PT100508B - Composicoes farmaceuticas e processo para a sua preparacao - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a agentes farmacêuticos. Mais particularmente, refere-se a uma composição farmacêutica que inclui uma forma física particular de um derivado amida heterocíclica, a processos para a preparação desta forma física e a uma outra forma física da amida heterocíclica útil na preparação da primeira forma física referida.

pedido de patente Europeu publicação n2 EP-A2—OI99543 descreve determinados derivados de amida heterocíclica que antagonizam as acções farmacológicas de um ou vários dos metabolitos de ácido araquidónico conhecidos como leuootrienos, por exemplo, C^, D^, e/ou que são conhecidos por serem espasmogenos poderosos (particularmente no pulmão), aumentarem a permeabilidade vascular e têm sido implicadas na patogénese de asma e inflamações (ver J. L. Marx, Science, 1982, 215, >1380—1383) assim como de choque endotóxico (ver J. A. Cook, _e_t__a_l. ,

E.I. i >1-

J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) e choque traumático (ver C, Denzlinger, et _a_l. , Science, 1985, 230. 330). Os compostos são assim úteis no tratamento de doenças em que estão implicados leucotrienos e em que se deseja o antagonismo da sua acção. Tais doenças incluem, por exemplo, pertubações pulmonares alérgicas tais como asma, febre dos fenos e renites alérgicas e determinadas doenças inflamatórias tais como bronquites, eczema ectópico e atópico, psoríase assim como doenças cardiovasculares vasoespáticas e estados endotóxicos e traumáticos.

Um dos derivados de amida heterocíclica descritos no Pedido de patente Europeu EP-A2-0199543 é N-[4-[5-(cielopentiloxicarbonil)amino-1-metilindol-3-il-metil]-3-metoxibenzoí1J-2-metilbenzeno-sulfonamida. Este composto está descrito no Exemplo 105 da memória descritiva da patente e é referido daqui em diante como composto 1.

Em experiências recentes verificou-se que o composto 1 é eficaz no tratamento da asma quando administrado oralmente a pacientes asmáticos. Esta capacidade do composto 1 em ser eficaz quando administrado oralmente é não habitual e altamente desejada.

A composição farmacêutica utilizada nas experiências clínicas anteriormente referidas não inteiramente satisfatória e tentou-se uma formulação aperfeiçoada. Como descrito com mais pormenor adiante, é necessário resolver vários problemas técnicos para se obter uma tal composição.

Verificou-se que o composto 1 possui solubilidade na água relativamente fraca. Torna-se assim necessária uma composição farmacêutica adequada para administração oral que inclua o composto 1 no estado sólido.

Verificou-se que se pode obter o composto 1 no estado sólido como um material possuindo uma gama de diferentes propriedades físicas dependendo do modo pelo qual ele foi isolado e subsequentemente tratado. Verificou-se que esta capacidade é devida ao facto do composto 1 poder existir em mais do que uma forma física, das quais pelo menos uma possui fraca estabilidade física, e essas formas físicas podem obter-se em misturas.

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Verificou-se também que amostras diferentes do composto 1 no estado sólido têm diferentes biodisponibilidades.

Não é atractivo desenvolver uma formulação contendo uma mistura de formas físicas de um composto que possua diferentes biodisponibilidades, especialmente quando uma delas é fisicamente estável uma vez que a dose eficaz do composto não pode ser adequadamente controlada. Torna-se assim necessário descobrir métodos para a preparação de formas físicas de composto íl essencialmente isentas de outras formas físicas.

Descobriram-se processos para a preparação de três formas físicas do composto 1 essencialmente isentas de outras formas físicas e tem sido investigada a estabilidade física e a biodisponibilidade destas três formas. Verificou-se que duas destas formas, referidas daqui em diante como formas B e X eram fisicamente estáveis mas possuíam biosdisponibilidade relativamente fraca. Verificou-se que a terceira das três formas referida daqui em diante como forma A possuía uma biodisponibilidade relativamente boa. Verificou-se contudo que esta forma física tende a converter-se na forma B na presença de água. Esta propriedade é desvantajosa para um material que se pretende que seja formulado numa composição sólida uma vez que a granulação envolve a utilização de água como um adjuvante no processo de mistura. Na verdade as pastilhas utilizadas nas experiências clínicas anteriormente referidas prepararam-se pelo processo de granulação húmida a partir da forma A e verificou-se que continha a forma B numa quantidade compreendida aproximadamente entre 25 e 30$ em peso, com base no peso do composto íl.

É assim necessária uma composição farmacêutica adequada para administração oral que inclua o composto 1 numa forma física essencialmente livre de outras formas físicas, composição essa que seja fisicamente estável e, se possa preparar de forma reproductivel e possua boa biodisponibilidade.

Verificou-se, surpreendentemente, que as composições farmacêuticas que cumprem estas exigências se podem obter por selecção da forma A como o ingrediente activo e polivinilpirrolidona como um co-ingrediente.

A assim a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que inclui, como ingrediente activo, uma forma física de N-[4-[5-(ciclopentiloxicarbonil)amino-1-metilindol-3-il-metil]-3-metoxibenzoil]-2-metilbenzeno-sulfonamida (daqui em diante referida como forma A) essencialmente isenta de outras formas físicas, forma física essa que possui um espectro de infra-vermelho (0,5% em KBr) possuindo picos afilados a 1690, 1530, 1420, 1155, 1060, 862 e 550cm , e polivinilpirrolidona.

A forma A possui um perfil de difracção de Raios X que não apresenta picos discerníveis e é assim amorfa.

Verificou-se que as composições de acordo com esta invenção possuem estabilidade física aceitável e podem preparar-se de forma reprodutível e possuem biodisponibilidade surpreendentemente elevada.

Quando se faz referência nesta memória descritiva à forma A essencialmente isenta de outras formas físicas significa, de preferência, que pelo menos 90% em peso do composto 1 presente está nessa forma física, mais preferivelmente, pelo menos 95%, por exemplo pelo menos 96%, 97%, 98% ou 99%.

A composição de acordo com esta invenção pode estar em qualquer forma convencional adequada para administração oral por exemplo, na forma de uma pastilha, cápsula, contas, gotas ou pós. De preferência está na forma de uma pastilha.

Na composição de acordo com esta invenção o ingrediente activo está convenientemente presente numa quantidade compreendida entre 1 e 90% em peso com base no peso total da composição, por exemplo, entre 10 e 50% em peso.

A polivinilpirrolidona está convenientemente presente numa quantidade de pelo menos 1% em peso com base no peso total da composição. Pode, em conjunto, com o ingradiente activo, oontar para o peso total da composição. Contudo, a composição inclui mais normalmente pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, a polivinilpirrolidona pode estar presente numa quantidade compreendida entre 1 e 20% em peso com base no peso total da composição, de preferência, entre 2 e 6%

- 4 τ

em peso.

Os exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, derivados de açúcar tais como manitol, lactose, sorbitol, glicose, sacarose, dextrose, frutose e xilitol e derivados de celulose tais oomo celulose microcristalina, celulose pulverizada e hidroxipropilmetilcelulose. A composição inolui de preferência, um derivado de açúcar, especialmente lactose e um derivado celulose especialmente celulose microcristalina. A quantidade de derivado de açúcar presente pode estar, por exemplo, compreendida entre ílO e 30$ em peso com base no peso total da composição. A quantidade de derivado celulósico presente pode, por exemplo, estar compreendida entre 25 e 70$ em peso com base no peso total da composição.

A composição pode ainda incluir um ou vários adjuvantes de processamento tais como agentes desintegrantes, por exemplo, croscarmelose de sódio, amido-glicolato de sódio e amido e lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco e estearina vegetal em pó. A quantidade de agente desintegrante presente pode, por exemplo, estar compreendida entre 1 e 10$ em peso com base no peso total da composição. A quantidade de lubrificante presente pode, por exemplo, estar compreendida entre 0,25 e 2$ em peso com base no peso total da composição.

A composição pode preparar-se por mistura dos ingredientes de acordo com um processo convencional, por exemplo, por um processo de granulação.

De acordo com um outro aspecto a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que consiste em misturar a forma A essencialmente isenta de outras formas físicas com polivinilpirrolidona e água e secar a mistura resultante.

A quantidade de água utilizada depende do tipo de composição farmacêutica pretendida (por exemplo, uma pastilha, cápsula, pó ou contas) e da natureza de qualquer outro ingrediente a ser incorporado na composição. Convenientemente a proporção em peso entre a água e a forma A utilizada está compre5

endida entre 0,1 e 100:1.

Quando a composição está na forma de uma pastilha, o peso da pastilha pode convenientemente estar compreendido entre 25 e 500 mg, assim como entre 50 e 250 mg, por exemplo entre 100 e 200 mg. A pastilha pode ser não revestida ou revestida. 0 revestimento pode ser um revestimento convencional e pode aplicar-se por um processo convencional.

De acordo com um outro aspecto a presente invenção proporciona métodos para a preparação da forma A essencialmente isenta de outras formas físicas do composto 1.

Assim, esta invenção proporciona um processo para a preparação da forma A essencialmente livre de outras formas físicas que consiste no aquecimento de uma outra forma física de N-[5-[5-(ciolopentiloxioarbonil)-amino-1-metilindol-3-il-metilJ -3-metoxibenzoil]-2-metilbenzeno-sulfonamida (daqui em diante referida como forma B) essencialmente isenta de outras formas cristalinas, forma física que é um mono-hidrato de N-[4-[5-(ciclopentiloxicarbonil)amino-1-metilindol-3-il-metil]-3-metoxibenzoil]-2-metilbenzeno-sulfonamida que é cristalina, possui um espectro de infra-vermelhos (0,5$ em KBr) possuindo picos afilados a 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 e 858cm¹ e um perfil de difracção de raio-X possuindo picos a 2Θ = 10,1; 11,2; 14,6; 19,8 e 23,0, a uma temperatura compreendida entre 90 e 125°C sob pressão reduzida.

A desidratação da forma B efectua-se, de preferência, a uma temperatura compreendida entre 115 e 122°C.

A pressão durante a desidratação da forma B é de preferência não superior a 100 mbar mais particularmente não superior a 50 mbar. Por exemplo a pressão pode estar compreendida entre 5 e 50 mbar.

A forma B pode preparar-se essencialmente isenta de outras formas cristalinas por cristalização a partir de acetona aquosa quente. Em particular, pode preparar-se por dissolução de uma fonte do composto 1 em acetona aquosa a uma temperatura elevada, adição de mais água, e permitindo que a mistura resultante arrefeça. A água adiciona-se, de preferência, rapidamente

- 6 de tal forma que o composto 1 se separa inicialmente como um óleo. Verificou-se que o material preparado por esta forma proporciona a forma A num estado partlcularmente elevado de pureza morfológica.

produto cristalino pode secar-se a uma temperatura elevada, por exemplo, aproximadamente 60°C ou inferior. Se se desejar partir de uma fonte impura do composto 1 verificou-se ser vantajoso triturar esta fonte impura com tolueno/acetato de etilo quentes antes da cristalização.

É de notar que se a forma B é seca a uma temperatura elevada, por exemplo, superior a 60°C então ocorre alguma conversão à forma A. Verificou-se que o material preparado por secagem de forma B a uma temperatura de 60°C ou inferior é essencialmente isenta de qualquer outra forma física do composto •1 .

Acredita-se que a forma B é nova. Esta invenção proporciona, assim, também a forma B essencialmente livre de outras formas cristalinas.

Esta invenção proporciona também um outro processo para a preparação da forma A essencialmente isenta de outras formas físicas do composto 1 que consiste na evaporação rápida do solvente a partir de uma solução do composto 1. Por exemplo, pode preparar-se por secagem por aspersão de uma solução do composto 1.

solvente pode ser qualquer substância líquida susceptível de dissolver o composto 1 e de se evaporar a uma temperatura inferior ao ponto de fusão da forma A. Os exemplos de solventes incluem cetonas tais como acetona e nitrilos tais como acetonitrilo facultativamente em mistura com água. Verificou-se que a acetona aquosa é um solvente particularmente adequado.

A temperatura a que o solvente se evapora deve ser inferior ao ponto de fusão da forma A. Convenientemente é inferior a 125°C e de preferência inferior a 120°C. Verificou-se que quando se utiliza a acetona como o solvente se obtém uma quantidade significativa de material cristalino quando a temperatura é inferior a 100°C. Assim, por exemplo, a temperatura a que o solvente se evapora pode estar compreendida entre 100 e 125°C.

A solução do composto 1 prepara-se, convenientemente, por dissolução de uma forma cristalina do composto 1 tal como forma B no solvente. Uma solução preparada deste modo contém uma quantidade mínima de impurezas não voláteis.

É de notar que a acetona aquosa é um solvente particularmente vantajoso para utilização na preparação da forma A essencialmente isenta de outras formas físicas. Na verdade verificou-se também que o conteúdo em solvente orgânico de forma A produzido por intermédio da forma B utilizando esta solução é muito baixo. De acordo com um outro aspecto esta invenção proporciona uma solução de composto 1 em acetona aquosa. A solução pode ser constituída por exemplo, por uma quantidade compreendida entre 5 e 15$ em peso do composto 1, de preferência, entre 6 e 13$. 0 solvente pode incluir por exemplo entre 3 e 9$ de água, de preferencia entre 4 e 8$.

A natureza vantajosa das composições de acDrdo com esta invenção pode ser demonstrada por comparação das suas propriedades com composições correspondentes nas quais a forma A foi substituída pela forma B ou forma X e com uma composição constituída da forma A que não contém polivinilpirrolidona.

A forma X é uma forma física de composto 1 que é cristalina, possui um perfil de difracção de raio-X com picos específicos ocorrendo a 2Θ = 8,1; 13,7; 16,4; 20,5 e 23,7 e um espectro de infra-vermelhos (0,5$ em KBr) possuindo picos afilados a 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 e 550cm'¹.

A forma X pode preparar-se essencialmente isenta de outras formas físicas por um processo que consiste na dissolução de uma fonte do composto 1 em acetona aquosa quente, redução do volume da solução resultante por evaporação, adição de tolueno e posterior redução do volume por evaporação. Se se desejar utilizar um material que seja uma fonte relativamente impura do composto 1, tal material deve, com vantagem ser tritu- 8 -

rado com tolueno/acetato de etilo quente antes do passo de cristalização.

Cada uma das formas A, B e X podem convenientemente ser caracterizadas, por exemplo, por difracção de Raio-X apenas ou por difracção de infra--vermelhos apenas.

Nesta memória descritiva, determinou-se o espectro de infra-vermelhos utilizando uma dispersão a 0,5$ de material de amostra num disco de brometo de potássio num de onda compreendido entre 4000 e 400 cm . Os exemplos de espectros de infra-vermelhos de cada uma das formas X, A e B apresentam-se nas figuras 1, 2 e 3 adiante.

Determinaram-se os espectros de difracção de raio-X utilizando 2 g de material de amostra montados num suporte fundo padrão Phillips numa gama de varrimento entre 4-40°, contando 20 durante 4 segundos por ponto em intervalos de 0,02° para produzir espaçamentos em função da intensidade para esta gama. 0s exemplos de espectros de difracção de Raio-X para cada uma das formas X, A e B apresentam-se nas figuras 4, 5 e 6 adiante.

Os pontos de fusão de cada uma das formas A, B e X dependem, em geral, do seu nível de pureza. Normalmente, verifica-se que a forma X possui um ponto de fusão aproximado de 19O°C, por exemplo, aproximadamente 200°C; a forma A um ponto de fusão compreendido entre 115 e 140°C, por exemplo, aproximadamente entre 124 e 132°C; e a forma B aproximadamente entre 140 e 160°C, por exemplo, entre 145 e 155°C. Observou-se que a forma B perde água a uma temperatura superior a aproximadamente 60°C e pode não apresentar um ponto de fusão nítido.

Como apresentado anteriormente, a forma A é aceitavelmente estável nas composições de acordo com esta invenção. Contudo, sob condições de humidade relativa elevada e temperaturas elevadas verificou-se que ocorre a conversão da forma A na forma B. Assim, em determinadas circunstâncias pode ser desejável manter as formulações farmacêuticas incluindo a forma A na presença de um excioante adequado tal como gel de sílica.

, Pode também ser desejável mantê-las num recipiente impermeável ao ar tal como uma embalagem de bolha de ar.

A dose de composto 1 a ser administrada a um paciente numa composição de acordo com esta invenção depende da gravidade do estado a ser tratado da idade e tamanho do paciente. Em geral, o composto é administrado numa dose compreendida entre 0,1 e 10 mg/kg, por exemplo, entre 0,2 e 5 mg/kg.

Foram efectuados estudos de toxicidade aguda do composto 1 com.a finalidade de se obterem valores de DL^g. Verificou-se, por exemplo, que em ratos e ratazanas o valor de DL^₀ para o composto 1 era>500 mg/kg.

Os seguintes exemplos não limitativos ilustram a invenção .

Exemplo 1

Preparação da forma A

a) Preparação de uma fonte impura do composto 1

Converteu-se 3-metoxi-4-(1-metil-5-nitro-indol-3-ilmetil)-benzoato de metilo (preparado como descrito no exemplo 4 de EP-A2-0199543) na forma ácido livre por tratamento com hidróxido de sódio aquoso. Converteu-se depois o ácido livre em cloreto ácido por tratamento com cloreto de tionilo em diclorometano. Fez-se depois reagir o cloreto ácido com o-tolueno-sulfonamida em diclorometano na presença de 2,2 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina para proporcionar o sal dimetilamino-piridina de 4-(1-metil-5-nitro-indol-3-ilmetil)-3-metoxibenzoil-2-metilbenzeno-sulfonamida.

Carregou-se uma solução do sal dimetilaminopiridina de 4-(1-metil-5-nitro-indol-3-ilmetil)-3-metoxibenzoil-2-metilbenzeno-sulfonamida (30 g) em 2-metoxi-etanol (130 ml) e licor concentrado de hidróxido de sódio (3,2 ml) num frasco com purga de azoto contendo paládio a 10% em carvão (3,3 g de uma pasta húmida-água a 60,9%)- Agitou-se em seguida a mistura sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão de 3 bar durante 2,5 horas. Filtrou-se depois a mistura através de terra de diatomáceas e lavou-se com 2-metoxi-etanol (37,5 ml). Aos licores combinados adicionou-se cloroformiato de ciclopentilo (9,2 ml) e permitiu-se a agitação da mistura sob uma atmosfera de azoto durante a noite. Ajustou-se depois a temperatura a um valor entre 30 e 33°C e adicionou-se ácido clorídrico 0,8M (68 ml) durante 20 minutos com agitação vigorosa. Arrefeceu-se depois a mistura a uma temperatura entre >15 e 20°C e agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se em seguida o produto cristalino impuro, lavou-se com água e secou-se a 50°C. Utilizou-se depois no passo seguinte.

b) Trituração do composto 1 impuro

Aqueceram-se lentamente ao refluxo 60 g (0,101 gmoles) do produto do passo a), tolueno 240 ml (4 volumes) e acetato de etilo 150 ml (2,5 volumes) e recolheram-se 30 ml (0,5 volumes) do destilado para remover a maior parte da água libertada. Al o queceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora (88-90 C) e depois arrefeceu-se a 10-15°C. Depois de agitação durante 3 horas a 10-15°C, filtrou-se o sólido através de um filtro de vidro lavou-se com uma mistura 2:1 de tolueno (80 ml) e acetato de etilo (40 ml). Secou-se em seguida o produto até um peso constante no filtro para proporcionar 53,2 g do composto 1 seeo (rendimento 91,5%).

c) Preparação da forma B

Carregaram-se 30,0 g do produto do passo b), 210 ml de acetona e 12 ml de água num fraseo de reacção de 500 ml. Aqueceu-se depois a mistura ao refluxo durante 15 minutos e depois peneirou-se a uma temperatura compreendida entre 45 e 50°C através de um enchimento de terra de diatomáceas num filtro de vidro directamente para um frasco de reacção de 500 ml. Lavaram-se o frasco e o filtro¹ com uma mistura de acetona (60 ml) e água (3 ml). Agitaram-se depois os líquidos combinados num banho de água a uma temperatura aproximada de 40°C e adicionou-se água (120 ml) durante 5 minutos. A mistura ficou primeiro oleosa mas depois cristalizou rápidamente. Arrefeceu-se depois a mistura a 20°C durante 1 hora, agitou-se durante 2 horas a uma temperatura entre 15 e 20°C e depois filtrou-se. Lavou-se o produto com água (60 ml), secou-se tão rápido quanto possível

no filtro e depois secou-se num forno de ar a 60°C (máximo). A produção da forma B foi de 30,0 g (97$).

d) Preparação da forma A

Colocou-se o produto do passo c) (15,0 g) num frasco de fíindo redondo de 500 ml no qual se tinha feito o vácuo por intermédio de um evaporador rotativo a 20 mbar. Imergiram-se depois o frasco e os conteúdos num banho de óleo pré-aquecido a 118°C e rodou-se lentamente a esta temperatura durante 6 horas. A massa rompeu-se por arrefecimento para proporcionar a forma A como um pó branco.

Para preparações em larga escala a forma A pode preparar-se como se segue:

Espalham-se uniformemente 30 kg do produto do passo c) em tabuleiros de metal e aquecem-se a 120°C sob vácuo num forno de vácuo de 7m durante um máximo de 24 horas. Normalmente a pressão é de aproximadamente 20 mbar. Depois de arrefecimento (a 40°C ou inferior) descarrega-se o material do forno e tritura-se para proporcionar a forma A desejada.

Se se desejar, a forma A pode ser micronisada antes da utilização.

Preparação da forma X

Dissolveu-se o produto do passo b) (30,0 g; 0,0521 g moles) em acetona (150 ml) e água (4,7 ml) por aquecimento suave ao refluxo e separou-se a solução através de um funil de vidro sinterizado. Aqueceu-se o filtrado até à ebulição e recolheram-se 90 ml de destilado. Adicionou-se tolueno (120 ml) e recolheram-se mais 75 ml de destilado. Adicionou-se mais tolueno (120 ml) e recolheu-se um adicional de 75 ml de destilado. Depois de aquecimento durante mais 1 hora ao refluxo, arrefeceu-se a mistura a uma temperatura entre 15 e 20°C recolheu-se o produto e lavou-se com tolueno (2 x 30 ml). 0 rendimento depois de secagem num funil de vidro sinterizado foi de 29,5 g (98,3$).

Exemplo 2

Preparação alternativa da Forma A

Dissolveu-se a forma B (que se pode obter como des- ’ orito no exemplo 1) em acetona aquosa para produzir uma solução a 8% p/p do composto 1 em acetona aquosa a 6% p/p. Secou-se depois esta solução por aspersão utilizando um secador por aspersão Niro Laboratory Minor (que se obtém de A/S Niro Atomizer, Gladsaxevej 305, DK-2860 Soeborg, Dinamarca). Atomizou-se a solução a um caudal de 2 kg/hora, com azoto a um caudal de 6,6 kg/hora utilizando um atomizador de bocal de dois fluídos. 0 gás de secagem utilizado foi o azoto com um caudal de 70 kg/hora e temperaturas de entrada/saída respectivamente de 215/120 °C. Recolheu-se a forma A produzida num filtro de saco.

Exemplo 3

Formulaçãode Pastilhas de Forma A

Material de granulação mg/pastilha mg/pastilha mg/pastilha

Ingrediente Activo	2	20	50
Croscarmelose de sódio NF	6	5	5
Polivinilpirrolidona USP	7	4	8
Celulose microcristalina NF	54	74	40
Lactose NF	54	50	40
Água Purificada USP	80	98	62

123	153	143
-	20	-
6	5	7
69	20	48
2	2	2

Material de Mistura Final

Material de Granulação triturado seoo

Lactose NF

Croscarmelose de sódio NF

Celulose microcristalina NF

Estearato de magnésio NF

Granularam-se a húmido os ingredientes do material de

granulação. Secaram-se depois os grânulos e trituraram-se. Misturou-se depois a granulação triturada seca com os outros ingredientes da mistura final e comprimiu-se em pastilhas.

Determinou-se a percentagem em peso da forma B presente com base no peso do composto 1 presente por análise de Raio-X. Para as pastilhas de 20 mg verificou-se ser <8$. Para as pastilhas de 50 mg utilizaram-se métodos de Raio-X mais sensíveis. Verificou-se que a percentagem em peso da forma B antes da formulação era de 3$ e depois da formulação era <3,2$.

Nota: Em cada um dos exemplos a polivinilpirrolidona utilizada tinha um valor de K de 29 a 32. Acredita-se que qualquer polivinilpirrolidona de qualidade farmacêutica, por exemplo, a que possui um valor de K compreendido entre 10 e 100 é adequada.

Exemplo 4

Ensaio de estabi 1 idad_e_ de_ curto praζo

Armazenaram-se pastilhas preparadas de acordo com o método do exemplo 3 e contendo 20 mg da forma A sob várias condições durante 1, 2 e 3 meses. Estudaram-se depois as pastilhas por difracção de Raio-X para determinar a quantidade de ingrediente activo que se tinha convertido na forma B. Os resultados estão resumidos no quadro 1 adiante.

Quadro 1

Ensaios de estabilidade em formulações de pastilhas contendo forma A

Condições de armazenamento inicial mês, temp. amb.

meses, temp. amb.

meses, temp. amb.

meses, 50 °C mês, 40 °C, 80$ de HR meses, 40 °C, 80$ de HR meses, 40 °C, 80$ de HR

HR = Humidade relativa $ de conversão à forma B não detectável não detectável não detectável não detectável não detectável

As pastilhas armazenadas à temperatura ambiente e a 50°C foram armazenadas em frascos de polietileno de elevada densidade, branco com tampas de metal.

As pastilhas armazenadas a 80$ de HR foram expostas ao ar.

- 15 Exemplo comparativo 1

Formulação de pastilhas de forma A sem polivinilpirrolidona

Material de granulação mg/pastilha

Ingrediente Activo	50.0
Amido prégelatlnizado NF	20.0
Lactose NF	34.55
Amido glicolato de sódio NF	2.0
Celulose miorocristalina NF	34.95
Lauril-sulfato de sódio NF	0.5
Água Purificada USP	100.0

Material de Mistura Final

Material de granulação triturado seco 142.0

Amido glicolato de sódio NF6.0

Celulose miorocristalina NF50.0

Estearato de magnésio NF2.0

Os ingredientes do material granulado foram granulados a húmido. Secaram-se depois os grânulos e trituraram-se. Misturou-se o material de granulação triturado seco com os outros ingredientes da mistura final e comprimiram-se em pastilhas .

Determinou-se a percentagem do composto 1 presente como forma B por análise de Raio-X antes e depois da granulação. Antes da granulação verificou-se que *ς1 ,5% do composto 1 estava presente como forma B. Contudo, depois da granulação verificou-se que 28$ do composto estava presente como forma B.

Estes resultados demonstram nitidamente a estabilidade aperfeiçoada da forma A na composição de acordo com esta invenção .

Exemplo 5

Formulação de cápsula mg/cápsula

Ingrediente Activo20

Polivinilpirrolidona20

Lactose 177*25

Celulose mierocristalina 177.25

Dióxido de silício coloidal0.5

Estearato de magnésio5

J

Cápsula de gelatina de Dimensão 0

Misturou-se o ingrediente activo, polivinilpirrolidona, lactose e celulose mierocristalina num misturador adequado, misturou-se com água purificada até uma consistência adequada, secou-se e moldou-se num tamanho adequado através de uma operação de trituração adequada. Misturou-se com dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio. Encapsulou-se em cápsulas de gelatina de duas peças de tamanho 0.

Contas (esferoides) mg/cápsula

200

Preparou-se uma dispersão a 10$ de polivinilpirrolido na em água purificada. Adicionou-se o ingrediente activo e misturou-se até se obter uma dispersão uniforme; aspergiu-se em esferas de açúcar utilizando equipamento adequado. Colocaram-se as pequenas esferas em cápsulas de 2 unidades de tamanho 1 ou colocaram-se em sacos adequados.

Ingrediente activo Esferas de açúcar Polivinilpirrolidona

Formulação em pó mg/pó

Ingrediente activo20

Polivinilpirrolidona15

Manitol364.6

Aroma0.4

Misturou-se o ingrediente activo, polivinilpirrolidona e manitol num misturador adequado. Misturou-se até uma consistência adequada com água purificada, secou-se e passou-se através de uma operação de trituração adequada.

Exemplo comparativo 2 £222222^22--1^--11211222^111111512--12--221222212-1--212-221222212222 preparadas a partir da forma A com e sem polivinilpirrolidona.

Dividiram-se aleatoriamente 24 voluntários humanos machos saudáveis em grupos de tratamento. Um dos tratamentos era uma pastilha única de 50 mg preparada como descrito no Exemplo 3 e um outro uma pastilha única de 50 mg preparada como descrito no Exemplo comparativo 1. Durante o estudo cada voluntário recebeu as duas preparações. Durante cada período de tratamento, obtiveram-se periodicamente amostras de sangue e determinou-se a concentração do composto 1.

	Produto do Exemplo 3	Produto do Exemplo compara- tivo 1
	Número	desvio	Número	desvio
	médio	padrão	(I)	médio	padrão (I)
Concentração máxima de composto 1 (ng/ml)	588	54		223	28
Tempo até à concentração máxima (horas)	2.6	0.3		3.7	0.3
semi-vida	9.0	0.5		8.2	0.7
Área sob a	2268	220		970	126

curva (ng.h/ml)

Estes resultados demonstram nitidamente a biodisponibilidade aperfeiçoada do composto 1 nas composições de acordo com esta invenção.

- 5Q _

Exemplo de comparação 3

Comparação da biodisponibilidade do composto 1 em composições

Prepararam-se pastilhas contendo 20 mg da forma A, forma B ou forma C de acordo com o receituário seguinte.

Material de granulação mg/pastilha

Ingrediente activo20

Croscarmelose de sódio NF6

Polivinilpirrolidona USP7

Celulose Microcristalina NF45

Lactose NF45

Material da mistura final

Croscarmelose de sódio NF6

Celulose microcristalina NF69

Estearato de magnésio NF2

Utilizando um modelo de intersecção equilibrado, 8 cães receberam cada um cada uma das três formas de pastilhas. Durante o período de estudo, obtiveram-se periodicamente amostras de sangue de cada animal e determinou-se a concentração do composto 1. Os resultados resumem-se adiante.

Ingrediente Activo	Concentração	semi-vida	Área sob a curva
	máxima		(pg.h/ml)
	(jig/ml)	(horas)
Forma A	1.004	5.398	4.028
Forma B	0.105	3.524	0.773
Forma X	0.314	3.590	1.307

Estes resultados demonstram nitidamente a biodisponibilidade superior das composições de acordo com esta invenção comparadas com composições contendo forma B ou forma X.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES _ í|a _

   Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de incorporar como ingrediente activo uma forma física de N-[4-[5-(ciclopentil-oxi-earbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida praticamente isenta de outras formas físicas, possuindo essa forma física um espectro de infravermelhos (0,5$ em KBr) que possui picos acentuados a 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 e 550 cm^-1, e polivinil-pirrolidona.

   - 2a -

   Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por incorporar também um veículo farmaceuticamente aceitável.

   _ 3a _

   Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 caracterizada pelo facto de 0 ingrediente activo se encontrar presente numa quantidade compreendida entre 1 e 90$ em peso tomando como base 0 peso total da composição.

   - 4a -

   Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizada pelo facto de o componente polivinil-pirrolidona se encontrar presente numa quantidade compreendida entre 1 e 20$ em peso tomando como base o peso total da composição.

   _ 5a Composição de acordo com qualquer das reivin

   - 21 dicações 1 a 4 caracterizada pelo facto de o veículo farmaceuticamente aceitável ser seleccionado entre manitol, lactose, sorbitol, glicose, sacarose, dextrose, fructose, xilitol, celulose microcristalina, celulose em pó e hidroxi-propil-metil-celulose.

   - 6^ Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizada pelo facto de incorporar também um adjuvante de processamento seleccionado entre croscarmelose de sódio, amido-glicolato de sódio, amido, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco e estearina vegetal em pó.

   - 7* -

   Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizada pelo facto de se apresentar com a forma de um comprimido.

   - 8a -

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se misturar uma forma física de N-[4-[5-(ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil ]-2-metil-benzeno-sulfonamida praticamente isenta de outras formas físicas, possuindo essa forma física um espectro de infravermelhos (0.5$ em KBr) que possui picos acentuados a

   A 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 e 550 cm conjuntamente com polivinil-pirrolidona e com água e por se secar depois a mistura resultante.

   _ qa _

   Processo para a preparação de uma forma física de N-[4-[5-8ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol22

   -3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida pratioamente isenta de outras formas físicas e a qual possui um espectro de infravermelhos (0.5% em KBr) que possui picos acentuados a 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 e 550 cm^-1, caracterizado por se aquecer outra forma física de N-[4-[5-(ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida praticamente isenta de outras formas cristalinas sendo essa forma física um monohidrato de N-[4-[5-(ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida no estado cristalino e possuindo um espectro de infravermelhos (0.5% em KBr) que possui picos acentuados a 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 e 858 cm e cujo pó apresenta um diagrama de difracção aos raios X com picos para os valores 2Θ = 10.0

   11.2, 14.6, 19.8 e 23.0°, a uma temperatura no intervalo entre 90 e 125°C, sob pressão reduzida.

   - 10a -

   Processo de acordo com a reivindicação 9 caracterizado pelo facto de a pressão estar compreendida no inter valo entre 5 e 50 hPa.

   _ a _

   Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 ou 10 caracterizado pelo facto de a forma física do mono-hidrato ser preparada por cristalização a partir de uma solução aquosa de acetona quente.

   - 12a Processo de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelo facto de a cristalização se efectuar adicionando água rapidamente de modo que o composto referido na reivindicação 1 se separe inicialmente com o aspecto de um óleo.

   13^ã Forma física de N-[4-[5-(ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida praticamente isenta de outras formas físicas, caracterizada pelo facto de possuir um espectro de infravermelhos (0.5$ em KBr) que possui picos acentuados a

   1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 e 550 cm , quando preparada el conformidade com o processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10.

   Forma física de N-[4-[5-ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida praticamente isenta de outras formas físicas, caracterizada pelo facto de essa forma física ser um mono-hidrato de N-[4-[5-(ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida no estado cristalino e possuindo um espectro de infravermelhos (0.5$ em KBr) que possui picos acentuados a 3560,

   Λ

   1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 e 858 cm^-' e cujo pó apresenta um diagrama de difracção dos raios X com picos para os valores 20 = 10.0, 11.2, 14.6, 19.8 e 23.0°.

   _ 15a _

   Processo para a preparação de uma forma física de N-[4-[5-8ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida praticamente isenta de outras formas físicas, possuindo essa forma física um espectro de infravermelhos (0.5$ em KBr) que possui picos acentuados a 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 é _ 1

   550 cm , caracterizado pelo facto de se secar por aspersão uma solução de N-[4-[5-(ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonami• da.

   - 24 1 6 â Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado pelo facto de se utilizar uma solução aquosa de acetona.

   - 17^ -

   Forma física de N-[4-[5-(ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida praticamente isenta de outras* formas físicas, caracterizada pelo facto de possuir um espectro de infravermelhos (0.5$ em KBr) que possui picos acentuados a 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 e 550 cm“¹ , quando preparada em conformidade com o processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 ou 15.

   - 18§ -

   Solução de N-[4-[5-(ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil -benzeno-sulfonamida em acetona aquosa.

   Lisboa, 20 de Maio de 1992

   RESUMO

   COMPOSIÇÕES farmacêuticas, ê PROCE_s_sp_ JAAA· A ΡΡΑ. PPEPAAAgA⁰”

   A invenção refere-se a uma composição farmacêutica que incorpora uma forma física particular de N-[4-[5- (ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-nietil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida e polivinil-pirrolidona. Proporciona também processos para a preparação dessa forma física e de uma outra forma física de N-[4-[5-(ciclopentil-oxi-carbonil)-amino-1-metil-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzeno-sulfonamida útil para a preparação da primeira forma física referida. As composições são úteis para o tratamento de doenças nas quais estejam implicados os leucotrienos, por exemplo, nos casos de asma.