JPS59231081A - 新規結晶形の（＋）−カテキン１水和物及び無水（＋）−カテキン，並びにその製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は（＋）−カテキンの１水和物又は無水形の新規
結晶形、その製造方法及び前記化合物を含む医薬製剤に
関する。

（＋）−カテキンは式（■）： の化合物であり、（２Ｒ，３Ｓ）　−２−（３、４−ジ
ヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−
ベンゾビラン−３，５，７−ドリオール、（２Ｒ，３８
）−５，７，３’、４’−テトラヒドロキシ−フラバノ
ール−３又は（２Ｒ，３Ｓ）−３゜３’、４’、５．７
−−！’ンタヒドロキシフランと言われる。また、前記
化合物はｄ−カテキン及び（＋）−ンアニグノールー３
、又は正しくはないがｄ−カテコール、ｄ−カテキン酸
、ｄ−カテキュ酸、又はｄ−シアニドールとも言われ、
（＋）−形を示すｒｄ−Ｊは必ずしも使用されない。

この化合物は主として高等木質植物に（−）−エビカテ
キンと共に存在し、工業目的でウンカリア・ガンビール
（Ｕｎｃａｒｉａ　ｇａｍｂ　ｉｒ）の葉及び枝又はア
カシア・カテキュ（Ａｃａｃｉａ　ｃａｔｅｃｈｕ）の
木部を熱湯で抽出し、抽出物を蒸発し、生ずる残渣、即
ちいわゆるガンビール阿仙薬及びにグ呵仙薬をそれぞれ
更に水から再結晶することにょシ精製し、結晶を乾燥す
ることによって得られる〔メルク・インデックス（Ｍｅ
ｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）　９仮、１９７６年、１９ｏ１貞
〕。

（＋）−カテキンは収数剤であり、肝臓病の治療に使用
される〔ランセット（Ｌａｎｃｅｔ、）　ｉｌ、１１５
３〜１１５５、（１９７７）およびフォルトシュリッチ
・デル・メディツィン（Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉ−ｔｔｅ　
ｄｅｒ　Ｍｅｄｉｚｉｎ）　９２％　７５〜７９頁（１
９７８））。

（＋）−カテキンが４水和物、１水和物又は無水物とし
て結晶形で得られることは従来知られている〔クラウザ
ア（Ｒ，Ｃ１ａｕｓｅｒ）著、ヘミ、７シエ・ペリヒテ
（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　Ｂｅｒｔｃｈｔｅ）　３６巻１
０１−１０７頁、１９０３年〕。粗カテキンを水から再
結晶し、室温で風乾すると、（＋）−カテキン４水和物
（融点９６℃、本明細書では４水和物と略記する）が得
られ、この４水和物は室温で硫酸上で乾燥すると、公知
の（＋）−力チキン１水和物（憎点１７６０１本明細書
では「β−１水和物」と略記する）に変わシ、β−１水
和物を１００℃で大気圧下に乾燥すると、（＋）−カテ
キンの公知無水物形（融点２１０℃、本明細書では「η
−無水物」と略記する）が得られることは一般に認めら
れている。

ヘルケ９ルト（Ｈ，Ｌ、Ｈｅｒｇｅｒｔ）及びクルト（
Ｅ、Ｆ、Ｋｕｒｔｈ　）　著、ジャーナル・オグ・オー
がニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　１８巻２５１ｇ（
ｔ９ｓ３）は、粗（＋）−カテキンから得られる低融点
形（融点１７６〜１７７　’Ｃ）及び高融点形（融点２
１９　’Ｃ）のＸ−線回折スペクトルを報告した。本発
明者は、文献ベリヒテに記載された方法によシ製造され
だβ−１水和物及びη−無水物のＸ−線回折図の比較か
ら、文献ツヤ−ナル・オプ・オーガニック・ケミストリ
ーに記載されている２つの形態について、低瀬点形が文
献ペリヒテに記載されているβ−１水和物とη−無水物
との混合物であり、高融点形は文献ベリヒテに記載され
ているη−無水物に相当することを見い出しだ。

（＋）−カテキンの４水和物、β−１水和物及びη−無
水物の公知結晶形は、異なるＸ−線回折スにクトル（例
えば、Ｃｕ：に−線を使用して得られる）及びそれぞれ
の温度で常圧で５℃／分の速度で試料を加熱した時の水
の減量を重量分析にょシ測足する熱重量分析にょシ区別
することができる。

種々の結晶粉末のＸ−線回折スペクトルの下記の格子間
隔■は、ギニア（Ｇｕｉｎｉｅｒ）　Ｎカメラを用いる
フィルムでＣｕ　：　ＫＣｔ−線（λ＝１．５４０５Ｘ
）の回折線を記録することによって得られる。標準とし
て、α−石英を使用し、そのｄ−値をａ　＝４．９１３
Ｋ及びＣ３＝５．４０５Ｘから計算する。

線の相対強度を眼で観察することによって算出される。

４水和物のＸ線回折スペクトルは下記の１１の主回折線
を有することを特徴とする： ４水和物のＸ−線回折スペクトルは更に、前記の１１の
回折線の他に下記の６つの回折線を有することを特徴と
する： 以下余白 β−１水和物のＸ−線回折スにクトルは下記の１２の主
回折線を有することを特徴とする：β−１水和物のＸ−
線回折スペクトルは更に、前記の１２の回折線の他に下
記の５つの回折線を有することを特徴とする： β−１水和物は更に、前記の熱重量分析法によシ下記の
結果を有することを特徴とするニル〔１“、入！、″７ 黒見吃−−ニー！左ン８４勲１ ４０　　　命　０．３±０１０ ５０１０．６±０．１５ □ ６０　　　１　　１．１±０．２０ ネ ７０　　　１　１．６±０．２５ ８０１２．２±０３０ ９０　　　　　　　３．３±０．３５ １００　　１　４．５±０．４０ １３０　　　　　：　　５．９±０５０１４０１６．０
±０，５０ β−１水和物に関する所定の条件下の最大蒸発速度は、
９３℃の温度で観察される。

η−無水物のＸ−線回折スペクトルは文献値（ヘルケ゛
ルトウの前掲文献）と一致して下記の９つの回折線を有
することを特徴とする：η−無水物は、更に前記の熱重
緻分析により下記の結果を示すことを特徴とする： 、以下余白 η−無水物に関する所定の条件下の最大蒸発速度は、５
０℃の温度で観察される。

η−無水物の含水巌は強い吸湿避による。この観察は文
献（ヘルク゛ルトらの前掲文献）と一致している。

本発明箭の研究によれど、前記の文献ペリヒテに記載さ
れている方法によシ製造される４水和物は、低水分（含
水率）の雰囲気中に置くと、室温で脱水剤、例えば硫酸
の不存在でβ−１水和物に変わシ、４水和物、β−１水
和物及びη−無水物は室温で周囲の雰囲気の水分量に応
じて相互に変化することが判る。

例えば、添附図面の第４図が示すように、２０℃の温度
でη−無水物は約１０係より高い相対湿度でβ−１水和
物に変わシ、β−１水和物は約４０係よシ高い相対湿度
で４水和物に変わり、４水和物は約７０係より低い相対
湿度でβ−１水和物に変わる（参考例１及び第４図参照
）。

従って、公知の（十ノーカテキン結晶形は、その水和度
が常温で周囲の雰囲気の水分量の変化と共に変化するの
で、特にこれらの化合物を含む医薬製剤の製造の際に、
重大な欠点を有する。医処組成物の製造工程の間に起る
水和度の変化は、医薬製剤の精密でなければならない（
＋）−カテキン含有量を変化させる。水和度の変化の影
響は、例えばβ−１水和物１ｇが４水和物１１７ｇに相
当することが判るように、重大である。

更に、（＋）−カテキンの水利状態の変動は、バルクの
貯蔵中または種々の医薬製剤（例えば散剤、碇剤笠）の
製造及び貯蔵中の環境湿度の厳密な制御を必要とする。

例えば、β−１水和物を含む綻剤は、貯蔵中に水分が増
加すると共に膨潤しやすく、従って変形するか、または
硬度を低下する（下記の例１及び第３表参照）。公知の
結晶形は不快な苦い味を有し、この味のだめ経口投与に
適さないことに注意すべきである。味をかくすため、公
知の結晶から成る鋺剤を被覆しなけれＩばならない。活
性物質の品質を改良し、公知結晶形によって起る欠点を
克服する強い必要がめった。

ところで、（十）−力チキン１水和物の新規結晶形（以
下「α−１水利物」と略記する）及び無水（＋）−カテ
キンの２種の新規結晶形（以下「γ−無水物」及び「δ
−無水物」と略記する）であって、従来のβ−１水和物
及びη−無水物の結晶形とは異なり、（＋）−カテキン
の公知結晶形をほとんど含まないものが、意外にも前記
の要求を満足することが判った。即ち、新規α−１水和
物は温度、湿度及び光に対して著しく改良された安定性
を示し、新規γ−無水物及び特に新規δ−無水物は公知
η−無水物に比べて、特に湿度に対して著しく安定であ
る。

本発明の目的は、温度、湿度及び光に対して安定であシ
、苦い味をあまり有しない（＋）−カテキン１水和物の
新規結晶形（α−１水＋１物と記す）を提供することで
ある。更に本発明の目的は、とのα−１水和物の製造方
法を提供することである。

また、本発明はとのα−１水和物を含む固体医４μ製剤
を提供することを目的とする。

本発明の目的は、更に、従来公知のη−無水物よシ安定
な無水（＋）−力チキンの２種の新規結晶形（ｒ−無水
物及びδ−無水物と記す）を提供すること、これらの新
規結晶形の製造方法を提供すること及びこれらの新規無
水結晶形を含む医薬製剤を提供することである。

従って、本発明は、Ｃｕ：にα　−Ｗ−を使用して得ら
れるＸ−線回折スぜクトルにおいて少なくとも下記の９
つの格子間隔及び相対的線強度を有することを特徴とす
る： 前記のＸ−線回折スペクトル及び本明細書における他の
すべてのＸ−線回折スぜクトルにおける格子間隔に関す
る一測定値の誤差は６８係レベルでの信頼区間によって
表しだものである。

前記の新規α−形の（＋）−力チキン１水和物は、前記
の９つの回折線の他に、更に下記の８つの回折線及び相
対強度を有するのが好ましい：１水和物の新規結晶形（
α−１水和物）は、２種のＸ−線回折スペクトルの比較
から明らかなとおシ、従来公知の１水和物の結晶形（β
−１水和物）とは異なる。

新規α−１水和物は更に、前記の熱重量分析法に特徴づ
けられ、β−１水和物とは区別されうる。

５℃／分の走査速度で測定した常圧での水分の損失は、
種々の上昇温度について下記の表に示す：α−及びβ−
１水和物における前記条件下での水の損失に関する平均
値の誤差は６８係レベルでの信頼区間によって表わす。

所定の条件下でのα−１水和物に関する水の最大蒸発速
度は１３０℃の温度で観察される。

α−１水和物及びβ−１水和物は同一の元素分析値（Ｃ
４５Ｈ１４０６・Ｈ２Ｏ）、含水率、Ｕｙ　、ｘ−ｅク
トル、薄層クロマトグラム、ガスクロマトグラム及び比
旋光度を有する。

意外にも、新規α−１水和物は、以下に示すように公知
のβ−１水和物よシ温度、湿間て水）及び光に対して安
定である。

β−１水和物及び他の公知形に対比してのα−１水和物
の意外な利点及び医薬製剤の製造に対するそれらの関係
を以下に更に詳述する。

前記のＸ−線回折スにクトルを有する新規（＋）−カテ
キンα−１水和物の製造方法は、ａ）　　（＋）−カテ
キンα−１水和物に関してだけ過飽和の水溶液に（＋）
−カテキンα−１水和物の結晶を接種し、（＋）−カテ
キンα−１水和物を結晶させ、（＋）−カテキンα−１
水和物を集めるか、又は ｂ）α−１水和物とは異なる固体（＋）−カテキン又は
これと（＋）−カテキンの別の固体形との混合物全水の
存在で約５０〜１４０℃の温度に保持し、（＋）−カテ
キンα−１水和物を集めるか方法ａ） （＋）−カテキンα−１水和物に関してだけ過飽和の水
溶液とは、所定の結晶温度での（＋）−カテキンの濃度
が所定の溶剤中の（＋）−カテキンα−］水和物の溶解
度曲線よシ高く、他の任意の（＋）−カテキン結晶形の
溶解度曲線よシ低因、特に（＋）−カテキン４水和物ま
たは（＋）−カテキンβ−１水和物の溶解度曲線よシ低
い水溶液である。

この過飽和水溶液は、この化合物の公知の形、例えば４
水和物、β−１水和物又はη−無水物、又は本発明の適
当な新規形、即ちγ−若しくはδ−無水物、又は異なる
結晶形の（＋）−カテキン若しくはその無水物の混合物
（α−１水和物との混合物も含めて）を水又は水と有機
溶剤との混合物中に室温又は例えば使用する溶剤の沸点
までの高温で溶解し、種結晶又は他の結晶形を除去し、
得られたきれいな溶液を下記のようにして過飽和状態に
することによって製造することができる。

水と有機溶剤との混合物が望ましい場合、化合物を有機
溶剤に溶かし、次に水を加えるのが好ましい。使用しう
る溶剤は、（＋）−カテキン出発物質が溶ける溶剤であ
る。このような溶剤は特に極性溶剤、例えばアルコール
、特に低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル若しくはプロ・ぐノール、液状酸；−９ｕえば相応す
る低級アルカン酸、例えばギ酸若しくは特に酢酸、ケト
ン類、特に低級アルカノン、例えばアセトン若しくはメ
チルエチルケトン、エステル、例えば低級アルキルアル
カノエート ばノー低級アルキルエーテル、若しくはノオキサシクロ
アルカン化合物、例えばジエチルエーテＪし若しくはジ
オキサン、アミド、例えばＮ−低級アルキル置換アルカ
ン酸アミド、特にホルムアミド、例えばジメチルホルム
アミド、ニトリＪし、特に低級アルカン酸のニトリル、
例えばアセトニトリル等である。その前の結晶化工程の
間に、水溶液の過飽オロの状態を増強するだめに、溶剤
を留去することができる。過飽和出発溶液の濃度は広範
に変化しうる。実用的には、過飽和出発溶液は例えば約
１〜５０係、好ましくは約１０〜２０係の無水（＋ラー
カテキンを含む。

方法ａ）において、達成すべき過飽和状態はα−１水和
物に関する状態である。過飽和溶液は、結晶を起す粒子
を含まない化合物の、場合により暖かい飽和溶液を冷却
するか、又は所望の結晶性α−１水和物がち凍り溶けな
い溶剤を所望の結晶性α−１水利・吻が良く溶ける溶剤
中の（＋）−カテキンの溶液に添加するか、又は溶剤若
しくは溶剤混合物を蒸発するか、又は溶剤若しくは溶剤
混合物を所望の結晶形より一層１Ｊ溶件の結晶形で飽和
することによって得られる。これらの方法の任意のもの
を組み合せてもよい。α−１水和物よシ一層可溶性の形
の（＋９−カテキン、特に４水和物を約５０〜９０゛Ｃ
、好ましくは約８０℃の温度の水に、飽和溶液が得られ
るような量で溶かし、この飽和溶液を、α−１水和物の
結晶を接種した後、室温に冷却するのが有利である。α
−１水和物だけの結晶を確実にするため、冷却工程を充
分ゆっくシ実施すべきである。結晶化混合物をあまシ急
速に冷却すると、他の結晶形、特にβ−１水和物及び／
または４水和物が同時に晶出するという危険がある。

α−１水和物の種結晶は、方法ｂ）により得るか、又は
（＋）−カテキンの固体非ーαー１水利物−形を水中で
約５０〜１４０℃の温度に保持する方法ｂ）の変法によ
り結晶化混合物中でその場で製造することができる。例
えば、α−１水和物に関して過飽和の（＋）−カテキン
水溶液を、若干の４水和物若しくはβ−１水和物又はこ
れらの混合物が結晶するまで急速に冷却し、その後結晶
化混合物を、必要に応じ好ましくは約５０〜９０Ｃ、特
に約６０〜８０℃で加熱した後、前記温度に保持する。

その温度に長時間保持する間に、中間結晶形は所望のα
−１水和物に変わシ、α〜１水和物の充分な種結晶がで
きたら直ちに、冷却を続ける。

種結晶を微細な粉末、好ましくは１０μｍ以下の粒径で
、α−１水和物だけが結晶するのに充分な量で接種する
のが有利である。種結晶の量は広範囲に変動しうる。一
般に、約０．１〜１０係、好ましくは約１〜３係の量の
種結晶で充分である。

この方法は大気圧で容器中で実施するか、又は１００℃
より高温が必要である場合には、加圧下に密閉容器中で
実施する。

生ずる（＋）−カテキンα−１水和物を結晶化混合物か
ら公知方法、例えばｐ過、遠心分離等によシ集め、必要
に応じ、例えば水で洗浄し、約５０〜１００℃の温度で
、必要に応じ減圧下に、α−１水和物中に存在する結晶
水１モルを除去しない時間だけ乾燥する。

方法ｂ） この方法に使用しうるα−１水和物とは異なる固体（＋
）−カテキンは公知４水和物、β−１水オロ物又はη−
無水物、または更に下記の新規γ−若しくはδ−無水物
である；出発原料として使用する（＋）−カテキンの固
体形の混合物は前記の形態のものとα−１水和物との混
合物を含む。出発原料を固体の形で、例えば適当な含水
溶剤、例えば方法ａ）に挙げた含水溶剤中若しくは好１
しくは水中の懸濁液の形、乾燥粉末の形又は融解した状
態で所定の条件下に保持する。存在する水は懸濁液の液
相又はその一部又は好ましくは少なくとも５０係の相対
湿度の含水ガス相の形であってよい。

ガス相は環境雰囲気、即ち空気から成るのが好ましいが
、不活性ガス、例えば窒素又は種々のガスの混合物又は
ガスと空気との混合物から成っていてよい。

懸濁液、例えば出発原料の水性懸濁液を加熱時間の間、
静置または攪拌する０１００℃以上の温度を保持するに
は、智閉耐圧容器を使用する。出発物質を保有する懸濁
液、例えば水性懸濁液丑だは気相を約５０〜９０℃の温
度、特に約６０〜８０℃の温度に保持するのが好ましい
。気相は約７０〜９０％の湿度を有するのが好ましい。

前記の雰囲気中に粉末として出発物質するため、物質を
密閉容器内でその雰囲気中に放置するか、まだは開放系
に保持した出発物質に気相流を通すことができる。最も
簡単な方法は、恒温恒湿装置によって前記の気相を形成
させ、出発物質を気相中に１呆有させることである。

４水和物から、これをその、融点以上であって、４水和
物がその水の一部を失なう温度、即ち９０℃以上、特に
約１４０〜１６０　’Ｃまで、特に約］、　５０　’Ｃ
まで加熱することによって融解物を作るのが好ましい。

出発原料をα−１水和物に変換する工程は、出発原料を
粉砕し、（＋）−カテキンα−１水和物の種結晶を混合
し、水性懸濁相に粉末を懸濁するが、粉末を約１５Ｃｍ
ｔでの厚さの層、好ましくは約２〜１０Ｃｒｎの層に拡
げ、懸濁液又は粉末層を時々攪拌することによって、促
進し、均一にすることができる。融解物に、４水和物中
に存在する含水量の約３モルを蒸発した後、種結晶を添
加するのが有利である。

出発物質の加熱に必要な時間は、使用する出発原料の種
類、懸濁液の温度父上気相の温度及び相対湿度に応じて
変動する。加熱時間は数分〜約３００時間の間で変動し
、通常、懸濁液及び乾燥粉末の場合には約１２〜３５時
間、融解形の場合には数分〜数時間である。

η−１γ−及びδ−無水物は、まず１水和物又は場合に
よシイ水和物形に変換されるので、若干長い時間を要す
る。無水物を出発物質として使用する場合、気相の相対
湿度は好ましくは少なくとも８０係であシ、温度は約５
０〜７０　’Ｃである。

懸濁液からα−１水和物を回収するだめ、方法ａ）に挙
げだのと同じ方法を適用することができる。

α−１水和物は、好ましい方法ａ）により得たものでも
、又は方法ｂ）による好寸しい懸濁操作により得たもの
でも、公知のβ−１水和物よシ極めて緩和で、はるかに
苦くない味を有する。

公知出発原料である４水オ■物、β−１水和物及びη−
無水物は常法で製造される。例えば、４水和物は、ラン
がリア・ガンビールの葉及び枝又はアカシア・カテキュ
の木部を水で抽出し、水抽出液を蒸発して最高１５係の
含水率にし、得られた主として（＋）−カテキンの４水
和物を含むガンビール阿仙更を種々の溶剤及び／又は水
から再結晶することによって得られる。β−１水和物は
、４水和物を硫酸又は他の乾燥剤上で乾燥して３モルの
水を除去するか、又は１２０℃までの温度で及び／又は
乾燥空気、乾燥窒素又は他の乾燥剤で乾燥することによ
って得られる。η−無水物は、４水和物又はβ−１水和
物から更に乾燥するか、又は（＋）−カテキンの水溶液
を３８〜４．０　’Ｃで再結晶することによって得られ
る〔バイルシュフィン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｌ）　１７巻
２１１画及び］−７／３＋４巻３８４２頁〕。

結晶水を全く又はほとんど含まない（＋）−カテキンの
υ「規γ−及びδ−無水物、その製造方法及びこれらの
化合物を含む医薬製剤も本発明の目的である。

水を全く又はほとんど含まない（＋）−カテキンの新規
ｒ−無水物はＣｕ　：Ｋａ−線を使用して得られるＸ−
線回折ス４クトルにおいて、少なくとも下記の９つの格
子間隔及び相対強度： 以下余白 を有することを特徴とする。

γ−無水物のＸ−線回折スペクトルは更に、前記の１１
の格子間隔及び相対強度の他に下記の６つの格子間隔及
び相対強度： γ−無水物は更に前記の熱重量分析により下記の結果を
有することを特徴とする： γ−無水物のＸ−線回折図はη−無水物のそれとは異な
り、従って、両者は結晶形において相互に異なる。

γ−無水物は（＋）−カテキン（Ｃ４５Ｈ７４０６）の
η−無水物と、元素分析値及び含水率において一致し、
寸だ薄層クロマトグラフィー及び比旋光度において完全
に一致する。

新規（＋）−カテキンγ−無水物の製造方法は、Ｃ）β
−１水和物を約１００〜１３０℃の温度及び約２０係ま
での相対湿度に保持し、（＋）−カデキンγ−無水物を
集めるか、又は ｄ）　　（＋）−カテキン４水和物をその融点〜約１８
０℃の温度に加熱し、融、Ｖ４シたものに（＋　）　−
カテキンγ−無水物の結晶を接種するか、又は接種しな
いで、（＋）−カテキンγ−無水物を集めるか、又は ｅ）　　（＋）−カテキン４水和物を相対湿度約Ｏで約
１３０〜１８０Ｃに少なくとも１５分加熱し、（＋）−
カテキンγ−無水物を集めることから成る。

方法Ｃ）では、加熱時間は温度に応じて約５０〜１５０
時間である。出発原料を約１１０〜１３０℃、特に約１
１２０で約５０〜８０時間、特に約７０時間加熱し、実
験の終シに相対湿度は約Ｏ〜約２０係であるのが好まし
い。

方法ｄ）では、出発原料を約９６Ｃ（４水和物の融点）
以上、好ましくは約１４０〜１５０Ｃ−Ｉでの高温に加
熱し、水を蒸発させ、融解相をη−無水物が結晶し始め
る前に、（＋）−カテキン４水和物の種結晶を接種する
。必要な時間は使用する出発原料の緻に左右される。好
ましくは、湿めった４水和物を出発原料として使用する
。

方法ｅ）では、出発原料を約１５０〜１７０Ｃの温度で
加熱するのが好寸しい。加熱時間は約１５分〜約３時間
まだはそれ以上であシ、温度に左右される。好ましい温
度では、約３０分の加熱時間で充分である。加熱を水分
排除下、即ち相対湿度０またけ約０で行なうのが好まし
い。

水を全く又はほとんど含まない（＋）−カテキンの新規
δ−無水物は、Ｃｕ　：Ｋａ　−線を使用して得られる
Ｘ−線回折スペクトルにおいて、下記の１１の格子間隔
及び相対強度： 以下余自 を有することを特徴とする。

これらのδ−無水物のＸ−線回折スにクトルは更に、前
記の格子間隔及び相対湿度の他に、下記の６つの格子間
隔及び相対強度： を有することを特徴とする。

δ−無水物は更に前記の熱重量分析法により下記の、結
果７有することを特徴とする：δ−無水物のＸ−線回折
スにクトルはη−無水物及びγ−無水物のそれとは異な
シ、新規結晶形を有する。

新規δ−無水物は、（＋）−カテキン（Ｃ１５Ｈ４４０
６）のη−無水物及びγ−無水物と、元素分析値、ＵＶ
−スペクトル、薄層クロマトグラム、ガスクロマトグラ
ム及び比旋光度において一致する（下記の例５及び第２
表参照）。

（＋）−カテキンδ−無水物の新規製造方法は、ｆ）η
−無水物を約１００〜１３０℃の温度で、２０％までの
相対湿度に保持し、（＋）−カテキンδ−無水物を集め
るか、又は ｇ）　　（＋）−カテキン４水和物をその・融点〜約１
８００の温度に加熱し、融解したものに（＋）−カテキ
ンδ−無水物の種結晶を接種するか又は接種しないで、
（＋）−カテキンδ−無水物を集めるか、又は ｈ）　　（＋）−カテキンβ−１水和物を２０％までの
相対湿度で約５０〜９０℃の温度に加熱し、（＋）−カ
テキンδ−無水物を集めることから成る。

方法ｆ）では、加熱時間は温度に応じて約１０〜１００
時間である。出発原料を約１００〜１２０℃、特に１１
２Ｃで約１０〜３０時間、特に約２３時間加熱し、実験
の終シに相対湿度が約１〜１０係であるのが好ましい。

方法ｇ）では、出発原料□を約９６　’Ｃ（４水和物の
懺点）以上、好ましくは約１４０〜１５０℃までの高温
に加熱し、水を蒸発させ、η−無水物が結晶し始める前
に、融解相にδ−無水物の種結晶を接種する。攪拌を行
なうのが有利である。必要な時間は使用する出発原料の
量に左右される。湿めった４水＞ａ物を出発原料として
使用するのが好ましい。

方法ｈ）では、加熱時間は温度、使用する出発原料の量
及び結晶粉末の層の厚さに応じて約３０〜１００時間で
ある。出発原料を恒温恒湿装置中で約１５係の相対湿間
で約３〜４ＣｒＩＴの結晶粉末のｊ−厚で約４５〜５０
時間加熱するのが好ましい。

方法ｂ）〜ｈ）による結晶を反応容器から機械的掻き取
り、及び所望の結晶の人為的分離及び分取によって集め
る。

本発明の新規結晶的態を含む医薬製剤は、固体製剤、例
えば粉末、顆粒、錠剤、被覆錠剤、懸濁液等である。こ
れらの医薬製剤を製造するには、薬学的に許容しうる添
加剤、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、被覆剤、着色剤
及び香料を使用することができる。製剤のため、常用の
製剤技術を適用する。

例えば、乾燥又は水性懸濁液として顆粒を製造するには
、新規結晶形を必要に応じてバーミチェリの形に押し出
し、乾燥し、適当な装置を用いて２０〜２００μ、好ま
しくは５０〜１００μの微粒子に粉砕する。

こうして得た活性物質を増粘剤、例えばアカシアゴム、
寒天、ポリビニルピロリドン、二酸化珪素、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル澱粉、
トラガントゴム、キサンチンゴム、グアーコ８ム、アラ
ビアゴム、ポリアクリル酸〔カルボポール（Ｃａｒｂｏ
ｐｏｌ）■〕等、及び甘味料、例えばマンニット、ソル
ビット、キシリット、蔗糖、サッカリンナトリウム、サ
イクラミン酸ナトリウム、アスパルタム、果糖、水素添
加ブドウ糖ンロッゾ〔リカリン（ＬｙｃａｓｉｎρＬブ
ドウ糖、グリノルリノン酸アンモニウム、ネオヘスペリ
ノン、ジヒドロカルコン又は乳糖と混合する。

こうして得た混合物を通風床乾燥器又はプラネタリ型混
合器中で造粒し、押し出し成形する。そのため、結合剤
溶液、例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、澱粉ペ
ースト、低粘度のヒドロキンゾロピルメチルセルロース
及ヒメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、カルノウム力ルゼキノメチルセルロース、ホ
リヒニルアルコール、ポリビニルピロリドン（７）　コ
ｆ　’）　マー、酢酸ビニル等の溶液を使用する。通風
床乾燥器中で造粒する場合には、結合剤を噴霧する間に
顆粒を形成する。

ゾラネタリ型混合器を用いる古典的造粒の場合には、形
成したペースト状湿潤塊を振動造粒器全通して適当な篩
で粒径調整を行うが又は穿孔板を通して適当な装置で押
し出し成形する。こうして得た顆粒を加熱乾燥器又は通
風床乾燥器中で乾燥し、１００〜１０００μ、好ましく
は２００〜７００μの粒径の顆粒にする。これらの顆粒
を帯電防止流動剤、例えばタルク、二酸化珪素、カオリ
ン等、及び場合により快す香味を与える芳香性物質、例
えばバナナ香料、チェリイ香料、ラズベリイ香料等と混
合する。こうして得た混合物を活性物質の一回の投与量
を含む単位用量薬包に充填する。また、計量装置にょ９
−回の投与量に分割する多量投与量薬包に充填すること
もできる。

マンニットをサッカリンナトリウム又はサイクラミン酸
ナトリウムと共に甘味剤として、マンニット２部に対し
て活性物質１部の割合で使用するのが好捷しい。しかし
、この割合は、活性物質：マンニットの比で１＝１〜１
：１０の間で変動しうる。懸濁剤としては、カルボキシ
メチル澱粉をカルデキ／メチル澱粉１〜１０部に対して
活性物質１０〜１部の濃度、好ましくはカルボキンメチ
ル澱粉１部に対して活性物質２部の濃度で使用する。

直接圧縮によって錠剤を製造するには、新規結晶形を必
要に応じてパルミチン酸の形に押し出し成形し、乾燥し
、１ｍｍの篩に通し、直接打錠に使用しうる賦形削、例
えば微品質、セルロース、微粉状乳糖、燐酸二カルシウ
ム〔エンコンプレス（Ｆｒｎｃｏｍｐｒｅｓｓ）■〕、
噴霧結晶化？　ルトース又はデ入、Ｚ＋−ロース〔エン
デクス（Ｅｍｄｅｘ摂〕、トウモロコブ澱粉ポリーー（
ＳＴＡ−■の）等と混合する。これらの成分は活性物質
に対して５〜５０係であってよく、１〜２０係程度の充
填剤、例えばカルボキシメチル澱粉、ポリビニルピロリ
ドン〔ポリシラストン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｓｏｎ）■
几〕、グアーコゞム、低粘度のすトリウムカルボギノメ
チルセルロース、低粘度ノヒドロキ／プロピルセルロー
ス、架橋ナトリウムカルビキンメチルセルロース、アル
ギン酸塩等と混合することもできる。

更に、打錠スタンプへの錠剤の粘着を避け、その自由流
動性を改良するため、０，１〜５係の量の滑沢剤、例え
ばタルク、ステアリン酸マグネノウム、パルミチン酸及
びステアリン酸とグリセロールとのモノ−、ノー及びト
リーエステルの混合物〔プレノロール（Ｐｒｅｃｉｒｏ
ｌ）■〕、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、水
素添加ヒマン油、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、オ
レイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソリカ
ケ８ル〔カブ−オー−ンイル（Ｃａｂ−０−８ｏ＋　１
　戸又はエーロゾル（Ａｅｒｏｓｉｌ）■〕等を配合す
ることもできる。

造粒により打錠するには、新規結晶形を遠心分離し、粉
末状に乾燥し、希釈剤、例えば乳糖、微品質セルロース
等、及び充填剤、例えばカルボキシメチル澱粉、澱粉、
低粘度のカルぎキシメチルセルロース等と混合し、こう
して得た混合物を水中の結合剤の溶液、ゼラチン、ポリ
ビニルアルコール等の溶液と混捏し、振動造粒器又は押
し出し成形機により造粒し、通風床乾燥器中で乾燥する
。

こうして得た顆粒を篩に通し、滑沢剤、例えばステアリ
ン酸マグネノウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等
と混合する。偏心又は回転打錠機を用いて、この混合物
を錠剤の製造に使用する。

こうして得た錠剤を薬学的に適当なフィルム−形成性溶
液（フィルムコーチイング）で被橢することができ、そ
の際有機溶剤を使用しても、有機溶剤を使用しなくても
よい。有機溶剤に基づいてこれらの錠剤をフィルムコー
チイングするには、う、りがム及び低粘度のヒドロキノ
プロピルメチルセルロースのようなフィルム形成剤を使
用することができる。他方、有機溶剤を使用しない被覆
には、ヒドロキングロピルメチルセルロース、ポリエチ
レングリコール又はラテックス、例えばアクリルさん及
びメタクリル酸のコポリマー〔ユードラソット（Ｅｕｄ
ｒａｇｉ　ｔ）■Ｅ　−３（’）　−Ｄ　］又はエチル
セルロースのコポリマー〔アクアコート（Ａｑｕａｃｏ
ａｔ）■−ＥＤＣ−３（’１　）　ｆｆ基質とするフィ
ルム形成物質を若干の可塑剤、例えばトリアセチン、ポ
リエチレングリコール、ヒドロキシプロビルメチルセル
ロース、顔料、例えば二酸化チタン、タルク、酸化鉄を
基質とする着色剤及びビタミｙＡ［アリアビット（Ａｒ
ｉａｖｉｔＪ”］と共に使用する。通常、史に消泡剤及
び湿潤剤を使用する。

カプセル剤を製造するには、前記の直接圧縮法でも、湿
式造粒法でも、前記の２つの方法が一般的である。同じ
顆粒を少量の滑沢剤と共に、との剤形の製造に一般に使
用される装置を用いて硬質セラチンカプセルに充填する
ため使用することができる。

添付図面の第１図、第２図及び第３図は、本発明のα−
１水和物が高い湿度安定性を有し、０ツーカテキンの公
知結晶形より光に対して一層安定であることを示す。即
ち、α−１水和物は医薬製剤に処方するため、或いは例
えば医薬製剤の形で貯蔵するため極めて有利な特性を有
する（第３表及□　び第３図参照）。

第１図は、雰囲気の水分含有率に左右されない本発明の
α−１水和物の含水挙動を示す。第１図から、δ−無水
物は容易にα−１水和物に変わるが、α−１無水物は低
湿度（相対湿度Ｏ〜２０％）で又は高湿度（６０％より
高い相対湿度）で含水率においてほとんど変化を示さな
いか、又は実質的変化を示さないが判る。

添付図面の第４図は同様に、雰囲気の水分含有率と共に
変化する公知４水和物、β−１水和物及びη−無水物の
含水挙動を示す。第４図から判るとおり、これらの公知
水和物及び無水物は雰囲気の水分含有率によシ含水率を
容易に変化する。

添付図面の第２図は、紫外線曝露に対するβ−１水和物
及びα−１水和物の安定性を示す。β−１水和物は紫外
線照射によシ着色する（白から褐色に変わる）が、α−
１水和物は紫外線照射によっては容易に着色しない（下
記の例４及び第２図参照）。

医薬製剤を製造する際には、本発明の新規←）−カテキ
ン結晶形、特にα−］水和物は公知の結晶形より著しい
、決定的利点を示す。第一に、α−１水和物が水分（ホ
）に対して安定であるので、医薬組成物の製造及び特に
その貯蔵の間に環境湿度（含水率）の煩雑な調節は必要
ない。更に、−宇金有量の活性成分〔（ト）−カテキン
〕を含む医薬製剤全製造することができる。更に、公知
のβ−１水和物を含む医薬製剤とは異なり、本発明の新
規結晶形を含む固体医薬製剤は重量、厚さ及び硬度にお
いてあまり変化を受けず、極めて安定である（例１及び
第３表参照）。医薬組成物から活性成分の溶解挙動は影
響されず（例７、第４表参照）、医薬組成物は紫外線に
対して安定である（例Ｈ及び第３図参照）。本発明の例
えば新規α−１水和物のバイオアベイラビリティは、公
知β−１水和物のそれと同じである（参考例２及び第５
図参照）。

熱湯から方法ａ）により結晶させるか、または方法ｂ）
により水性懸濁液から製造しても、新規α−１水和物は
従来公知の結晶形よシはるかに苦くなり味を有する。こ
のことは、本発明の操作によれば、（１）−カテキンに
通常伴なう苦味成分が除去されることを示す。

本発明によるα−１水和物、並びにγ−及びδ−無水物
、及びこれらを含む医薬製剤は、公知の４水和物又はβ
−１水和物を含むものと同じ治療目的で、同じ投与方法
で同じ投与量（（ト）−カブキン七して計算）で投与す
ることができる。

例えば、急性肝炎の治療に、新規結晶形を患者に１日約
１．５．！９〜約３．０．９（無水（ト）−カテキンと
して計算）の投与量で１度に又は２回或いは３回に分け
て経口投与する。

下記の実施例及び参考例は本発明及びその利点を詳述す
るものである。

下記の略号を使用する：　ＨＰＬＣ：高圧液体クロマト
グラフィー；カラムＲＰ型、溶剤メタノール／酢酸／水
２５０　：　１０　：　１０００　；　ＴＬＣ：薄層ク
ロマトグラフィー；セルロース上、溶剤系水／　）オキ
サン１．（ＬＯ二１０を用いる。

以下余白 例１゜ ａ）予め精製した（ト）−カテキン４水和物の攪拌水溶
液を３〜４時間以内に７５℃から５０℃に冷却する。６
５℃でｌ　ｋｇのα−１水利物種結晶を加える。反応容
器を窒素（１，２〜１．３バール）で洗浄し、連続的に
攪拌しながら２０℃に冷却する。

結晶が終ったら、懸濁液を約３０分間遠心分離したとこ
ろ、得られたα−１水和物の結晶の含水率は２］、、６
％である。乾燥を通風床乾燥器中で５０℃で約１時間続
け、その後温度を１００℃まで数分間上昇させる。結晶
が水を１モルだけ含む〔カー　ルーフィッシャー　（Ｋ
ａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ　）法によシ制した〕場合に、乾
燥の終点に達する。得られた（１）−カテキンα−１水
和物は下記の性質を有する：〔α〕−〇−＋１５°（水
−アセトンｌ　：　１　ｖ／ｖ）含水率二側算値　５８
５％ 実測値６．２３％（カール・フィッシャー）ＨＰＬＣ：
（ト）−カテキン　１０１．３％（無水形として計算）
及びエビカテキン０１ 係未満：　ＨＰＬＣ又はＴＬＣにより他の不純物なし。

Ｘ線粉末回折図はα− １水和物の存在を示す。

得られた（ト）−カテキンα−１水和物（粉末として）
のＸ−線回折スにクトルの格子間隔■を、ギニア■カメ
ラを用いてフィルムに記録されたＣｕ：Ｋａｌ　−線（
λ＝１．５４０５Ｘ）の回折線から計算する。標準とし
てα−石英を使用し、そのｄ−値をａｏ　＝４．９１３
　Ｘ及びｃ６　＝５．４０５　Ｘから計算する。線の相
対強度を目で観察して計算する。下記の格子間隔及び相
対強度が得られる：このα−１水和物は、別々の温度で
通常の空気雰囲気中で試料を５℃／分の速度で加熱して
水の減量を重量分析により測定することによシ熱重量分
析によシ下記のような特性を示す： α−１水和物の代わシに、４水和物又はβ−１水和物又
はその混合物を得たい場合には、出発原料を更に精製し
なければならず、よシ微細及び／又はよシ多くの種結晶
（よシ多くの種芽）を施し、及び／又は接種後の冷却時
間をα−１水和物の結晶化を確保するため延長しなけれ
ばならない。

ｂ）純粋な（ト）カテキン４水和物の攪拌水溶液（無水
（ト）−力チキン１８．４％を含む溶液５４３　ｇ）を
澄明な溶液として８７．５℃に５分間保持し、２５分以
内に６９℃に冷却する。微細な結晶粉末（１０μｍよシ
小さい粒径の結晶）としてのα−１水和物２．１７ｊｊ
を種結晶として添加する。

温度を６９℃に１８分間保持する。著しい結晶化が観察
される。

温度を下記のプログラムにより段階的に低下する： 以下余白 懸濁液を濾過し、得られた結晶を拡げ、室温で風乾する
。Ｘ−線回折スペクトル及び熱重量分析はα−１水和物
と一致する。

結晶の形：微細な、僅かに黄色の剣状漏熱重量分析によ
る含水率：５９％ 粉末及び水溶液として得られるα−１水和物の味は、β
二１水和物の代表的試料の味と比べて極めて緩和である
。

例２ 水１００ｍ１中ノ（−１−）−力７キ７４水和物（３７
％の含水率の湿式遠心分離した４水和物）２７．５．＠
の懸濁液を５９．５℃まで２２時間加熱する。結晶を戸
数し、風乾して（ト）−カテキンα−１水和物１２．６
ｇを得る。Ｘ−線回折スペクトル及び熱重量分析はα−
１水和物と一致する： ＴＬＣ：分解生成物は検出されないＯ 旋光度は例１に記載したものと同一である。

例３ ３０バールまでの蒸気圧に耐える耐圧カッセル中で（ト
）−カテキンβ−１水和物５３ｍ９の試料をＤＳＣ−２
Ｃ（）ｆ−キン・ニルマー社の差動走査熱量計）中で１
０℃／分の速度で１２６℃の温度まで加熱する。直ちに
冷却した後（冷却速度３２０℃／分）、試料はα−１水
和物のＸ−線回折スペクトルを示す。ＴＬＣ：分解生成
物は検出されない；熱重量分析はα−１水和物の存在を
示す。

例４ ヘミッシェ・ペリヒフ３６巻１０１〜１０７頁（１９０
３）に記載されている方法で製造した０→−カテキン４
水和物を１０μの粒径に粉砕し、粉末４００ｇを恒温恒
湿装置（タバイ製作所の作ったＰＲ−３Ａ型）中で拡げ
、粉末層は３〜４ｃｒｎの厚さを有する。粉末を７０℃
の温度及び８０％の相対湿度で一夜放置して下記の性質
を有するα−１水和物を得る： 形：白色針状晶 Ｃ１５Ｈ１４０６・Ｈ２Ｏとして元素分析：ＣＨ 計算値　　５８．４４チ　５．２３％ 実測値　　５８．３５％　５，０９％ 含水率二　計算値　５．８４チ 実測値　５．７２襲 Ｘ−線回折スペクトル、前記のとおシ。

ヘミッシェ・ペリヒフ３６巻１０１〜１０７頁（１９０
３）に記載されている方法によシ製造されたβ−１水和
物又はη−無水物を出発原料として使用する場合にも、
前記と同じ性質を有するα−１水和物が得られる。

使用した４水和物、β−１水和物及びη−無水物の製造
方法及び物理的性質については、下記の参考例１を参照
。

添付図面の第１図は、環境雰囲気（２０℃）の水分（第
１図の横座標に相対湿度として示す）に応じて本発明の
α−１水和物の含水率（縦座標に示す）の変化（第１図
の点線を接続することによって得られる線）を示す。実
験を下記のように行った：試料１ｇを秤量びん中に取り
、下記の相対湿度を有する各基の飽和水溶液を使用して
湿度の調節されたデシケータ中で２０℃で２週間放置し
た。試料の含水率をカール・フィッシャー法によって測
定した。

相対湿度鈍）　　　′−塩 １２　　　　　　　ＬｉＣＬ ２３　　　　　　　ＣＨ３ＣＯ０Ｋ ：３３　　　　　　　ＭｇＣｌ、２ ４４に２Ｃ０６ ５７ＮａＢｒ ６８ＣｕＣｔ２ ７５　　　　　　　　　　　ＮａＣｔ ８４　　　　　　　ＫＢｒ ４ＫＮＯ３ 第１図から、本発明による新規結晶形の１水和物の含水
率が雰囲気の湿度が変化してもほとんど変化しないこと
が判る。

添付図面の第２図ｄ：、公知のβ−１水和物の安定性（
小さい円を結合して得られる線）と−緒に、紫外線に対
する本発明のα−１水和物の安定性（第２図に点線を結
合して得られる線）を示す。

実験は下記のように行なった：試料６ｇを色差計（日本
デンンヨク工業株式会社製デジタルカラー及び色差９１
、ＮＤ−１０１Ｄ　）の粉末測定用セル中に充填し、高
圧水縁ランプ〔エイコシャ（Ｅｉｋｏｓｈａ）Ｋ、に、
製３００Ｗ高圧水銀ランプ〕より約１０　ｃｎｒ下に置
き、光で照射した。セルを定期的に取り出し、色差計で
ノ・ンターのり、ａ及びｂ値を測定した。・・ンターの
色差（ΔＥ）を下記の式により計算した。

ΔＥ＝　　　（Δａ）”＋（Δｂ）２＋（ΔＬ）２第２
図に示すようにα−１水和物を光で照射したときの着色
（白〜褐色）の程度ばβ−１水和物のそれより小さく、
従って前者に良好な配光性を有する。

α−１水和物は下記の第１表から明らかに判るように、
公知のβ−１水和物と化学的に同一の物Ｃ＊１）：カー
ル・フィッシャー水分計に測定。

（＊２）：ＵＶスペクトルは、対照としてエタノールを
使用して試料のエタノール溶液（１→２０．０００）に
関して測定した。

（＊３）：薄層クロマトグラム 薄層プレート：薄層クロマトグラフィー用セルロース〔
メルク社（Ｍｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、）製ＤＣフェルティ
ヒ・プラテン・ セルロース（Ｄ　ＣＦｅｒｔｉｇ　ＰｌａｔｔｅｎＣｅ
ｌｌｕｌｏｓｅ）：ｌを使用して製造展開溶剤　　　ニ
ジオキサン／酢酸／水（１：１：１０）検出方法　　：
１０％炭酸ナトリウム水溶液及び０５係フアースト・ブ
ルーＢ・ ソルト（Ｆａｓｔ　Ｂｌｕｅ　Ｂ　５ａｌｔ）水溶液を
スプレーした。

（＊４）：ガスクロマトグラム 分離カラム　＝２％シリコーンＵＣ，２ｍカラムの温度
：２５０℃ キャリヤガス：窒素５０ｍ１／分 試料を、トリメチルシリル化された後クロマトグラフィ
ー処理した。

（＊５）：５０％アセトン水溶液を使用して測定した。

例５ （１）β−１水和物をｌＯμの大きさに粉砕し、粉末４
ｏｏｇ＠恒温恒湿装置中で３〜４ｃ１ｎの厚さの層に拡
げ、次に７０℃の温度及び１５係の相対湿度に４８時間
保持して下記の性質のδ−無水物を形成する。

形二白色針状晶 融点：２０３〜２０７℃（分解） 元素分析　Ｃ１５Ｈ１４０６として 計算値：Ｃ６２，０７係、Ｈ４，８６係実測値：Ｃ６２
，３５係、Ｈ４，７３係Ｘ線回折スペクトル：上記のと
おシ 第１図は大気（２０℃）の湿度によるδ−無水物の含水
率の変化（第１図に小さい円を結合することによって得
られる線）を示す。

第２表は、δ−無水物が公知のη−無水物と化学的に同
一であることを示す。

（２）　　δ−無水物５０！ｊを恒温恒湿装置中に置き
、温度６０℃、相対湿度９０係に４８時間保持してα−
１水和物を形成する。

ｊｌす下余白 例６ （＋）−カテキンβ−１水利物３Ｉの試料を乾燥型中で
１１２℃で７０時間加熱し、これにより６７チの水を消
失する。（＋）−カテキン４水和物の得られた結晶を冷
却し、前記のＸ線粉末回折図を作り、この図は更に痕跡
の（＋）−カテキンδ−無水物の存在を示す。

γ−無水物の種結晶を出発原料に注意深く混合すること
によってｒ−無水物の形成を促進することができる。Ｔ
ＬＣ：検出しうる分解なし。結晶の形態及び化学組成は
、密閉粉末びん中で室温で５８係の相対湿度で貯蔵する
と、少なくとも１０チ月間安定である。

例７ 直径約４ｃｍのガラスビーカー中の（＋）−カテキン４
水和物の微細な結晶粉末３．０８１３８係の含水率で湿
式遠心分離した）の試料を油浴中で１４７℃で加熱する
。結晶は約５分以内に融解する。更に５分攪拌すると、
固相が形成し、これを室温に冷却し、粉砕し、分析した
。Ｘ−練粉末回折図は、純粋なγ−無水物の結晶形を示
す。合計含水率（熱天秤で測定）：１９チ；　ＨＰＬＣ
：無水（＋）−カテキン］、　０２．　］％及びエピカ
テキン０．１％未満；　ＴＬＣ（シリカケ゛ル／　ＣＨ
Ｃｌ３−酢酸エチル−水−ギ酸５：５：０．３：１）他
の不純物は検出されない。

結晶融液の濃稠度が増加する場合、結晶の含水率がゼロ
付近になる壕で１４７℃での加熱時間を延長した。

例８ （＋）−カテキングー無水物１ｇの試料を乾燥型中で１
１２℃に２３時間加熱し、これによシ非結晶水（表面に
結晶した水）の４．４１を除去する。冷却後、Ｘ線粉末
回折図は痕跡のη−無水物と共に（＋）−カテキンδ−
無水物の存在を示した。ＴＬＣ（シリカグル／ＣＨＣｔ
３−ばＰ−酸エチルー水−ギ酸５：５：０．３：ｌ）で
分解生成物は検出されない。合計含水率（熱天秤）：０
．５％、 例９ ガラスビーカー（直径４　ｃｍ　）中に入れた（＋）−
カテキン４水和物（４５％の含水率を有する４水和物を
湿式遠心分離した）３．０：ｌの微細な粉末を油浴中で
１４９℃に加熱する。結晶は約１分以内に融解して僅か
に黄色の液体を生ずる。融解工程の間に遊離水及び結合
水を蒸発する。微粉末状δ〜無水物（５０ｍｇ　）の種
結晶を液体に加えると、融液は直ちに結晶する。得られ
た固相を室温に冷却し、粉砕し、分析した。Ｘ線粉末回
折図は主成分としてδ−無水物の結晶形を示し、別の成
分としてα−１水和物及びγ−無水物を示しだ。

結晶融解物の濃稠度が増加する場合、結晶の含水率がほ
ぼゼロになるまで１４９℃での加熱時間を延長する。

例】０ （＋）−カテキングー無水物の試料全乾燥型中１．５０
〜１７０℃で３０分加熱する。下記の性質を有する（＋
）−カテキン４水和物が得られる：Ｘ線粉末回折図（格
子間隔Ｘ）：５．６０±０．０６　：４．６３±０．０
５；４．００±０．０３　；　３．８１±〇、０３；形
：針状晶 融点：２００〜２０６℃（分解） 元素分析：Ｃ１５Ｈ１４０６として 計算値：　　Ｃ６２，０７％　Ｈ４８６％実測値：　　
Ｃ６２，５２％　Ｈ４，９２％例Ａ（薬包）：１２５０
薬包当りの成分（リ　マンニット　　　　　　　　　　
２５００Ｆ（２）　　カルホキ／メチル殿８　　　　　
　６２５Ｆ（３）（＋）　−カテキンα−１水和物　　
１２５０．？（４）　　サッカリンナトリウム　　　　
　　　５０Ｆ（５）粉末状バナナ香料　　　　　　　１
２５ｇ（６）水　　　　　　１８７５．！ｉ’例Ａ−Ｂ
において、処理工程の順序は下記のとおシである：　（
１）、　（２）及び（３）をプラネタリ型混合器中で２
０分間混合し、製造した混合物上に（６）中の（４）の
溶液を注ぎ２０分間混捏する。得られるに一スト状混合
物を２．５ｍｍの篩に通し、通風乾燥型中で６０℃で２
０分間乾燥する。

乾腺した顆粒を１朋の篩に通し、プラネタリ型混合器中
でバナナ香料と混合する。

適当な装置を用いて薬包に充填し、熱融着する。

薬包はそれぞれ、顆粒３．６４．９の投与量当月→−カ
テキンα−１水利物１０００Ｉｎｇｅ含む。

例Ｂ（薬包） 例Ａと同様に、下記の成分を粒状粉末中に配合し、１２
５０個の薬包に充填する。

（１）　　ソルビット　　　　　　　　　　２５００．
！ｉ’（２）　　カルＭ　キシメチルセルロース　　６
２５，９（３）　　（＋）−カテキンα−１水和物　　
１２５０．ｆ（４）サイクラミン酸ナトリウム　　　　
５０．９（５）　　ラズベリイ香料　　　　　　　　１
２５Ｊ（６）水　　　　　　１８７５ｇ 例Ｃ（薬包） 例Ａと同様に、下記の成分全粒状粉末中に配合し、１２
５０個の薬包に充填する。

（１）果糖　　　　　２５００ｇ ＜２）　　カルボキシメチルセルロース　　６２５．９
（３）　　（＋）−カテキンα−１水利物　　１２５Ｑ
ｇ（４）　　サイクラミン酸ナトリウム　　　　　５０
．９（５）チェリイ香料　　　　　　　　　１２５ｇ（
６）水　　　　　　］、　８７５　ｇ以下余白 例Ｄ（錠剤） 錠剤１．００，０００個用成分： （１）（リーカテキンα−１水和物　　　５０．０ｋｇ
（２）　　カルボキシメチル殿粉　　　　　　２．Ｏｋ
ｇ（３）二酸化珪素（エーロシル■−２００）　　０．
５ｋｇ（４）　　ステアリン酸マグネシウム　　　０．
２５　ｋｙ（５）　　微晶性セ）ｗ−ス〔アｅ−ｈしく
Ａｖｉｃｅｌ）■−１０２５，０ｋｇ５７、７５　ｋｌ
？ （→−）−カテキンα−１水和物のパーミテエリ状物を
振動口径測定器上に設置した１　ｍｍの篩に通した。

ドラム混合器中で活性物質をカルボキシメチル殿粉（２
）、二酸化珪素（３）及び微品性セルロース（５）と２
０分混合し、次にステアリン酸マグネシウム（４）を加
え、混合工程を更に５分間続ける。混合物を５７７、５
　ｍｙ　７錠の重量を有する直径１０．５＋＋＋＋＋＋
の両面が凸状の丸い錠剤の製造に混合物を使用する。

これらの錠剤の硬度は１３０〜１８ＯＮ［ヒーバーライ
ン（Ｈｅｂｅｒｌｅｉｎ）　〕であり、人工胃’Ｍ、　
（ｐＨ１，２：　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｅ　Ｈｅ１ｖ、
　Ｍ　）中での崩壊は１５分以下である。これらの錠剤
を作るため、回転打錠機を使用する。

例Ｅ（錠剤）： 錠剤ｉｏｏ、ｏｏｏ個用成分 （１）　　（＋）−カテキンα−１水和物　　　５０．
０ｋｌ？（２）　　カルボキシメチル殿粉　　　　　　
１．０　ｋ！９（３）蒸留水　　　　（２１，０）ｋｇ
（４）二酸化珪素（エーロフルー２００）　　　０．２
５ｋ１７（５）　　ステアリン酸マグネシウム　　　０
．２５ｋｇ（→−）−カテキンα−１水和物を遠心分離
し、粉末の形で乾燥し、グラネタクイ型混合器中でカル
ボキシメチル殿粉（２）と２０分間混合し、蒸留水で湿
潤させ、２０分間混捏する。

こうして得たぜ一スト状物質を振動造粒機上に設置した
３、　０　ｍｍの篩を通して造粒し、７０℃の通風床乾
燥型中で乾燥する。こうして得た顆粒を１．５ｍｍの篩
に通し、自由落下式混合器中で二酸化珪素（４）及びス
テアリン酸マグネシウムと混合する。

こうして得た混合物を回転打錠機により１２０〜１５Ｏ
Ｎ（ヒーバーライン）の硬度、５１５１ｎ９７錠及び１
５分以下の人工雪′ｇ！ｉ、（Ｐｈａｒｍ、Ｈｅ１．Ｖ
ｌ　）中での崩壊速度を有する丸い錠剤に圧縮する。

例Ｆ（被覆錠剤）： 錠剤１．０．０００個用個用 性　（）−含水物質 懸濁液の製造 ファルマコート■を８０℃の水中に分散する。

二酸化チタンを加え、螺線スパイクを廟するホモレック
ス（Ｈｏｍｏｒｅｘ）■混合器中で均質化する。

こうして得られた懸濁液をディノーミル（Ｄｉｎｅ−Ｍ
ｉ　Ｉ　１　）”に通す（再循環しながら）・被覆懸濁
液の製造 ファルマコート＠−１８０℃の水中に分散し、着色剤懸
濁液を弱く攪拌しながら冷却分散液に加える。

適用 着色剤＠濁液を連続噴霧によシ錠剤に施す。吹き込む空
気の量は適用の間錠剤を３０〜３５℃に保持しなければ
ならない。錠剤をタービン中で弱く回転しながら５０℃
で１０分間乾燥する。

これらの被覆錠剤の人工雪Ｗ　（Ｐｈａｒｍ、　Ｈｅ１
−■）中での崩壊は６０分以下である。

例Ｇ（カプセル） カプセル１０，０００個用個用 性１）　　（＋）−カテキンα−１水和物　　５，００
０　＆（２）ステアリン酸　　　　　　　　　　３０ｇ
（３）　　ステアリン酸マグネシウム　　　　１０ｇ（
＋）　−カフ”　キンα−１水和物のパーミテエリ状物
適当なカプセル充填装置を用いて、この混合物を活性成
分５００　ｎｒ９を含む寸法００カプセルの製造に使用
する。

人工前＃ｊ、（Ｐｈａｒｍ、　Ｈｅ１ｖ、　Ｖｌ　）中
でのこれらのカプセルの崩壊は１５分以下である。

例Ｈ（粉末） 例４で得だ（＋）−カテキンα−１水和物２０ｇを乳糖
２０ｇと混合して粉末を形成する（医薬製剤Ａ）。

比較のため、（リーカテキンβ−１水和物２０　ｇを乳
糖２０ｇと混合して粉末を作る（対照医薬製剤Ａ）。

本発明の医薬製剤Ａ及び対照医薬製剤Ａをそれぞれ２０
℃の温度で８４％の相対湿度で１週間貯蔵し、これらの
製剤の重量変化を試験した。本発明の医薬製剤Ａは重量
変化を示さないが、対照医薬製剤Ａは８．８％の重量増
加を示した。従って、本発明の製剤Ａは対照医薬製剤Ａ
より高い貯蔵安定性を有する。

添付図面の第３図は、本発明の医薬製剤Ａの紫外線に対
する安定性（第３図における点を結合して得られる線）
を対照医薬製剤Ａのそれ（小さい円を結合して得られる
線）と共に示す。実験を例４と同様に行なった。第３図
から、本発明の医薬製剤Ａが対照医薬製剤Ａより高い紫
外線安定性を有することが判る。

例Ｉ（錠剤） 例４で得た（＋）−カテキンα−１水和物結晶、ヲ１０
μの粒径に扮砕し、生ずる粉末２６５　、！ｉ”ｔカル
ボキノメチルセルロースカルシウムｓｇ及ｏニステアリ
ン酸マグネシウム２ｇと混合した。混合物を回転打錠機
（直径９ｍｍ及びＩＩＲのパンチ：錠剤の重量２７５ｍ
９）によシ打錠してα−１水和物の錠剤を作った（本発
明の医薬製剤Ｂ）。

比較のため、（＋）−カテキンβ−１水和物の結晶を前
記と同じ方法で打錠してβ−１水和物の錠剤を作った（
対照医薬製剤Ｂ） 本発明の医薬製剤Ｂ及び対照医薬製剤Ｂ′ｆ：それぞれ
２０℃の温度で８４％の相対湿度で貯蔵し、各製剤の車
量の変化、厚さ及び硬度を試験した。

エルウニ力（Ｅｒｗｅｋａ　）硬度試験機ｃエルウニカ
ーアミ９ラーテパウ（Ｅｒｗｅｋａ−Ａｐｐａｒａ　ｔ
ｅｂａｕ　）製ＴＢ２４型〕を用いて硬度を測定した。

結果を第３表に示す。

第３表 第３表に示しだように、本発明の医薬製剤Ｂは対照医薬
製剤Ｂより高い貯蔵安定性を有する。

例Ｊ（被覆錠剤） 例■で得たα−形のく＋）−力チキン１水和物の錠剤（
本発明の医薬製剤Ｂ）に、ヒドロキノプロピルメチルセ
ルローフ９部、酸化チタン１部及び水９０部から成る被
覆醪液を１１ｍ９７錠の速度で被槍した。こうしてα−
１水和物の被覆錠剤（本発明の医薬製剤Ｃ）が得られた
。

本発明の医薬製剤Ｃ１４０℃の温度で８０％の相対湿度
で貯蔵し、錠剤から（」）−カテキンの溶解速度を試験
した。

（→−）−カテキンの溶解試験を下記の方法で実施した
。試験浴液（ＪＰＸ、第一浴液；１ｔ）及び１個の試験
錠剤を日本薬局方に示されている電解試験装置（回転バ
スケット法）中に入れた。装置を１００回／分で回転し
、内容物を安期的に試験した。（＋）−カテキンの量を
分光光度計で測定した。

溶解試験の結果を第４表に示す。

Ｖ、下余白 第４表 溶解時間（ｔ５ｏ）（月） （月）；（→う−カテキンが試験錠剤からの試験溶液中
の５０％の量で溶解するまで経過する時間。

例Ｋ （４）−カテキンα−１水和物の代わ９、（＋）−カテ
キン４水和物又は（＋）−カテキンδ−無水物を使用す
ると、例Ａ−Ｊに記載したのと同様の方法で薬包、錠剤
、被覆錠剤、カプセル及び粉末を製造することができる
。

参考例１ （（リーカテキン４永和物、β−■水和物及びη−無水
物の製造）。

（１）　　（＋）−カテキン４水和物の製造。

粗製カテキン（５００ｙ）ｋ加熱しながら水５０００ｍ
ｌに溶かした。溶ｆを冷却し、沈殿した結晶を沖過によ
り集めた。結晶を、室温で４時間通風して乾燥して４水
和物の結晶を得た。

形；白色針状晶 融点＝９５〜９６℃ 元素分析：Ｃ１５Ｈ１４０６・４Ｈ２０として計算値　
Ｃ４９，７２％　Ｈ６１２％ 実測値　Ｃ４９，５２％　Ｈ６，０７％含水率：　計算
値　１９８９％ 実測値　２０．０５％ Ｘ線回折スペクトル：前記のとおり （２）　　（＋）−カテキンβ−１水和物の製造（＋）
−カテキン４水和物の結晶（＜ｏｏｇ）を硫酸デシケー
タ中で室温で大気圧で２日間乾燥してβ−１水和物結晶
を得た。

形：白色針状晶 融点；１７０〜１７７℃ 元素分析：Ｃ１５Ｈ１４０６・Ｈ２０として、計算値　
Ｃ５，８，４４％　Ｈ５２３％実測値　Ｃ５８，２０％
　Ｈ５，１０％含水率；計算値：５８４チ 実測値；５８０係 Ｘ線回折スペクトル：前記のとおり （３）（→）−カテキングー無水物の製造４水オｌ物の
結晶を通風により１００℃で２時間乾燥した。

形、白色針状晶 融点：２０５〜２１０℃（分解） 元素分析；Ｃ１５Ｈ１４０６として 計算値　Ｃ６２，０７％　Ｔ（４，８６襲実測値　Ｃ６
２，３７チ　Ｈ４，７１％含水率；計算値　Ｏチ 実測値　０２係 Ｘ線回折ス被りトル、前記のとおり 第４図は、大気（２０℃）の湿度（第４図に横座標に相
対湿度として示す）にょる４水和物（第４図において点
を結合して得られる線）、β−１水和物（第４図におい
て小さい円を結合して得られる線）、及びη−無水物（
第４図において小さい３角を結合して得られる線）の含
水率（第４図の縦軸）の変化を示す。実験を例４に示し
たのと同じ条件下で行なった。第４図から、４水和物の
含水率は大気の湿度の低下と共に徐々に減少し、β−１
永和物及びη−無水物の含水率は、これらが４水和物に
変わるまで、大気の湿度の増加と共に除徐に増加するこ
とが判る。

参考例２（吸収−排泄試験） 体重１０〜ＩＩｋ１７の雄ビーグル犬１グルーフ０４匹
を１日間断食し、無水物として計算して５００ｎ（ｌｉ
のα−１水和物、４水和物及びβ−１水和物を交差法に
よって犬に経口投与した。投与から０．５．１．２．３
．４及び６時間後、血液約３ｍｌ！？動物から毎回採取
し、遠心分離した。血漿１　ｗｒｌを取り、酢酸塩緩衝
液（ｐｆ（５，０）　２ｍＡ及び酢酸エチ／ｌ／　５　
ｒｎ／？を加えた。混合物を振盪した。上層として酢酸
エチル層４ｍｌ’、を取り、蒸発させた。生じる固体に
ピリノン３０μ！及びビスーＴＭＳ−トリフルオロアセ
トアミド５０μｆを加えた。混合物をガスクロマトグラ
フ〔日立製作所製ガスクロマトグラフ１６３型：カラム
２％０Ｖ−１，２ｍ；カラム温度２８０℃；キャリヤガ
ス窒素３０ｍ１７分）。血漿中のカテキン濃度を生ずる
がスクロマトグ２ムのピークの高さくＲｔ＝４．５分）
から計算した。

結果を第５図に示す。第５図において、横座標は投与後
の血液採取時間（時間）を示し、縦座標は血漿のカテキ
ン濃度（μｇ／ｍｌ！　）を示す。第５図において、点
はα−１水和物に関して得られた結果を示し、小さい円
及び三角はそれぞれβ−１水和物及び４水和物に関して
得られた結果を示す。

第５図は、α−１水和物、４水和物及びβ−１水和物が
同じ血漿濃度・ぐターンを有し、顕著な差は存在しない
ことを示す。従って、これらの物質は同等のバイオアベ
イラビリティを示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明のα−１水和物及びδ−無水物を保持
した雰囲気の湿度に対する、これらの物質の含水率の変
化の関係を示すグラフである。 第２図は本発明のα−１水和物及び公知β−１水和物の
紫外線照射による変色を示すグラフである。 第３図は本発明のα−１水和物を含む医薬製剤及び公知
β−１水和物を含む医薬製剤の変色を示すグラフである
。 第４図は、公知４水和物、β−１水和物及びη−無水物
の含水率の変化とこれらを保持する雰囲気の湿度との関
係を示すグラフである。 第５図は本発明のα−１水和物及び公知の４水和物及び
β−１水和物を経口投与しがときの血漿濃度の変化を示
すグラフである。 特許出願代理人 弁理士　　青　木　　　　朗 弁理士　　　西　　舘　　和　　之 弁理士　　内　１）幸　男 弁理士　　山　　口　　昭　之 図面の浄書（内容に変更なし） ０α−１水和物 相対湿度（％） Ｏβ−１水和物 時間（時間） 第３０ ０１２３４５６ 時間（時間） 第４面 相対湿度（％） 第５田 時間　（時間） 第１頁の続き ０発　明　者　宮田龍彦 大阪市部島区友淵町１丁目３番 ８０号 ０発　明　者　秋本恒− 羽曳野型白鳥２丁目８番１０号 ０出　願　人　鐘紡株式会社 東京都墨田区墨田５丁目１７番４ 号 手続補正書（方式） 昭和５８年１０　　月碕日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年　特許願　　第１０５１０７号２、発明の名
称 新規結晶形の（＋）−カテキン１水和物及び無水（＋）
−カテキン、並びにその製造方法及び該化合物を含む医
薬製剤３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 （外　３　名） ５、補正命令の日付 昭オロ５８年９月２７日（発送日） ６、補正の対象 （１１委任状 （２）図　面 ７、補正の内容 （１）別紙の通り （２）図面の浄書（内容に変更なし） ８、添付書類の目録 （１）委任状　　　　　　２通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、他の公知結晶形の（＋）−カテキンを全＜又はほと
   んど含まず、Ｃｕ　：Ｋｃｌ　　−線を使用して得られ
   るＸ−線粉末回折ス（クトルにおいて、（＋）−カテキ
   ン１水オロ物〔（＋）−カテキンα−１水和物と記す〕
   の場合下記の９つの格子間隔及び相対強度： を肩するか、又は一方の無水（＋）−カテキン〔（＋）
   −カテキンδ−無水物と記す〕の場合下記の８つの格子
   間隔及び相対強度： を有するか、又は他方の無水（＋）−カテキン〔（＋）
   −カテキンδ−無水物と記す〕の場合下記の１１の格子
   間隔及び相対強度： 以下余白 を有することを特徴とする新規結晶形の（＋）−カテキ
   ン１水和物及び無水（＋）−カテキン。 ２、他の公知結晶形の（＋）−カテキンを全く又はほと
   んど含まず、特許請求の範囲第１項記載の９つの格子間
   隔及び相対強度の他に、下記の８つの格子間隔及び相対
   強度を有する結晶形の特許請求の範囲第１項記載の（＋
   ）−カテキンα−１水利物： ３、他の公知結晶形の（＋）−カテキンを全く又はほと
   んど含１ず、特許請求の範囲第１項記載の８つの格子間
   隔及び相対強度の他に、下記の６つの格子間隔及び相対
   強度を肩する結晶形の特許請求の範囲第１項記載の（ト
   ）−カテキンδ−無水物：３．０１士０．０２　　　ｊ
   　　羽い ４　他の公知結晶形の（＋）−カテキンを全く又はほと
   んど含まず、特許請求の範囲第１項記載の１１の格子間
   隔及び相対強度の他に、下記の６つの格子間隔及び相対
   強度を有する結晶形の特許請求の範囲第１項記載の（＋
   ）−カテキンδ−無水物： ５、Ｃｕ：にα　−線を使用して得られるＸ−練粉末回
   折スペクトルにおいて、下記の９つの格子間隔及び相対
   強度： 以下余白 を有する（＋）−カテキンα−１水和物を製造するため
   、 ａ）　（−１−）−カテキンα−１水和物に関してだけ
   過飽和の水溶液に（＋）〜カテキンα−１水和物の結晶
   を接種し、（＋）−カテキンα−１水和物を結晶させ、
   （＋）−カテキンα−１水和物を集めるか、又は 以下余白 ｂ）α−１水和物とは異なる固体（＋）−カテキン又は
   これと（＋）−カテキンの別の固体形との混合物を水の
   存在で約５０〜１４０℃の温度に保持し、（＋）−カテ
   キンα−１水和物を集めるが又は、Ｃｕ　、’　Ｋａ　
   −線を使用して得られるＸ−線回折スにりトルにおいて
   、下記の８つの格子間隔及び相対強度： を有する（＋）−カテキンγ−無水物を製造するため、 Ｃ）β−１水和物を約１００〜１３０℃の温度及び約２
   ０ｔ４までの相対湿度に保持し、（＋）−カテキンγ−
   無水物を集めるか、又は ｄ）　　（＋）−カテキン４水和物をその融点〜約１８
   ０℃の温度に加熱し、融解したものに（→−）−カテキ
   ンγ−無水物の結晶を接種するか、又は接種しないで、
   （＋）−カテキンγ−無水物を集めるか、又は ｅ）　　（＋）−カテキンｎ−無水物を相対温度約Ｏで
   約１３０〜１８０℃に少なくとも３０分加熱し、（＋）
   −カテキン４水和物を集めるか、又はＣｕ　、’　Ｋａ
   　　−線を使用して得られるＸ−線回折ス４クトルにお
   いて、下記の１１の格子間隔及び相対強度： １す下全白 を有する（＋）−カテキンδ−無水物を製造するため、 ｆ）η−無水物を約１００〜１３ｃｌｃの温度で、２０
   ％１での相対湿度に保持し、（＋）−カテキンδ−無水
   物を集めるか、又は ｇ）　　（＋）−カテキン４水和物をその倣点〜約１８
   ０℃の温度に加熱し、融解したものに（＋）−カテキン
   δ−無水物の種結晶を接種するが又は接種しないで、（
   ＋）−カテキンδ−無水物を集めるか、又は ｂ）　　（＋）−カテキンβ−１水和物を２０係までの
   相対湿度で約５０〜９０℃の温度に加熱し、（＋）−カ
   テキンδ−無水物を集めることを特徴とする新規結晶形
   の（＋）−力チキン１水和物及び無水（＋）−カテキン
   の製造方法。 ６、　　（＋）−カテキン４水和物を約８０℃で水に溶
   解することによって得られる（＋）−カテキンを約１０
   〜２０％含む過飽和水溶液に（＋）−カテキンα−１水
   和物の結晶を接種した後、冷却することにより（＋）−
   カテキンα−１水和物を製造する特許請求の範囲第５項
   記載の方法。 ７、　　（＋）−カテキンα−１水和物を製造するため
   、（＋）−カテキン４水和物、β−１水和物又はη−無
   水物を水中に懸濁し、約６０〜８０　’Ｃまで加熱する
   特許請求の範囲第５項記載の方法。 ８　（＋）−カテキンα−１水和物を製造するため、（
   ＋）−カテキン４水和物、β−１水和物又はη−無水物
   を乾燥粉末の形で、約７０〜９０係の相対湿度を有する
   雰囲気中で約６０〜８０℃まで加熱する特許請求の範囲
   第５項記載の方法。 ９、　　（＋）−カテキン４水和物を、４水和物中に存
   在する水の約３モルが蒸発するまで、約１４０〜１５０
   Ｃまで加熱し、羞解物を冷却することによって（＋）−
   カテキンα−１水和物を製造する特許請求の範囲第５項
   記載の方法。 １０、　　（＋）−カテキン１水和物を製造するだめ、
   （＋）−カテキンβ−１水和物を約１１０〜１３０℃の
   温度及び約Ｏ〜２０係の相対７′８度に約５０〜８０時
   間保持する特許請求の範囲第５項記載の方法。 １１、　　（＋）−カテキンγ−無水物を製造するため
   、（＋）−カテキン４水和物を約１４０〜１５０　’Ｃ
   まで加熱して水を蒸発させ、独解相に（＋）−カテキン
   γ−無水物の種結晶を接種する特許請求の範囲第５項記
   載の方法。 １２、　　（＋）−カテキンγ−無水物を製造するため
   、（＋）−カテキンクー無水物を約１５０〜１７０Ｃに
   約３０分加熱する特許請求の範囲第５項記載の方法。 １３、　　（＋）−カテキンδ−無水物を製造するため
   、（＋）−カテキンクー１水和物を約１００〜１２０Ｃ
   の温度及び約１〜１０％の相対湿度に約１０〜３０時間
   保持する特許請求の範囲第５項記載の方法。 １４、　　（＋）−カテキンδ−無水物を製造するため
   、（＋）−カテキン４水和物を約１４０〜１５０℃まで
   加熱して水を蒸発させ、倣解相に（＋）−カテキンδ−
   無水物の種結晶を接種する特許請求の範囲第５項記載の
   方法。 １５、　　（＋）−カテキンδ−無水物を製造するだめ
   、（＋）−カテキンβ−１水和物を約１５係の相対湿度
   で約４５〜５０時間約５０〜９０℃の温度で加熱する特
   許請求の範囲第５項記載の方法。 １６、種結晶を方法ｂ）によりその場で製造する特許請
   求の範囲第５項のａ）記載の方法。 １７、特許請求の範囲第１項〜第Ｊ７項記載のいずれか
   １項によシ得られ、特許請求の範囲第１項による結晶形
   の（＋）−カテキン１水和物又は無水（＋）−カテキン
   。 １８　　人又は動物の治療用の、特許請求の範囲第１項
   〜第４項、第１７項又は第１９項のいずれか１項による
   （＋）−カテキン１水和物又は無水（＋）−カーキ・の
   新規結晶形。 １９、肝、峨病の治療のだめの、特許請求の範囲第１項
   〜第４項、又は第１７項のいずれか１項による新規結晶
   形の（＋）−カテキン１水和物又は無水（」−）−カテ
   キンの用途。 ２０、医薬製剤の製造用の、特許請求の範囲第１項〜第
   ４項、又は第１７項のいずれか１項による新規結晶形の
   （＋）−力チキン１水和物無水（＋）−カテキンの用途
   。 ２、特許請求の範囲第１項〜第４項、又は第１７項のい
   ずれか１項による新規結晶形の（＋）−力チキン１水和
   物又は無水（＋）−カテキンを含む医薬製剤。 ２、特許請求の範囲第１項記載の結晶形の（＋）−カテ
   キン１水和物又は無水（＋）−カテキンを常用の医薬添
   加物と混合することを特徴とする特許請求の範囲第２１
   項記載の医薬製剤の製造方法。