeit j - ______ ) i 0,5 Mon. 1 Monat .... i . ; ? f I ! I » I Präparat C der 8,0 Minuten 8,2 Minuten 7,8 Minuten j ; Erfindung ; i_______________________ _____ _______________________ . .

(*1): Die Dauer, die verstrich, bis sich das (+)-Catechin in einer Menge von 50 % in der Testlösung aus der Testtablette gelöst hat.

Beispiel K; Sachets, Tabletten, umhüllte Tabletten, Kapseln und Pulver können analog zu der in den Beispielen A bis J beschriebenen Weise hergestellt werden, wenn anstelle von (+)-Ca-techin-cc-monohydrat, ( + ) -Catechin-ÿ-anhydrat oder ( + )-Catechin-i-anhydrat verwendet werden.

; Bezugsbeispiel 1 (Herstellung von ( + ) -Catechintetrahydrat, ß-Monohydrat und ^-Anhydrat): (1) Herstellung von ( + )-Catechintetrahydrat ;

Man löste rohes Catechin (500 g) in 5000 ml Wasser unter Wärme. Man ließ die Lösung abkühlen und sammelte die ausgefallenen Kristalle durch Filtration. Die Kristalle wurden getrocknet, indem man bei Raumtemperatur 4 Stunden Luft durchleitete, um die Tetrahydratkristalle zu ergeben.

- 50 '-

Form: weiße Nadeln Schmelzpunkt: 95 bis 96°C

Elementaranalyse für Ο^Η^Ο^ *4^0

Berechnet: C 49,72 H 6,12 %

Gefunden: 49,52 6,07 %

Wassergehalt: - Berechnet: 19,89 %

Gefunden: 20,05 % 9 i RöntgenbeugungsSpektrum: wie vorstehend gezeigt.

(2) Herstellung von (+)-Catechin-ft-monohydrat:

Man trocknete (+)-Catechintetrahydratkristalle (400 g) in einem Schwefelsäureexsikkator bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck während 2 Tagen, um p-Monohydratkristalle zu erhalten.

Form: weiße Nadeln Schmelzpunkt: 170 bis 177°C

Elementaranalyse für C^H^Og *H20

Berechnet: C 58,44 H 5,23 %

Gefunden: 58,20 5,10 %

Wassergehalt:

Berechnet: 5,84 %

Gefunden: 5,80 % RöntgenbeugungsSpektrum: wie vorstehend gezeigt.

(3) Herstellung von ( + )-Catechin—^-anhydrat . Man trocknete die Tetrahydratkristalle, indem man 2 Stunden Luft bei 100°C durchleitete.

Form: weiße Nadeln

Schmelzpunkt: 205 bis 210°C (Zers.)

Elementaranalyse für C^H^Og

Berechnet: C 62,07 H 4,86 %

Gefunden: 62,37 4,71 % - 51 -

Wassergehalt:

Berechnet: 0 %

Gefunden : 0,2% RöntgenbeugungsSpektrum: wie vorstehend gezeigt.

Figur 4 zeigt die Änderungen im Wassergehalt (die Ordinate in Figur 4) des Tetrahydrats (die durch Verbinden der Punkte in ~ Figur 4 erhaltene Linie) des -Monohydrats (die durch Ver binden der kleinen Ringe in Figur 4 erhaltene Linie) und des ' -rç-Anhydrats (die durch Verbinden der kleinen Dreiecke in Figur 4 erhaltene Linie) in Abhängigkeit von dem Feuchtigkeitsgehalt (angegeben als relative Feuchtigkeit an der Abszisse von Figur 4) der Atmosphäre (20°C). Der Versuch wurde unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 4 gezeigt durchgeführt. Aus Figur 4 ist zu ersehen, daß der Wassergehalt des Tetrahydrats allmählich mit abnehmender Feuchtigkeit der Atmosphäre abnimmt und der Wassergehalt des ^-Monohydrats und des -Anhydrats allmählich mit zunehmender Feuchtigkeit der Atmosphäre zunimmt, bis sie in das Tetrahydrat übergehen.

Bezugsbeispiel 2 (Absorptions-Ausscheidungs-Test):

Man ließ männliche Beaglehunde mit einem Körpergewicht von 10 bis 11 kg, vier je Gruppe, einen Tag lang fasten und verabreichte den Hunden 500 mg, berechnet als Anhydrat, jeweils von cx-Monohydrat, Tetrahydrat und /3-Monohydrat oral nach einer Kreuzungsmethode. 0,5, 1, 2, 3, 4 und 6 Stunden nach Verabreichung sammelte man jedes Mal etwa 3 ml Blut von den Tieren und zentrifugierte. Man entnahm 1 ml des Plasmas und versetzte ~ - mit 2 ml eines Acetatpuffers (pH 5,0) und 5 ml Äthylacetat.

Die Mischung wurde geschüttelt, hiernach entnahm man 4 ml der Äthylacetatschicht als obere Schicht und dampfte ein. Zu dem erhaltenen Feststoff gab man 30 Mikroliter Pyridin und 50 Mikroliter Bis-TMS-trifluoracetamid. Man injizierte die Mischung in einen Gaschromatographen (Gas Chromatograph Model 163,

Produkt von Hitachi Limited; Säure 2 % OV-1, 2m; Säulentemperatur 280°C; Trägergas Stickstoff 30 ml/min.) Man berechnete die Catechinkonzentration in dem Plasma aus der Peakhöhe des - 52 - erhaltenen Gaschromatogramms (Rt = 4,5 Minuten).

Die Ergebnisse sind in Figur 5 angegeben. In Figur 5 gibt die Abszisse die Zeitdauer (Stunden) der Blutprobenentnahme nach der Verabreichung wieder und die Ordinate die Catechinkonzentration (ug/ml) des Plasmas. In Figur 5 zeigen die Punkte die für das œ-Monohydrat erhaltenen Ergebnisse; die kleinen Ringe und Dreiecke zeigen die für das /2>-Monohydrat bzw. das Tetrahydrat erhaltenen Ergebnisse.

t _ *

Figur 5 zeigt, daß das oc-Monohydrat, Tetrahydrat und /6-Mono-; hydrat das gleiche Plasmakonzentrationsmuster besitzen und kein nennenswerter Unterschied zwischen ihnen besteht. Demzufolge zeigen sie eine äquivalente Bioverfügbarkeit.

(4) Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Figur 1 ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung der Änderungen im Wassergehalt des cc-Monohydrats und des c^-Anhy-drats der Erfindung zur Feuchtigkeit der Atmosphäre, in der sie gehalten werden, wiedergibt.

Figur 2 ist eine graphische Darstellung, die Veränderungen in der Farbe des cx-Monohydrats der Erfindung und des bekannten A-Monohydrats bei Ultraviolettlichtbestrahlung wiedergibt.

Figur 3 ist eine graphische Darstellung, die die Änderungen in der Farbe eines das α-Monohydrat der Erfindung enthaltenden pharmazeutischen Präparats und eines das bekannte /3-Monohydrat enthaltenden pharmazeutischen Präparats wiedergibt.

y λ

Figur 4 ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung der -, · Veränderungen im Wassergehalt des bekannten Tetrahydrats, ß-Monohydrats und ^-Anhydrats zur Feuchtigkeit der Atmosphäre, in der sie gehalten werden, wiedergibt.

Figur 5 ist eine graphische Darstellung, die die Änderungen in den Plasmakonzentrationen des Oc-Monohydrats der Erfindung und des bekannten Tetrahydrats und ß-Monohydrats bei oraler Verabreichung wiedergibt.

Claims (18)

1. 5. Verfahren zur Herstellung von ( + )-Catechin-oc-monohydrat, das in seinem Spektrum der Röntgenpulverbeugung, das unter Verwendung von Cu -Strahlen erhalten wurde, die in Anspruch 1 angegebenen Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt: - 56 a) das Impfen einer nur im Hinblick auf (+)-Catechin-oc-monohydrat übersättigten wäßrigen Lösung mit Kristallen des ( + )-Catechin-oC-monohydrats, Kristallisierenlassen des (+)-Catechin-«-monohydrats und Sammeln des ( + )-Catechin-oc-monohydrats oder b) das Belassen eines festen ( + )-Catechins, das von der a-Monohy-dratform verschieden ist oder einer Mischung desselben mit einer anderen festen Form des (+)-Catechins bei einer Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 140°C in Gegenwart von Wasser und das » Sammelndes ( + )-Catechin-oc-monohydrats, „ oder ein Verfahren zur Herstellung von ( + ) -Catechin-jp-anhydrat, - * das in seinem RöntgenbeugungsSpektrum, das unter Verwendung von Cu rK^-Strahlen erhalten wurde, die in Anspruch 1 angegebenen Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt c) das Belassen des /3-Monohydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 130°C und bei einer relativen Feuchtigkeit bis zu etwa 20 % und das Sammeln des ( + )-Catechin-^·-anhydrats oder d) das Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts bis zu etwa 180°C und das Impfen oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des ( + )-Catechin-^-anhydrats und das Sammeln des (+)-Catechin-^*-anhydrats, e) das Erhitzen des (+)-Catechin-^-anhydrats auf eine Temperatur zwischen etwa 130 und etwa 180°C während zumindest 30 Minuten bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa Null und das Sammeln des (+)-Catechin-y-anhydrats, oder ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Catechin-<f-anhydrat, das in seinem Röntgenbeugungsspektrum, das unter Verwendung von Cu-Strahlen erhalten wurde, die in Anspruch 1 angegebenen Gitterabstände und relativen Intensitäten aufweist, dadurch V gekennzeichnet, daß es umfaßt Ä . f) das Belassen des η -Anhydrats bei einer Temperatur von etwa 100 bis etwa 130°C und bei einer relativen Feuchtigkeit von bis zu 20 % und das Sammeln des ( + ) -Catechin-<$-anhydrats oder - 57' - g) das Erhitzen des (+)-Catechintetrahydrats bei einer Temperatur oberhalb seines Schmelzpunkts bis auf etwa 180°C und das Impfen oder Nichtimpfen der geschmolzenen Form mit Impfkristallen des (+)-Catechin-J-anhydrats und das Sammeln des (+)-Catechin-^-anhydrats oder h) das Erhitzen des (+)-Catechin-ß-monohydrats bei einer Temperatur zwischen etwa 50 bis etwa 90°C bei einer relativen - * Feuchtigkeit bis zu 20 % und das Sammeln des ( + )-Catechin- (5-anhydrats.
2. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das , ( + )-Catechin-oc-monohydrat hergestellt wird, indem man nach dem Impfen mit Kristallen des ( + ) -Catechin-oc-monohydrats eine übersättigte wäßrige Lösung enthaltend etwa 10 bis etwa 20 % (+)-Catechin kühlt, die durch Lösen von (+)-Catechintetrahydrat bei einer Temperatur von etwa 80°C in Wasser erhalten wurde.
3. 7. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von {+)-Catechin- oi-monohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß das (+)-Catechin-tetrahydrat, τβ-monohydrat oder-^-anhydrat j_n Wasser suspendiert und auf etwa 60 bis 80°C erhitzt wird.
4. 8. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)“Catechin-cc-monohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß das (+)-Catechintetrahydrat, -/5- monohydrat oder -^-anhydrat in Form eines trockenen Pulvers auf etwa 60 bis 80°C in einer Atmosphäre mit einer relativen Feuchtigkeit von etwa 70 bis etwa 90 % erhitzt wird. *
5. 9. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das t ( + )-Catechin-oc-monohydrat gebildet wird, indem man das (+)-Catechintetrahydrat auf etwa 140 bis 150°C erhitzt, bis etwa drei Mol des in dem Tetrahydrat anwesenden Wassers verdampft sind und die geschmolzene Form abkühlen läßt. - 58 -
6. 10. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechin -y-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das ( + )-Catechin-/ö-monohydrat etwa 50 bis 80 Stunden bei einer Temperatur von etwa 110 bis 130°C und einer relativen Feuchtigkeit von etwa 0 bis etwa 20 % hält.
7. 11. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Cate- i- * chin-y-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß das (+) -Cate chintetrahydrat auf etwa 140 bis 150°C erhitzt wird, wobei 9 man das Wasser verdampfen läßt, und die geschmolzene Phase . mit Impfkristallen des (+)-Catechin-y-anhydrats impft.
8. 12. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechin- y-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das (+)-Catechin-o^-anhydrat etwa 30 Minuten auf etwa 150 bis etwa 170°C erhitzt.
9. 13. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechin- 6-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das (+)-Catechin-^-monohydrat etwa 10 bis 30 Stunden bei einer Temperatur von etwa 100 bis 120°C und einer relativen Feuchtigkeit von etwa 1 bis etwa 10 % hält
10. 14. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechin-<$-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das ( + )-Catechintetrahydrat auf etwa 140 bis 150°C erhitzt, wobei man das Wasser verdampfen läßt, und die geschmolzene Phase mit Impfkristallen des ( + )-Catechin-i'-anhydrats impft. ί * 15. Verfahren gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von (+)-Catechin- c$-anhydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das ( + )-Catechin-^ ß-monohydrat bei einer Temperatur zwischen 50° und etwa 90° etwa 45 bis etwa 50 Stunden bei einer relativen Feuchtigkeit von etwa 15 % erhitzt.
11. 16. Verfahren a) gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Impfkristalle in situ gemäß der Verfahrensvariante b) hergestellt werden. - 59 -
12. 17. Verfahren gemäß einem der Beispiele 1 bis 10. 18. (+)“Catechin-monohydrat oder wasserfreies (+)-Catechin in einer neuen Kristallform gemäß Anspruch 1, erhalten gemäß einem der Verfahren nach Anspruch 5 bis 17.
13. 19. Neue Kristallmodifikation von (+)-Catechinmonohydrat oder 5 wasserfreiem (+)-Catechin gemäß einem der Beispiele , 1 bis 10. 9 w 6 i 201 Neue Kristallmodifikation von (+)-Catechinmonohydrat oder = wasserfreiem (+)-Catechin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, 18 oder 19 für die therapeutische Behandlung von Mensch oder Tier.
14. 21. Verwendung einer neuen Kristallmodifikation von (+)-Catechin-monohydrat oder wasserfreiem (+)-Catechin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, 18 oder 19 zur Behandlung von Lebererkrankungen .
15. 22. Verwendung einer neuen Kristallmodifikation von (+)-Catechinmonohydrat oder wasserfreiem (+)-Catechin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, 18 oder 19 zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.
16. 23. Pharmazeutisches Präparat, umfassend (+)-Catechinmonohydrat oder wasserfreies (+)-Catechin in einer neuen Kristallform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, 18 oder 19. * 24. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem der Beispiele A bis J, umfassend eine neue Kristallmodifikation gemäß Anspruch 1.
17. 25. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Kristallmodifikation gemäß Anspruch 1 mit herkömmlichen pharmazeutischen Additiven kombiniert. - 60 -
18. 26. Verfahren zur Herstellung eines der pharmazeutischen Präparate gemäß einem der Beispiele A bis J. 5