NL8300600A - Nieuwe kristalmodificaties van het monohydraat en de watervrije vorm van (+)-catechine, werkwijzen voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. - Google Patents

Description

• “V ' * k

N.0. 31.635 X

Nieuwe kristalmodificaties van het monohydraat en de watervrij e vorm van (+)-catechine, werkwijzen voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten._

De onderhavige uitvinding betreft nieuwe kristalmodificaties van het monohydraat en de watervrije vorm van (+)-catechine, werkwijzen voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

5 (+)-catechine is een verbinding met de formule van het formuleblad en kan (2R,3S)-2-(3,4-dihydroxyfenyl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran- 3,5,7-triol, (2R,3S)-5,7,3',4'-tetrahydroxy-flavanol-3 of (2R,3S)-3,3’,4',5,7-pentahydroxyflavan worden genoemd. Het wordt ook d-catechi-ne en (+)-cyanidanol-3, of op onjuiste wijze d-catechol, d-catechine-10 zuur, d-catechuzuur of d-cyanidol genoemd, waarbij het symbool "d", dat de (+)-vorm aanduidt, niet altijd wordt gebruikt.

De verbinding wordt samen met (-)-epicatechine in hoofdzaak gevonden in hogere houtachtige planten en wordt voor industriële doeleinden voornamelijk verkregen door extraktie met heet water van bladeren en 15 takken van Uncaria gambir of houten delen van Acacia catechu, indampen van het extrakt en zuiveren van het verkregen residu, het zogenaamde "block gambir" respectievelij k het "Acacia catechu”, verder door her-kristallisatie uit water en drogen van de kristallen (The Merck Index, 9de druk, 1976, bladz. 1901).

20 (+)-catechine is een samentrekkend middel en wordt therapeutisch toegepast voor de behandeling van leverziekten (zie Lancet ii, 1153-1155, (1977) en Fortschritte der tfedizin, 92, 75-79 (1978)).

Het is reeds bekend, dat (+)-catechine in kristallijne vorm verkrijgbaar is als een tetrahydraat, een monohydraat of in watervrije 25 vorm (zie R. Clauser, Chemische Berichte, 36, 101-107, 1903). Het wordt algemeen aanvaard, dat herkristallisatie van het ruwe catechine uit water, gevolgd door drogen aan de lucht bij kamertemperatuur (+)-catechi-ne-tetrahydraat (smeltpunt 96°C; afgekorte aanduiding in de onderhavige beschrijving: "tetrahydraat") levert, dat door drogen boven zwavelzuur 30 bij kamertemperatuur verandert in het bekende (+)-catechine-monohydraat (smeltpunt 176°C; afgekorte aanduiding in de onderhavige beschrijving: "0-monohydraat"), en drogen van het β-monohydraat bij 100°C onder atmosferische druk levert de bekende watervrije vorm van (+)-catechine (smeltpunt 210°C; afgekorte aanduiding in de onderhavige beschrijving: 35 " ^-anhydraat" ).

H.L. Hergert en E.F. Kurth, Journal of Organic Chemistry, _18, 251 v 8300600 % ί 2 (1953) beschreven de röntgendiffraktiespektra van de bij lage temperatuur smeltende vorm (smeltpunt 176-177 °C) en de bij hoge temperatuur smeltende vorm (smeltpunt 219°C), verkregen uit ruw (+)-catechine. Volgens de onderhavige uitvinding is uit een vergelijking van de rontgen-5 diffraktiespektra van het (3-monohydraat en het ^-anhydraat, bereid volgens de in het artikel in Berichte beschreven werkwijze, gevonden, dat met betrekking tot de· twee in het artikel in het Journal of Organic Chemistry beschreven vormen, de vorm met het lage smeltpunt een mengsel is van het in het artikel in Berichte beschreven g-monohydraat en het 10 ^-anhydraat en de bij hoge temperatuur smeltende vorm overeenkomt met het in het artikel in Berichte beschreven ^-anhydraat.

De bekende kristalvormen van het tetrahydraat, het g-monohydraat en het ^-anhydraat van (+)-catechine kunnen worden onderscheiden door de verschillende röntgendiffraktiespektra ervan (bijvoorbeeld verkregen 15 door toepassing van CutK^-stralen), en ook door thermogravime- trie, waarbij het verlies van water bij verhitting van een monster met een snelheid, van 5°C per minuut in een normale luchtatmosfeer bij afzonderlijke temperaturen gravimetrisch wordt bepaald.

De volgende roosterafstanden in Angstrom (A) van de röntgendif-20 fraktiespektra van de diverse kristallijne poeders worden verkregen door registreren van de diffraktielijnen van de Cu:KaJ-stralen ( X » 1,5405 A) op een film met behulp van een Guinier IV camera. Als standaard wordt a-kwarts gebruikt, waarvan dagwaarden worden berekend uit a0 - 4,913 A en Cq = 5,405 A. De relatieve intensiteiten van de 25 lijnen worden visueel beoordeeld.

Het röntgendiffraktiespektrum van het tetrahydraat wordt gekarakteriseerd door de elf volgende hoofddiffraktielijnen:

Roosterafstand in A Relatieve intensiteit 16,3 + 0,3 sterk 30 11,1 + 0,1 zeer sterk 6,40 + 0,06 middelmatig 5,32 + 0,05 sterk 4,56 + 0,04 sterk 4,25 + 0,04 middelmatig 35 3,95+0,03 middelmatig 3,76 + 0,03 zeer sterk 3,43 + 0,02 zeer sterk 3,22 + 0,02 sterk 3,12 + 0,02 sterk 8300600 I \|fc 3

Het röntgendiffraktiespektrum van het tetrahydraat wordt verder gekarakteriseerd doordat het naast de genoemde elf diffraktielijnen de volgende zes diffraktielijnen bezit:

Roosterafstand in k Relatieve intensiteit 5 4,68 + 0,04 middelmatig 4,22 + 0,04 middelmatig 4,04 + 0,04 middelmatig 3,92 + 0,03 middelmatig 3,26 + 0,02 middelmatig 10 3,05 + 0,02 middelmatig

Het röntgendiffraktiespektrum van het 0-monohydraat wordt gekarakteriseerd- door de volgende twaalf hoofddiffraktielijnen:

Roosterafstand in A Relatieve intensiteit 10,70 + 0,10 middelmatig 15 9,60+0,10 middelmatig 6.30 + 0,06 middelmatig 5.35 + 0,05 zeer sterk 5.00 + 0,05 middelmatig 4,53 + 0,05 zeer sterk 20 4,19 + 0,04 middelmatig 4.00 + 0,03 middelmatig 3,82 + 0,03 middelmatig 3,56 _+ 0,03 middelmatig 3,41 + 0,02 zeer sterk 25 3,09 + 0,02 middelmatig

Het röntgendiffraktiespektrum van het g-monohydraat wordt verder gekarakteriseerd doordat het naast de genoemde twaalf dif fraktielijnen de volgende vijf diffraktielijnen bezit:

Roosterafstand in 1. Relatieve intensiteit 30 4,62 + 0,05 middelmatig 4.31 + 0,03 zwak 3.36 + 0,02 middelmatig 3,23 _+ 0,02 middelmatig 3,19 + 0,02 middelmatig 35 Het β-monohydraat wordt volgens de bovengenoemde thermogravime- trische methode als volgt gekarakteriseerd: 8300600 i f 4

Temperatuur in °C Gewichtsverlies aan water in % 40 0,3 + 0,10 50 0,6 + 0,15 60 1,1+0,20 5 70 1,6 + 0,25 S0 . 2,2+0,30 90 3,3 + 0,35 100 4,5 + 0,40 110 5,3 + 0,40 10 120 5,7 + 0,50 130 5,9 + 0,50 140 6,0 + 0,50 150 6,0 + 0,50 160 6,0 = 0,50 15 180 6,1 + 0,50

De maximale verdamping ssnelheid onder de gegeven omstandigheden voor het β-monohydraat wordt waargenomen bij een temperatuur van 93eC.

Het röntgendiffraktiespektrum van het ^-anhydraat wordt in overeenstemming met waarden uit de literatuur (H.L. Hergert c.s., zie bo-20 ven) gekarakteriseerd door de volgende negen diffraktielijnen:

Roosterafstand in 1 Relatieve intensiteit 11,50 + 0,20 sterk 5,76 + 0,06 sterk 4,45 + 0,05 middelmatig 25 4,10 + 0,04 middelmatig 3,95 + 0,04 middelmatig 3,72 + 0,04 zwak 3,59 +_ 0,04 zeer zwak 3,47 + 0,03 middelmatig 30 3,34 + 0,03 zwak

Het ^-anhydraat wordt verder volgens de bovengenoemde thermo-gravimetrische methode als volgt gekarakteriseerd:

Temperatuur in °C Gewichtsverlies aan water in % 30 0,4 35 40 0,5 50 0,8 60 1,0 8300600 * ·> 5 70 1,2 80 1,3 90 1,4 100 1,5 5 120 1,5 140 1,5 160 1,5

De maximale verdampingssnelheid onder de gegeven omstandigheden voor het ^-anhydraat wordt waargenomen bij een temperatuur van 50 °C.

10 let watergehalte van het ^-anhydraat wordt toegeschreven aan het sterk hygroscopische karakter. Deze waarneming is in overeenstemming met de literatuur (H.L. Hergert c.s., zie boven).

Onderzoekingen hebben aangetoond dat het tetrahydraat, dat is bereid volgens de in het bovengenoemde artikel in Berichte beschreven 15 werkwijze, bij kamertemperatuur bij afwezigheid van een ontwaterings-middel, zoals zwavelzuur, verandert in het β-monohydraat, indien het wordt geplaatst in een atmosfeer met een laag vochtgehalte (watergehalte), en dat het tetrahydraat, β-monohydraat en ^-anhydraat bij kamertemperatuur in elkaar veranderen, afhankelijk van het vochtgehalte van 20 de omgevende atmosfeer.

Zoals blijkt uit fig. 4 van de bijgaande tekeningen verandert bijvoorbeeld bij een temperatuur van 20eC het ^-anhydraat in het β-mono-hydraat bij een relatieve vochtigheid van meer dan ongeveer 10%; het β-monohydraat in het tetrahydraat bij een relatieve vochtigheid van 25 meer dan ongeveer 40%; en het tetrahydraat in het β-monohydraat bij een relatieve vochtigheid van minder dan ongeveer 70% (zie vergelijkend voorbeeld 1 en fig. 4).

• De bekende kristalvormen van (+)-catechine hebben dus ernstige nadelen, in het bijzonder wat betreft de bereiding van de farmaceutische 30 preparaten die deze verbindingen bevatten, omdat de mate van hydratatie bij normale temperaturen verandert bij variaties van vochtgehalte. De daaruit voortvloeiende veranderingen van de mate van hydratatie tijdens het proces van de bereiding van de farmaceutische samenstellingen kunnen variaties van het (+)-catechinegehalte van de farmaceutische prepa-35 raten veroorzaken. Dit gehalte moet nauwkeurig zijn. De effekten van de veranderingen van de mate van hydratatie zijn ernstig, zoals kan worden gezien uit het feit, dat bijvoorbeeld 1 g van het β-monohydraat overeenkomt met 1,17 g van het tetrahydraat.

Verder vereisen de variaties· van de hydratatietoestand van (+)-ca- 8300600 * f 6 techine een strenge controle van de omgevende vochtigheid tij dens de opslag van het materiaal, of tijdens de bereiding en opslag van de diverse typen van farmaceutische preparaten (bijvoorbeeld poeders, tabletten, enz.). Tabletten die het β-monohydraat bevatten hebben bij-5 voorbeeld tijdens de opslag de neiging te zwellen bij toenemende vochtigheid, en worden dientengevolge vervormd of vertonen een vermindering van de hardheid (zie voorbeeld I en tabel C in het onderstaande). Er dient te worden opgemerkt, dat de bekende kristalvormen een onaangename bittere smaak hebben, die ze minder aanvaardbaar maken voor orale toe-10 diening. Teneinde de smaak te maskeren moeten tabletten, die deze bekende kristalvorm bevatten, worden bekleed. Klaarblijkelijk bestond er een grote behoefte voor het verbeteren van de kwaliteit van de werkzame stof en voor het overwinnen van de door de bekende kristalvormen veroorzaakte moeilij kheden.

15 Gevonden ward nu, dat de nieuwe kristalvormen van (+)-catechine- monohydraat (afgekorte aanduiding in deze beschrijving: "a-monohy-draat") en de twee nieuwe kristalvormen van watervrlj (+)-catechine (afgekorte aanduiding in deze beschrijving: "y-anhydraat" en "(J-anhy-draat”), waarbij deze nieuwe kristalvormen verschillend zijn van die 20 van het gebruikelij ke β-monohydraat en ^-anhydraat en vrij of nagenoeg vrij zijn van bekende kristallijne vormen van (+)-catechine, verrassenderwijs aan déze behoeften voldoen. Zo vertoont het nieuwe a-monohy-drast sterk verbeterde stabiliteit-met betrekking tot temperatuur, vochtigheid en licht, en het nieuwe ü- en in het bij zonder het nieuwe 25 ί-anhydraat zijn veel stabieler, in het bijzonder tegen vocht, in vergelijking met het bekende ^-anhydraat.

De onderhavige uitvinding heeft ten doel een nieuwe kristalmodifi-catie van (+)-catechine-monohydraat (aangeduid als α-monohydraat) te verschaffen, die stabiel is met betrekking tot de temperatuur, vochtig-30 heid en licht en die een minder bittere smaak heeft. Voorts heeft de uitvinding ten doel een werkwij ze te verschaffen voor de bereiding van dit α-monohydraat. Vervolgens heeft de uitvinding ten doel een vast farmaceutisch preparaat te verschaffen, dat dit α-monohydraat bevat.

Verdere doelen van de onderhavige uitvinding zij n het verschaffen 35 van twee nieuwe kristalmodificaties van watervrij (+)-catechine (aangeduid als Ü-anhydraat en /-anhydraat), welke stabieler zijn dan het tot dusver bekende ^-anhydraat, het verschaffen van werkwijzen voor de bereiding van deze nieuwe kristalmodificaties en voor het verschaffen van farmaceutische preparaten, die deze nieuwe watervrije kristalmodi-40 ficaties bevatten.

8300600 * ^ 7 - Derhalve heeft de uitvinding betrekking op een nieuwe kristalmodi- ficatie van (+)-catechine-monohydraat (aangeduid als α-monohydraat), gekenmerkt doordat deze kristalmodificatie ten minste de volgende negen roosterafstanden en relatieve lijnintensiteiten in het röntgendif frak- 5 tiespektrum ervan, verkregen onder toepassing van Cu:K -stralen, al bezit:

Roosterafstand in A Relatieve intensiteit 7.17 + 0,10 zeer sterk 6.17 + 0,06 middelmatig 10 5,95 + 0,06 middelmatig 4,49 + 0,04 sterk 4,20 + 0,04 sterk 3,84 + 0,03 sterk 3,65 + 0,03 zeer sterk 15 3,41+0,02 middelmatig 3,24 + 0,02 middelmatig

De fouten van de afzonderlijke metingen van de roosterafstanden in het bovenstaande röntgendiffraktiespektrum en in alle andere röntgendif fraktie s pektra in deze beschrijving worden gegeven met een be-20 trouwbaarheidsinterval van 68%.

Bij voorkeur heeft het (+)-catechine-monohydraat in de bovengenoemde nieuwe α-vorm behalve de bovenvermelde negen diffraktielijnen verder de volgende acht diffraktielijnen en relatieve intensiteiten: 25 Roosterafstand in A Relatieve intensiteit 4,39 + 0,04 middelmatig 4,13 + 0,04 sterk 3,97 + 0,03 middelmatig 3,78 + 0,03 middelmatig 30 3,75 + 0,03 middelmatig 3,58 + 0,03 middelmatig 3,37 + 0,02 middelmatig 3,19 + 0,02 middelmatig

De nieuwe kristalvorm van het monohydraat (α-monohydraat) ver-35 schilt van de tot dusver bekende monohydraatkristalvorm (β-monohy-draat), zoals blijkt uit een vergelijking van de twee röntgendiffrak-tiespektr.

Het nieuwe α-monohydraat wordt verder gekarakteriseerd, en kan 8300600 8 • worden onderscheiden van het β-monohydraat, door de bovengenoemde ther- mogravimetrische methode. Het verlies aan water in normale atmosfeer, gemeten bij een onderzoeksnelheid van 5°C per minuut, wordt voor diverse toenemende temperaturen in de volgende tabel gegeven: 5 Temperatuur in °C Gewichtsverlies aan water in % 40 0,02 + 0,03 50 0,02 + 0,03 60 0,04 + 0,03 70 0,06 + 0,03 10 80 0,09 + 0,05 90 0,16 + 0,10 100 0,25 + 0,15 110 0,47 + 0,20 120 1,16 + 0,25 15 130 2,60 + 0,40 140 4,33 + 0,40 150 5,48 + 0,40 160 5,65 + 0,40 170 5,68 + 0,40 20 180 5,73 + 0,40

De fouten van de gemiddelde waarden voor het verlies aan water onder de gegeven omstandigheden in het geval van a~ en β-monohydraat worden gegeven met een betrouwbaarheidsinterval van 68%.

Het maximum van de verdampings snelheid van water van het a-monohy-25 draat onder de gegeven omstandigheden wordt waargenomen bij een temperatuur van 130°G.

Zowel het a- als het β-monohydraat hebben identieke waarden van de elementaire analyse (C^Hj^Og.^O), watergehalte, W-spek-trum, dunne-laag-chromatogram, gaschromatogram en specifieke rotatie.

30 Verrassenderwijs is het nieuwe α-monohydraat stabieler ten opzich te van temperatuur, vochtigheid (water) en licht dan het bekende β-mo-nohydraat, zoals in het onderstaande zal worden aangetoond.

. Deze verrassende voordelen van het α-monohydraat ten opzichte van het β-monohydraat en andere bekende vormen en de implikaties ervan voor 35 de bereiding van farmaceutische preparaten worden in het onderstaande uitgebreid besproken.

De werkwijze voor de bereiding van het nieuwe (+)-catechine-a-mo-nohydraat met het boven aangegeven röntgendiffraktiespektrum omvat: a) enten van een water bevattende, alleen wat betreft (+)-catechine 8300600 9 oververzadigde oplossing met kristallen van (+)-catechine-a-monohy-draat» laten kristalliseren van het (+)-catechine-a-monohydraat en verzamelen van het (+)“catechine-a-monohydraat, of b) houden op een temperatuur van ongeveer 50°G tot ongeveer 140°C van 5 een van de α-monohydraatvorm verschillend vast (+)-catechine of een mengsel daarvan met een andere vaste vorm van (+)-catechine bij aanwezigheid van vat er en verzamelen van het (+)-catechine-a-monohydraat· Werkwij ze a);

De rater bevattende, alleen rat betreft (+)-catechine oververza-10 digde oplossing is een water bevattende oplossing, waarin de concentratie van (+)-catechine bij elke gegeven kristallisatietemperatuur boven de oplosbaarheidskromme van (+)-catechine-a-monohydraat maar beneden de oplosbaarheidskromme van elke andere kristalvorm van (+)-catechine, in het bijzonder beneden de oplosbaarheidskromme van (+)-catechine-tetra-15 hydraat of (+)-catechine-g-monohydraat, in het gegeven oplosmiddel ligt.

Deze water bevattende, oververzadigde oplossing kan worden bereid door oplossen van elke van de bekende vormen van deze verbinding, bijvoorbeeld bet tetrahydraat, het fj-monohydraat of het ^-anhydraat, of 20 elke geschikte nieura vorm volgens de onderhavige uitvinding, dat wil zeggen het of ί-anhydraat, of mengsels van verschillende kristallij ne vormen van (+)-catechine of de hydraten ervan, met inbegrip van mengsels met het α-monohydraat in water, of in een mengsel van water en ' een organisch oplosmiddel bij kamertemperatuur of bij verhoogde tempe-25 ratuur, bijvoorbeeld tot het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel, waarbij eventuele kiemkristallen of andere kristallisatiekiemen worden vermeden of verwijderd, en brengen van de verkregen heldere oplossing in de toestand van oververzadiging, zoals in het onderstaande wordt beschreven. Indien een mengsel van water en een organisch oplosmiddel ge-30 wenst is, wordt de verbinding bij voorkeur opgelost in het organische oplosmiddel en wordt vervolgens water toegevoegd. Oplosmiddelen, die kunnen worden toegepast, zijn oplosmiddelen waarin het als uitgangsmateriaal dienende (+)-catechine oplosbaar is. Dergelijke oplosmiddelen zijn in het bijzonder polaire oplosmiddelen, zoals alcoholen, in het 35 bijzonder kleinmoleculige alkanolen, bijvoorbeeld methanol, ethanol of propanol, vloeibare zuren, zoals overeenkomstige kleinmoleculige al-kaanzuren, bijvoorbeeld mierezuur of in het bijzonder azijnzuur, ketonen, in het bijzonder kleinmoleculige alkanonen, bijvoorbeeld aceton of methylethylketon, esters, zoals alkylalkanoaten met kleine alkylgroe-40 pen, bijvoorbeeld ethylacetaat, ethers, zoals dialkylethers met kleine 8300600 10 alkylgroepen of dioxacycloalkaanverbindingen, bijvoorbeeld diëthylether of dioxaan, amiden, zoals door kleine alkylgroepen aan het stikstofatoom gesubstitueerde alkaanzuuramiden, in het bijzonder formamiden, bijvoorbeeld dimethylformamide, nitrilen, in het bijzonder van kleinmo-5 leculige alkaanzuren, bijvoorbeeld acetonitril en dergelijke. Voor of tijdens de kristallisatie kan het oplosmiddel worden afgedestilleerd om de toestand van oververzadiging van de water bevattende oplossing te doen toenemen. De concentratie van de oververzadigde oplossing» waarvan wordt uitgegaan, kan in een groot gebied variëren. Voor praktische 10 doeleinden bevat de oververzadigde oplossing, waarvan wordt uitgegaan, bijvoorbeeld ongeveer 1% tot ongeveer 50%, bij voorkeur ongeveer 10% tot ongeveer 20% watervrij (+)-catechine.

Het zal duidelijk zijn, dat bij werkwijze a) de te bereiken toestand van oververzadiging betrekking heeft op het α-monohydraat. De 15 oververzadigde oplossing kan worden verkregen door koelen van een eventueel warme verzadigde oplossing van de verbinding, die vrij is van eventuele deeltjes, die kristallisatie kunnen veroorzaken, of door toevoeging van een oplosmiddel, waarin het gewenste kristallijne a-monohy-draat minder oplosbaar is, aan een oplossing van het (+)-catechine in 20 een oplosmiddel, waarin het goed oplosbaar is, of door destillatie van het oplosmiddel of oplosmiddelmengsel, of door verzadiging van het oplosmiddel of het oplosmiddelmengsel met een kristalvorm, die beter oplosbaar is dan Ήβ "gewenste kristalvorm. Elk van deze methoden kan ook worden gecombineerd.

25 Bij voorkeur wordt een vorm van het (+)-catechine, die beter op losbaar is dan het α-monohydraat, in het bijzonder het tetrahydraat, in een zodanige hoeveelheid bij een temperatuur van ongeveer 50 °C tot ongeveer 90°C, bij voorkeur bij ongeveer 80°C, in water opgelost, dat een verzadigde oplossing wordt verkregen, en deze verzadigde oplossing 30 wordt na het enten ervan met kristallen van het α-monohydraat tot kamertemperatuur afgekoeld. Het afkoelingsproces moet zo langzaam worden uitgevoerd, dat de kristallisatie van alleen het α-monohydraat gewaarborgd is. Indien het kristallisatiemengsel te snel wordt afgekoeld bestaat het gevaar dat elke van de andere vormen, in het bijzonder het 35 β-monohydraat en/of het tetrahydraat, tegelijkertijd uitkristalliseert .

De kiemkristallen van het α-monohydraat kunnen worden verkregen volgens werkwij ze b), of op andere wij ze in situ in het kristallisatiemengsel volgens de modifikatie van werkwijze b) worden verkregen, waar-40 bij elke vaste, niet met de α-monohydraatvorm overeenkomende vorm van 8300600 11 (+)-catechine op een temperatuur tussen ongeveer 50°C tot ongeveer 140°C In water wardt gehouden. Een water bevattende oplossing van (+)-catechine, die wat betreft het o-monohydraat oververzadigd is, kan snel warden afgekoeld totdat een kleine hoeveelheid van het tetrahy-5 draat of β-monohydraat of een mengsel daarvan kristalliseert, waarna het kristallisatiemengsel op de bovengenoemde temperatuur wordt gehouden, indien nodig na verwarmen, bij voorkeur op een temperatuur tussen ongeveer 50°C en 90°C, of in het bijzonder op een temperatuur tussen ongeveer 60°C en ongeveer 80°C. Tijdens deze verlenging van het houden 10 op die temperatuur, zullen de als tussenprodukten aanwezige kristalvormen worden omgezet in het gewenste α-monohydraat en zodra voldoende kiemkristallen van het α-monohydraat aanwezig zijn wordt het koelen voortgezet. De kiemkristallen worden met voordeel in fijn verpoederde vorm, bij voorkeur met een deeltjesgrootte beneden 10 pm en in een vol-15 doende grote hoeveelheid, dat alleen het α-monohydraat kristalliseert, toegepast. De hoeveelheid kiemkristallen kan binnen ruime grenzen variëren. In het algemeen is een hoeveelheid van ongeveer 0,1 tot ongeveer 10 gew.%, bij voorkeur van ongeveer 1 tot ongeveer 3 gew.% kiemkristallen voldoende.

20 De werkwijze kan in een vat onder atmosferische druk, of, indien een hogere temperatuur dan 100°C vereist is, in een gesloten vat onder druk worden uitgevoerd.

Het gevormde (+)-catechine-a-monohydraat wordt volgens bekende werkwijzen uit het kristallisatiemengsel gewonnen, zoals filtreren, 25 centrifugeren en dergelijke, desgewenst gewassen, bijvoorbeeld met water, en gedroogd bij een temperatuur van ongeveer 50°C tot ongeveer 100°C, desgewenst onder verminderde druk, en gedurende een zodanige tijd, dat het zeker is dat het ene molecuul kristalwater, dat aanwezig is in het anaonohydraat, niet wordt verwijderd.

30 Werkwij ze b);

Het vaste, van het α-monohydraat verschillende (+)-catechine, dat volgens deze werkwijze kan worden toegepast, is het bekende tetrahy-draat, β-monohydraat of ^-anhydraat, of het in het onderstaande beschreven nieuwe $- of J-anhydraat; als uitgangsmaterialen gebruikte 35 mengsels van vaste vormen van (+)-catechine omvatten mengsels van de bovengenoemde vormen met het α-monohydraat. De uitgangsmaterialen worden onder de gegeven omstandigheden in vaste vorm, bijvoorbeeld in de vorm van suspensies in elk geschikt water bevattend oplosmiddel, bijvoorbeeld elk van de bij werkwij ze a) genoemde water bevattende oplos-40 middelmengsels, of bij voorkeur in water, in de vorm van een droog poe- 8300600 12 der, of in gesmolten vorm gehouden. Het aanwezige water kan de vloeibare fase van de suspensie vormen of hiervan deel uitmaken, of kan in de vorm zijn van een water bevattende gasfase met een relatieve vochtigheid van bij voorkeur ten minste 50%. De gasfase bestaast bij voorkeur 5 uit de omgevende atmosfeer, dat wil zeggen lucht, maar ook uit een inert gas, bijvoorbeeld stikstof, of mengsels van verschillende gassen of mengsels van gassen met lucht.

Een suspensie, bijvoorbeeld de water bevattende suspensies van het uitgangsmateriaal, kan tijdens de opwarmingstijd al dan niet worden ge-10 roerd. Teneinde temperaturen boven 100°C te handhaven kan een gesloten drukvat moeten worden gebruikt.

De suspensie, bijvoorbeeld de water bevattende suspensie, of de gasfase, waarin het uitgangsmateriaal wordt gehouden, wordt bij voorkeur op een temperatuur van ongeveer 50°C tot ongeveer 90 °C, in het 15 bijzonder bij een temperatuur van ongeveer 60°C tot ongeveer 80°C gehouden. De gasfase heeft bij voorkeur een relatieve vochtigheid van ongeveer 70 tot ongeveer 90%.

Om het uitgangsmateriaal als een poeder in de bovengenoemde atmosfeer te houden kan men het materiaal in een gesloten vat in de atmos-20 feer laten staan of kan een stroom van de gasfase door het in een open systeem gehouden uitgangsmateriaal worden geleid. De eenvoudigste methode is het vormen van de bovengenoemde gasfase door een inrichting voor een constante regeling van temperatuur en vochtigheid en het daarin houden van het uitgangsmateriaal.

25 De gesmolten vorm wordt bij voorkeur uit het tetrahydraat bereid door verhitting van het tetrahydraat op een temperatuur boven het smeltpunt ervan, dat wil zeggen boven 96“C, in het bijzonder op een temperatuur tot ongeveer 140eC tot ongeveer 160°C, in het bijzonder tot ongeveer 150°C, waarbij het tetrahydraat een deel van het water ervan 30 verliest.

De omzetting van het uitgangsmateriaal in het α-monohydraat kan worden bevorderd en gelijkmatig worden gemaakt door verpoederen van het uitgangsmateriaal, bijmengen van enige kiemkristallen van het (+)-cate-chine-a-monohydraat en suspenderen van het poeder in de water bevatten-35 de suspensiefase of uitspreiden van het poeder in de vorm van een laag met een dikte van ten hoogste ongeveer 15 cm, bij voorkeur van ongeveer 2 cm tot ongeveer 10 cm, en eventueel bewegen van de suspensie of van de poederlaag. Aan de gesmolten vorm worden met voordeel kiemkristallen toegevoegd nadat ongeveer 3 mol van het in het tetrahydraat aanwezige 40 watergehalte verdampt zijn.

8300600 13

De voor het verhitten van het uitgangsmateriaal vereiste tij d is afhankelijk van het type van het gebruikte uitgangsmateriaal, de temperatuur van de suspensie of de temperatuur en de relatieve vochtigheid van de gasfase. Deze tijd varieert van enige minuten tot ongeveer 300 5 uren, en is gewoonlijk ongeveer 12 tot ongeveer 35 uren in het geval van suspensies en het droge poeder en varieert van enige minuten tot enige uren in het geval van de gesmolten vorm.

De X- en /-anhydraten kunnen wat meer tijd vereisen, omdat deze anhydraten eerst moeten worden omgezet in de monohydraat- of even-10 tueel in de tetrahydraatvorm. Wanneer anhydraten als uitgangsmaterialen worden gebruikt, bedraagt de relatieve vochtigheid van een gasfase bij voorkeur ten minste 80% en ligt de temperatuur tussen ongeveer 50°C en ongeveer 70°C.

Voor het winnen van het α-monohydraat uit de suspensie kunnen de-15 zelfde methoden worden toegepast als worden genoemd onder werkwijze a).

Het α-monohydraat, verkregen volgens de voorkeur verdienende werk-wij ze a) of uit de voorkeur verdienende suspensie volgens werkwij ze b), heeft een zeer milde en veel minder bittere smaak dan het bekende 8-mo-20 nohydraat.

De bereiding van de bekende uitgangsmaterialen, het tetrahydraat, het 8-monohydraat en het ^-anhydraat, wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd. Het tetrahydraat wordt bijvoorbeeld verkregen door extrak-tie van bladeren en takken van Ungaria gambir of van houten delen van 25 Acacia catechu met water, indampen van het extrakt in water tot een wa-tergehalte van ten hoogste 15%, en herkristalliseren van het verkregen, zogenaamde "blocgambir", dat in hoofdzaak het tetrahydraat van (+)-ca-techine bevat, uit diverse oplosmiddelen en/of uit frater. Het β-monohy-draat kan worden verkregen door drogen van het tetrahydraat boven zwa-30 velzuur of andere droogmiddelen, waarbij drie mol water worden verloren, of drogen bij een verhoogde temperatuur van ten hoogste 120°C en/ of met droge lucht, droge stikstof of andere droogmiddelen. Het *£-an-hydraat wordt zowel uit het tetrahydraat als het 3-monohydraat verkregen door verdere droging of door herkristalliseren van een water bevat-35 tende oplossing van (+)-catechine bij 38 tot 40°C (Beilstein 17, bladzijde 211 en 17/3+4, bladzijde 3842).

Het nieuwe jf- en J-anhydraat van (+)-catechine, die vrij of nagenoeg vrij zijn van kristalwater, werkwijzen voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, zijn ver-40 dere onderwerpen van de onderhavige uitvinding.

8300600 14

Het nieuwe ^-anhydraat van (+)-catechine, dat vrij of nagenoeg vrij van water is, wordt gekarakteriseerd, doordat het ten minste de volgende negen roosterafstanden en relatieve lijnintensiteiten in het röntgendiffraktiespektrum, verkregen onder toepassing van Cu:K - al 5 stralen, heeft:

Roosterafstand in X Relatieve intensiteit 10,0 + 0,1 sterk 6.23 + 0,06 middelmatig 5,60 + 0,06 zeer sterk 10 5,00+0,05 sterk 4,63 £ 0,05 zeer sterk 4.00 + 0,03 zeer sterk 3,81 + 0,03 zeer sterk 3,62 hh 0,03 sterk 15 3,25 +_ 0,02 sterk

Het röntgendiffraktiespektrum van het ^-anhydraat wordt verder gekarakteriseerd doordat het behalve de boven gegeven elf roosterafstanden en relatieve intensiteiten de volgende zes roosterafstanden en relatieve intensiteiten bezit: 20 Roosterafstanden in A Relatieve intensiteit 4,72 + 0,05 middelmatig 3.24 + 0,02 '——- sterk 3,16 + 0,02 zwak 3,15 + 0,02 zwak 25 3,10 + 0,02 zwak 3.01 + 0,02 zwak

Het $-anhydraat wordt verder volgens de bovengenoemde thermo-gravimetrische methode als volgt gekarakteriseerd:

Temperatuur in °C Gewichtsverlies aan water in % 30 30 0 40 0,1 50 0,2 60 0,3 70 0,4 35 80 0,4 90 0,4 100 0,5 8300600 15 120 0,5 140 0,5 160 0,6

Het rontgendiffraktiepatroon van het /-anhydraat verschilt van 5 het rontgendiffraktiepatroon van het °£-anhydraat en dus is er sprake van een verschillende kristalvorm.

Het /-anhydraat komt «at betreft de waarden van de elementaire t analyse en het watergehalte overeen met het ^-anhydraat van (+)-cate-chine (Cj^Hj^Og) en komt eveneens volledig overeen wat be-10 treft het dunne-laag-chromatogram en de specifieke rotatie.

De werkwijze voor het bereiden van het nieuwe (+)-catechine-/-anhydraat omvat: c) houden van het {5-monohydraat op een temperatuur van ongeveer 100°C tot ongeveer 130°C en een relatieve vochtigheid van ten hoogste 20% en 15 verzamelen van het (+)-catechine-/-anhydraat, of d) verhitten van het (+)-catechine-tetrahydraat op een temperatuur boven het smeltpunt ervan tot ten hoogste ongeveer 180eC, al dan niet enten van de gesmolten vorm met kiemkristallen van het (+)-catechine-jf-anhydraat en verzamelen van het (+)-catechine-/-anhydraat of 20 e) verhitten van (+)-catechine- ^-hydraat gedurende ten minste 15 minuten op een temperatuur tussen ongeveer 130°C en ongeveer 180°C bij een relatieve vochtigheid van ongeveer nul en verzamelen van het (+)-cate-chine—/-anhydraat.

Volgens werkwijze c) bedraagt de verhittingstijd ongeveer 50 tot 25 ongeveer 150 uren, afhankelijk van de temperatuur. Het uitgangsmateriaal wordt bij voorkeur gedurende ongeveer 50 tot 80 uren, in het bijzonder ongeveer 70 uren, op een temperatuur van ongeveer 110 tot 130°C, in het bijzonder ongeveer 112°C verhit, waarbij de relatieve vochtigheid aan het eind van het proces ongeveer 0% tot ongeveer 20% be-30 draagt.

Volgens werkwijze d) wordt het uitgangsmateriaal verhit op een temperatuur boven ongeveer 96°C (het smeltpunt van het tetrahydraat) , en bij voorkeur hoger, ten hoogste ongeveer 140 tot 150°C, waarbij men het water laat verdampen, en de gesmolten fase wordt voor het begin van 35 de kristallisatie van ^-anhydraat geënt met kiemkristallen van het (+)-catechine-/-anhydraat. Roeren kan voordelig zijn. De vereiste tijd is afhankelijk van de hoeveelheid van het gebruikte uitgangsmateriaal. Bij voorkeur wardt een nat tetrahydraat als uitgangsmateriaal gebruikt.

8300600 16 c) Volgens werkwijze e) wordt het uitgangsmateriaal bij voorkeur verhit op een temperatuur van ongeveer 150°C tot ongeveer 170°C. De verhittingstijd varieert van ongeveer 15 minuten tot ongeveer 3 uren of langer en is afhankelijk van de temperatuur. Bij de voorkeur verdienen-5 de temperatuur is een verhittingstijd van ongeveer 30 minuten voldoende. De verhitting wordt bij voorkeur uitgevoerd onder uitsluiting van vochtigheid, dat wil zeggen een relatieve vochtigheid van nul of ongeveer nul. Met voordeel kan een droogstoof worden gebruikt.

Het nieuwe J'-anhydraat van (+)-catechine, dat vrij of nagenoeg 10 vrij is van water, wordt gekarakteriseerd, doordat het ten minste de volgende elf roosteraf.standen en relatieve lijnintensiteiten in het röntgendiffraktiespektrum, verkregen onder toepassing van CuïK^-stralen, bezit:

Roosterafstand in A Relatieve intensiteiten 15 7,7 + 0,1 middelmatig 7.50 + 0,06 zwak 6.50 +_ 0,06 zwak 5,17 + 0,05 zwak 4,87 + 0,05 middelmatig 20 4,60 + 0,05 sterk 4,43 0,04 sterk 4.00 + 0,04 middelmatig 3,86 +_ 0,04 zeer sterk 3,28 + 0,02 middelmatig 25 3,15 + 0,02 sterk

Het röntgendiffraktiespektrum van dit J-anhydraat wordt verder gekarakteriseerd doordat het behalve de boven gegeven elf roosteraf-standen en relatieve intensiteiten de volgende zes roosterafstanden en relatieve intensiteiten bezit: 30 Roosterafstand in A Relatieve intensiteiten 4,78 + 0,05 middelmatig 4,55 _+ 0,05 middelmatig 3,97 + 0,04 middelmatig 3,09 + 0,02 zwak 35 3,02 + 0,02 zwak 3.00 + 0,02 zeer zwak

Het (f-anhydraat wordt verder volgens de bovengenoemde thermogra-vimetrische methode als volgt gekarakteriseerd: 8300600

* V

17

Temperatuur in °C Gewichtsverlies aan water in % 30 0 40 0 50 0,1 5 60 0,1 70 0,1 80 0,2 90 0,2 100 0,2 10 120 0,2 140 0,3 160 0,3

Het röntgendiffraktiespektrum van het /-anhydraat verschilt van dat van het ^-anhydraat en het ^-anhydraat, en heeft dus een nieuwe 15 kristalvorm.

Hét nieuwe <f-anhydraat komt wat betreft de waarden van de elementaire analyse overeen met het ^-anhydraat en het j>-anhydraat van (+)-catechine (Cj^Hj^Og), en ook wat betreft UV-s pekt rum, dunne-laag-chromatogram, gaschromatogram en specifieke rotatie (zie 20 voorbeeld V en tabel B in het onderstaande).

De nieuwe werkwij ze voor de bereiding van het (+)-catechine-jf-an-hydraat omvat: f) het houden van het ^-anhydraat op een temperatuur van ongeveer 100°C tot ongeveer 130°C bij een relatieve vochtigheid van ten hoog- 25 ste 20% en verzamelen van het (+)-catechine-(f-anhydraat, of g) verhitten van het (+)-catechine-tetrahydraat op een temperatuur boven het smeltpunt ervan tot ongeveer 180°C, al dan niet enten van de gesmolten vorm met kiemkris tallen van het (+)-catechine-/'~anhydraat en verzamelen van het (+)-catechine-/-anhydraat, of 30 h) verhitten van het (+)-catechine-g-monohydraat op een temperatuur tussen ongeveer 50°C tot ongeveer 90°C bij een relatieve vochtigheid van ten hoogste 20% en verzamelen van het (+)-catechine-J-anhy-draat.

Volgens werkwijze f) bedraagt de verhittingstijd ongeveer 10 tot 35 ongeveer 100 uren, afhankelijk van de temperatuur. Het uitgangsmateriaal wordt bij voorkeur gedurende ongeveer 10 tot 30 uren, in het bijzonder gedurende ongeveer 23 uren, op een temperatuur van ongeveer 100°C tot 120°C, in het bijzonder ongeveer 112°C verhit, waarbij de re- 8300600 18 * latieve vochtigheid aan het eind van het proces ongeveer 1 tot ongeveer 10% bedraagt.

Volgens werkwijze g) wórdt het uitgangsmateriaal verhit op een temperatuur boven 96°C (het smeltpunt van het tetrahydraat) en bij 5 voorkeur op een hogere temperatuur, ten hoogste ongeveer 140 tot 150°C, waarbij men water laat verdampen, en de gesmolten fase wordt voordat het ^-anhydraat begint te kristalliseren geënt met de entkristallen van het ^-anhydraat. Roeren kan voordelig zijn. De vereiste tijd is afhankelijk van de gebruikte hoeveelheid uitgangsmateriaal. Bij voorkeur ,10 wordt nat tetrahydraat als uitgangsmateriaal gebruikt.

Volgens werkwijze h) bedraagt de verhittingstijd ongeveer 30 tot ongeveer 100 uren, afhankelijk van de temperatuur en van de hoeveelheid van het gebruikte uitgangsmateriaal en van de dikte van de laag van het kristalpoeder. Het uitgangsmateriaal wordt bij voorkeur gedurende onge-15 veer 45 tot 50 uren bij een relatieve vochtigheid van ongeveer 15% in een inrichting met een constante temperatuur en vochtigheid verhit en de dikte van de laag van het kristalpoeder bedraagt ongeveer 3 tot 4 cm.

Het verzamelen van de gewenste kristalvormen volgens de werkwij zen 20 b) tot h) omvat het mechanisch afkrabben van het reactievat en het met de hand scheiden en uitzoeken van de gewenste kristallen.

De farmaceutische preparaten, die de nieuwe kristalmodificaties volgensjde uitvinding bevatten, zijn vaste preparaten zoals poeders, korrels, tabletten, beklede tabletten, suspensies en dergelijke. Cta de-25 ze farmaceutische preparaten te bereiden kunnen gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels, zoals verdunningsmiddelen, bindmiddelen , glijmiddelen, bekledingsmiddelen, kleurstoffen en reukstoffen worden toegepast. Voor de formuleringen worden gebruikelijke formulerings-technieken toegepast.

30 Voor de bereiding van korrels, die droog of in water bevattende suspensie moeten worden ingenomen, worden bijvoorbeeld de nieuw kristalmodificaties desgewenst in de vorm van vermicelli geëxtrudeerd en gedroogd, met behulp van een geschikte inrichting gemalen tot fijne deeltjes met een grootte van 20 tot 200 micron, bij voorkeur 50 tot 100 35 micron.

De zo verkregen wrkzame stof wordt gemengd met een viscositeit verhogend middel, bijvoorbeeld acaciagom, agar, polyvinylpyrrolidon, siliciumdioxide, natriumcarboxymethylcellulose, carboxymethylzetmeel, tragacant, xantheengom, guargom, arabische gom, polyacrylzuur (Carbo-40 pel®) enz. en met een zoetmiddel, zoals mannitol, sorbitol, xyli- 8300600 19 tol, saccharose, natriumsaccharine, natriumcyclamaat, aspartam, fructose, gehydrogeneerde glucosesiroop (Lycasin^S^), glucose, ammoniumgly-cyrricinaat, neohesperidine, dihydrochalconen of lactulose.

Het zo verkregen mengsel wirdt gegranuleerd in een drooginrichting 5 met een 'luchtbed of in een planetenmenger en geëxtrudeerd. Hiervoor kan men bindmiddeloplossingen gebruiken, bijvoorbeeld een oplossing van polyvinyl pyrrolidon, gelatine, stijfselpap, hydroxypropylmethylcellulose en methylcellulose met lage viscositeit, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellulose, polyvinylalcoholen, copolymeren van po-10 lyvinylpyrrolidon, vinylacetaat, enz. In het geval van granuleren in een drooginrichting met een luchtbed worden korrels gevormd tijdens het verloop van het verstuiven van het bindmiddel.

Ia het geval van een gebruikelijke granulering met behulp van een planetenmenger wordt de gevormde pasta-achtige vochtige massa door een 15 oscillerende granuleerinrichting met een geschikte zeef gedreven of met een geschikte inrichting door een geperforeerde plaat geëxtrudeerd. De verkregen korrels worden in een verwarmde droogstoof of in een drooginrichting met een luchtbed gedroogd en verdeeld tot korrels met een deeltjesdiameter van 100 tot 1000 micron, bij voorkeur van 200 tot 700 20 micron. Deze korrels worden gemengd met antistatische middelen voor de vloei, bijvoorbeeld talk, siliciumdioxide, kaolien, enz., en eventueel met een aromastof om ze een aangename snaak te verlenen, bijvoorbeeld een banan.enaroma, kersenaroma, frambozenaroma, enz. Bet zo verkregen mengsel wordt afgevuld in eenheidsdoseringssachets, die êén afzonder-25 lijke dosering werkzaam bestanddeel bevatten. Bet kan ook worden afgevuld in een verpakking met vele doseringen, waaruit de afzonderlijke do.ses worden afgescheiden met behulp van een meetinrichting.

Bij voorkeur wordt mannitol in combinatie met natriumsaccharine of natriumcyclamaat als zoetmiddel in een hoeveelheid van 1 gew.dl werkza-30 me stof per 2 gew.dln mannitol gebruikt. Deze verhouding kan echter variëren van 1 tot 1 tot 1 tot 10 gew.dln mannitol. Als suspendeermiddel gebruikt men carboxymethylzetmeel in een concentratie, die kan variëren van 10 gew.dln tot 1 gew.dl werkzame stof per 1 gew.dl tot 10 gew.dln carboxymethylzetmeel, en bij voorkeur in een concentratie van 2 gew.dln 35 werkzame stof per 1 gew.dl carboxymethylzetmeel.

Voor het vervaardigen van tabletten door direkt persen wDrden de nieuwe kristalmodificaties geëxtrudeerd en gedroogd, desgewenst in de vorm van vermicelli, gedreven door een zeef van 1 mm en gemengd met verdunningsmiddelen, die geschikt zijn voor het direkt tabletteren, 40 bijvoorbeeld microkristallijne cellulose, fijn verdeelde lactose, di- 8300600 20 calciumfosfaat (Emcompress®, door verstuiven gekristalliseerde maltose of dextrose (Emdex® ), maïszetmeel polymeer (STA-RX®) of andere. Deze bestanddelen kunnen variëren van 5-50 gew.%, betrokken op de werkzame stof, en kunnen ook worden gemengd met een vulstof in een hoe-5 veelheid van 1-20 gew.%, bijvoorbeeld carboxymethylzetmeel, polyvinyl-pyrrolidon (Polyplasdon® XL), guargom, natriumcarboxymethylcellulo-se met lage viscositeit, hydroxypropylcellulose met lage viscositeit, verknoopt natriumcarboxymethylcellulose, alginaten, enz.

Bovendien kan men een glijmiddel in een hoeveelheid van 0,1 tot 5 10 gew.% opnemen om het kleven van de tabletten aan de' stempel van de tablettenpers en het verbeteren van het vloeiend vermogen ervan, bijvoorbeeld talk, magnesiumstearaat, mengsels van mono-, di- en tri-esters van palmitinezuur en stearinezuur met glycerol (Precirol®), poly-ethyleenglycol, stearinezuur, gehydrogeneerde ricinusolie, natriumchlo-15 ride, DL-leucine, natriumoleaat, natriumlaurylsulfaat, silicagel (Cab-0-Soil® of Aerosil®), enz.

Voor het tabletteren door granuleren worden de nieuwe kristalvor- t men gecentrifugeerd en gedroogd in de vorm van een poeder, gemengd met verdunningsmiddel, bijvoorbeeld lactose, microkristallijne cellulose, 20 enz. en met een vulmiddel, bijvoorbeeld carboxymethylzetmeel, zetmeel, carboxymethylcellulose met lage viscositeit en andere; en het zo verkregen mengsel wordt gekneed met een oplossing van een bindmiddel in water, bijvoorbeeld een oplossing van gelatine, polyvinylalcohol, enz., en gegranuleerd met behulp van een oscillerende granuleerinrichting of 25 met behulp van een extrudeerinrlchting en gedroogd in een drooginrich-ting met een luchtbed.

De verkregen korrels worden door een zeef gedreven en gemengd met een glijmiddel, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk, natriumlaurylsul-faat, enz. Met behulp van een excentrische of roterende tabletteerma-30 chine wordt dit mengsel gebruikt voor de vervaardiging van de tabletten.

De verkregen tabletten kunnen worden bekleed met voor de farmaceutische technologie geschikte film vormende oplossingen (filmbekleding), al dan niet onder toepassing van organische oplosmiddelen. Voor het be-35 kleden met een film van deze tabletten op basis van organische oplosmiddelen kunnen film vormende middelen zoals gomlak en hydroxypropylme-thylcellulose met lage viscositeit worden toegepast. Anderzijds worden voor het bekleden zonder organische oplosmiddelen film vormende stoffen op basis van hydroxypropylmethylcellulose, polyethyleenglycol of een 40 latex zoals de copolymeren van acrylzuur en methacrylzuur (Eudra- 8300600 21 gitO0 E-30-D) of van ethylcellulose (Aquacoat-EDC-30^S)) met een bepaald aantal weekmakers zoals triacetine, polyethyleenglycol, hy-droxypropylmethylcellulose, pigmenten, bijvoorbeeld titaandioxide, talk, kleurstoffen op basis van ijzeroxiden en vitamine A (Aria-5 vit®) gebruikt. Het is ook gebruikelijke schuim dempende middelen en bevochtigingsmiddelen te gebruiken.

Voor de vervaardiging van capsules kunnen de twee boven beschreven methoden worden toegepast, hetzij door direkt samenpersen, hetzij door granuleren in vochtige toestand zoals boven wordt beschreven. Voor het 10 vullen van de harde gelatinecapsules met behulp van een inrichting, welke normaliter wordt toegepast voor de bereiding van deze galenische vorm, kunnen dezelfde korrels met een kleine hoeveelheid glijmiddel worden gebruikt.

Uit de fig. 1, 2 en 3 van de bijgaande tekeningen blijkt, dat het 15 α-monohydraat volgens de uitvinding een grote stabiliteit met betrekking tot vochtigheid heeft en ook stabieler is met betrekking tot licht dan bekende kristalvormen van (+)-catechine. Dit betekent, dat het α-monohydraat zeer voordelige eigenschappen heeft voor het formulem tot farmaceutische preparaten of voor het opslaan, bijvoorbeeld in de 20 vorm van farmaceutische preparaten (zie tabel C van fig. 3).

Fig. 1 van de bijgaande tekeningen laat het gedrag zien van het watergehalte van het α-monohydraat volgens de uitvinding, dat niet afhankelijk is van het vochtigheidsgehalte van de atmosfeer. Uit fig. 1 blijkt, dat het (/’-anhydraat gemakkelijk verandert in het α-monohydraat, 25 maar dat het α-monohydraat nauwelijks enige verandering wat betreft het watergehalte vertoont of geen enkele aanzienlijke verandering wat betreft het watergehalte bij een lage vochtigheid (relatieve vochtigheid 0 tot 20%) of bij een hoge vochtigheid (relatieve vochtigheid meer dan 60%) vertoont.

30 Fig. 4 van de bijgaande tekeningen laat eveneens het gedrag van het watergehalte van het bekende tetrahydraat, g-monohydraat en an-hydraat zien, dat verandert met het vochtgehalte van de atmosfeer. Uit fig. 4 blijkt dat deze bekende hydraat- en anhydraatvormen wat betreft het watergehalte gemakkelijk veranderen overeenkomstig het vochtgehalte 35 van de atmosfeer.

Fig. 2 van de bijgaande tekeningen laat de stabiliteit van het g-monohydraat en van het α-monohydraat ten opzichte van blootstelling aan ultraviolette straling zien. Het blijkt, dat het g-monohydraat bij bestraling met ultraviolet licht gekleurd wordt (verandert van wit in 40 bruin), terwijl het α-monohydraat niet zo gemakkelijk kleurt bij be- ---_ji 8300600 22 straling met ultraviolet licht (zie voorbeeld IV in het onderstaande en fig. 2).

Bij de bereiding van farmaceutische preparaten vertonen de nieuwe kristalvormen van (+)-catechine, in het bijzonder het a-monohydraat, 5 volgens de uitvinding grote en beslissende voordelen ten opzichte van de bekende vormen. Omdat het α-monohydraat stabiel ten opzichte van vochtigheid (water) is, is op de eerste plaats geen lastige controle van vochtigheid uit de omgeving (watergehalte) tijdens de bereiding van de farmaceutische samenstelling en in het bij zonder tij dens het bewaren 10 vereist. Verder kunnen farmaceutische preparaten met een constant ge-halte aan het warkzame bestanddeel ((+)-catechine) worden bereid. In tegenstelling tot farmaceutische preparaten, die het bekende β-monohy-draat bevatten, ondergaan de vaste farmaceutische preparaten, die de nieuws kristalmodificaties volgens de uitvinding bevatten, bovendien 15 weinig variaties wat betreft gewicht, dikte en hardheid en zijn ze zeer stabiel (zie voorbeeld XIX en tabel C). Het oplossingsgedrag van het werkzame bestanddeel van de farmaceutische samenstellingen wordt niet nadelig beïnvloed (zie voorbeeld VII, tabel D) en de preparaten volgens de uitvinding zijn stabiel ten opzichte van ultraviolette straling (zie 20 voorbeeld XVIII en fig. 3). De biologische beschikbaarheid van bijvoorbeeld het nieuwe α-monohydraat volgens de uitvinding is dezelfde als die van het bekende 0-monohydraat (zie vergelijkend voorbeeld 2 en fig. ---------_ 5).

Het nieuwe α-monohydraat heeft een veel minder bittere smaak dan 25 de tot dusver bekende vormen indien het volgens werkwij ze a) is gekristalliseerd uit heet water, of indien het volgens werkwij ze b) uit een water bevattende suspensie is bereid. Dit wijst erop, dat door deze werkwijze de bittere bestanddelen, die gewoonlijk naast (+)-catechine aanwezig zijn, worden verwijderd.

30 Het α-monohydraat, alsmede het en ^-anhydraat, en farmaceuti sche preparaten die deze stoffen in overeenstemming met de onderhavige uitvinding bevatten, kunnen worden toegepast voor dezelfde therapeutische doelen en volgens dezelfde toedieningswijzen en in dezelfde doseringen (betrokken op (+)-catechine) als de preparaten die het bekende 35 tetrahydraat of β-monohydraat bevatten.

Bij de behandeling van acute hepatitis warden bijvoorbeeld de nieuwe kristalmodificaties oraal in doseringen van ongeveer 1,5 tot ongeveer 3,0 (berekend als ^ratervrij (+)-catechine) per dag in één keer of in twee of drie porties aan een patiënt toegediend.

40 In de volgende voorbeelden en vergelijkende voorbeelden wordt de 8300600 23 uitvinding nader toegelicht.

De volgende afkortingen worden gebruikt: HPLC: hoge-druk-vloei-stofchromatografie; kolommen van het RP-type, oplosmiddel: methanol/-azijnzuur/water 250:10:1000j TLC:. dunne-laag-chromatografie; op cellu-5 lose met het oplosmiddelsysteem water/dioxaan 100:10.

8300600 *’ 24

Voorbeeld I.

* — ' 111 ' 'II I

a) Een oplossing van tevoren gezuiverd (+)-catechine-tetrahydraat in water (4000 1, bevattend 10,5 gew.% watervrij (+)-catechine) wordt onder roeren in verloop van 3-4 afgekoeld van 75°C tot 50 °C. Bij 65°C 5 wordt 1 kg α-monohydraat-kiemkristallen toegevoegd. Het reactievat wordt gespoeld met stikstof (1,2.10^-1,3.10^ Pa) en onder voortdurend roeren laat men de inhoud van het vat af koelen tot 20 °C. Wanneer de kristallisatie is opgehouden wordt de suspensie gedurende ongeveer 30 minuten gecentrifugeerd, waarna het watergehalte van de verkregen 10 a-monohydraatkristallen 21,6 gew.% bedraagt. Het drogen wordt gedurende ongeveer éên uur bij 50°C voortgezet in een drooginrichting met een luchtbed, waarna de temperatuur gedurende enige minuten wordt verhoogd tot 100°C. Het eindpunt van het drogen wordt bereikt, wanneer de kristallen slechts één mol water bevatten (controle door middel van de 15 Karl-Fischer-methode). Het verkregen (+)-catechine-a-monohydraat heeft de volgende eigenschappen: 20 [a]£ =+15° (water-aceton, volumeverhouding 1:1).

Watergehalte: berekend 5,85% gevonden 6,23% (Karl-Fisher).

20 HPLC: 101,3% (+)-catechine (betrokken op watervrije vormen) en minder dan 0,1% epicatechine; volgens HPLC of TLC geen andere verontreinigingen] het röntgendiagram van poeder duidt op de aanwezigheid van het α-monohydraat.

De roosterafstanden in Angstrom (A) van het röntgendiffraktiespek- 25 trum van het verkregen (+)-catechine-a-monohydraat (als poeder) worden berekend uit de diffraktielijnen van de Cu:K -stralen (λ= al 1,5405 A), geregistreerd op een film met behulp van een Guinier IV camera. Als standaard wordt α-kwarts gebruikt, waarvan de d-waarden worden berekend uit ag = 4,913 A en (¾ = 5,405 A. De relatieve inten-30 siteiten van de lijnen worden visueel vastgesteld. De volgende roosterafstanden en relatieve intensiteiten worden verkregen:

Roosterafstand in A Relatieve intensiteiten 7.1 sterk 6.2 middelmat ig 35 5,95 zwak 4,49 sterk 4,38 zwak 4,20 sterk 8300600 25 4,13 zeer sterk 3,97 sterk 3,84 middelmatig 3,78 middelmatig 5 3,75 zwak 3,65 zeer sterk 3,58 middelmatig 3,41 sterk 3,37 zwak 10 3,24 middelmatig 3,18 middelmatig

Het α-monohydraat wordt gekarakteriseerd door thermogravimetrie, waarbij het verlies aan water bij verhitting van een monster met een snelheid van 5°C per minuut in een normale luchtatmosfeer bij afzonder-15 lijke temperaturen als volgt gravimetrisch wordt bepaald:

Temperatuur Gewichtsverlies aan water in % 30 0 40 0 ê 50 0,01 20 60 0,03 70 0,05 80 0,08 90 0,14 100 0,22 25 110 0,41 120 1,06 130 2,47 140 4,30 150 5,68 30 160 5,90 170 5,93 180 5,95

Indien in plaats van het α-monohydraat het tetrahydraat of het β-monohydraat of mengsels ervan verkregen zouden moeten worden, kan het 35 uitgangsmateriaal verder gezuiverd moeten worden, kunnen fijnere en/of meer kiemkristallen (meer kiemen) moeten worden toegepast en/of kan de . — .1' i 8300600 ✓ * 26 afkoeltijd na het enten moeten warden verlengd om de kristallisatie van het α-monohydraat te verzekeren.

b) Een oplossing van zuiver (+)-catechine-tetrahydraat in water (543 g oplossing, bevattend 18,4 gew.% watervrij (+)-catechine) wordt 5 als een heldere oplossing onder roeren gedurende 5 uren bij 87,5°C gehouden en men laat deze oplossing in verloop van 25 minuten afkoelen tot 69°C. 2,17 g α-monohydraat wordt als een fijn kristallijn poeder (deeltjesgrootte van de kristallen kleiner dan IQ pm) als kiemkristal-len toegevoegd.

10 De temperatuur wordt gedurende 18 minuten bij 69°C gehouden. Er wordt een opvallende kristallisatie waargenomen.

De temperatuur wordt trapsgewij s volgens het volgende schema verlaagd :

Tijd na het toevoegen Temperatuur Concentratie van 15 van kiemkristallen in in °C (+).-catechine in de h moederloog 0 69 18,4 0,3 68,8 8,1 1,0 59,7 4,5 20 1,7 50,9 2,9 2,7 22,5 1,3

De suspensie wordt gefiltreerd en de verkregen kristallen worden uitgespreid en bij kamertemperatuur aan de lucht gedroogd. Het röntgen-diffraktiespektrum en de thermogravimetrische bepaling is in overeen-25 stemming met het α-monohydraat.

Vorm van de kristallen: fijn, lichtgele naalden.

Watergehalte volgens thèrmogravimetrie: 5,9%.

De smaak van het verkregen α-monohydraat als poeder en in water bevattende oplossing is buitengewoon mild in vergelijking met de smaak 30 van representatieve monsters van het β-monohydraat.

Voorbeeld II:

Een suspensie van 27,5 g (+)-catechine-tetrahydraat (nat gecentrifugeerd tetrahydraat met een watergehalte van 37 gew.%) in 100 ml water wordt gedurende 22 uren verwarmd op 29,5°C. De kristallen worden afge-35 filtreerd en aan de lucht gedroogd, wat 12,6 g (+)-catechine-a-monohy-draat geeft. Het röntgendiffraktiespektrum en de thermogravimetrische bepaling is in overeenstemming met het α-monohydraat: 8300600 ; > 27

Roosterafstand in A Relatieve intensiteit 7.2 zeer sterk 6.2 middelmatig 5,95 middelmatig 5 4,49 zeer sterk 4,39 middelmatig 4,20 sterk 4,13 sterk 3,97 sterk 10 3,84 middelmatig 3,78 middelmatig 3,75 middelmatig 3,65 sterk 3,58 middelmatig 15 3,41 middelmatig 3,37 zwak 3,24 middelmatig 3,19 middelmatig

Thermogravimetrie: 20 Temperatuur in °C Gewichtsverlies aan water in % 30 0,03 40 0,03 50 0,05 60 0,05 25 70 0,08 80 0,10 90 0,12 100 · 0,18 110 0,25 30 120 0,71 130 2,03 140 3,77 150 5,50 160 5,77 35 170 5,79 180 5,81 8300500 28 . TLC: geen ontledingsprodukten aantoonbaar.

De optische rotatie is identiek aan de in voorbeeld I gegeven optische rotatie.

Voorbeeld III: 5 In een drukvat, dat bestand is tegen dampdrukken tot 30.10^ Pa wordt een monster van 53 mg (+)-catechine-g-monohydraat in een DSC-2C-inrichting (Differential Scanning Calorimeter van Perkin-Elmer Corp.) met een snelheid van 10°C per minuut verhit tot een temperatuur van 126°C. Na het onmiddellijk afkoelen (afkoelsnelheid 320°C/min.) ver-10 toont het monster het rontgendiffraktiespektrum van het α-monohydraat. TLC: geen ontledingsprodukten aantoonbaar; thermogravimetrie duidt op de aanwezigheid van α-monohydraat.

Voorbeeld IV: (+)-catechine-tetrahydraat, bereid volgens de in Chemische Berich-15 te_36, 101-107 (1903) beschreven methode, wordt verpoederd tot een deeltjesgrootte van 10 micron, en 400 g van het poeder wordt uitgespreid in een inrichting voor een constante regeling van temperatuur en vochtigheid (model PR-3A, vervaardigd door Tabai Seisakusho K.K.), zodat de poederlaag een dikte van 3 tot 4 cm bezit. Men laat het poeder 20 gedurende ëên nacht bij een temperatuur van 70 °C en een relatieve vochtigheid van 80% staan, wat het o-monohydraat met de volgende eigenschappen oplevert: vorm: witte naalden.

Elementair analyse voor Cj^Hj^Og. H2O: 25 berekend: C 58,44%, H 5,23%; gevonden: C 58,35%, H 5,09%.

Watergehalte: berekend: 5,84%; gevonden: 5,72%.

Rontgendiffraktiespektrum: zoals boven.

30 α-monohydraat met dezelfde waarden van de eigenschappen als boven wordt ook verkregen wanneer het volgens de in Chemische Berichte 36, 101-107 (1903) beschreven werkwij ze bereide (3-monohydraat of ^-anhy-draat als uitgangsmateriaal wordt gebruikt.

Voor de bereidingswerkwij zen en waarden van de fysische eigen-35 schappen van het op bovenstaande wijze gebruikte tetrahydraat, β-mono-hydraat en ^-anhydraat wordt verwezen naar vergelijkend voorbeeld 1 in het onderstaande.

Fig. 1 van de bijgaande tekeningen laat de veranderingen betreffende het watergehalte (weergegeven op de ordinaat) van het o-monohy-40 draat volgens de uitvinding (de door verbinden van de stippen in fig. 1 8300600 1 * 29 verkregen lijn), afhankelijk van het vochtgehalte van de omgevende atmosfeer (20°C) (aangegeven als de relatieve vochtigheid op de abscis van fig. 1) zie. De proef werd als volgt uitgevoerd: 1 g van het monster werd in een weegflesje gebracht en gedurende twee weken bij 5 20°C in een exsiccator geplaatst, waarin het vochtgehalte werd geregeld door toepassing van een verzadigde water bevattende oplossing van elk van de zouten met de hieronder weergegeven relatieve vochtigheid. Vervolgens werd het watergehalte van het monster gemeten volgens de Karl-Fischer-methode.

10 Relatieve vochtigheid Zout 12 LiCl

23 CH3COOK

33 MgCl2 44 K2CO3 15 57 NaBr 68 CuCl2 75 Na Cl 84 KBr 94 KNO3 20 Dit fig. 1 blijkt, dat het watergehalte van het monohydraat in de nieuwe kristalvorm volgens de onderhavige uitvinding nauwelijks verandert bij veranderingen van de vochtigheid van de atmosfeer.

Fig. 2 van de bijgaande tekeningen laat de stabiliteit van het α-monohydraat volgens de uitvinding (de door verbinden van de stippen 25 in fig. 2 verkregen lijn) ten opzichte van ultraviolet licht alsmede de stabiliteit van het bekende β-monohydraat (de door verbinden van de kleine cirkels verkregen lijn) zien. De proef werd als volgt uitgevoerd: 6 g van het monster werden in een cel voor metingen aan poeders van een kleurverschilmeter (een digitale kleur- en kleurverschilmeter, 30 model ND-101D, vervaardigd door Nippon Denshoku Kogyo K.K.) gebracht en ongeveer 10 cm beneden een hoge-druk-kwiklamp (hoge-druk-kwiklamp van 300 W, vervaardigd door Eikosha K.K.) geplaatst en blootgesteld aan bestraling met licht. De cel werd periodiek uit de inrichting genomen en de a, b en L-waarde volgens Hunter warden gemeten met behulp van de 35 kleurverschilmeter. Het kleurverschil volgens Hunter (ΔΕ) werd berekend volgens de volgende vergelijking: 830 0 60 0 Λ 4 30 ΔΕ = \J (Aa)2 + (Ab)2 + (AL)2

Zoals wordt weergegeven in fig. 2 is de mate van kleuring (wit tot bruin) van het α-monohydraat bij bestraling met licht kleiner dan die van het β-monohydraat, en derhalve heeft het α-monohydraat een be-5 tere stabiliteit ten opzichte van licht.

Het α-monohydraat is chemisch dezelfde stof aj.s het bekende 0-mo-nohydraat, zoals duidelijk blijkt uit tabel A.

Tabel A.

Onderzoek β-monohydraat a-monohydraat 10 elementairanalyse gevonden C 58,20%, H 5,10% C 58,35%, H 5,09% berekend C 58,44%, H 5,23% C 58,44%, H 5,23% watergehalte (*1) gevonden 5,80% 5,72% 15 berekend 5,84% 5,84% IV-spektrum (*2) λ max 280 nm ^max 280 nm Λ min 250 nm ^min 250 nm dunne-laag-chroma- een afzonderlijke een afzonderlijke togram (*3) vlek met vlek met 20 Rf = 0,65 Rf * 0,65 gaschromatogram (*4) een afzonderlijke een afzonderlijke piek met piek met

Rt = 11,5 minuten Rt = 11,5 minuten, specifieke rotatie· +15,2° +15,2° 25 [a]£° C*5) (*1): gemeten met behulp van de Karl-Fi scher-meter voor het vochtgehalte.

(2*) : UV-spektrum werd gemeten aan een ethanoloplossing (1—9 20.000) van het monster onder toepassing van ethanol als contro- 30 ie.

(*3): dunne-laag-chromatogram.

Dunne-laag-plaat: vervaardigd onder toepassing van cellulose voor dunne-laag-chromatografie (DC Fertig Platten Cellulose, vervaardigd door Merck & Co.).

35 Loopmiddel: dioxaan/azij nzuur/water (1:1:10).

8300600 31

Detektiemethode: er ward gesproeid met een 10-gew.%fs oplossing van natriumcarbonaat in water en een 0,5-gew.-%’s oplossing van Fast Blue B Salt in water.

(*4): Gaschromatogram.

5 Scheidingskolom: 2% polysiloxan UC, 2m.

Temperatuur in de kolom: 250 °C.

Dragergas: stikstof, 50 ml/min.

Het monster werd gechromatografeerd nadat het was getrimethylsi-lyleerd.

10 (*5): gemeten onder toepassing van een 50-gew.%'s oplossing van aceton in water.

Voorbeeld V: (1) Het g-monohydraat wordt verpoederd tot een deeltjesgrootte van 10 micron en 400 g van het poeder wordt in een laag met een dikte van 3 15 tot 4 cm uitgespreid in een inrichting met een constante temperatuur en vochtigheid, en vervolgens gedurende 48 uren bij een temperatuur van 70°C en een relatieve vochtigheid van 15% gehouden, waarbij het <f-anhy-draat met de volgende eigenschappen wordt gevormd:

Vorm: witte naalden.

20 Smeltpunt: 203-207°C (ontl.).

Elementairanalyse voor Cj^Hj^O^: berekend: C 62,07%, H 4,86%; gevonden: C 62,35%, H 4,73%.

Röntgendiffraktiespektrum: zoals boven weergegeven.

25 Fig. 1 laat de veranderingen van het watergehalte van het J-anhy- draat (de door verbinden van de kleine cirkels in fig. 1 verkregen . lijn) afhankelijk van het vochtgehalte van de atmosfeer (20°C) zien.

Tabel B laat zien, dat het £-anhydraat chemisch hetzelfde is als het bekende ^-anhydraat.

8300600 32

Tabel B.

Onderzoek · -anhydraat -anhydraat elementairanalyse gevonden · C 62,37%, H 4,71% C 62,35%, H 4,73% berekend C 62,07%, E 4,86% C 62,07%, H 4,86% 5 watergehalte (*1) gevonden 0,20% 0,15% berekend 0% 0% UV-spektrum (*2) ^ max 280 nm ^\max 280 nm )[ min 250 nm ^min 250 nm 10 dunne-laag-chroma- een afzonderlijke een afzonderlijke togram (*3) vlek met vlek met

Rf = 0,65 Rf = 0,65 gaschromatogram (*4) een afzonderlijke een afzonderlijke piek met piek met 15 Rt - 11,5 minuten Rt = 11,5 minuten specifieke rotatie +15,2° +15,2° [< <*5) (*1) tot (*5) zijn hetzelfde als de voetnoten bij tabel A.

(2) 50 g van het (f-anhydraat wordt in een inrichting met constante 20 temperatuur en vochtigheid gebracht en gedurende 48 uren bij een temperatuur van 60°C en een relatieve vochtigheid van 90% gehouden, waarbij het α-monohydraat wordt gevormd.

Voorbeeld VI:

Een monster van 3 g (+)-catechine-g-monohydraat wordt gedurende 70 25 uren in een droogstoof op 112°C verhit, waarbij 6,7 gew.% water worden afgestaan. De verkregen kristallen van het (+)-catechine-/i-anhydraat worden afgekoeld en geven het boven weergegeven röntgendiagram van poeder, dat bovendien de aanwezigheid van een spoor (+)-catechine-J-anhy-draat aangeeft.

30 De vorming van het Ü-anhydraat kan warden vergemakkelijkt door voorzichtig mengen van entkristallen van het ü-anhydraat met het uitgangsmateriaal.

TLC: geen ontleding waarneembaar. De kristalmodifikatie en de chemische samenstelling is gedurende ten minste 10 maanden stabiel indien opslag 35 bij kamertemperatuur bij een relatieve vochtigheid van 58% in een ge- 8300600 , e 33 .* slotea poederfles plaats vindt.

Voorbeeld Vil:

Een. monster van 3,08 g van een fijn kristallijn poeder van (+)-ca-techine-tetrahydraat (nat gecentrifugeerd met een watergehalte van 37 5 gew.%) in een bekerglas met een diameter van ongeveer 4 cm wordt in een oliebad op 147°C verhit. De kristallen smelten in verloop van ongeveer 5 minuten. Ha roeren gedurende nog een periode van vijf minuten wordt een vaste fase gevormd, welke wordt af gekoeld tot kamertemperatuur, verpoederd en geanalyseerd. Het röntgendiagram van poeder duidt op de 10 kristalvorm van het zuiver if-anhydraat. Het totale watergehalte (gemeten met behulp van een thermobalans): 1,9 gew.%; HPLC: 102,1 gew.% watervrij (+)-catechine en minder dan 0,1 gew.% epicatechine; TLC (si-licagel/CHCl3-ethylacetaat-water-mierezuur 5:5:0,3:1), geen andere verontreinigingen aantoonbaar.

15 Wanneer de dikte van de kristalsmelt wordt vergroot, moet de ver hittingstijd bij 147eG worden verlengd totdat het watergehalte van de kristallen ongeveer nul bedraagt.

Voorbeeld VIII:

Een monster van 1 g (+)-catechine-7-anhydraat wordt gedurende 23 20 uren in een droogoven op 112°G verhit, waarbij 4,4 gew.% aan het oppervlak gebonden water (geen kristalwater) worden afgestaan. Na afkoeling duidt het röntgendiagram van poeder op de aanwezigheid van (+)-catechi-ne-^-anhydraat met een spoor van het ^-anhydraat. Mat behulp van TLC kunnen geen ontledingsprodukten worden aangetoond (silicagel/CHCl3-25 ethylacetaat-water-mierezuur 5:5:0,3:1). Totaal watergehalte (gemeten met behulp van een thermobalans): 0,5 gew.%.

Voorbeeld IX:

Een fijn kristallijn poeder van 3,03 g (+)-catechine-tetrahydraat (nat gecentrifugeerd tetrahydraat met een watergehalte van 45 gew.%) in 30 een bekerglas (diameter 4 cm) wordt in een oliebad op 149°C verhit. De kristallen smelten in verloop van ongeveer 1 minuut, wat een lichtgele vloeistof geeft. Het vrije en het gebonden water wordt tijdens het smeltproces verdampt. Entkristallen van het ^f-anhydraat (50 mg) in de vorm van een fijn poeder worden aan de vloeistof toegevoegd, waarna de 35 smelt onmiddellijk kristalliseert. De verkregen vaste fase wordt afgekoeld tot kamertemperatuur, verpoederd en geanalyseerd. Het röntgendiagram van poeder geeft als hoofdcomponent de kristalvorm van het (f-anhy-draat en als verdere componenten het α-monohydraat en het ^-anhydraat aan.

40 Wanneer de dikte van de kristalsmelt wordt vergroot, moet de ver- 8300600 * < 34 hittingstijd bij 149°C worden verlengd tot het watergehalte van de kristallen nagenoeg nul is.

Voorbeeld X:

Een monster van (+)-catechine-^-anhydraat wordt gedurende 30 mi-5 nuten In een droogoven op 150-170°C verhit. Het verkregen (+)-catechi-ne-if-anhydraat heeft de volgende eigenschappen: röntgendiagram van poeder (roosterafstanden in A): 5,60+0,06; 4,63+0,05; 4,00+0,03; 3,81+0,03.

Vorm: naalden.

10 Smeltpunt: 200-206°C (ontl.).

Elementairanalyse voor : berekend: C 62,07% H 4,86%; gevonden: C 62,52% H 4,92%.

Voorbeeld XI (sachets): 15 Bestanddelen voor 1250 sachets: (1) mannitol 2500 g (2) carboxymethylzetmeel 625 g (3) (+)-catechine-a-monohydraat 1250 g (4) natriumsaccharlne 50 g 20 (5) bananenaroma in poedervorm 125 g (6) water 1875 g.

In de voorbeelden XI-XII is de volgorde van de werkwij zetrappen als volgt: (1), (2) en (3) worden gedurende 20 minuten in een planetenmenger gemengd en de oplossing van (4) in (6) wordt op dit mengsel ge-25 goten en gedurende 20 minuten gekneed. Het verkregen pasta-achtige mengsel wordt door een zeef van 2,5 mm gedreven en gedurende 20 minuten bij 60°C in een luchtdroger gedroogd.

De gedroogde korrels worden door een zeef van 1 mm gedreven en vervolgens in een planetenmenger gemengd met bananenaroma.

30 Met behulp van een geschikte inrichting worden de sachets gevuld en onder toepassing van warmte dicht gelast. De sachets bevatten elk 1000 mg (+)-catechine-a-monohydraat per dosering van 3,64 g gegranuleerd poeder.

Voorbeeld XII (sachets): 35 Analoog aan voorbeeld XI worden de volgende bestanddelen gemengd tot een gegranuleerd poeder en afgevuld in 1250 sachets: (1) sorbitol 2500 g (2) carboxymethylcellulose 625 g (3) (+)-catechine-a-monohydraat 1250 g 40 (4) natriumcyclamaat 50 g 8300600 35 (5) frambozemaroma 125 g (6) water 1875 g.

Voorbeeld XIII (sachets):

Analoog aan voorbeeld XI worden de volgende bestanddelen gemengd 5 tot een gegranuleerd poeder en afgevuld in 1250 sachets: (1) fructose 2500 g (2) carboxymethylcellulose 625 g (3) (+)-catechine-a-monohydraat 1250 g (4) natriumcyclamaat 50 g 10 (5) kersenaroma 125 g (6) water 1875 g.

Voorbeeld XIV (tabletten):

Bestanddelen voor 100.000 tabletten: (1) (+)-catechine-a-monohydraat 50,0 kg 15 (2) carboxymethylzetmeel 2,0 kg (3) siliciumdioxide (Aerosil®-200) 0,5 kg (4) magnesiumstearaat 0,25 kg (5) microkristallijne cellulose (Avicel®-102) 5,0 kg 20 57,75 kg.

Bet vermicellivormige (+)-catechine-a-monohydraat wordt door een zeef van 1 mm gedreven, die is bevestigd op een oscillerende verdeelin-richting.

In een trommelmenger wordt de werkzame stof gedurende 20 minuten 25 gemengd met carboxymethylzetmeel (2), siliciumdioxide (3) en de micro-kristallijne cellulose (5): vervolgens wordt het magnesiumstearaat (4) toegevoegd en wordt het mengen gedurende 5 minuten voortgezet. Bet mengsel wordt gebruikt voor de vervaardiging van ronde biconvexe tabletten met een gewicht van 577,5 mg/tablet en een diameter van 10,5 30 mm. De hardheid van deze tabletten ligt tussen 130-180 N (Heberlein) en het uiteenvallen in kunstmatig maagsap (pE 1,2; Pharmacopêe Helv. VI) ligt beneden 15 minuten. Voor het vervaardigen van deze tabletten wordt een roterende tabletteermachine toegepast.

Voorbeeld XV (tabletten): 35 Bestanddelen voor 100.000 tabletten: (1) (+)-catechine-a-monohydraat 50,0 kg (2) carboxymethylzetmeel 1,0 kg (3) gedestilleerd water (21,0) kg (4) siliciumdioxide (Aerosil-200) 0,25 kg 8300600 36 .* (5) magnesiumstearaat 0,25 kg.

Het (+)-catechine-a-monohydraat wordt gecentrifugeerd en gedroogd in de vorm van een poeder, gedurende 20 minuten in een planetenmenger gemengd met carboxymethylzetmeel (2), vochtig gemaakt met gedestilleerd 5 .water en gedurende 20 minuten gekneed.

De verkregen pasta-achtige massa wordt door een zeef van 3,0 mm, die is bevestigd op een oscillerende granuleerinrichting, gegranuleerd en bij 70°C gedroogd in een droger met een luchtbed. De verkregen korrels worden door een zeef van 1,5 mm gedreven en in een vrije-val-men-10 ger gemengd met siliciumdioxide (4) en magnesiumstearaat (5). Het zo verkregen mengsel wordt met behulp van een roterende tabletteermachine tot ronde tabletten van 515 mg/tablet geperst met een hardheid van 120-150 N (Heberlein) en een snelheid van het uit elkaar vallen in het kunstmatige maagsap (Pharm. Hel. VI) beneden 15 minuten.

15 Voorbeeld XVI (beklede tabletten):

Bestanddelen voor 10.000 tabletten:

Samenstelling Droge stof Hoeveelheid voor per tablet 10.000 tabletten __(mg)__(g)_ 20 (1) hydroxypropvlmethyl-cellulose 12 120 (Pharmacoat ©-603) (2) kleurstofsuspensie 3 (120) (25% droog materiaal) (3) gedestilleerd water - 227,5 25 (4) talk 2,5 25 totaal 17,5 (492,5) ( ) = vochtig materiaal.

Samenstelling van de Droge stof Hoeveelheid voor kleurstofsuspensie per tablet 2,0 kg (g) 30 _ (mg) _ hydroxypropylmethylcellulose 0,6 100 (Pharmacoat ©-603) titaandioxide 2,4 400 gedestilleerd water - (1500) 35 totaal 3,0 (2000).

8300600 37

Bereiding van de suspensie»

Pharmacoat QD wordt gedispergeerd in water van 80°C; titaandioxide wordt toegevoegd en beide worden gehomogeniseerd in een Homo-rex ®-menger met schroefvormige uitsteeksels. De zo verkregen sus-5 pensie wordt overgebracht in een Dino-Mill® (met hercirculatie). Bereiding van de suspensie voor het bekleden.

Pharmacoat QD wordt gedispergeerd in water van 80°C en de kleurstof suspensie wordt onder zacht roeren aan de gekoelde dispersie toegevoegd.

10 Aanbrenging.

De kleurstofsuspensie wordt op de tabletten aangebracht door middel van continue verstuiving. De hoeveelheid ingeblazen lucht moet de tabletten tijdens de aanbrenging op een temperatuur tussen 30-35°C houden. Vervolgens worden de tabletten gedurende 10 minuten bij een tempe-15 ratuur van 50°C onder zachte rotatie in een turbine gedroogd.

Set uiteenvallen van deze beklede tabletten in het kunstmatige maagsap (Pharm. Hel. VI) ligt beneden 60 minuten.

Voorbeeld XVII (capsules):

Bestanddelen voor 10.000 capsules: 20 (1) (+)-catechine-a-monohydraat 5000 g (2) stearinezuur 30 g (3) magnesiumstearaat 10 g.

Het vermicellivormige (+)-catechine-a-monohydraat wordt door een zeef van 1 mm gedreven en gedurende 20 minuten gemengd met het steari-25 nezuur en magnesiumstearaat.

Dit mengsel wordt gebruikt voor de bereiding van de capsules met grootte 0 met 500 mg werkzaam bestanddeel met behulp van een geschikte inrichting voor het vullen van capsules.

Bet uiteen vallen van deze capsules in kunstmatig maagsap (Pharm.

30 Belv. VI) ligt beneden 15 minuten.

Voorbeeld XVIII (poeder): 20 g volgens voorbeeld IV verkregen (+)-catechine-a-monohydraat werden gemengd met 20 g lactose onder vorming van een poeder (het farmaceutische preparaat A).

35 Ter vergelijking rerden 20 g van het (+)-catechine-0-monohydraat gemengd met 20 g lactose onder vorming van een poeder (vergelijkend farmaceutisch preparaat A).

Bet farmaceutische preparaat A volgens de uitvinding en het vergelijkende farmaceutische preparaat A werden beide gedturende éën week bij 40 een temperatuur van 20°C en een relatieve vochtigheid van 84% bewaard, 8300600 38 en de veranderingen van de gewichten van deze preparaten werden onderzocht. Gevonden werd, dat het farmaceutische preparaat A volgens de uitvinding geen verandering betreffende het gewicht vertoonde, terwijl het vergelijkende farmaceutische preparaat A een gewichtstoename van 5 8,8% vertoonde. Het preparaat A volgens de uitvinding heeft dus een grotere stabiliteit bij opslag dan het vergelijkende farmaceutische preparaat A.

Fig. 3 van de bijgaande tekeningen laat de stabiliteit van het farmaceutische preparaat A volgens de uitvinding (de door verbinden van 10 de stippen in fig. 3 verkregen lijn) ten opzichte van ultraviolet licht alsmede die van het vergelijkende farmaceutische preparaat A (de door verbinden van de kleine cirkels verkregen lijn) zien. Het onderzoek werd op dezelfde wijze uitgevoerd als in voorbeeld XV. Uit fig. 3 blijkt, dat het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding een gro-15 tere stabiliteit ten opzichte van ultraviolet licht heeft dan het vergelijkende farmaceutische preparaat A,

Voorbeeld XIX (tabletten):

De in voorbeeld IV verkregen (+)-catechine-a-monohydraat-kristal-len werden verpoederd tot een grootte van 10 micron en 265 g van het 20 verkregen poeder werden gemengd met 8 g carboxymethylcellulose-calcium en 2 g magnesiumstearaat. Uit het mengsel werden met behulp van een roterende tabletteermachine (met een stempel met een diameter van 9 mm en 11R; tabletten met een gewicht van 275 mg) tabletten gevormd van een α-monohydraat (het farmaceutische preparaat B volgens de uitvinding).

25 Ter vergelijking werden de (+)-catechine-0-monohydraat-kristallen op dezelfde wijze als boven in de vorm van tabletten gebracht (tabletten van het 3~monohydraat) (vergelijkend farmaceutisch preparaat B).

Het farmaceutische preparaat B volgens de uitvinding en het vergelijkende farmaceutische preparaat B werden beide bij een temperatuur 30 van 20°C en een relatieve vochtigheid van 84% bewaard, en veranderingen van het gewicht, dikte en hardheid van elk van de preparaten werden onderzocht. De hardheid ward gemeten met behulp van een Erweka-hardheids-onderzoekapparaat (model TB 24, vervaardigd door Erweka-Apparatebau).

De resultaten worden weergegeven in tabel C.

8300600 39

Tabel C.

Tablet Onderzoek Duur en omstandigheden van de opslag bij het 20°C / relatieve voch-begin van tigheid 84% 5 de proef--- 0,5 maand 1 maand vergelijkend gewicht (mg) 275,2 310,2 308,4 preparaat B dikte (mm) 4,30 4,55 4,54 β-monohydraat hardheid (kg) 8,3 4,3 4,4 10 preparaat gewicht (mg) 275,1 276,0 275,8 B volgens de dikte (mm) 4,31 4,32 4,32 uitvinding hardheid (kg) 9,6 9,0 8,9 a-monohydraat

Zoals blijkt uit tabel C heeft het farmaceutische preparaat B vol-15 gens de uitvinding een grotere stabiliteit bij opslag dan het vergelijkende farmaceutische preparaat B.

Voorbeeld XX (beklede tabletten):

De in voorbeeld I verkregen tabletten van het (+)-catechine-mono-hydraat in de a-vorm (het farmaceutische preparaat B volgens de uitvin-20 ding) werden met een hoeveelheid van 11 mg per tablet bekleed met een bekledingsoplossing, bestaande uit 9 gew.dln hydroxypropylmethylcellu-lose, 1 gew.dl titaandioxide en 90 gew.dln flater. Zo werden beklede tabletten van het α-monohydraat (het farmaceutische preparaat C volgens de uitvinding) verkregen.

25 Het farmaceutische preparaat C volgens de uitvinding werd bij een temperatuur van 40°C en een relatieve vochtigheid van 80% bewaard en de snelheid van het oplossen van (+)-catechine uit de tabletten werd onderzocht.

Het onderzoek van het oplossen van het (+)-catechine werd op de 30 volgende wijze uitgevoerd. Een proefoplossing (JPX, eerste oplossing; 1 liter) en een proeftablet werden in een inrichting voor het onderzoek van het oplossen gebracht (roterende korfmethode), uiteengezet in de Japanse Pharmacopoeia. De inrichting werd met 100 omwentelingen per minuut geroteerd en van de inhoud werden periodiek monsters genomen. De 35 hoeveelheid (+)-catechine ward bepaald door spectrofotometrie. De resultaten van het onderzoek van het oplossen worden weergegeven in tabel D.

8300600 40

Tabel D.

Oplostijd (t5o) (*1)

Beklede tabletten Duur en omstandigheden van de opslag

Bij het begin 40eC / relatieve vochtig- 5 van de proef heid 75% 0,5 maand 1 maand preparaat C vol- 8,0 minuten 8,2 minuten 7,8 minuten gens de uitvinding (*1): De tijd die verstreek tot het (+)-catechine uit het proeftablet 10 oploste in een hoeveelheid van 50% in de proefoplossing.

Voorbeeld XXI;

Sachets, tabletten, beklede tabletten, capsules en poeders kunnen analoog aan de in de voorbeelden XI - XX beschreven werk wij zen worden bereid, indien in plaats van (+)-catechine-a-monohydraat (+)-catechine-15 jf-anhydraat of (+)-catechine-if-anhydraat wordt gebruikt.

Vergelijkend voorbeeld 1.

(Bereiding van (+)-catechine-tetrahydraat, -β-monohydraat en -^-anhy-draat): (1) Bereiding van (+)-catechine-tetrahydraat: 20 Ruw catechine (500 g) werd opgelost in 5000 ml water terwijl werd verhit. Men liet de oplossing afkoelen en de geprecipiteerde kristallen werd verzameld door filtratie. De kristallen werden gedroogd door gedurende 4 uren bij kamertemperatuur lucht over te leiden, wat de tetrahy-draat-kristallen opleverde.

25 Vorm: witte naalden.

Smeltpunt: 95-960 C.

Elementairanalyse voor Cj^Hj^Og^E^O: berekend: C 49,72%, H 6,12%; gevonden: C 49,52%, H 6,07%.

30 Watergehalte: berekend: 19,85%; gevonden: 20,05%.

Röntgendiffraktiespektrum: zoals boven weergegeven.

(2) Bereiding van (+)-catechine-g-monohydraat: (+)-catechine-tetrahydraat-kristallen (400 g) werden gedurende 35 twee dagen bij kamertemperatuur en onder atmosferische druk in een exsiccator met zwavelzuur gedroogd, wat de β-monohydraatkristallen ople- 8300600 i t» 41 verde.

Vorm: witte naalden.

Smeltptint: 170-177eC.

Elementairanalyse voor . H2O: 5 berekend: C 58,44%, H 5,23%; gevonden: G 58,20%, Ξ 5,10%.

Watergehalte: berekend: 5,84%; gevonden: 5,80%.

Röntgendiffraktiespektrum: zoals boven weergegeven.

10 (3) Bereiding van (-f)-catechine-%-anhydraat:

De tetrahydraatkristallen werden gedroogd door gedurende 2 uren bij 100°C lucht over te leiden.

Vorm: witte naalden.

Smeltpunt: 205-210°C (ontl.).

15 Elementairanalyse voor berekend: C 62,07%, H 4,86%; gevonden: C 62,37%, H 4,71%.

Watergehalte: berekend: 0%, gevonden: 0,2%.

20 Röntgendiffraktiespektrum: zoals boven weergegeven.

Fig. 4 laat de veranderingen van het watergehalte (de ordinaat in fig. 4) van het tetrahydraat (de door verbinden van de stippen in fig.

4 verkregen lijn), het g-monohydraat (de door verbinden van de kleine cirkels in fig. 4 verkregen lijn) en het ^-anhydraat (de door verbin-25 den van de kleine driehoeken in fig. 4 verkregen lijn), afhankelijk van het vochtigheidsgehalte (aangegeven als de relatieve vochtigheid op de abscis in fig. 4) van de atmosfeer (20°C) zien. Eet onderzoek werd onder dezelfde omstandigheden uitgevoerd als weergegeven in voorbeeld IV.

Uit fig. 4 blijkt, dat het watergehalte van het tetrahydraat geleide-30 lijk afneemt bij afnemende vochtigheid van de atmosfeer, en dat het watergehalte van het jj-monohydraat en ^-anhydraat geleidelijk toeneemt bij toenemende vochtigheid van de atmosfeer totdat ze in het tetrahydraat veranderen.

Vergelijkend voorbeeld 2 (absorptie-excretie-proef): 35 Men liet mannelijke Beagle-honden met een lichaamsgewicht van 10 tot 11 kg, vier per groep, gedurende ién dag vasten en 500 mg, berekend als anhydraat, van zowel het α-monohydraat, het tetrahydraat en het β-monohydraat verden volgens een crossover-methode oraal aan de honden toegediend. Na 0,5, 1, 2, 3, 4 en 6 turen vanaf de toediening werd tel-40 kens een monster van ongeveer 3 ml bloed van de dieren genomen en dit 8300600 42 bloed ward gecentrifugeerd. Er werd I ml van het plasma genomen en 2 ml van een acetaatbuffer (pH 5,0) en 5 ml ethylacetaat werden toegevoegd. Het mengsel werd geschud. Vervolgens warden 4 ml van de ethylacetaat-laag als bovenlaag verwijderd en ingedampt. Aan de overblijvende vaste 5 stof werden 30 microliter pyridine en 50 microliter bis-TMS-trifluor-aceetamide toegevoegd. Het mengsel werd geïnjekteerd in een gaschroma-tograaf (gaschromatograaf. model 163, een produkt van Hitachi Limited; kolom 2% 0V-1, 2m; kolomtemperatuur 280°G; dragergas: stikstof 30 ml/min.). De catechineconcentratie in het plasma werd berekend uit de 10 hoogte van de piek van het verkregen gaschromatogram (Rt =«4,5 minuten) .

De resultaten worden weergegeven in fig. 5. In fig. 5 geeft de abscis de tijd (uren) van het nemen van een bloedmonster na de toediening aan, en geeft de ordinaat de catechineconcentratie (yg/ml) van het 15 plasma aan. In fig. 5 geven de stippen de resultaten aan die zijn verkregen met betrekking tot het α-monohydraat en geven de kleine cirkels en driehoeken de resultaten aan die zijn verkregen met betrekking tot het β-monohydraat respectievelijk het tetrahydraat.

Fig. 5 laat zien dat het α-monohydraat, tetrahydraat en β-monohy-20 draat hetzelfde patroon van de concentratie in het plasma hebben en er geen aanzienlijk verschil tussen deze patronen bestaat. Derhalve vertonen ze gelijkwaardige biologische beschikbaarheid.

(4) Korte beschrijving van de tekeningen:

Fig. 1 is een grafiek, die de relatie van veranderingen van het 25 watergehalte van α-monohydraat en van het (f-monohydraat volgens de uitvinding ten opzichte van de vochtigheid van de atmosfeer, waarin ze werden gehouden, weergeeft.

Fig. 2 is een grafiek die de veranderingen van de kleur van het α-monohydraat volgens de uitvinding en van het bekende β-monohydraat 30 bij bestraling met ultraviolet licht weergeeft.

Fig. 3 is een grafiek, die veranderingen van de kleur van een het α-monohydraat volgens de uitvinding bevattend farmaceutisch preparaat en een het bekende β-monohydraat bevattend farmaceutisch preparaat weergeeft.

35 Fig. 4 is een grafiek, die de relatie van de veranderingen van het watergehalte van het bekende tetrahydraat, β-monohydraat en ^-anhy-draat ten opzichte van de vochtigheid van de atmosfeer, waarin ze werden gehouden, weergeeft.

Fig. 5 is een grafiek, die de veranderingen van de concentraties 40 van het α-monohydraat volgens de uitvinding en van het bekende tetrahydraat en β-monohydraat in het plasma bij orale toediening weergeeft.

8300600

Claims (16)

1. 5. Werkwijze voor de bereiding van (+)-catechine-a-monohydraat, (+)-catechine-|-anhydraat of (+)-catechine-£-anhydraat, waarbij deze kristalvormen in het röntgendiffraktiespektrum ervan, verkregen onder toepassing van Cu:K^-stralen de in conclusie 1 aangegeven roosterafstanden en relatieve intensiteiten bezitten, met het kenmerk, 25 dat men voor de bereiding van het (+)-catechine-a-monohydraat a) een water bevattende, alleen wat betreft (+)-catechine-a-monohydraat ent met kristallen van (+)-catechine-a~monohydraat, het (+)-catechine-α-monohydraat laat kristalliseren en het (+)-catechine-o-monohydraat verzamelt, of 30 b) een vast (+)-catechine, dat verschilt van de α-monohydraatvorm, of een mengsel ervan met een andere vaste vorm van (+)-catechine op een temperatuur tussen ongeveer 50°C tot ongeveer 140°C bij aanwezigheid van water houdt en het (+)-catechine-a-monohydraat verzamelt, of dat men voor de bereiding van het (+) - cat e chine- ]} -anhyd raat 35 c) het g-monohydraat op een temperatuur van ongeveer 100°C tot ongeveer 8300600 « *· Λ 46 4 130°C en. bij een relatieve vochtigheid .van ten hoogste ongeveer 20% houdt en het (+)-catechine-^-anhydraat verzamelt, of d) het (+)~catechine-tetrahydraat op een temperatuur boven het smeltpunt ervan tot ongeveer 180°C verhit, de gesmolten vorm al dan niet ent 5 met kiemkristallen van het (+)-catechine-ü-anhydraat en het (+)-cate-chine-if-anhydraat verzamelt, e) (+)-catechine- ^-anhydraat gedurende ten minste 30 minuten bij een relatieve vochtigheid van ongeveer 0 op een temperatuur tussen ongeveer 130°C en ongeveer 180°C verhit en het (+)-catechine-ü-anhydraat ver— 10 zamelt, of dat men voor de bereiding van het (+)-catechine-^f-anhydraat f) het ^-anhydraat op een temperatuur van ongeveer 100°C tot ongeveer 130°C en bij een relatieve vochtigheid van ten hoogste 20% houdt en het (+)-catechine-J’-anhydraat verzamelt, of 15 g) het (+)-catechine-tetrahydraat verhit op een temperatuur boven het smeltpunt ervan tot ongeveer 180 °G, de gesmolten vorm al dan niet ent met kiemkristallen van het (+)-catechine-(f-anhydraat en het (+)-cate-chine-^-anhydraat verzamelt of h) het (+)-catechine-8-monohydraat op een temperatuur tussen ongeveer 20 50°C tot ongeveer 90°C bij een relatieve vochtigheid van ten hoogste 20% verhit en het (+)-catechine-J’-anhydraat verzamelt.
2. 6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men het (+)-catechine-a-monohydraat bereidt door na het enten met kristallen van het (+)-catechine-a-monohydraat afkoelen van een oververzadigde, 25 water bevattende oplossing, die ongeveer 10 tot ongeveer 20 gew.% (+)-catechine bevat, verkregen door oplossen van (+)-catechine-tetrahy-draat in water bij een temperatuur van ongeveer 80°C.
3. 7. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van (+)-cate-chine-o-monohydraat, met het kenmerk, dat men het (+)-catechine-tetra- 30 hydraat, β-monohydraat of ^-anhydraat suspendeert in water en verwarmt op een temperatuur van ongeveer 60 tot 80°C.
4. 8. Werkwij ze volgens conclusie 5 voor de bereiding van (+)-cate-chine-a-monohydraat, met het kenmerk, dat men het (+)-catechine-tetra-hydraat, -β-monohydraat of -^-anhydraat in de vorm van een droog poe- 35 der in een atmosfeer* met een relatieve vochtigheid van ongeveer 70% tot ongeveer 90% verwarmt op een temperatuur van ongeveer 60 - 80°C.
5. 9. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van het (+)-ca-techine-a-monohydraat, met het kenmerk, dat men het (+)-catechine-te-trahydraat verhit op een temperatuur tot ongeveer 140 - 150°C, totdat 40 ongeveer 3 mol van het in het tetrahydraat aanwezige water zijn ver- 8300600 ft t JP' dampt, en men de gesmolten vorm laat af koelen.
6. 10. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van (+)-cate-chine-^-anhydraat, met het kenmerk, dat men het (+)”catechine-0-mono-hydraat gedurende ongeveer 50 - 80 uren bij een relatieve vochtigheid 5 van ongeveer 0% tot ongeveer 20% op een temperatuur van ongeveer 110 -130°C verhit.
7. 11. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van (+)-cate-chine-)-anhydraat, met het kenmerk, dat men het (+)-catechine-tetra-hydraat op een temperatuur van ongeveer 140 - 150°C verhit om het water 10 te laten verdampen en de gesmolten fase ent met kiemkristallen van het (+) -catechine-jf -anhydraat.
8. 12. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van (+)-cate-chine-ii-anhydraat, met het kenmerk, dat men het (+) - cat e chine- % -anhydraat gedurende ongeveer 30 minuten op een temperatuur van ongeveer 15 150°C tot ongeveer 170°C verhit.
9. 13. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van (+)-cate-chine-(T-anhydraat, met het kenmerk, dat men het (+)-cateehine- “^z-mono-hydraat gedurende ongeveer 10 tot 30 uren op een temperatuur van ongeveer 100 - 120eC en bij een relatieve vochtigheid van ongeveer 1 tot 20 ongeveer 10% houdt.
10. 14. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van (+)-cate-chine-(f-anhydraat, met het kenmerk, dat men het (+) -catechine-tetrahy— draat op een temperatuur van ongeveer 140 - 150 °C verhit om het water te laten verdampen, en de gesmolten fase ent met kiemkristallen van het 25 (+) -catechine-/>-anhydraat.
11. 15. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van (+)-cate-chine-(f-anhydraat, met het kenmerk, dat men het (+)-catechine-*0-monohy-draat gedurende ongeveer 45 tot ongeveer 50 uren bij een relatieve vochtigheid van ongeveer 15% op een temperatuur van ongeveer 50-90°C 30 verhit.
12. 16. Werkwijze a) volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men de kiemkristallen volgens werkwij zevariant b) in situ bereidt. 17. (+)-catechine-monohydraat of watervrij (+)-catechine in een nieuws kristalvorm volgens conclusie 1, bereid volgens êên of meer van 35 de werkwijzen volgens de conclusies 5 tot 16.
13. 18. Werkwijze voor de therapeutische behandeling van mensen en dieren, met het kenmerk, dat men hiervoor een nieuwe kristalmodifikatie van (+)-catechine-monohydraat of watervrij (+)-catechine volgens één van de conclusies 1 tot 4 of 17 gebruikt.
14. 19. Werkwijze voor de therapeutische behandeling van leverziekten, 8300600 ' 48 » Λ » (j met het kenmerk, dat men hiervoor een nieuwe kristalmodifikatie van (+)-catechine-monohydraat of watervrij (+)-catechine volgens één van de conclusies 1 tot 4 of 17 gebruikt.
15. 20. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, 5 met het kenmerk, dat men een (+)-catechine-monohydraat en/of watervrij (+)-catechine volgens één van de conclusies 1 tot 4 of 17 in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieningsvorm brengt.
16. 21. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt, doordat dit (+)-catechi-ne-monohydraat en/of water (+)-catechine in een nieuwe kristalvorm vol— 10 gens één van de conclusies 1 tot 4 of 17 bevat. ******** 8300600 ·* Λ· . OH HV\/VvA Y f Τ V OH I OH QH 8300600