NO179575B - Farmasöytisk preparat inneholdende en fysikalsk form av forbindelsen N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske midler. Mer spesielt angår den et farmasøytisk preparat som inneholder en spesiell fysikalsk form av et heterocyklisk amid-derivat.

Europeisk patentsøknad publikasjonsnummer EP-A2-0199543 beskriver enkelte heterocykliske amid-derivater som antagoniserer de farmakologiske virkningene av én eller flere av de arkidonsyre-metabolitter som er kjent som leukotriener, for eksempel , D og/eller E4, som er kjent for å være sterke spasmogener (spesielt i lungene), øke vaskulær permeabilitet og for å være implisert i patogenesen av astma og inflammasjon (se J.L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) samt av endotoksiske sjokk (se J.A. Cook et al.,

J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235. 470) og traumatiske sjokk

(se C. Denzlinger et al., Science, 1985, 230, 330). Forbindelsene er således nyttige ved behandling av sykdommer hvor leukotriener er involvert og hvor antagonisme av deres virkning er ønsket. Slike sykdommer innbefatter for eksempel allergiske lungelidelser, så som astma, høyfeber og allergisk rhinitt, samt visse inflam-matoriske sykdommer, så som bronkitt, ektopisk og atopisk eksem, psoriasis, så vel som vasospastisk kardiovaskulær sykdom, samt endotoksiske og traumatiske sjokktilstander.

Ett av disse heterocykliske amid-derivatene som er beskrevet i EP-A2-0199543 er N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid. Denne forbindelse er beskrevet i Eksempel 105 i patentbeskrivelsen og vil heretter bli betegnet forbindelse 1.

I nylig utførte kliniske forsøk har forbindelse 1 vist seg å være effektiv ved behandling av astma når den administreres peroralt til astmatikere. Denne egenskap ved forbindelse 1 at den er effektiv ved peroral administrasjon, er uvanlig og svært ønskelig.

Det farmasøytiske preparat benyttet i ovennevnte kliniske forsøk var ikke helt tilfredsstillende og en forbedret formulering har vært tilstrebet. Som mer utførlig beskrevet nedenfor, var det nødvendig å løse en rekke tekniske problemer for å oppnå et slikt preparat.

Forbindelse 1 har vist seg å ha relativt liten oppløselighet i vann. Det har derfor vært behov for et farmasøytisk preparat egnet for peroral administrasjon og som omfatter forbindelse 1 i fast form.

Det har vist seg at forbindelse 1 kan oppnås i fast form som et materiale med en rekke ulike fysikalske egenskaper, avhengig av måten det blitt isolert og senere behandlet på. Denne evne skyldes det faktum at forbindelse 1 kan forekomme i mer enn én fysikalsk form, hvorav minst én har liten fysikalsk stabilitet, og disse fysikalske formene kan oppnås i blandinger. Det har også vist seg at ulike prøver av forbindelse 1 har ulik biotilgjengelighet i fast tilstand.

Det er ikke spesielt ønskelig å utvikle en formulering hvor en forbindelse forekommer i en blanding av fysikalske former som har ulik biotilgjengelighet, spesielt når den ene er fysikalsk ustabil, siden den effektive dose av forbindelsen da ikke kan kontrolleres skikkelig. Det har derfor vært et behov for å finne fremgangsmåter for fremstilling av fysikalske former av forbindelse 1 som er tilnærmet fri for andre fysikalske former.

Fremgangsmåter for fremstilling av tre fysikalske former av forbindelse 1 tilnærmet fri for andre fysikalske former, er nå funnet, og den fysikalske stabilitet og biotilgjengelighet av disse tre formene har vært gjenstand for undersøkelser. To av disse formene, heretter omtalt som form B og X, har vist seg å være fysikalsk stabile, men ha relativt liten biotilgjengelighet. Den tredje av de tre formene, heretter omtalt som form A, har vist seg å ha relativt god biotilgjengelighet. Det har imidlertid også vist seg at denne fysikalske form har tendens til omdannelse til form B i nærvær av vann. Dette er en ugunstig egenskap ved et materiale som er beregnet for formulering i et fast preparat, fordi granulering innebærer bruk av vann som hjelpestoff i blande-prosessen. Tablettene benyttet i ovennevnte kliniske forsøk ble fremstillet fra form A ved våtgranuleringsmetoden, og ble funnet å inneholde form B i en mengde varierende fra ca. 25 til ca. 30%, beregnet på basis av vekten av forbindelse 1.

Det er derfor et behov for et farmasøytisk preparat for peroral administrasjon, som omfatter forbindelse 1 i en fysikalsk form som er tilnærmet fri for andre fysikalske former, og som er fysikalsk stabil, kan fremstilles reproduserbart og har god bio-tilgj engelighet.

Det har nå vist seg at farmasøytiske preparater som oppfyller disse krav, kan oppnås ved å velge form A som virkestoff og polyvinylpyrrolidon som ytterligere bestanddel.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et farmasøy-tisk preparat som omfatter, som virkestoff, en fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid (foran omtalt som form A) som er tilnærmet fri for andre fysikalske former i en slik grad at minst 90 vekt% av nevnte forbindelse er i denne fysikalske form, og hvor den fysikalske form har et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) med skarpe topper ved 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 og 550 cm , og polyvinylpyrrolidon og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

Form A har et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster som ikke har noen klare topper og derfor er amorft.

Det har vist seg at preparater i henhold til oppfinnelsen har akseptabel fysikalsk stabilitet og kan fremstilles reproduserbart og med uventet høy biotilgjengelighet.

Når det i denne beskrivelse henvises til form A som tilnærmet fri for andre fysikalske former, menes det fortrinnsvis at minst 90 vekt%, helst 95%, for eksempel minst 96%, 97%, 98% eller 99% av forbindelse 1 forekommer i denne fysikalske form.

Preparatet i henhold til oppfinnelsen, kan ha en hvilken som helst konvensjonell form egnet for peroral administrasjon, som for eksempel tabletter, kapsler eller pulver. Fortrinnsvis har det form av tabletter.

Virkestoffet i preparatet forekommer hensiktsmessig i en mengde på 1 til 90 vekt%, beregnet på preparatets totalvekt, for eksempel fra 10 til 50 vekt%.

Polyvinylpyrrolidonet inngår hensiktsmessig i en mengde på minst 1 vekt%, beregnet på basis av preparatets totalvekt. Det kan, sammen med virkestoffet, utgjøre hele preparatets totalvekt. Preparatet vil imidlertid dessuten oftest omfatte minst ett farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. For eksempel kan polyvinylpyrrolidonet forekomme i en mengde på 1 til 20 vekt%, beregnet på basis av preparatets totalvekt og fortrinnsvis utgjøre fra 2 til 6 vekt%.

Eksempler på passende farmasøytisk akseptable bæremidler innbefatter for eksempel sukker-derivater som mannitol, laktose, sorbitol, glukose, sukrose, dekstrose, fruktose og xylitol, og cellulose-derivater som mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Fortrinnsvis inneholder preparatet et sukkerderivat, spesielt laktose, og et cellulose-derivat, spesielt mikrokrystallinsk cellulose. Mengden av forekommende sukkerderivat kan for eksempel utgjøre fra 10 til 3 0 vekt%, beregnet på basis av preparatets totalvekt. Mengden av forekommende cellulose-derivat kan for eksempel utgjøre fra 2 5 til 70 vekt%, beregnet på preparatets totalvekt.

Preparatet kan ytterligere inneholde én eller flere produksjonshjelpemidler, så som sprengmidler, for eksempel croscarmellose natrium, natriumstivelsesglykolat og stivelse, samt glattemidler, for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, talk og knust vegetabilsk stearin. Mengden av forekommende sprengmiddel, kan for eksempel være i området fra 1 til 10 vekt%, beregnet på basis av preparatets totalvekt. Mengden av forekommende glatte-middel, kan for eksempel være fra 0,2 5 til 2 vekt%, beregnet på basis av preparatets totalvekt.

Preparatet kan fremstilles ved å blande de aktuelle ingredienser i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved en granuleringsprosess.

En fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat består i å blande form A, tilnærmet fri for de øvrige fysikalske former, med polyvinylpyrrolidon og vann, og tørke den resulterende blanding.

Mengden av vann som benyttes vil avhenge av ønsket farmasøy-tisk preparattype (f.eks. tablett, kapsel eller pulver) og av øvrige ingredienser som innblandes i preparatet. Hensiktsmessig vil vektforholdet mellom vann og form A ligge i området fra 0,1 til 100:1.

Når preparatet har form av en tablett, kan vekten av

tabletten hensiktsmessig være i området fra 2 5 til 500 mg, så som fra 50 til 2 50 mg, for eksempel fra 100 til 2 00 mg. Tablettene kan være udrasjerte eller drasjerte. Overtrekket kan være en konvensjonell drasjering og kan påføres ved hjelp av en konvensjonell metode.

En fremgangsmåte for fremstilling av form A, tilnærmet fri for andre fysikalske former, består i å oppvarme en annen fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid (tidligere omtalt som form B) tilnærmet fri for andre krystallinske former, og hvor den fysikalske form er et monohydrat av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid som er krystallinsk, har et infrarødspektrum (0,5% i KBr) som har skarpe topper ved 3 560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 og 858 cm"<1>, og et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster med topper ved 20 = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 og 23,0°, ved en temperatur i området fra 90 til 125°C under redusert trykk.

Dehydratiseringen av form B utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området fra 115 til 122°C.

Trykket under dehydratiseringen av form B utgjør fortrinnsvis ikke mer enn 100 mbara, helst ikke mer enn 50 mbara. For eksempel kan trykket ligge i området fra 5 til 50 mbara.

Form B kan fremstilles tilnærmet fri for andre krystallinske former ved krystallisasjon fra varm vandig aceton. Spesielt kan den fremstilles ved å oppløse et forråd av forbindelse 1 i vandig aceton ved noe høyere temperatur, tilsette mer vann og deretter la den resulterende blanding avkjøle. Fortrinnsvis tilsettes vannet hurtig slik at forbindelse 1 i første omgang utskilles som en olje. Materialet fremstillet på denne måte har vist seg å gi form A i en særlig høy grad av morfologisk renhet.

Det krystallinske produktet kan tørkes ved noe høyere temperatur, for eksempel ved ca. 60°C eller lavere. Om det er ønskelig å gå ut fra et urent forråd av forbindelse 1, har det vist seg fordelaktig å utgni dette urene forråd med varm toluen/etylacetat før krystallisasjonen.

Dersom form B tørkes ved høy temperatur, for eksempel over 60°C, kan en viss omdannelse til form A inntre. Materiale fremstillet ved tørking av form B ved en temperatur på ca. 60°C eller lavere, har vist seg å være tilnærmet fritt for øvrige fysikalske former av forbindelse 1.

En annen fremgangsmåte for fremstilling av form A tilnærmet fri for andre fysikalske former av forbindelse 1, består i hurtig fordampning av oppløsningsmidlet fra en oppløsning av forbindelse 1. Den kan for eksempel fremstilles ved forstøvningstørking av en oppløsning av forbindelse 1.

Oppløsningsmidlet kan være en hvilken som helst væske som løser opp forbindelse 1 og lar seg fordampe ved en temperatur lavere enn smeltepunktet for form A. Eksempler på oppløsnings-midler innbefatter ketoner, så som aceton, og nitriler som aceto-nitril, eventuelt i blanding med vann. Vandig aceton har vist seg å være et særlig egnet oppløsningsmiddel.

Temperaturen som oppløsningsmidlet fordampes ved, bør være lavere enn smeltepunktet for form A. Hensiktsmessig er det lavere enn 125°C, fortrinnsvis lavere 120°C. Dersom aceton benyttes som oppløsningsmiddel, er det fastslått at betydelige mengder krystal-•linsk materiale oppnås dersom temperaturen er lavere enn 100°C. Temperaturen som oppløsningsmidlet fordampes ved, kan derfor for eksempel være i området fra 100 til 12 5°C.

Oppløsningen av forbindelse 1 fremstilles hensiktsmessig ved å oppløse en krystallinsk form av forbindelse 1, så som form B, i oppløsningsmidlet. En oppløsning fremstillet på denne måte vil inneholde et minimum av ikke-flyktige forurensninger.

Det vil fremgå fra det som er angitt ovenfor, at vandig aceton er et særlig fordelaktig oppløsningsmiddel ved fremstilling av form A tilnærmet fri for andre fysikalske former. Det har også vist seg at innholdet av det organiske oppløsningsmiddel i form A fremstillet via form B ved å benytte denne oppløsning, er meget lavt. Oppløsningen kan for eksempel omfatte fra 5 til 15 vekt%, fortrinnsvis fra 6 til 13% av forbindelse 1. Oppløsningsmidlet kan omfatte, for eksempel fra 3 til 9 vekt%, fortrinnsvis fra 4 til 8%, vann.

Fordelene ved preparatene i henhold til oppfinnelsen, kan demonstreres gjennom sammenligning av dens egenskaper med til-svarende preparater, hvor form A er erstattet med form B eller form X, og med et preparat som omfatter form A som ikke inneholder polyvinylpyrrolidon.

Form X er en fysikalsk form av forbindelse 1, som er krystallinsk, har et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster med spesifikke topper ved 29=8,1, 13,7, 16,4, 2 0,5 og 2 3,7° og et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) som har skarpe topper ved 3 370, 167 0, 152 5, 1490, 1280, 890, 870 og 550 cm"<1>.

Form X kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former gjennom en prosess som består i å oppløse et forråd av forbindelse 1 i varm vandig aceton, redusere volumet av den resulterende oppløsning ved inndampning, tilsettes toluen og redusere volumet ytterligere ved inndampning. Dersom et relativt urent forråd av forbindelse 1 ønskes benyttet, kan det være en fordel at materialet utgnis med varm toluen/etylacetat før krystallisasjonstrinnet.

Hver enkelt av formene A, B og X kan lett karakteriseres,

for eksempel gjennom deres røntgen-pulverdiffraksjonsmønster eller ved deres infrarød-mønster.

For dette formål ble infrarød-spektra her tatt opp under bruk av en 0,5% dispersjon av prøvematerialet i en kaliumbromidskive over bølgetallsområdet 4000 til 400 cm 1. Eksempler på infrarød-spektra for hver av formene X, A og B er vist i figurene 1, 2 og 3.

Pulverdiffraksjons-røntgenspektra ble bestemt ved bruk av 2 g prøvemateriale anbragt i en standard Philips "deep pack"-holder og skannet over området 4-4 0° 28 under telling i 4 sekunder per punkt i 0,02° intervaller, for å frembringe en kurve hvor avstander er avsatt mot intensiteten for dette området. Eksempler på røntgen-pulverdif f raks jonsspektra for hver av formene X, A og B er angitt i figurene 4, 5 og 6.

Smeltepunktene for hver av formene A, B og X avhenger i alminnelighet av deres forurensningsnivå. Form X har således et typisk smeltepunkt som ligger over 190°C, for eksempel ca. 200°C; form A mellom 115°C og 140°C, for eksempel ca. 124-132°C, og form B ca. 140-160°C, for eksempel fra 145 til 155°C. Form B har vist seg å tape vann ved temperaturer fra ca. 60°C og har ikke noe skarpt smeltepunkt.

Som angitt ovenfor, har form A tilstrekkelig stabilitet i preparater i henhold til oppfinnelsen. Under betingelser med høy relativ fuktighet og høyere temperaturer har imidlertid omdannelse av form A til form B vist seg i inntre. Under enkelte omstendig-heter kan det være ønskelig å oppbevare farmasøytiske rpeparater som inneholder form A i nærvær av et egnet tørkemiddel, så som silikagel. Det kan også være ønskelig å holde dem i en lufttett beholder, så som en foliepakning.

Den dose av forbindelse 1 som administreres til en pasient gjennom et preparat i henhold til oppfinnelsen, vil avhenge av lidelsens grad og av pasientens alder og størrelse. Generelt vil forbindelsen bli gitt i en dose i området fra 0,1 til 10,0 mg/kg, for eksempel fra 0,2 til 5 mg/kg.

Undersøkelser av akutt toksisitet av forbindelse 1 for å oppnå LD5Q-verdier er foretatt. I forsøk på mus og rotter er det for eksempel funnet at LD5Q-verdien for forbindelse 1 er >500 mg/kg.

( Referanse) eksempel 1

Fremstilling av form A

a) Fremstilling av et urent forråd av forbindelse 1

Metyl 3-metoksy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)benzoat

(fremstillet som beskrevet i Eksempel 4 i EP-A2-0199543) ble omdannet til den frie syre ved behandling med vandig natrium-hydroksyd. Den frie syre ble deretter omdannet til syrekloridet ved behandling med tionylklorid i diklormetan. Syrekloridet ble deretter omsatt med o-toluensulfonamid i diklormetan i nærvær av 2,2 ekvivalenter 4-dimetylaminopyridin for å gi dimetylaminopyridinsaltet av 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzoyl -2-metylbenzensulfonamid.

En oppløsning av dimetylaminopyridinsaltet av 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoyl-2-metylbenzensulfonamid

(30 g) i 2-metoksyetanol (13 0 ml) og konsentrert natriumhydroksyd-oppløsning (3,2 ml) ble anbragt i en nitrogen-spylt kolbe som inneholdt 10% palladium på kull (3,3 g av en 60,9% vandig pasta). Blandingen ble deretter omrørt under hydrogenatmosfære ved et trykk på 3 bar i 2,5 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom kiselgur og ettervasket med 2-metoksyetanol (37,5 ml).

De kombinerte vaskevæskene ble tilsatt cyklopentyl-klorformiat (9,2 ml), hvorpå blandingen fikk omrøres under nitrogenatmosfære over natten. Temperaturen ble deretter justert til 3 0-3 3°C, hvorpå 0,8M saltsyre (68 ml) ble tilsatt i løpet av 2 0 minutter under kraftig omrøring. Blandingen ble deretter avkjølt til 15-20°C og omrørt i 1 time. Det rå krystallinske produkt ble deretter fra-filtrert, vasket med vann og tørket ved 50°C. Det ble deretter benyttet i det neste trinn.

b) Utgnidning av uren forbindelse 1

60 g (0,101 gmol) av produktet fra trinn a), toluen 240 ml (4

volumer) og etylacetat 150 ml (2,5 volumer) ble langsomt oppvarmet til kokepunktet og 3 0 ml (0,5 volumer) destillat oppsamlet for å fjerne det meste av det frigjorte vann. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time (88-90°C) og deretter avkjølt til 10-15°C. Etter omrøring i 3 timer ved 10-15°C, ble faststoffet filtrert gjennom glass-sinter og vasket med en 2:1 blanding av toluen (80 ml) og etylacetat (40 ml). Produktet ble deretter tørket til konstant vekt på sinterfilteret for å gi 53,2 g tørr forbindelse 1 (utbytte 91,5%)

c) Fremstilling av Form B

30,0 g av produktet fra trinn b), 210 ml aceton og 12 ml vann

ble anbragt i en 500 ml reaksjonskolbe. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter, hvorpå den ved 45-50°C ble sendt gjennom et lag kiselgur på et glass-sinter direkte over i en 500 ml reaksjonskolbe. Kolben og sinterfilteret ble vasket med en blanding av aceton (60 ml) og vann (3 ml). De kombinerte væskene ble deretter omrørt i et vannbad ved ca. 4 0°C, hvorunder vann (12 0 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter.

Blandingen skilte først ut en olje, men krystallisert deretter hurtig. Blandingen ble deretter avkjølt til 2 0°C i løpet av 1 time, omrørt i 2 timer ved 15-20°C og deretter filtrert. Produktet ble vasket med vann (60 ml), tørket så langt som mulig på sinterfilteret og deretter tørket i en luftovn ved 60°C (maks,). Utbyttet av Form B var 30,0 g (97%).

d) Fremstilling av Form A

Produktet fra trinn c) (15,0 g) ble anbragt i en 500 ml

rundkolbe som deretter ble evakuert på en rotasjonsfordamper til 2 0 mbar. Kolben med innhold ble derettersenket ned i et oljebad som på forhånd var oppvarmet til 118°C, og langsomt rotert ved denne temperatur i 6 timer. Massen ble etter avkjølingen knust for å gi Form A som et hvitt pulver.

For storskala-fremstilling kan Form A fremstilles som følger: 3 0 kg av produktet fra trinn c) spres jevnt ut over metall-bakker og oppvarmes til 12 0°C under vakuum i en 7m 2 vakuum-ovn i opp til 2 4 timer. Trykket er vanligvis ca. 2 0 mbara. Etter avkjøling (til 40°C eller lavere) tas materialet ut fra ovnen og males for å gi den ønskede form A.

Om ønskes, kan form A finmales før bruk.

Fremstilling av Form X

Produktet fra trinn b) (30,0 g, 0,0521 gmol) ble oppløst i aceton (150 ml) og vann (4,7 ml) ved forsiktig oppvarming til koking, hvoretter oppløsningen ble sendt gjennom en sinterglass-trakt. Filtratet ble oppvarmet til kokepunktet og 9 0 ml destillat oppsamlet. Toluen (120 ml) ble tilsatt og ytterligere 75 ml destillat oppsamlet. Mer toluen (120 ml) ble tilsatt og ytterligere 75 ml destillat oppsamlet. Etter koking i ytterligere 1 time under tilbakeløpskjøling, ble blandingen avkjølt til 15-20°C og produktet oppsamlet og vasket med toluen (2 x 3 0 ml). Utbyttet etter tørking på sinterglass-trakten var 29,5 g (98,3%).

( Referanse) eksempel 2

Alternativ fremstilling av Form A

Form B (som kan oppnås som beskrevet i Eksempel 1) ble oppløst i vandig aceton for å gi en 8 vekt% oppløsning av forbindelse 1 i 6 vekt% vandig aceton. Denne oppløsningen ble deretter forstøvningstørket ved bruk av en Niro Laboratory Minor forstøvningstørker (fra A/S Niro Atomizer, Gladsaxevej 3 05, DK-2860, Soeborg, Danmark). Oppløsningen ble forstøvet med en strømningshastighet på 2 kg/time med nitrogen under en strømnings-hastighet på 6,6 kg/time ved bruk av en dobbeltdyse-forstøver. Tørke-gassen som ble benyttet var nitrogen med en strømings-hastighet på 70 kg/time med innløps/utløps-temperaturer på henholdsvis 215/120°C. Den fremstillede Form A ble oppsamlet på et posefilter.

Eksempel 3

Komponentene av granulerings-materialet ble våtgranulert. Granulene ble deretter tørket og oppmalt. Det tørkede, oppmalte granulat ble deretter blandet med de øvrige ingredienser for sluttblandingen og presset til tabletter.

Vektprosenten av forekommende form B, basert på vekten av forekommende forbindelse 1, ble bestemt ved røntgenanalyse. For 2 0 mg tabletten ble den funnet å være <8%. For 50 mg tabletten ble mer følsomme røntgenmetoder benyttet. Vektprosent av form B før formulering, ble fastslått til 3% og etter formulering til <3,2%. Anmerkning: I hvert av disse eksempler hadde det anvendte polyvinylpyrrolidon en K-verdi på 29-32. Det antas at en hvilken som helst farmasøytisk polyvinylpyrrolidon-kvalitet, for eksempel med en K-verdi i området 10-100, vil være egnet.

Eksempel 4

Korttids- stabilitetstest

Tabletter fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 3 og som inneholdt 20 mg av form A, ble oppbevart under forskjellige betingelser il, 2 og 3 måneder. Tablettene ble deretter undersøkt ved røntgen-diffraksjon for å bestemme hvor meget av virkestoffet som var blitt omdannet til form B. Resultatene er oppsummert i Tabell 1 nedenfor.

Tablettene lagret ved romtemperatur og ved 50°C var på hvite flasker av HD-polyetylen med metallkapsler. Tablettene lagret ved 80% RH ble eksponert for luft.

Sammenlianincfs- eksempel 1

Komponentene for granuleringsmaterialet ble våtgranulert. Granulene ble deretter tørket og oppmalt. Det tørkede oppmalte granulat ble deretter blandet med de øvrige ingredienser i den endelige blanding og presset til tabletter.

Prosentandelen av forbindelse 1 som forelå som form B, ble bestemt ved røntgen-analyse før og etter granulering. Før granulering ble det funnet at <1,5% av forbindelse 1 forekom som form B. Etter granulering ble imidlertid 28% av forbindelse 1 funnet som form B.

Disse resultatene viser klart den forbedrede stabilitet av form A i preparater i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 5

Gelatinkapsel av størrelse 0

Bland virkestoff, polyvinylpyrrolidon, laktose og mikrokrystallinsk cellulose i en egnet blander. Bland med renset vann til passende konsistens, tørk, og send gjennom en passende mølle. Bland med kolloidalt silisiumdioksyd og magnesiumstearat. Anbring i todelte gelatinkapsler av størrelse 0.

Fremstill en 10% dispersjon av polyvinylpyrrolidonet i renset vann. Tilsett virkestoffet og bland til jevn dispergering. Sprøyt blandingen på perlesukkeret ved bruk av passende utstyr. Perlene kan fylles over på todelte kapsler av størrelse 1 eller helles over i en passende pose.

Bland virkestoff, polyvinylpyrrolidon og mannitol i en passende blander. Bland til en passende konsistens med renset vann, tørk og send gjennom en passende sikt.

Sammenlignings- eksempel 2

Sammenligning av biotilgiengeligheten av forbindelse 1 i <p>re<p>arater fremstillet fra form A med og uten polyvinylpyrrolidon

24 friske mannlige forsøkspersoner ble vilkårlig anbragt i behandlingsgrupper. En behandling besto i en enkelt 50 mg tablett fremstillet som beskrevet i Eksempel 3, og en annen i en enkelt 50 mg tablett fremstillet som beskrevet i Sammenlignings-eksempel 1. I løpet av undersøkelsen fikk hver forsøksperson begge preparater. Under hver behandlingsperiode ble det periodevis tatt blodprøver for bestemmelse av konsentrasjonen av forbindelse 1.

Disse resultatene demonstrerer klart den forbedrede biotilgjengelighet av forbindelse 1 i preparater i henhold til oppfinnelsen.

Sammenlignings- eksempel 3

Sammenligning av biotilgjengeligheten av forbindelse 1 i preparater fremstillet med polyvinylpyrrolidon og formene A. B og X

Tabletter inneholdende 2 0 mg av form A, form B eller form X ble fremstillet etter følgende oppskrift.

Ved bruk av et balansert cross-over oppsett fikk hver av 8 hunder hver av de tre tablettformer. Under forsøksperioden ble det periodevis tatt blodprøver fra hvert dyr og konsentrasjonen av forbindelse 1 bestemt. Resultatene er sammenfattet nedenfor.

Resultatene viser klart den overlegne biotilgjengelighet i preparater i henhold til oppfinnelsen, sammenlignet med preparater som inneholder form B eller form X.

Claims (6)

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder som virkestoff, en fysikalsk form av forbindelsen N-[4-[5-(cyklopentyloksy-karbonyl)amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metyl-benzensulf onamid som er tilnærmet fri for andre fysikalske former i en slik grad at minst 90 vekt% av nevnte forbindelse er i denne fysikalske form, og hvor den fysikalske form har et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) med skarpe topper ved 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 og 550 cm"<1>, og polyvinylpyrrolidon og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at virkestoffet forekommer i en mengde på fra 1 til 90 vekt%, beregnet på basis av preparatets totalvekt.

3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at polyvinylpyrrolidonet forekommer i en mengde på fra 1 til 2 0 vekt%, beregnet på basis av preparatets totalvekt.

4. Preparat ifølge krav 1 til 3, karakterisert ved at det farmasøytisk akseptable bæremiddel er valgt fra mannitol, laktose, sorbitol, glukose, sukrose, dekstrose, fruktose, xylitol, mikrokrystallinsk cellulose, pulverisert cellulose og hydroksymetyl cellulose.

5. Preparat ifølge krav 1 til 4, karakterisert ved at det dessuten omfatter et produksjonshjelpestoff valgt fra croscarmellose natrium natriumstivelsesglykolat, stivelse, magnesiumstearat, stearinsyre, talk og pulverisert vegetabilsk stearin.

6. Preparat ifølge krav 1 til 5, karakterisert ved at det har form av en tablett.