JPS58185578A - 新規結晶形の（＋）―カテキン１水和物，その製造方法及びそれを含有する固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（＋）−カテキンの１水和物又は無水彩の新規
結晶形、その製造方法及び前記化合物を含む矢礪製剤に
関する。

（＋）−力チキンは式（り： の化合物であり、（２Ｒ，３８）　−２−（３、４−ジ
ヒドロキンフェニル）−３，４−’）ヒＰＧ−２Ｈ−１
−ペン！ピラン〜３，５．７−ドリオール、（２Ｒ、３
Ｓ　）　−５、７、３’　、　４’−テトラヒドロキシ
−フラバノール−３又は（２Ｒ，３８ン−３゜３’　、
　４’　、　ｓ　、　７−　＜シタヒト９０キシフラン
と百われる。また、前記化合物はｄ−カテキン及び（±
）−ンアニダノール−３、又は正しくはないかｄ−カテ
コール、ｄ−カテキンｄ、ｄ−カテキエ酸、又はｄ−シ
アニドールともぎわれ、（＋）−形を示す「ｄ−」は必
ずしも使用されない。

この化合物は主として高等木質植物に（−）−エピカテ
キンと共に存在し、工業目的でウンカリア・がンビール
（Ｕ＋ｓｅａｒ１ｍ　ｇａｍｂｌｒ）の葉及び伎又はア
カシア・カテキｚ　（Ａｅａｃｌａ　ｃａｔ＠ｅｈｕ）
の木部を熱湯で抽出し、抽出物を蒸発し、生ずる残渣、
即ちいわゆるガンビール阿仙薬及び々グ呵仙峯をそれぞ
れ更に水から再結晶することにより精製し、結晶を乾燥
することによって得られる〔メルク・インデックス（Ｍ
＠ｒｅｋ　Ｉｎｄ＠ｘ）　９１Ｘｉｓ１９７６年、１９
０１ｉ１ｊ）。

（＋）−カテキンは収斂剤であり、肝臓病の治療に使用
される〔ランセｙ　）　（Ｌａｍｅ＠ｔ）　ｊ、１１５
３〜１１５５、（１９７７）およびフォルトシュリッチ
−ｒル・メｆ”イツィン（Ｆ＠ｒｔｓ＠ｈｒｉ−ｔｔ＠
ｄ＠ｒ　Ｍ＠ｄｉｚｌｎ）　９２４７５〜７９１１Ｆ（
１９７８））。

（＋）−カテキンが４水和物、１水和物又は無水物とし
て結晶形で得られることは従来知られている〔クラウザ
ア（Ｒ，Ｃ１ａｕ−・ｒ）箸、ヘミ、シュ・ベリヒテ（
Ｃｈ＠ｍ１ｓｅｈｅ−Ｂ＠ｒｉｃｈｔ＊）　３６巻１０
１〜１０７頁、１９０３年〕。粗カテキンを水から再結
晶し、室温で風乾すると、（＋）−カテキン４水和物（
融点９６Ｃ１本明細書では４水和物と略記する）が得ら
ｊＬ、この４水和物は“室温で硫酸上で乾燥すると、公
知の（＋）−力チキン１水和物（・砿点１７６０１本明
細書では「β−１水和物」と略記する９に変わり、β−
１水和物を１００℃で大気圧下に乾燥すると、（＋）−
カテキンの公知無水物形（融点２１０Ｃ１本明細書では
［１−無水物］と略記する）が得られることは一般に認
められている。

ヘルｆ　ルト（Ｈ，Ｌ、Ｈ＠ｒｇ＠ｒｔ）及びクルト（
Ｅ、Ｆ’、Ｋｕｒｔｈ　）　ｔｉ、ジャーナル・オ！・
オーが二、り・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　１８巻２５１自
（１９５３）ｉ、粗（＋）−カテキンから得られる低融
点形（融点１７６〜１７７Ｃ）及び高融点形（＠点２１
９　Ｃ）のＸ−巌回折ス（クトルを報告した。本発明者
は、文献ベリヒテに１滅された方法により製造されたβ
−１水和物及びη−無水物のＸ−線回折図の比軟から、
文献ジャーナル・オノ・オーがニック・ケミストリーに
記載されている２つの形態について、低融点形が文献ベ
リヒテに記載されているβ−１永和物とη−無水物との
混合物であり、高融点形は文献ベリヒテに記載されてい
るη−無水物に相当することを見い出した。

（＋）−カテキンの４水和物、β−１水和物及びη−無
水物の公知結晶形は、異なるＸ−線回折ス（クトル（例
えば、Ｃｕ　：　Ｋ−線を使用して得られる）及びそれ
ぞれの温度で常圧で５℃／分の速度で試料を加熱した時
の水の減量を重量分析により測定する熱重量分析により
区別することができる。

種々の結晶粉末のＸ−線回折スイクトルの下記の格子間
隔■は、ギ冊ア（Ｇｕｌｎｌ・ｒ）■カメラを用いるフ
ィルムでＣｕ：Ｋｃｔ−線（λ＝１．５４０５Ｘ）の回
折線を記録することによって得られる。標準として、α
−石鍵を使用し、そのｄ−値をａ、＝４．９１３Ｋ及び
ｅ　　＝５．４０５１から計算する。

・ 線の相対強度を眼で観察することによって算出される。

４水和物のＸ線回折ス（クトルは下記の１１の主回折線
を有することを％徴とする： ４水和物のＸ−線回折ス（クトルは更に、前記の１１の
回折−の他に下記の６つの回折線を肩することを特徴と
する： 以下余白 β−１水和物のＸ−線回折スペクトルは下記の１２の主
回折線を有することを％像とする：β−１水和物のＸ−
線回折ス４クトルは更に、前記の１２の回折線の他に下
記の５つの回折線を有することを特徴とする： β−１水和物は更に、前記の熱重徽分析法により下西己
の結果を有することを％徴とする：以下余白 β−１水和物に関する所定の条件下の最大蒸発速度は、
９３℃の温度で観察される。

η−無水物のＸ−線回折ス々クトルは文献値（ヘルｒル
トウの前掲文献）と一致して下記の９つの回折線を有す
ることを特徴とする：η−無水物は、更に前記の熱重駿
分析により下記の結果を示すことを特徴とする： 以下示白 η−無水物に関する所定の条件下の最大蒸発速度は、５
０℃の温度で観察される。

η−無水物の含水量は強い吸湿性による。この観察は文
献（ヘルｒルトらの前掲文献）と−散している。

本発明者の、ｔ７Ｆ究によれば、前記の文献ベリヒテに
記載されている方法により製造される４水和物は、低水
分（含水率）の雰囲気中に置くと、室温で脱水剤、例え
ば硫酸の不存在でβ−１水和物に変わり、４水和物、β
−１水和物及びη−無水物は室温で周囲の雰囲気の水分
量に応じて相ｑに変化することが判る。

例えば、添附区間の第４図が示すように、２゜Ｃの温興
でη−無水物は約１０優より＾い相対湿度でβ−１水和
物に変わり、β−１水和物は約４０４より高い相対湿度
で４水和物に変わり、４水和物は約７０４より低い相対
ｉ度でβ−１水和物に変わる（参考例１及び第４図参照
）。

値って、公知の（＋）−カブキン結晶形は、その水和度
か常温で周囲の雰囲気の水分量の変化と共に変化するの
で、特にこれらの化合物を含む医艇製剤の製造の際に、
重大な欠点を有する。医溪組成切の製造工程の間に起る
水和度の変化は、医奏製剤の精密でなけれシならない（
＋）−カテキン含有菫を変化させる。水和度の変化の杉
臀は、例えばβ−１水和物１ｇが４水和″ｆｐｌＪ１．
１７．Ｖに相当することが判るように、重大である。

史に、（＋）−カテキンの水利状態の変動は、バルクの
貯蔵中または種々の＠［製剤（例えば散剤、錠剤等）の
製造及び貯蔵中の環境１度の厳密な制御を必要とする。

例えば、β−１水和物を含む錠剤は、貯蔵中に水分が増
加すると共に膨潤しやすく、従って変形するか、または
硬度を低下する（下記の例１及び第３表参照）。公知の
結晶形は小火な苦い味を有し、この味の丸め経口投与に
通さないことに注意すべきである。味をかくすため、公
知の結鵬から成る前剤を被覆しなければならない。活性
物質の品質を改良し、公知結晶形によって起る欠点を克
服する強い必要があった。

ところで、（＋）−力チキン１水和物の新規結晶形（以
下「α−１水利物」と略記するン及び無水（＋）−カテ
キンの２種の新規結晶形（以下ｒｒ−無水物」及び「δ
−無水物」と略記する）であって、従来のβ−１水和物
及びダー無水物の結晶形とは異なり、（＋）−カテキン
の公知結晶形をほとんど含まないものが、意外にも前記
の要求を満足することが判った。即ち、新規α−１水和
物は温度、ｉ度及び光に対して著しく改良された安定性
を示し、新規ｒ−無水物及び特Ｖこ新規δ−無水物は公
知η−無水物に比べて、特に湿度に対して２しく安定で
ある。

本発明の目的は、温度、ｉ度及び光に対して安定であり
、苦い昧をあまり有しない（十ンーカテキンｌ水和物の
新規結晶形（α−１水和物と配す）を提供することであ
る。更に本発明の目的は、このα−１水和物の製造方法
を提供することである。

また、本発明はこのα−１水利ｖｌＪを含む固体医薬製
剤を提供することを目的とするう 本発明の目的は、更に、従来公知のη−無水物より安定
な無水（＋）−カテキンの２ｓの新規結晶形（γ−無水
物及びδ−無水物と６己す）を提供すること、これらの
′＃現結晶形の製造方法を提供すること及びこれらの新
規無水結晶形を含む医薬製剤を提供することである。

従って、本発明は、”　：　Ｋ（１−Ｎ　１１”使用し
て侍らするＸ−線回折ス（クトルにおいて少なくとも下
にの９つの格子間隔及び相対的線強度を有することを特
徴とする： 前記のＸ−線回折ス（クトル及び本舅細書における他の
すべてのＸ−線回折ス（クトルにおける格子間隔に関す
る一測定値の誤差は６８４レベルでの信頼区間によって
表したものである。

前記の新規α−形の（＋）−カテキン１水和物は、前記
の９つの回折線の他に、更に下記の８つの回折線及び相
対強度を有するのが好ましい：１水和物の新規結晶形（
α−１水利物）ｒよ、２種のＸ−線回折ス（クトルの比
較から明らかなとおり、従来公知の１水和物の結晶形（
β−１水和吻）とは異なる。

新規α−１水和物は夏に、前記の熱車普分析法ｒ（＃ｓ
づけられ、β−１水和物とは区別されうる。

５Ｃ／分の走査速度で測ずした常圧での水分の損失は、
櫨々の上昇編度についてｒ記の表に示す二以下、コ、白 α−及びβ−１水和物における前記条件下での水の損失
に関する平均値の誤差は６８幅レベルでの信頼区間によ
って表わす。

所定の条件下でのα−１水和物に関する水の最大蒸発−
速度は１３０℃の温度で観察される。

α−１水利物及びβ−１水和吻は同一の元素分子ｒ埴（
Ｃ，５Ｈ，ａ０６　・Ｈ２Ｏ）、含水率、ＵＶス（クト
ル、ＩＮ−クロマトグラム、がスクロマトグラム及ヒ比
旋光匿を有する。

意外ｙｃも、新規α−１水和物は、以下に示すように公
知のβ−１水和物よシ温度、！ｉ度（水）及び光に対し
て安冨である。

β−１水和物及び他の公知形に対比してのα−１水和物
の意外な利点及び矢裁製剤の製造に対するぞ扛らのＩ＠
隔全全以下更に詳述する。

前記のＸ−巌回折ス（クトルを有する新規（＋）−カテ
キンα−１水和物の製造方法は、ａ＞　　（＋ｔ−カテ
キンα−１水和物に関してだけ２！！胞和の水浴孜に（
＋）〜カテキンα−１水和物の結晶ｆ　Ｍ　ｍ　Ｌ、（
＋）−カテキンα−１水和ｖｂｔ結晶させ、（＋）−カ
テキンα−１水和物を集めるか、又は ｂ）α−１水和物とは異なる固体（＋）−カテキン又は
これと（＋）−カテキンの別の固体形との混合物を水の
存在で約５０〜１４０ＣＯ温度に保持し、（＋）−カテ
キンα−１水和物を集めるか方法峠 （＋〕−カテキンα−１水和物に関してだけ過飽和の水
溶液とは、所定の結晶温度での（＋）−カテキンの濃度
が所定の溶剤中の（＋）−カテキンα−１水和物の溶解
度曲線より高く、他の任意の（＋）−カテキン結晶形の
溶解度曲線より低い、特に（＋）−カテキン４水和物ま
たは（＋）−カテキンα−１水和物の溶解度曲線よシ低
い水溶液である。

この過飽和水溶液は、この化合物の公知の形、例えば４
水和物、β−１水和物又はダー無水物、又は本発明の適
当な新規形、即ちｒ−若しくはδ−無水物、又は異なる
結晶形の（＋）−カテキン若しくはその無水物の混合物
（α−１水和物との混合物も含めて）を水又は水と有機
溶剤との混合物中に室温又は例えば使用゛する溶剤の沸
点までの高温で溶解し、種結晶又は他の結晶形を除去し
、得られたきれいな溶液を下記のようにして過飽和状態
にすることによって製造することができる。

水と有機溶剤との混合物が望ましい場合、化合物を有機
溶剤に溶かし、次に水を加えるのが好ましい。使用しう
る溶剤は、（＋）−カテキン出発物質が峙ける溶剤であ
る。このような溶剤は特に極性溶剤、例えばアルコール
、特に低級アルカノール、例工ばメタノール、エタノー
ル若Ｌ＜’はクロ・２ノール、液状酸、ｗすえば箱応す
る低級アルカン酸、例えばギ酸若しくは特に酢酸、ケト
ン類、特に低級アルカノン、例えばアセトン若しくはメ
、チルエチルケトン、エステル、例えば低級アルキルア
ルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えばノ
ー低級アルキルエーテル、若しくはジオキサンクロアル
カン化合物、例えばノエチルエーテル着しくにジオキサ
ン、アミド、例えばＮ−低級アルキルＩｔ侯アルカン酸
アｄト９、特にホルムアはド、例えばツメチルホルムア
ミド、ニトリル、特に低級アルカン酸のニトリル、例え
ばアセトニトリル等である。その前の結晶化工程の間に
、水溶液の過飽和の状態を増強するために、浴剤を留去
することができる。過飽和出発溶液の濃度は広範に変化
しうる。実用的には、過飽和出発溶液は例えば約１〜５
０４、好ましくは約１０〜２０４の無水（＋）−カテキ
ンを含む。

方法ａ）において、達成すべき過飽和状ａはα−１水和
物に関する状態である。過飽和溶液は、結晶を起す粒子
を含まない化合物の、場合により侵かい飽和溶液を冷却
するか、又は所望の結晶性α−１水和物があまり溶けな
い溶剤を所望の結晶性α−１水和物が良く溶ける溶剤中
の（＋）−カテキンのｆｇ液に添７ＪＯするか、又は溶
剤若しくは溶剤混合物を蒸発するか、又は溶剤若しくは
溶剤混合物を所望の結晶形より一層可溶性の結晶形で飽
和することによって得られる。これらの方法の任意のも
のを組み合せてもよい。α−１水和物より一層ｆｉＪ溶
性の杉の（＋）−カテキン、特に４水和物を約５０〜９
０Ｃ１好ましくは約８０℃の温度の水に、飽和溶液が得
られるような量で溶かし、この飽和溶液を、α−１水和
物の結晶を接種した後、室温に冷却するのが有利である
。α−１水和物だけの結晶を確実にするため、冷却工程
を充分ゆっくり実施すべきである。結晶化混合物をめま
り希速に冷却すると、他の結藷形、特にβ〜１水れ物及
び／または４水和物が同時に晶出するという危険がある
。

α−１水和物の檀結福は、方法ｂ）により得るか、又Ｆ
ｉ（＋）−カテキンの固体非−α−１水オロ物−杉を水
中で約５０〜１４０Ｃの温度に保持する方法ｂ）の変法
により結晶化混合物中でその場で製造することができる
。例えば、α−１水和物に関して過飽和、、／）（＋）
−カテキン水浴液を、若モの４水和物若しくはβ−１水
利物又はこれらの混合物が結晶するまで急速に冷卸し、
その後結晶化混合物を、必唆に応じ好ましくは約５０〜
９０　Ｃ，％に約６０〜８０Ｃで加熱した後、前記ｍ震
に保持する。その諷ｌに長時間保持する間に、中間結晶
形は所望のｔｌ−１水和物に変わり、α−１水和物の光
分なｍ結晶ができたら１１ちに、冷却を続ける。

撞結株を微細な粉末、好ましくは１０μｍ以下の粒径で
、α−１水和物だけが結晶するのに充分な１で接種する
のか有利である。種結晶の着は広範囲に変動しうる。一
般に、約０．１−１０１、好ましくは約１〜３憾の量の
種結晶で充分である。

この方法は大気圧で容器中で実施するか、又は１００℃
より高温が必要である場合には、加圧下に密閉容器中で
実施する。

生ずる（＋）−カテキンα−１水和物を結晶化混合物か
ら公知方法、例えば２遍、１心分離等により集め、必要
に応じ、例えば水で洗浄し、約５０〜１００Ｃの温度で
、必ｆ’に応じ減圧下に、α−１水和物中に存在する結
晶水１モルを除去しない時間だけ乾燥する。

方法ｂノ この方法に使用しうるα−１水和物とは異なる固体（＋
ンーカテキンは公知４水和物、β−１水和物又はｉ−無
水物、または更に下記の新規ｒ−若しくはδ−無水物で
ある：出発原料として使用する（＋）−カテキンの固体
形の混合物は酌紀の形態のものとα−１水和物との混合
物を含む。出発原料を固体の形で、例えば適当な含水溶
剤、飼えば方法ａ）に挙げた含水溶剤中若しくは好まし
くは水中の懸濁液の形、乾燥粉末の形又は融解した状態
で所定の条件下に保持する。存在する水はＭ濁液の液相
又はその一部又は好ましくは少なくとも５０嘔の相対湿
度の含水ガス相の形であってよい。

ガス相はＪｊ＃１１！雰囲気、即ち空気から成るのが好
ましいが、不活性がス、例えば窒素又は種々のガスの混
合物又はがスと空気との混合物から成っていてよい。

懸濁液、νりえば出発原料の水性懸？１１１’［をｖ０
熱時間の間、静ｒ！ｔまたは攪拌する。ｌｏＱｃ以上の
温度を保持するには、そ閉耐圧容器を使用する。出発物
質を保有する？ＩＩＡ瀾液、例えば水性懸濁液または気
相を幻５０〜９０Ｃの温度、特に約６０〜８０Ｃの温度
に保持するのが好ましい。気相は約７０〜９０４の１度
を有するのが好ましい。

前ｂピの手回気中に粉末として出発物質するため、勧賞
を密閉容器内でその雰囲気中に放置するか、または開放
系に保持した出発物質に気相流を通すことができる。最
も簡単な方法は、恒温恒ｒ＃、装置によって前記の気相
を形成させ、出発物質を気相中に保有させることである
。

４水和物から、これをその融点以上であって、４水和物
がその水の一部を失なう温度、即ち９０℃以上、特に約
１４０〜１６００ｔで、特に約１５０Ｃまで加熱するこ
とによって融解物を作るのが好ましい。

出発原料をα−１水和物に変換する工程は、出発原料を
粉砕し、（＋）−カテキンα−１水和物の種結晶を混合
し、水性懸浦和に粉末を懸濁するか、粉末を約１５ｍま
での厚さの層、好ましくは約２〜１０ｍの層に拡げ、懸
濁液又は粉末層を時々攪拌することによって、促進し、
均一にすることができる。融解物に、４水和物中に存在
する含水量の約３モルを蒸発した後、種結晶を添加する
のが有利である。

出発物質の加熱に必要な時間は、使用する出発原料の種
類、懸濁液の温度又は気相の温度及び相対、痙度に応じ
て変動する。加熱時間は数分〜約３００時間の間で変動
し、通′に、懸濁液及び乾燥粉末の場合には約１２〜３
５時間、融解形の場合Ｖζは数分〜畝峙間である。

ｙ−、ｒ−及びδ−無水物は、まずｌ水和物又は場合に
より４水和物形に変換されるので、若干長い時間を唆す
る。無水物を出発物質として使用する場合、気相の相対
護度は好ましくは少なくとも８０優であり、温度は約５
０〜７０Ｃである。

＃濁液からα−１水和物を回収するため、方法亀）に挙
げたのと同じ方法を適用することができる。

α−１水和物は、好ましい方法ａ）により４九ものでも
、又は方法ｂ）による好ましい懸濁操作により得たもの
でも、公知のβ−１水和物より極めて緩和で、はるかに
苦くない・床を有する。

公知出発原料でめる４水刈物、β−１水和物及びη−無
水物は常法で製造される。例えば、４水和物は、ウノガ
リア・がンビールの葉及び伎又はアカシア・カテキエの
木部を水で抽出し、水抽出液を蒸祐して最高１５％の含
水率にし、得られた主として（＋）−カテキンの４水和
＋１２Ｉを含むがンビール阿仙艇を種々の溶剤及び／又
は水から再結畠することによって得られる。β−１水和
物は、４水和物を硫酸又は他の乾燥剤上で乾燥して３モ
ルの水を除去するか、又は１２０℃までの諷度で及び／
又は乾燥空気、乾燥窒素又は他の乾燥剤で乾燥すること
りこよって得られる。η−無水物は、４水和物父はβ−
１水和物から更に乾燥するか、又は（＋）−カテキンの
水爵液を３８〜４０Ｃで再結晶することＫよって得られ
る〔パイルンエタイン（Ｂ・ｌｌ＠ｔ・ｉｌ）　１７巻
２１１α及び１７／３＋４巻３８４２貞〕。

結晶水を全く又はほとんど含まない（＋）−カテキンの
Ｖ［規γ−及びδ−無水物、その製造方法及びこれらの
化合物を含む医１！製剤も本発明の目的でおる。

水を全く又はほとんど含まなか（＋）−カテキンの新規
ｒ−無水物はＣｕ　：　ＫｃＬ−一を使用して書られる
Ｘ−線回折スベクトルにおいて、少なくともＴ−記の９
′）の格子間隔及び相対強度：以下全白 を南′することτ特徴とする。

ｒ−無水物のＸ−線回折ス（クトルは史ｃ（、前ｍｌの
１１の格子間隔及び相対強度の他に下ｍｌの６つの格子
間隔及び相対＊ｉ： ｒ−無水′ａ＃′ｉ更に前記の熱重量分析により下記の
結果を有することを特徴とする： ｒ−無水物のＸ−線回折図はη−無水物のそれとは異な
見従って、両者は結晶形において相伝に異なる。

ｒ−無水物ハ（＋）−カテキ”　（ｃｌ　５Ｈ１４ｏ、
　）のη−無水物と、元素分析値及び含水率において一
致し、また薄層クロマトグラフィー及び比旋光度ＶＣお
いて完全に一致する。

新規（十ンーカテキンｒ−無水物の製造方法は、Ｃ）β
−１永和物を約１００〜１３０Ｃの感度及び約２０係ま
での相対護度に保持し、（＋）−カテキン４水和物を集
めるか、又は ｄ）　　（−１−）−カテキン４水和物をその融点〜約
１８０ｃのｉｍ度に加熱し、＠解したものに（＋）−カ
テキ／ｒ−無水物の結晶を接種するか、又は接種しない
で、（＋）−カテキン４水和物を集めるか、又に ・）（＋）−カテキン４水和物を相対湿度約０でＩｆＪ
１３０〜１８０Ｃに少なくとも１５分加熱し、（＋）−
力テキンｒ−無水物を集めることから成る。

方法Ｃ）では、加熱時間ｒｉ温度に応じて約５０〜１５
０時間であろう出発原料を約１１０〜１３０Ｃ１特に約
１１２Ｃで約５０〜８０時間、特に約７０時間〃口熱し
、実験の終りに相対ノ渥度は約０〜約２０鴫であるのが
好ましい。

方法ｄ）では、出発原料を約９６Ｃ（４水和物の融点）
以上、好ましくは約１４０〜１５０Ｃまでの＾偏に加熱
し、水を蒸発させ、融解相をη−−水物が結晶し始める
前に、（十ンーカテキンγ−無水物の種結晶を接種する
。必要な時間は使用する出発原料の１に左右される。好
ましくは、・謹めった４水和物を出発原料として使用す
る。

方法・）では１、出発原料を約１５０〜１７０Ｃの温度
で９口熱するのが好ましい。加熱時間は約１５分〜約３
時間またはそれ以上であり、温度に左右される。好まし
い温度では、約３０分の加熱時間で充分である。加熱を
水分排除下、即ち相対′長度Ｏまたは約０で行なうのが
好ましい。

水を全く父ははとんど含まない（＋）−カテキンの新規
δ−無水物は、Ｃｕ　：　Ｋａ　−一を使用して得られ
るＸ−線回折ス（クトルにおいて、下す己の１１の格子
間隔及び相対強度ニ ジ）゛′目′ を有することを％像とする。

これらのδ−無水物のＸ−巌回折ス（クトルは更に、前
記の格子間隔及び相対・ｉ度の他に、下記の６つの格子
間隔及び相対強度： を有することを％徴とする。

δ−無水物は更に前記の熱重量分析法により下Ｂピの結
果を有することを特徴とする：δ−無水物のＸ−線回折
スペクトルはη−−水物及びｒ−無水物のそれとｔま異
なり、新規結晶形を有する。

新規δ−無水物は、（＋）−カテキン（ｃ、５Ｈ７４ｏ
６）のη−−水物及びｒ−無水物と、元素分析値、ＵＶ
−ス（クトル、薄ノークロマトダラム、がスクロマトグ
フム及び比旋光度において一致する（下記のし１ｊ５及
び第２表参照）。

（＋）−力テキンδ−無水物の新規製造方法は、ｆ）η
−無無水物的約１００〜１３０ｔｌ：の温度で、２０４
までの相対１度に保持し、（＋）−カテキンδ−無水物
を果りるか、又は ｇ）　　（＋−Ｊ−カテキン４水和物をその噛点〜約１
８０Ｃの温度に加熱し、囃解したものに（＋）−カテキ
ンδ−無水物の積結ｔ＆を接種するか又は接種しないで
、（＋）−カテキンδ−無水物を集めるか、又は ｂ）　　（＋）−カテキンβ−１水和物を２０％までの
相対護１丈で約５０〜９ｏｃの温度に加熱し、（＋）−
カテキンδ−無水物を集めることから成る。

方法りでは、加熱時間は温度に応じて約１０〜１００時
間である。出発原料を約１００〜１２ｏｃ、特に１１２
Ｃで約１０〜３０時間、特に約２３時間加熱し、実験の
終りに相対１度が約１〜１０憾であるのが好ましい。

方法ｇ）では、出発原料を約９６Ｃ（４水和物の融点）
以上、好ましくは約１４０〜１５０℃までの高温に加熱
し、水を蒸発させ、η−無水物が結晶し始める前に、融
解相にδ−無水物の積結ｉを接種する。攪拌を行なうの
が有利である。必要な時間は使用する出発原料の量に左
右される。ｉめった４水和物を出発原料として使用する
のが好ましい。

方法ｈ）では、加熱時間は温度、使用する出発原料の殖
及び結晶粉末の層の厚さに応じて約３０〜１００時間で
ある。出発原料を恒温恒湿装置中で約１５４の相対４［
で約３〜４ｃＩ１１の結晶粉末の層厚で約４５〜５０時
間加熱するのが好ましい。

方法ｂ）〜ｈ）による結晶を反応容器から機械的掻き取
り、及び所望の結晶の人為的分離及び分暇によって集め
る。

本発明の新矧結晶轡態を含む医薬製剤は、固体製剤、例
えば粉末、顆粒、錠剤、級槽錠剤、懸濁液等である。こ
れらの医薬製剤を製造するには、薬学的に許容しつる添
加剤、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、被榎剤、着合剤
及び香料を使用することができる。製剤のため、常用の
製剤技術全適用する。

−えば、乾燥又は水性懸濁液として顆粒を製造するには
、新規結晶形を必要に応じて・クーミチェリの形に押し
出し、乾燥し、】闇当な装＃を甲、いて２０〜２００μ
、好ましくは５０〜１００μの微粒子に粉砕する。

こうして得た活性物質を増粘剤、例えばアカノアゴム、
寒天、ポリビニルピロリドン、二酸化珪素、ナトリウム
カルブキノメチルセルロース、カルゲキノメチル澱粉、
トラガントゴム、キサンチンゴム、グアーゴム、アラビ
アゴム、ポリアクリル酸しカルノポール（Ｃａｒｂｏｐ
ｏｌ）”　］等、及び甘味料、賛１１えはマンニット、
ソルビット、キシリット、蔗糖、サッカリンナトリウム
、サイクラミン酸ナトリウム、アスパルタム、果糖、水
素添加ブドウ糖シロップ〔リカシン（Ｌｙｃａａｉｎ色
、ブドウ糖、グリフルリノン酸アンモニウム、ネオヘス
ベリジン、ジヒドロカルコン又は乳糖と混合する。

こうＩ７て得た混合物を通臥床乾燥器又はプラネタＩＪ
ｆｆａ合器中で造粒し、押し出し成形する。そのため、
結合剤溶液、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、
澱粉ペースト、低粘窄のヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及びメチルセルロース、ナトリウムカルがキンメ
チルセルロース、カルシウムカルデキソメチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンのコ
ポリマー、酢酸ビニル尋の溶液を使用する。通風床乾燥
器中で造粒する場合には、結合剤を噴霧する間に顆粒を
形成する。

ゾラネタリ型混合器を用いる古典的造粒の場合には、形
成したイースト状湿潤塊を振動造粒器を通して適当な篩
で粒径調整を行うか又は穿孔板を通して適当な装置で押
し出し成形する。こうして得た顆粒を加熱乾燥器又は通
風床乾燥器中で乾燥し、１００〜１０００μ、好ましく
は２（’ｌ（１〜７００μの粒径の顆粒にする。これら
の顆粒を帯電防止流動剤、例えばタルク、二酸化珪素、
カオリン等、及び場合により快い香味を与える芳香性物
質、例えばバナナ香料、チェリイ香料、ラズペリイ香料
等と混合する。こうして得た混合物を活性物質の一回の
投５ｔ′５ｒ含む単位用箪薬旬に充填する。また、ｔｔ
ｉｉ装置により一回の投与量に分割する多量投与量薬包
に充填することもできる。

マンニットをサッカリンナトリウム又はサイクラミン酸
ナトリウムと共に甘味剤として、マンニット２部に対し
て活性物質１部の割合で使用するのが好冴しい。しかし
、この割合は、活性物質：マンニットの汁でにｌ〜に１
０の間で変動しうる。懸濁剤としては、カル？キ７メチ
ル澱粉をカルブキノメチル澱粉１〜１０部に対して活性
物質１０〜１部の濃度、好ましくけカル？キ７メチル澱
粉１部に対して活性物質２部の濃度で使用する。

直接圧縮によって錠剤を製造するには、新規結晶形を必
要に応じてパルミチン酸の形に押し出し成形し、乾燥し
、１鴫の篩に通し、直接打錠に使用しうる賦形剤、例え
ば微品質、セルロース、微粉状乳糖、燐酸二カルシウム
〔エンコンプレス（＆＋ｃｏｍｐｒｅ　ａｓ　）ｌ”　
）、噴霧結晶化マルトース又はデ椋トロース〔コンプレ
ス（Ｅｍｄｅｘ　伊］　、　　トウモｏ　コア＃粉ポリ
マー（５ＴＡ−■■）等と混合する。これらの成分は活
性物質に対して５〜５０憾であってよく、１〜２０４程
度の充填剤、例えばカルブキジメチル澱粉、ポリビニル
ピロリトン〔ポリシラストン（Ｐｏｌｙｐｌａａｄｓｏ
ｎ）■凰〕、グアーゴム、低粘度のナトリウムカル？キ
シメチルセルロース、佃粘度のヒドロキジ１口ビルセル
ロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
アルギン酸塩等と混合することもできる。

更に、打錠スタンプへの錠剤の粘着を避け、その自由流
動性を改良するため、０１〜５嘔の量の滑沢剤、例えば
タルク、ステアリン酸マグネ７ウム、パルミチン酸及び
ステアリン酸とグリセロールとのモノ−、ノー及びトリ
ーエステルの混合物〔ゾレシロール（Ｐｒ＊ｃｉｒｏｌ
）■〕、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、水素
添加ヒマン油、塩体ナトリウム、ＤＬ−ロイ７ン、オレ
イン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ノリカｒ
ル〔カブ−オー−ノイル（Ｃａｂ−０−８ｏｆ　ｌ　’
ｆ”又はエーロノル（Ａｅｒｏｓ　ＩＩ　）＠’　）等
を配合することもできる。

造粒により打錠するには、新規結晶形を遠心分離し、粉
末状に乾燥し、希釈剤、例えば乳糖、微品質セルロース
等、及び充填剤、例えばカルブキジメチル澱粉、澱粉、
低粘度のカル？キノメチルセルロース等と混合し、こう
して得た混合物を水中の結合剤の溶液、ゼラチン、ポリ
ビニルアルコール等の溶液と混捏し、振動造粒器又は押
し出し成形機により造粒し、通風床乾燥話中で乾燥する
。

こうして得た顆粒を篩に通し、滑沢剤、例えばステアリ
ン酸マグネ、シウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム
等と混合する。偏心又は回転打錠機を用いて、この混合
物を錠剤の製造に使用する。

こうして得た錠剤を薬学的に適当なフィルム−形成性溶
液（フィルムコーチイング）で被櫟することができ、そ
の際有機溶剤を使用して本、有機溶剤を使用しなくても
よい。有機溶剤に基づいてこれらの錠剤をフィルムコー
チイングするには、ラックゴム及び低粘寒のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのようなフィルム形成剤を使
用することができる。他方、有機溶剤を使用しない被〜
には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチ
レングリコール又はラテックス、例えばアクリルさん及
びメタクリル酸のコポリマー〔ニードラジット（Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔ）■Ｅ　−：（ｎ　−Ｄ］又はエチルセルロ
ースのコポリマー〔アクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ）
■−ＥＴ’）Ｃ−３０］を基質とするフィルム形成物質
を若干の可塑剤、例えばトリアセチン、ポリエチレング
リコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、顔料
、例えば二酸化チタン、タルク、酸化鉄を基質とする着
色剤及びビタミンＡ〔アリアビ、ト（ＡｒｉａｖｉｔＰ
３と共に使用する。通常、史に消泡剤及び湿潤剤を使用
する。

カプセル剤を製造するには、前記の直接圧縮法でも、湿
式造粒法でも、前記の２つの方法が一般的である。同じ
顆粒を少量の滑沢剤と共に、この剤形の！！Ｉ造に一般
に使用される装置ｌを用いて硬質セラチンカプセルに充
填するため使用することができる。

絵付図面の第１１￥１、第２図及び第３図は、本発明の
α−１水和物が高い湿度女定性を有し、（ト）−カテキ
ンの公知結晶形より光に対して一層安定であることを示
す。即ち、α−１水和物は医薬製剤に処方するため、或
いは例えば医薬製剤の形で貯賦するため極めて壱利な特
性を有する（第３表及び第３図参照）。

第１図は、雰囲気の水分含有率に左右されない本発明の
α−１水和物の含水挙動を示す。第１図から、δ−無水
物は容易にα−１水和物に変わるが、α−１無水物は低
湿度、（相対湿度Ｏ〜２０係）で又は高湿度（６０優よ
り高い相対湿度）で含水率においてはとんど変化を示さ
ないか、又は実質的変化を示さないが判る。

添付図−の第４図は同様に、雰囲気の水分含有率と共に
変化する公知４水和物、β−１水和物及びη−無水物の
含水挙動を示す、第４図から判るとおり、これらの公知
水和物及び無水物は雰囲気の水分含有率により含水率を
容易に変化する。

添付図面の第２図は、紫外線曝露に対するβ−１水和物
及びα−１水和物の安定性を示す、β−１水和物は紫外
線照射によ）着色する（白から褐色に変わる）が、α−
１水和物は紫外線照射によっては容易に膚色しない（下
記のガ４及び第２図参照）。

医薬製剤を製造する際には、本発明の新規（ト）−カテ
キン結晶形、％にα−１水和物は公知の結晶形より著し
い、決定的利点を示す、第一に、α−１水和物が水分（
ホ）に対して安定であるので、医薬組成物の製造及び％
にその貯蔵の間に橡境湿度（含水率）の煩雑な調節は必
要ない。更に、一定食有量の活性取分〔（ト）−カテキ
ン〕を含む医薬製剤を製造することができる。更に、公
知のβ−１水和物を含む医薬製剤とは異なり、本発明の
新規結晶形を含む固体医薬製剤は重量、厚さ及び硬度に
おいてあま９変化を受けず、極めて安定である（例１及
び第３表参照）。医薬組成物から活性成分の溶解挙動は
影曽されず（例７、第４表番照）、医業組成物は紫外線
に対して安定である（例Ｈ及び第３図参照）。本発明の
例えば新規α−１水和物のバイオアベイラビリティは、
公知β−１水和物のそれと同じである（篠考例２及び第
５図参照）。

ｋ、湯から方法ａ）により結晶させるか、または方法い
により水性懸〜液から製造しても、新規α−１水独物は
従来公知の結晶形よりはるかに苦くない味を有する。こ
のことは、本発明の操作によれば、（ト）−カテキンに
通常伴なう舊味成分が除去されること金示す〇 本発明によるα−１水和物、並びにγ−及びδ−無水物
、及びこれらを含む医薬製剤は、公知の４水和物又はβ
−１水利物會含むものと同じ治療目的で、同じ投与方法
で同じ投与１ｔ（（ホ）−カテキンとして１計算）で投
与することができる。

俟」えは、急性肝炎の治療に、新規結晶形を患者に１８
杓１．５９〜約３．０１１（無水（ハ）−カテキンとし
て計算）の投与量で１度に又は２回或いは３回に分けて
経口投与する。

下記の実施例及び参考例は本発明及びその利点を詳述す
るものである。

下記の略号を使用する：　ＨＰＬＣ：高圧液体クロマト
グラフィー；カラムＲＰ型、溶剤メタノール／酢酸／水
２５０　：　１０　：　１０００　；　ＴＬＣ：薄層ク
ロマトグラフィー；セルロース上、溶剤系水／ノオキサ
ン１００：１０を用いる。

以下余白 例１゜ ａ）予め精製した（ト）−カテキン４水和物の攪拌水溶
液を３〜４時間以内に７５℃から５０℃に冷却する。６
５℃で１ゆのα−１水和物掻結晶を加える。反応容益を
窒素（１，２〜１３パール）で洗浄し、連続的に撹拌し
ながら２０℃に冷却する。

結晶が軒ったら、懸濁液を約３０分間遠心分離したとこ
ろ、得られたα−１水和物の結晶の含水率は２１６チで
おる。乾燥ｔ−通風床乾燥器中で５０℃で約１時間続け
、その後温度金１００℃まで数分間上昇させる。結晶が
水を１モルだけ含む〔カー　＆　−７４ｙシャー　（Ｋ
ａｒｌ−Ｆ１ｇｈ＠ｒ　）法により制した〕場合に、乾
燥の終点に遅する。得られた…−カテキンα−１水和物
は下記の性質を有する：〔α）２Ｄ’＝＋１５°（水−
アセトン１　：　１　ｖ／ｖ）含水率：計算値　５．８
５％ 夾６１１Ｊ値　　６２３％（カール・フィッシャー）Ｈ
ＰＬＣ：（＋）−カテキン　１０１．３係（無水形とし
て計ｎ）及びエビカテキン０．１ −未満：　ＨＰＬＣ又はＴＬＣによシ他の不純物なし＠
　Ｘｌｌｉａｍ末回折図はα−１水和物の存在を示す。

得られた（ト）−カテキンα−１水和物（粉末として）
のＸ−巌回折スイクトルの格子間隔■を、ギニア■カメ
ラを用いてフィルムに記録され九Ｃｕ　：に６１−線（
λ＝１．５４０５１）の回析−から計算する。標準とし
てα−石英を使用し、そのｄ−値１ｃ　ａｓ　−，４，
９１３１及び４１＠　＝５．４０５１から計算する。線
の相対強度を目で観察して計算する。下記の格子間隔及
び相対強度が得られる：このα−１水和物は、別々の温
度で通常の空気券囲気中で試料を５℃／分の速度で加熱
して水のｍａｔｈ電分析により測定することにより熱重
量分析により下記のような特性奮示す： α−１水和物の代わシに、４水和−又はβ−１水和物又
はその混合物を得たい場合には、出発原料を更に精製し
なければならず、よシ微細及び／又はより多くの種結晶
（より多くｏ’ｓ芽）を施し、及び／又は接種後の冷却
時間をα−１水和物の結晶化を確保するため延長しなけ
ればならない。

ｂ）純粋な（ト）カテキン４水和物の攪拌水溶液（無水
（ト）−カテキン１８．４％を含む１１１５４３ｇ）を
澄明な溶液として８７．５℃に５分間保持し、２５分以
内に６９℃に冷却する。徽細な結晶粉末（１０μｍより
小さい粒径の結晶）としてのα−１水和物２．１７９を
種結晶として添加する。

温度を６９℃に１８分間保持する。著しい結晶化が観察
される。

温ｉｔ−下配のプログラムによυ段階的に低下す懸濁沿
を濾過し、得られた結晶を拡げ、室温で風乾する。Ｘ−
線回折スベクトル及び熱重量分析にα−１水和物と一致
する。

結晶の形：１＃、細な、僅かに黄色の針状晶熱重量分析
による含水率：５９％ 粉末及び水浴液として得られるα−１水和物の味は、β
−１水和物の代表的試料の鰍と比べて極めて緩和である
。

例２ 水１００１中の（ト）−カテキン４水和物（３７％の含
水率の湿式遠心分離し次４水和物）２７．５．９の勉濁
液ｉ５９．５℃まで２２時間加熱する。結晶ｔＰ取し、
風乾して（ト）−カテキンα−１水和物１２．６９を得
る。Ｘ−線回折スペクトル及び熱重蓋分引はα−１水和
物と一致する： ＴＬＣ：分解生成物は検出されない。

旋光度は例１に記載したものと同一である。

例３ ３０ノ臂−ルまでの蒸気圧に耐える耐圧カプセル中で（
至）−カテキンβ−１水和物５３〜の試料をＤＳＣ−２
Ｃ（パーキン・ニルマー社の差動走査熱を計）中で１０
℃／分の速度で１２６℃の温度まで加熱する。直ちに冷
却し元価（冷却速度３２０℃／分）、試料はα−１水和
物のＸ−線回折スベクトルを示す。ＴＬＣ：分解生成物
は検出されない；熱ｍ１分析はα−１水和物の存在を示
す。

例４ ヘミッシェ・ベリヒフ３６巻１０１〜１０７真（１９０
３）に記載されている方法で製造した（ホ）−カテキン
４水和物を１０μの粒径に粉砕し、粉末４００ｇを恒温
恒湿装置（タパイ製作所の作ったＰＲ−３Ａ型）中で拡
げ、粉末層は３〜４１の厚さを有する。粉末１に７０℃
の温度及び８０−の相対湿度で一夜放置して下記の性質
を有するα−１水和物を得る： 形：白色針状晶 Ｃ，、Ｈ１４０６・Ｈ，Ｏとして元素分析：ＣＨ 計算値　　５８．４４％　　５．２３’ｌＡ実測値　　
５８．３５％　　５．０９−含水率：　計算値　５．８
４％ 実測値　５．７２俤 Ｘ−線回折ス（クトル、前記のとおシ。

ヘミ、シェ・ベリヒフ３６巻１０１〜１０７真（１９０
３）に記載されている方法により製造されたβ−１水和
物又はη−無水物を出発原料として使用する場合にも、
前記と同じ性質を有するα−１水和物が得らする。

使用した４水和物、β−１水和物及びη−無水物の製造
方法及び物理的性質については、下記の参考例１を参照
。

添付図面の第１図は、環境雰囲気（２０℃）の水分（第
１図の横座標に相対湿度として示す）に応じて本発明の
α−１水和物の含水＄　（＊ｍｊｊ；４に示す）の変化
（第１図の点線“を接続することによって得られる線）
を示す、実験を下記のように行った二賦料１！ｉを秤量
びん中に取り、下記の相対湿度を有する各基の飽和水溶
液を使用して湿度の胸筋されたデシケータ中で２０℃で
２週間放置した。試料の含水率をカール・フィッシャー
法によって測定した。

１２　　　　　　　　　ＬｔＣｊ ２３　　　　　　　　Ｃ１，Ｃ００Ｋ ３３　　　　　　　　ＭｇＣＬ２ ４４　　　　　　　　Ｋ２Ｏ２゜ ５　７　　　　　　　　　　　　　　　ＮａＢｒ６８　
　　　　　　　　ＣｕＣＬ。

７５　　　　　　　　　ＮａＣｊ ８４　　　　　　　　　　ＫＢｒ ｇ　４　　　　　　　　　ＫＮＯ。

第１図から、本発明による新規結晶形の１水和物の含水
率が雰囲気の湿度が変化してもほとんど変化しないこと
が判る。

添付図面の第２図社、公知のβ−１水和物の安定性（小
さい円を結合して得られるｌｉ）と−緒に、紫外線に対
する本発明のα−１水和物の安定性（第２図に点線を結
合して得られる線）を示す。

実験は下記のように行なった二試料６ｇ會色差計（日本
デンジ、クエ業株式会社製デジタルカラー及び色差計、
ＮＤ−１０１０）の粉末測定用セル中に充填し、高圧水
銀ランプ〔エイコシ、　（Ｅｌｋ・鶴ｈａ）下にｆｉｌ
ｌき、光で照射した。セルを定期的に取り出し、色差計
でハンターのり、ａ及びｂ値を測定した。ハンターの色
差（ΔＥ）を下記の式にょシ計算した。

第２図に示すようにα−１水利物を光で照射したときの
着色（白〜褐色）の程度はβ−１水和物のそれより小さ
く、従って前者に良好な耐光性を有する。

α−１水和物は下記の第１表から明らかに判るように、
公知のβ−１水和物と化学的に同一の物質である。

以下金白 （＄１）：カール・フ４ツシャー水分ｌｉｔ　Ｋ　測定
。

（ネ２）：ｕｖスペクトルは、対照としてエタノールを
使用して試料のエタノール溶＠（１→２０．０００）に
関して測定した。

（”３）：薄層クロマトグラム 薄層！レー）：薄層クロマトグラフィー用セルロース〔
メルク社（ＭＩｒｃｋ　＆　Ｃｏ・）製ＤＣフェルテイ
ヒ・プラテン・ セルＣＩ−ス（Ｄ　ＣＦｅｒｔｉｇ　Ｐｌａｔｔ＠ｔｃ
Ｃ＠１１ｕｌ＊ｓ・）〕を使用して製造展開溶剤　　　
二ゾオキサン／酢酸／水（ｌ：１：１０）検出方法　　
：１０＊炭酸ナトリウム水溶液及び０５憾フアースト・
ゾル−Ｂ・ ンルト（Ｆ■ｔ　Ｂｌｕ＠Ｂ　Ｓ＆ｌｔ）水溶液をスプ
レーした。

（本４）：がスクロ１トゲラム 分離カラム　：２％シリコーンＤＣ，２ｍカラムの温度
：２５０℃ キャリヤがス：窒素５０１／分 試料を１　トリメチルシリル化された後クロマトグラフ
ィー処理した。

（車５）：５０％アセトン水溶液を使用して測定した。

例５ （１）β−１水和物を１０μの大きさに粉砕し、粉末４
００ｇを恒温恒湿装置中で３〜４３の厚さの層に拡げ、
次に７０℃の温度及び１５饅の相対湿度に４８時間保持
して下記の性質の６御無水物を形成する： 形：白色針状晶 融点：２０３〜２０７℃（分解） 元素分析　Ｃ１５Ｈ１４０４として 計算値：Ｃ６２，０７１１ｉ、Ｈ４，８６−実６ｊＱｔ
Ｌ：Ｃ６２，３５１Ｇ　、Ｈ４，７３％Ｘ１ｍ回折スペ
クトル：上記のとおシ 第１図は大気（２０℃）の湿度による６御無水物の含水
率の変化（第１図に小さい円を結合することによって得
られる線）を示す。

菖２表は、−６無水物が公知の！−無水物と化学的に同
一であることを示す。

以下′白 （２）　　δ−無水物５０ｇを恒温恒湿装置中に置き、
温度６０℃、相対湿度９０％に４８時間保持してα−１
水和物を形成する。

以下ホロ 例６ （＋）−カテキンβ−１水和物３ｙの試料を乾燥製中で
１１２℃で７０時間加熱し、これにより６．７−の水を
消失する。（＋）−カテキン４水和物の得られた結晶全
冷却し、前記のＸ＃初初回回折図作り、この図は更に痕
跡の（＋）−カテキンδ−無水物の存在を示す。

γ−無水物の種結晶を出発原料に注意深く混合すること
によってｒ−無水物の形成を促進することができる。Ｔ
ＬＣ：検出しうる分解なし。結晶の形態及び化学組成は
、密閉粉末びん中で室温で５８％の相対湿度で貯蔵する
と、少なくとも１０ケ月間安定である。

例７ 直径約４１のがラスビーカー中の（＋）−カテキン４水
和物の微細な結晶粉末３．０８＃（３８％の含水率で湿
式遠心分離し斧）の試料を油浴中で１４７℃で加熱する
。結晶は約５分以内に融解する。史に５分攪拌すると、
固相が形成し、これを室温に冷却し、粉砕し、分析した
。Ｘ−練粉末回折図は、純粋なγ−無水物の結晶形を示
す。合計含水率（熱天秤で測定）：１．９チ：　ＨＰＬ
Ｃ：無水（＋）−カテキン１０２．１％及びエピカテキ
ン０．１％未満；　ＴＬＣ（シリカｙ　ル／　ＣＨＣｌ
５−酢飯エチル−水−ギ＃Ｒ５：５：０．１１）他の不
純物は検出されない〇結晶融液の濃稠度が増加する場合
、結晶の含水率がゼロ付近になるまで１４７℃での加熱
時間を延長した。

例８ （＋）−カテキングー無水物１ｇの試料を乾燥基中で１
１２℃に２３時間加熱し、これにより非結晶水（表面に
結晶した水）の４．４％ｔ−除去する。冷却後、Ｘ線粉
末回折図は痕跡のη−無水物と共に（＋）−カテキンδ
−無水物の存在を示した。ＴＬＣ（シリカゲル／　ＣＨ
Ｃ／！、、　−ｆｆｌ：酸エチルー水−ギ酸５：５：０
．３：１）で分解生成物は検出されない。合計含水ｍｌ
天秤）：０．５％、 例９ ガラスビーカー（直径ＪＯＩ＆）中に入れた（＋）−カ
テキン４水和物（４５９Ｇの含水率を有する４水和物を
湿式遠心分離した）３．０３＆の微細な粉末を油浴中で
１４９℃に加熱する。結晶は約１分以内に＃Ｉ！ｉ解し
て僅かに黄色の液体を生ずる。融解工程の間Ｖこ遊離水
及び結合水を蒸発する。微粉末状δ−無水物（５０■）
の種結晶を泡体に加えると、融液は直ちに結晶する。得
られた固相を室温に冷却し、粉砕し、分析した。Ｘｉ粉
末回折図は主成分としてδ−無水物の結晶形を示し、別
の成分としてα−１水和物及びγ−無水物？示した０結
晶融解物の濃檎度が増加する場合、結晶の含水率がほぼ
ゼロになるまで１４９Ｃでの加熱時間を延長する。

例１Ｏ （＋）−カテキングー無水物のＶ、料金乾燥話中１５０
〜１７０℃で３０分加熱する。下記の性質をセする（＋
）−カテキン４水和物が得られる：ＸＸ線粉末回折図轡
子間隔χ）：５．６０士００６；４６３土０．０５　；
　４．００±０．０３　：　３．８１±００３；形：針
状晶 融点°２００〜２０６℃（分解） 元素分析”　＋５Ｈ１４０６として 計ｊｌｌｉ＆−：　　Ｃ６２，（１７％　Ｈ４８６チ実
測値：　　Ｃ６２，５２％　　）１４．９２％例Ａ（薬
包）：１２５０薬包当りの成分（１）マンニット　　　
　　　　　　２５０（１（２）　　カルｄ？キシメナル
殿粉　　　　　６２５ｙ（３７（＋）−カテキンα−１
水利物　　１２５（１（４）　　サッカリンナトリウム
　　　　　　　５０＆（５）粉末状バナナ香料　　　　
　　　１２５Ｉ（６）水　　　　　　１８７５＃ 例Ａ〜Ｂにおいて、処理工種の順序は下記のとおりであ
る：　（１）、（２）及び（３）をグラネタリ型混合器
中で２０分間混合し、製造した混合物上に（６）中の（
４）の溶液を注ぎ２０分間混捏する。得られるペースト
状混合物を２．５　ｉｎの篩に通し、通風乾燥器中で６
０℃で２０分間＆燥する。

乾燥した頼粒をｌｌ１１の篩に通し、グラネタリ型混合
器中でバナナ香料と混合する。

適当な装置を用いて薬包に充填し、熱融着する。

薬包はそれぞれ、頼粒３．６４＃のべ与蓋当り（＋）−
カテキンα−１水和物１０００１％’に含む。

例Ｂ（薬包） ｆｐｌＪ　Ａと回悼に、−Ｆｇピの成分全粒状粉末中に
配合し、１２５０１向の薬包に充填する。

（１）　ソルビット　　　　　　　　　　２５００＆（
２）　　カルｌキノメチルセルロース　　６２５５’（
３）　　（＋）−カテキンα−１水利物　　１２５０＆
（４）　　サッカリンナトリウム　　　　５０９（５）
　　ラズベリイ介料　　　　　　　　　１２５Ｉ（６）
水　　　　　　１８７５ｇ 伸ＩＣ（薬包） 例Ａと同様に、下記の成分を粒状粉末中に配合し、１２
５０個の薬包に充填する。

ｍ米糖　　　　　２５００９ （２）　　カルシキシメチルセルロース　　６２５ｇ（
３）’（十）−カテキンα−１水利物　　１２５０１１
（４）ｖイクラミン歌ナトリウム　　　　　５０９（５
）　　″ｔエリイ査科　　　　　　　　　　１２５ｇ（
６）水　　　　　　１８７５ｆｌ 例Ｄ（錠剤） 錠剤１００，０００個用成分： （１）　　（＋）−カテキンα−１水和物　　　５０．
０ｋｇ（２）　　カルボキシメチル殿粉　　　　　　２
．０ｋｇ（３）二酸化珪素（エーロシル１″−２００）
　　０．５ｋｌ？（４）　　ステアリン酸マグネシウム
　　　０．２５ｋＪ（５）　　微晶性セルロース〔アヒ
”−ｔｚ（Ａｖ　ｉ　ｃ　ｅ　１　）■−１０２５，Ｏ
ｋｇ５７、７５ゆ （＋）−カテキンα−１水和物の・９−ミチェリ状物を
撮動口径測定器上に設置したＩ　Ｉｌｌの篩に通した。

ドラム混合器中で活性物質をカルボキシメチル殿粉（２
）、二酸化珪素（３）及び微晶性セルロース（５）と２
０分混合し、次にステアリン酸マグネシウム（４）を加
え、混合工程を更に５分間続ける。混合物を５７７．５
ｑ／錠の重量を有する直径１０．５１の両面が凸状の丸
い錠剤の製造に１合物を使用する。

これらの錠剤の硬度は１３０〜１８ＯＮ（ヒーパーライ
ン（Ｗｅｂｅｒｌｅｌｎ）　’）であり、人工前ｇ（Ｐ
Ｈ１、２：　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｅ　Ｈｅ１ｖ、　Ｖ
（）中での崩壊は１５分以］である。これらの錠剤を作
るため、ＩＣ１１転打錠機を使用する。

例Ｅ（錠剤）： 錠剤１０’０．０００個用個用 性１）　　（十）−カテキンα−１水利物　　　５００
ゆ（２）　　カルボキシメチル殿粉　　　　　　１．０
　ｋｇ（３）蒸留水　　　　（２１，０）ｋｇ（４）　
　二酸化珪素（エーロツルー２００）　　　０．２５に
９（５）　　ステアリン酸マグネ７ウム　　　０．２５
に＆（＋）−カテキンα−１水和物を遠心分離し、粉末
の形でＩ！！燥し、！ラネタリイ型混合器中でカルボキ
シメチル殿粉（２）と２０分間混合し、蒸留水で湿潤さ
せ、２０分間混捏する。

こうして得たペースト状物質會伽動造粒機上に設置した
３、Ｏｌの篩を通して造粒し、７０℃の通風床乾燥話中
で乾燥する。こうして得た顆粒を１、５　ａｍの篩に通
し、自由落下式混合器中で二酸化ｆ索（４）及びステア
リン酸マグネシウムと混合する。

こうして得た混合物を回転打錠機により１２９〜１５Ｏ
Ｎ（ヒーパーライン）の硬度、５１５Ｉｎｙ／錠及び１
５分以下の人工前ｇ（Ｐｈａｒｍ、Ｈ・１．■）中での
崩壊速度を有する丸い錠剤に圧縮する。

例Ｆ（被傍錠剤）： 錠剤１０，０００個用個用 性　（）＝含水物質 懸濁液の製造 ７アルマコート（１１ｆｔ：８０℃の水中゛に分散する
。

二酸化チタンを加え、螺耐ス・９イクを肩するホモレッ
クス（Ｈｏｍｏｒ＠ｘ）■混合器中で均質化する。

こうして得られたＭ濁液をディノーミル（Ｄｉｎｅ−Ｍ
目１）１に通す（再Ｏ１１環しながら）・被覆懸濁液の
製造 ■ ファルマコート　を８０℃の水中に分散し、着色剤懸濁
液を弱く攪拌しながら冷却分散数に加えるＯ 通用 膚色剤懸１＠准を連続噴霧により錠剤に施す。吹き込む
空気の量は適用の開錠剤を３０〜３５℃に保持しなけれ
ばならない。錠剤をタービン中で弱く回転しながら５０
℃で１０分間乾燥する。

コレらの被横錠剤の人工前＠　（Ｐｈａｒｍ、Ｈｅ１．
■）中での崩壊は６０分以下である。

例Ｇ（カプセル） カプセル１０，０００個用個用 性１）　　（＋）−カテキンα−１水和物　　５，００
０　Ｆ（２）ステアリン酸　　　　　　　　　　３０ｉ
Ｉ（３）ステアリン酸マグネシウム　　　　１ＯＩ（＋
）−カテキンα−１水和物のパーミチェリ状物適当なカ
プセル充填装置を用いて、この混合−を活性成分５００
■を含む寸法Ｏのカプセルの製造に使用する。

人工胃液（Ｐｈａｒｍ、　Ｈｏ１ｙ、　■）中でのこれ
らのカプセルの崩壊は１５分以下でおる。

例Ｈ（粉末） 例４で得た（＋）−カテキンα−１水利物２０Ｑ−乳糖
２０９と混合して粉末を形成する（医薬製剤Ａ）。

比較のため、（十）−カテキンβ−１水和物２０１を乳
糖２（ｌと混合して粉末を作る（対照医薬製剤Ａ）。

本発明の医薬製剤Ａ及び対照医薬製剤Ａをそれぞれ２０
℃の温度で８４％の相対湿度で１週間貯蔵し、これらの
製剤の重量変化を試験した。本発明の医薬製剤Ａは重量
変化を示さないが、対照医薬製剤Ａは８．８チの重量増
加？示した。従って、本発明の製剤Ａは対照医薬製剤人
より高い貯献女定性を有する。

添付図面の第３図は、本発明の医薬製剤Ａの紫外線に対
する安定性（第３図における点を結合して得られる崎）
を対照医薬製剤Ａのそれ（小さいＨｔ結合して得られる
ＩＮ）と共に示す。実験を例４と同様に行なっ九。第３
図から、本発明の医薬製剤Ａが対照医薬製剤Ａより冒い
紫外線安定性を有することが判る。

例Ｉ（錠剤） 例４で得た（＋）−カテキンα−１水和物結晶ヲ１０μ
の粒径に粉砕し、生ずる粉末２６５．１−カル〆キ７メ
チルセルロースカルシウムｓｙ及びステアリン酸マグネ
シウム２ｇと混合した。混合物を回転打錠機（直径９１
１１１及びＩＩＲのノリチ：錠剤の１ｇ２７５〜）によ
り打錠してα−１水和物の錠剤を作った（本発明の医薬
製剤Ｂ）。

比較のため、（＋）−カテキンβ−１水和物のに晶を前
記と同じ方法で打錠してβ−１水和物の錠剤を作った（
対照医薬製剤Ｂ） 本発明の医薬製剤Ｂ及び対照医薬製剤Ｂをそれぞれ２０
℃の温度で８４％の相対湿度で貯蔵し、各製剤のｉｎの
変化、厚さ及び硬度を試験した。

エルウニ力（ｇｒｗ・に１）硬度試験機〔エルウエカー
アパラーテバウ（Ｅｒｗｅｋａ−Ａｐｐａｒａ　ｔｅｂ
ａｕ　）　製ＴＢ２４型〕を用いて硬度を測定した。結
果を第３表に示す。

第３表 Ｗ、３．Ｎに示したように、本発明の医薬製剤ＢＦｉ対
照医薬製剤Ｂより高い貯酸安定性を有する。

例Ｊ（被Ｐ＃錠剤） 例Ｉで得たα−形の（＋）−カテキン１水和物の錠剤（
本９６明の医４蝮剤Ｂ）に、ヒドロキノグロピルメナル
セルロース９部、酸化チタン１部及び水９０部から成る
被積爵液を１１７ψ／錠の速度で被櫟した。こうしてｔ
ｚ−１水和物の砿ｅ＃錠剤（本発明の医薬製４１Ｃ）が
得られた。

本発明の医業製剤Ｃを４０℃の温度で８０チの相対湿度
でｉＦ？蔵し、錠剤から（＋）−カテキンの＃＋解速□
□□を試験した。

（＋）−カテキンの俗解試駆を下記の方法で実施した。

試賎浴喉（ＪＰＸ、第−浴液；１ｔ）及び１個の試験錠
剤を日本薬局方に示されている訃解区験装Ｒ（回転バス
ケット法）中に入れた。装置を１００回／分で回転し、
内容物を安期的に試験した。（＋）−カテキンのｔを分
光光度計でｌ５１１１　Ｗした。

＃鱗試験の結果を第４表に示す。

以］・７２自 第４表 溶解時間（ｔ５ｏ）（月） ←１）；（→−カテキンが試験錠剤からの試験Ｍｆｉ中
の５０チの量で溶解するまで経遺する時間。

例Ｋ （＋）−カテキンα−１水和物の代わり、（＋）−カテ
キン４永和物又は（＋）−カテキンδ−無水物を使用す
ると、例Ａ−Ｊに記載したのと同様の方法で楽包、錠剤
、被横錠剤、カブセル及び粉末を製造することができる
。

参考例１ （（＋）−カテキン４水和−１β−１水和物及びη−無
水物の製造）： （リ　（→−）−カテキン４水和物の製造：相線カテキ
ン（５００＃）を加熱しながら水５０００ａｊ！に溶か
した。溶液を冷却し、沈殿した結晶を濾過により集めた
。結晶を、室温で４時間通風して乾燥して４水和物の結
晶を得た。

形；白色針状晶 融漬：９５〜９６℃ 元素分析”　１５Ｈ７４０６・４Ｈ２０としてｉ！を算
［Ｃ４９，７２チ　Ｈ６，１２％実測値　Ｃ４９，５２
チ　Ｈ６，０７％宮水率：　計算値　１９．８９％ 実測値　２００５％ Ｘ＃３１回折スペクトル：前記のとおり＋２１　　（＋
）−カテキンβ−１水和物の製造（＋）−カテキン４永
和物の結晶（４００ｇ）を硫酸デフケータ中で室臨で大
気圧で２日間乾燥してβ−１水和物結晶を得た。

形：白色針状晶 融点：１７０〜１７７℃ 元素分析：Ｃ４５Ｈ１４０６・Ｈ２０として、計算値　
Ｃ５８，４４チ　Ｈ５，２３％実＃１値　Ｃ５８，２０
チ　Ｈ５，１０％含水率；計算値：５．８４％ 実測値；５．８０％ Ｘ＆１回折スペクトル：前記のとおり （３）　　（＋）−カテキングー無水物の製造４水和物
の結晶を通風により１００℃で２時間乾燥した。

形：白色針状晶 融点；２０５〜２１０℃（分解） 元素分析；Ｃ１５Ｈ１４０６として 計算値　Ｃ６２，０７％　　Ｈ４，８６％実測値　Ｃ６
２，３７１６Ｈ４，７１％含水率；計算値　Ｏｑｂ 実測値　０．２％ Ｘ＠回折スペクトル：前記のとおり 第４図は、大気（２０℃）の湿度（第４図に横座標に相
対湿度として示す）による４水和物（第姻において点を
結合して得られる！８り、β−１水和物（第４図におい
て小さい円を結合して得られる線）、及びη−無水物（
第４図において小さい３角を結合して得られる線）の含
水率（第４図の縦軸）の変化を示す。実験を例４に示し
たのと同じ条件下で行なった。第４図から、４水和物の
含水率は大気の湿度の低下と共に徐々に減少し、β−１
水和物及びη−無、水物の含水率は、これらが４水和物
に変わるまで、大気の湿度の増加と共に除徐に増加する
ことが判る。

参考例２（吸収−排泄試ｗＩ） 体重１０〜１１に９の雄ビーグル犬１グルーグ４匹を１
日間断食し、無水物として計算して５００■のα−１水
和物、４水和物及びβ−１水和物を交差法によって犬に
経口投与した。投与から０．５．１．２．３．４及び６
時間後、血敢約３ｄを動物から毎回採取し、遠心分離し
た。血漿ＩＩＬｌを取り、酢酸基緩衝液（ｐ）４５．０
　）　２ｍｌ及び酢酸エチル５ｄを加えた。混合物を振
盪した。上１−として酢酸エチル１Ｉ１４ｄｉ取り、蒸
発させた。生じる固体にピリノン３０ｐｊ及びビス−Ｔ
ＭＳ−）リフルオロアセトアミド５０μ！を加えた。混
合物をブスクロマトグラフ〔日立製作新製がスクロマト
グラフ１６３型；カラＡ２％０Ｖ−１，２ｒｎ　；カラ
ム温度２８０℃；キャリヤ１７１１ｇ３０ｆｆｉ／／分
）。血漿中のカテキン濃度を生ずるがスクロマトグラム
のピークの高さくＲｔ＝４．５分）から計算した。

結果を第５図に示す。第５図において、横座標は投与後
の血液採取時間（時間）を示し、縦座標は血漿のカテキ
ン濃度（ｐｌ／　／ｄ　）を示す。第５図において、点
岐α−１水利物に関して得られた結果を示し、小さい円
及び三角はそれぞれβ−１水和物及び４水和物に関して
得られた結果を示す。

第５図は、α−１水和物、４水和物及びβ−１水和物が
同じ血漿濃度ノ９ターンを有し、顕著な差は存在しない
ことを示す。従って、これらの物質は同等のバイオアベ
イラビリティを示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明のα−１水和物及びδ−無水物を保持
した雰囲気の湿度に対する、これらの物質の含水率の変
化の関係を示すグラフである。 第２図は本発明のα−１水和物及び公知β−１水和物の
紫外線照射による変色を示すグラフである。 第３図は本発明のα−１水和物を含む医薬製剤及び公知
β−１水和物を含む医薬製剤の変色を示すグラフである
。 第４図は、公知４水和物、β−１水和物及びη−無水物
の含水率の変化とこれらを保持する雰囲気の湿度との関
係を示すグラフである。 第５図は本発明のα−１水和物及び公知の４水朴物及び
β−１水和物を経口投与したときの血漿濃度の変化を示
すグラフである。 特許出願人 弁理士　　育　木　　　　朗 弁理士　　西　舘　和　之 弁理士　　内　１）卒　男 弁理士　　　山　　口　　昭　　之 」阿１１ 種　打湛、准　（％） ニ語ｘｇ、　２ ８Ｎ国とＢ々１１） Ｂ’ｊｌｊＣ時臼） 一１山ｒ−４− 邪埼１亀　とり） ニ＆５ ｅ’ｌｌ　　ｔ８７１ｍｌ　） 第１頁の続き ０発　明　者　中用寛 長岡京市天神１丁目２５番１５号 ０発　明　者　宮田龍彦 大阪市部島区友淵町１丁目３番 ８０号 （老兄　明　者　秋本恒− 羽曳野型白鳥２丁目８番１０号 （ヰ出　願　人　鐘紡株式会社 東京都墨田区墨田５丁目１７番４ 号

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　他の公知結晶形の（＋）−カテキンを全く又はほと
   んど含まず、Ｃｕ　：　Ｋａ　　−線を使用して得られ
   るＸ−線粉末回折ス（クトルにおいて、（＋）−カテキ
   ンｌ水和物〔（＋）−カテキンδ−無水物と記す〕の場
   合下記の９つの格子間隔及び相対強度： ｔ　ｗ−するか、又は一方の無水（＋）−カテキン〔（
   ＋）−カテキンｌ水和物と記す〕の場合下記の８つの格
   子間隔及び相対強度： を情するか、又は他方の無水（十ンーカテキン〔（＋）
   −カテキンδ−無水物と６己す〕の場合下記の１１の格
   子間隔及び相対強度： 以）゛全白 を有することを特徴とする新規結晶形の（＋）−カテキ
   ン１水和物及び無水（＋）−カテキン。 ２、他の公知結晶形の（＋）−カテキンを全く又はほと
   んど含まず、特許請求の範囲第１項記載の９つの格子間
   隔及び相対強度の他に、下記の８つの格子間隔及び相対
   強度を有する結晶形の特許請求の範囲第１項記載の（＋
   ）−カテキンα−１水利物： ３　他の公知結晶形の（＋）−カテキンを全く又はほと
   んど含まず、％許請求の範囲第１項記載の８つの格子間
   隔及び相対強度の他に、下記の６つの格子間隔及び相対
   強度を肩する結、ル形の特許請求の範囲第１項記載の（
   ＋）−カテキン１水和物：４、他の公知結晶形の（＋）
   −カテキンを全く又はほとんどよまず、特許請求の範囲
   第１項記載の１１の格子間隔及び相対強度の他に、下記
   の６つの格子間隔及び相対強度を有する結晶形の特許請
   求の範囲第１項記載の（＋）−カテキンδ−無水物： ５、　　ｅｌｌ：Ｋｃｔ−線を使用して得られるＸ−練
   粉末回折ス（クトルにおいて、下記の９つの格子間隔及
   び相対強度： 以下金白 を有する（＋ツーカテキンα−１水和物を製這するため
   、 ａ）（＋）−カテキンα−１水利物に関してだけ過飽和
   の水溶液に（＋）−カテキンα−１水和物の結晶倉接撞
   し、（＋）−カテキンα−１水和物を結晶させ、（＋）
   −カテキンα−１水和物を集めるか、又は 以下余白 ｂ）α−１水和物とは異なる固体（＋）−カテキン又は
   これと（＋）−カテキンの別の固体形との混合物を水の
   存在で約５０〜１４０℃の温度に保持し、（＋）−カテ
   キンα−１水和物を集めるか又は、Ｃｕ　：　Ｋａ　　
   −線を使用して得られるＸ−線回折スベクトルにおいて
   、下記の８つの格子間隔及び相対強度： 倉有する（＋）−力テキンｒ−無水物を製造する丸め、 Ｃ）β−１水和物を約１００〜１３０ｃの温度及び幻２
   ０鴫までの相対ｄ度に保持し、（＋）−力テキンｒ−無
   水物を集めるか、又は ｄ）　　Ｃ＋）−カテキン４水和物をその融点〜約１８
   ０Ｃ（ｉｉ）温度に／ｊｌ］熱し、＠解したものに（＋
   ）−カテキン１水和物の結搗を接種するか、又は接種し
   ないで、（＋）−力テキンｒ−無水物を集めるか、又は ・）（トンーカテキンη−無水物を相対・ｉ度約０で約
   １３１）〜１８０℃に少なくとも３０分加熱し、Ｃ＋）
   −＃ｙす千ノγ−無水物を集めるが、父はＣｕ　：　Ｋ
   ａ　　−縁を使用して得られるＸ−線回折ス（クトルＶ
   こおいて、下記の１１の格子間隔及び相対強度： 以下、ｊ′−〇 を有する（十ンーカテキンδ−無水物をＭ造するため、 ｆ）η−無水物を約１００〜１３０℃の温度で、２０４
   までの相対（１度に保持し、（＋）−カテキンδ−無水
   物を集めるか、又は １）　　（＋）−カテキン４水和物をその融点〜約１８
   ０℃の温度に加熱し、融解したものに（＋）−カテキン
   δ−無水物の種結晶を接種するか又は接種しないで、（
   ＋）−力チキンシー無水物を集めるか、又は ｈ）　　（＋）−カテキンβ−１水和物を２０％までの
   相対痙度で約５０〜９０Ｃの温度に加熱し、（＋ンーカ
   テキンδ−無水ｖｌＪを集めることを特徴とする新規結
   晶形の（＋）−カテキン１水和物及び無水（＋）−カテ
   キンの製造方法。 ６、　　（＋）−カテキン４水和物を約８００で水に浴
   解することによって得られる（＋）−カテキンを約ｌＯ
   〜２０憾含む過飽和水溶液に（＋）−カテキン’ｆｆ１
   −１水和物の結晶を接種した後、冷却することにより（
   ＋）−カテキンα−１水和物を製造する特許請求の範囲
   第５項記載の方法。 ７、　　（＋−）−カテキンα−１水和物を製造するた
   め、（モ）−カテキン４水和物、β−１水和物又はη−
   無水物を水中ＫＭ濁し、約６０〜８０Ｃまで加熱する特
   許請求の範囲第５項記載の方法。 ８、　　（＋）−カテキンα−１水和物を製造するだめ
   、（＋）−カテキン４水和物、β−１水和物又はｌ−無
   水物を乾燥粉末の形で、約７０〜９０優の相対ｆｉ度を
   有する雰囲気中で約６０〜５ｏｃｔで加熱する特許請求
   の範囲第５項記載の方法。 ９、　　（＋）−カテキン４水和物を、４水和物中に存
   在する水の約３モルが蒸発するまで、約１４０〜１５０
   Ｃまで加熱し、＠博物を冷却することによって（＋）−
   カテキンα−１水和物を製造する特許請求の範囲第５項
   記載の方法。 １０、　　（＋）−カテキン１水和物を製造するため、
   （＋）−カテキンβ−１水和物を約１１０〜１３０℃の
   温度及び約Ｏ〜２０憾の相対１′握度に約５０〜８０時
   間保持する特許請求の範囲第５項記載の方法。 １１、　　（＋）−カテキンδ−無水物を製造するため
   、（＋）−カテキン４水和物を約１４０−１５０Ｃまで
   加熱して水を蒸発させ、儀解相に（＋）−カテキンγ−
   無水物の種結晶を接種する特許請求の範囲第５項記載の
   方法。 １２、　　（＋）−カテキンγ−無水物を製造するため
   、（＋）−カテキンクー無水物を約１５０〜１７０Ｃに
   約３０分加熱する特許請求の範囲第５項記載の１３、　
   　（＋）−カテキンδ−無水物を製造するため、（＋ジ
   −カテキンクー１水和物を約１００〜１２０Ｃ（Ｉ）温
   度及び約１〜１０４の相対、ｄ度に約１０〜３０時間保
   持する特許請求の範囲第５項ｄピ載の方法。 １４、　　（＋−）−カテキンδ−無水物を、ｌｌ！造
   するため、（＋〕−カテキン４水和物を約１４０〜１５
   ００まで加熱して水を蒸発させ、融解相に（＋）−カテ
   キンδ−無水物の種結晶を接種する特許請求の範囲第５
   項記載の方法。 １５（＋）−力テキンーー無水物を製造するため、（＋
   ノーカテキンβ−１水和物を約１５優の相対湿度で幻４
   ５〜５０時間約５０時９１）Ｃの温度で加熱する％許請
   求の範囲第５項記載の方法。 １６　　種結晶を方法ｂ）によりその場で製造する％吐
   Ｍ求の範囲第５項のａ）記載の方法。 １７、時計請求の範囲第１項〜第１７項６ピ載のいずれ
   か１項により得られ、特許請求の範囲第１項による結晶
   形の（＋）−カテキン１水和物又は無水（＋）−カテキ
   ン。 １８、人又は動物の治療用の、特許請求の範囲第１項〜
   第４項、第１７項又は第１９項のいずれか１項による（
   ＋）−カテキン１水和物又は無水（＋）−カテキンの新
   規結晶形。 １９、肝憚病の治療のための、特許請求の範囲第１項〜
   第４項、又は第１７項のいずれか１項による新規結晶形
   の（＋）−カテキンｌ水和物又は無水（＋）−カテキン
   の用途。 加、＠祭製剤の製造用の、！！１１杵請求の範囲第１項
   〜第４項、又は第１７項のいずれか１項による新規結晶
   形の（＋）−カテキンｌ水和物無水（＋）−カテキンの
   用途。 ２、特許請求の範囲第１項〜第４項、又は第１７項のい
   ずれか１項による新規結晶形の（＋）−カテキン１水和
   物又社無水（＋）〜カテキンを含む医薬製剤。 ρ１％詐艙求の範囲第１項記載の結晶形の（＋）−カテ
   キンｌ水和物又は無水（＋）−カテキンを常用の医薬添
   加物と混合することを特徴とする特許請求の範囲第２１
   項記載の医薬製剤の製造方法。