NO179248B - Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO179248B NO179248B NO920033A NO920033A NO179248B NO 179248 B NO179248 B NO 179248B NO 920033 A NO920033 A NO 920033A NO 920033 A NO920033 A NO 920033A NO 179248 B NO179248 B NO 179248B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ylmethyl
- methylbenzenesulfonamide
- amino
- cyclopentyloxycarbonyl
- methoxybenzoyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- -1 cyclopentyloxycarbonyl Chemical group 0.000 title description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 8
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 claims description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHFBFIZSXTVKKC-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 3-[amino-[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1C(N)C(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2C(=O)OC1CCCC1 VHFBFIZSXTVKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 claims 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAFQYJIFRCXAAT-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)[N+]([O-])=O)C(OC)=CC=1C(=O)C1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1C CAFQYJIFRCXAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical class CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en heterocyklisk forbindelse. Mer spesielt angår den en ny fysikalsk form av et heterocyklisk amid-derivat og en fremgangsmåte for fremstilling av denne fysikalske form som kan inngå i farmasøytiske preparater.
Før en faststoff-forbindelse kan formuleres i et farmasøy-tisk preparat forsøker man å finne en fysikalsk form som er fysikalsk stabil og som kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former. Dette siste kravet er viktig fordi ulike fysikalske former kan ha klart forskjellig biotilgjengelighet.
Europeisk patentsøknad publikasjonsnummer EP-A2-0199543 beskriver enkelte heterocykliske amid-derivater som antagoniserer de farmakologiske virkningene av én eller flere av de arkidonsyre-metabolitter som er kjent som leukotriener. Ett av disse heterocykliske amid-derivatene er N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)-amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid, heretter betegnet forbindelse 1. Eksempel 105 i EP-A2-0199543 beskriver fremstillingen av forbindelse 1 og isoleringen av denne i fast form. Det oppnådde materialet hadde et smeltepunkt på 138-140°C.
Det har vist seg at forbindelse 1 kan isoleres i fast form som et materiale med en rekke ulike fysikalske egenskaper, avhengig av isolasjonsmetoden. Denne evne skyldes det faktum at forbindelse 1 kan forekomme i mer enn én fysikalsk form, og blandinger av disse former kan isoleres.
En fremgangsmåte for fremstilling av en fysikalsk form av forbindelse 1 som i det vesentlige er fri fra andre fysikalske former, er nå funnet og denne form som er tilnærmet fri for andre fysikalske former, utgjør foreliggende oppfinnelse.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en
ny fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid som er tilnærmet fri for andre fysikalske former og som er krystallinsk, har et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster med spesifikke topper ved 29=8,1, 13,7, 16,4, 20,5 og 23,7° og et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) som har skarpe topper ved 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 og 550 cm"<1.>
Den nye fysikalske form av forbindelse 1 som heretter er betegnet form X, er fysisk stabil og kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former.
Når det i denne beskrivelse henvises til form X som tilnærmet fri for andre fysikalske former, menes det fortrinnsvis at minst 90 vekt% av forbindelse 1 forekommer i denne fysikalske form.
Fordelene ved form X kan demonstreres gjennom sammenligning av dens egenskaper med tilsvarende for andre fysikalske former av forbindelse 1.
En annen fysikalsk form av forbindelse 1 er et monohydrat av forbindelse 1, som er krystallinsk, har et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) med skarpe topper ved 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 og 858 cm 1' og etter røntgen-pulverdiffraksjonsmønster med topper ved 9=10,0, 11,2, 14,6, 19,8 og 23,0. Den er heretter betegnet form B.
Form B kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former ved krystallisasjon fra varm vandig aceton. Spesielt kan den fremstilles ved å oppløse et forråd av forbindelse 1 i vandig aceton ved høyere temperatur, tilsette mer vann og la den resulterende blanding avkjøles. Det krystallinske produktet kan tørkes ved høyere temperatur, for eksempel ved ca. 60°C eller lavere. Dersom det er ønskelig å gå ut fra et urent forråd av forbindelse 1, har det vist seg fordelaktig å utgni dette urene forrådet med toluen/etylacetat før krystalliseringen.
Form B har vist seg å være vanskeligere å fremstille tilnærmet fri for andre fysikalske former enn form X. Særlig har det vist seg vanskelig etter at form B er utkrystallisert og frafiltrert, å fjerne gjenværende organisk oppløsningsmiddel uten å tape noe av krystallisasjonsvannet.
En annen fysikalsk form av forbindelse 1 er amorf, har et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) med skarpe topper ved 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 og 550 cm<-1>. Denne amorfe form av forbindelse 1 omtales heretter som form A. Siden form A er amorf, karakteriseres den også av et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster som ikke har noen markerte topper.
Form A kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former ved å dehydratisere form B, fremstillet som beskrevet ovenfor, ved en temperatur på ca. 12 0°C under vakuum.
Form A har vist seg å være fysisk ustabil i nærvær av klorfluorkarbon-aerosoldrivmidler og er derfor uegnet for bruk i aerosolformuleringer. Spesielt har den ved suspensjon i et klorfluorkarbon-aerosoldrivmiddel vist seg å endres til en ny krystallinsk form, hvor krystallene vokser til en størrelse som er uegnet for bruk i doseringsinhalatorer.
Form X har vist seg å være stabil i nærvær av klorfluorkarbon-aerosoldrivmidler.
Hver enkelt av formene X, A og B kan lett karakteriseres,
for eksempel enten ved deres røntgen-pulverdiffraksjonsmønster eller ved deres infrarød-mønster. I denne sammenheng ble infrarød-spektra bestemt under bruk av en 0,5% dispersjon av prøvematerialet i en kaliumbromidskive over bølgetallsområdet 4000-400 cm 1. Eksempler på infrarød-spektra for hver av formene X, A og B er vist i figurene 1, 2 og 3.
Pulverdiffraksjons-røntgenspektra ble bestemt ved å benytte
2 g prøvemateriale anbragt i en standard Philips "deep pack"-holder som ble skannet over området 4-40° 2G telling i 4 sekunder per punkt i 0,02° intervaller, for å frembringe en kurve hvor avstander er avsatt mot intensiteten for dette området. Eksempler på pulverdiffraksjonsspektra for hver av formene X, A og B er angitt i figurene 4, 5 og 6.
Smeltepunktene for hver av formene X, A og B avhenger i alminnelighet av deres forurensningsnivå. Form X har således et typisk smeltepunkt høyere enn 190°C, for eksempel ca. 200°C; form A mellom 115°C og 140°C, for eksempel ca. 124-132°C, og form B ca. 140-160°C, for eksempel fra 145 til 155°C. Form B har vist seg å tape vann ved temperaturer fra ca. 60°C og har ikke noe skarpt smeltepunkt.
I henhold til et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av form X tilnærmet fri for andre fysikalske former, som består i å oppløse et forråd av forbindelse 1 i varm vandig aceton, redusere volumet av den resulterende oppløsning ved inndampning, tilsette toluen og redusere volumet ytterligere gjennom inndampning.
Dersom det er ønskelig å gå ut fra materiale som utgjør et relativt urent forråd av forbindelse 1, kan slikt materiale med fordel utgnis med varm toluen/etylacetat før krystallisasjons-trinnet.
Som nevnt tidligere har forbindelsen med formel I leuko-trienantagonist-egenskaper. De antagoniserer således i det minste én av virkningene av en eller flere av de arakidonsyremetabolitter som er kjent som leukotriener, for eksempel , D4 og/eller E4, som er kjent for å være sterke spasmogener (spesielt i lungene), øke vaskulær permeabilitet og for å være implisert i patogenesen av astma og inflammasjon (se J.L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) samt av endotoksiske sjokk (se J.A. Cook et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) og traumatiske sjokk
(se C. Denzlinger et al., Science, 1985, 230, 330). Forbindelse 1 er således nyttig ved behandling av sykdommer hvor leukotriener er involvert og hvor antagonisme av deres virkning er ønsket. Slike sykdommer innbefatter for eksempel allergiske lungelidelser, så som astma, høyfeber og allergisk rhinitt, samt visse inflamma-toriske sykdommer, så som bronkitt, ektopisk og atopisk eksem, psoriasis, så vel som vasospastisk kardiovaskulær sykdom, samt endotoksiske og traumatiske sjokk-tilstander.
Form X kan administreres som sådan, for eksempel ved inhalasjon som et mikronisert pulver, eller inngå i et farmasøy-tisk preparat.
Gjennom foreliggende oppfinnelse kan det tilberedes farmasøy-tiske preparater som omfatter form X tilnærmet fri for andre fysikalske former, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Det farmasøytiske preparat kan formuleres på konvensjonell måte og kan tilberedes i form av tabletter, kapsler eller suspensjoner for peroral administrasjon; i form av suppositorier for rektal administrasjon; i form av suspensjoner for parenteral administrasjon; i form av suspensjoner for inhalasjons-administrasjon ved hjelp av doseringsinhalatorer eller nebulisatorer; og i form av pulvere sammen med farmasøytisk akseptable inerte faste fortynningsmidler, så som laktose for administrasjon ved inhalasjon.
Som nevnt tidligere er form X særlig egnet for bruk i doseringsinhalatorer. I henhold til et foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen derfor et farmasøytisk preparat egnet for administrasjon ved hjelp av en doseringsinhalator, som omfatter form X tilnærmet fri for andre fysikalske former, og et farmasøy-tisk akseptabelt drivmiddel.
Det ugiftige farmasøytisk akseptable drivmiddel kan være ethvert av de midler som vanligvis benyttes i doseringsinhalatorer. Eksempler på drivmidler er klorfluorkarboner, for eksempel triklorfluormetan, diklordifluormetan, diklortetrafluoretan og 1,1,1,2-tetrafluoretan.
Det farmasøytiske preparat egnet for administrasjon ved hjelp av en doseringsinhalator, kan dessuten omfatte ett eller flere andre ingredienser som konvensjonelt benyttes i doseringsinhalatorer, for eksempel oljesyre, sorbitantrioleat eller lecitin.
Den aerodynamiske diameter (mean mass) av form X benyttet i aerosolpreparater, er hensiktsmessig mindre enn 50 mikron, gjerne i området fra 1-50 mikron, fortrinnsvis i 1-10 mikron og spesielt 1-5 mikron.
Den forekommende mengde av form X i aerosolsammensetningen, er hensiktsmessig fra 0,01 til 10 vekt%, fortrinnsvis fra 0,03 til 2% og helst fra 0,05 til 1%.
Den mengde av form X som administreres til en pasient vil avhenge av pasientens vekt, av graden av den aktuelle lidelse og av administrasjonsmåten. En aerosoldoseenhet vil kunne være utgjøre 0,01 til 2,0 mg av form X, fortrinnsvis fra 0,02 til 1,0 mg, helst fra 0,05 til 0,6 mg. Administrasjon kan foretas fra 1 til 8 ganger per dag, fortrinnsvis fra 1 til 4 ganger per dag. En typisk døgndose for en pasient på 70 kg vil være fra 0,01 til
16 mg, fortrinnsvis fra 0,02 til 4 mg.
Det har vist seg at den mikroniserte form X har meget dårlige strømningskarakteristika og har en tendens til å klebe til mange forskjellige overflatetyper. Disse egenskapene er ufordelaktige siden et pulver med dårlige strømningskarakteristika er vanskelig å håndtere i fabrikkskala. Et slikt pulver er dessuten uegnet i inhalatorer for tørt pulver, spesielt i slike hvor volumetrisk avmåling benyttes.
En strømningsdyktig tilstand av form X er nå funnet, og den utgjør et ytterligere trekk ved forliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen tilveiebringer således form X i form av myke pellets som består av agglomerater av partikler, hvor minst 90% har en diameter på mindre enn 10 mikron og med en pelletdiameter i området fra 50 til 900 mikron.
Pelletdiameteren kan for eksempel være i området fra 75 til 250 mikron, så som fra 100 til 200 mikron, eller fra 200 til 500 mikron, så som fra 250 til 400 mikron, avhengig av den til-tenkte anvendelse.
Det har vist seg at form X i form av de ovenfor omtalte myke pellets har gunstige strømningskarakteristika. Dessuten har det vist seg at disse pellets lett brytes ned til de opprinnelige partiklene når de utsettes for skjærkrefter. Disse egenskapene er særlig ønskelige i et pulver beregnet for bruk i en tørrpulver-inhalator, spesielt hvor det benyttes volumetrisk avmåling. I en tørrpulver-inhalator med volumetrisk avmåling, er det viktg at pulveret kan strømme fritt fra et pulver-reservoar over i doseringskammeret. I enhver tørrpulver-inhalator er det også viktig at hvert agglomerat av partikler brytes opp før det forlater innretningen, da de ellers vil være for store til å kunne penetrere inn i lungene.
I henhold til et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å oppnå form X i form av myke pellets, som består i å ekstrudere mikronisert form X gjennom en sikt som har åpninger med en diameter i området fra 150 til 700 mikron, tromle det ekstruderte materialet og deretter sikte det tromlede materialet.
Den mikroniserte form X ekstruderes fortrinnsvis gjennom en sikt som har åpninger med en diameter i området fra 175 til 600 mikron. Ekstruderingen kan hensiktsmessig foretas ved å la overflaten av et blad passere over pulveret på overflaten av sikten. Tromletrinnets oppgave i prosessen er å styrke agglomerater av partikler dannet i ekstruderingstrinnet og forme dem til kuler. Tromlingen kan hensiktsmessig foretas ved å la agglomeratene tumle i en roterende beholder, fortrinnsvis en sylindrisk beholder.
Siktetrinnet fjerner over- og underdimensjonerte pellets. Det utføres hensiktsmessig ved å benytte to sikter med åpninger som fastsetter øvre og nedre ønskede pelletdiameter.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av form X
a) Fremstilling av et urent forråd av forbindelse 1.
Metyl 3-metoksy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)benzoat
(fremstillet som beskrevet i Eksempel 4 i EP-A2-0199543) ble omdannet til den frie syre ved behandling med vandig natrium-hydroksyd. Den frie syre ble deretter omdannet til syrekloridet ved behandling med tionylklorid i diklormetan. Syrekloridet ble deretter omsatt med o-toluensulfonamid i diklormetan i nærvær av 2,2 ekvivalenter 4-dimetylaminopyridin for å gi dimetylaminopyridinsaltet av 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzoyl-2-metylbenzensulfonamid.
En oppløsning av dimetylaminopyridinsaltet av 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoyl-2-metylbenzensulfonamid (30 g) i 2-metoksyetanol (130 ml) og konsentrert natriumhydroksyd-oppløsning (3,2 ml) ble anbragt i en nitrogen-gjennomstrømmet kolbe inneholdende 10% palladium på kull (3,3 g av en 60,9% vannfuktet pasta). Blandingen ble deretter omrørt under hydrogen-atmosfære på 3 bar i 2,5 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom kiselgur og ettervasket med 2-metoksyetanol (37,5 ml).
De samlede væskene ble tilsatt cyklopentyl-klorformiat (9,2 ml), hvoretter blandingen fikk omrøres under nitrogenatmosfære over natten. Temperaturen ble deretter justert til 3 0-3 3°C, hvorpå 0,8M saltsyre (68 ml) ble tilsatt i løpet av 20 minutter under kraftig omrøring. Blandingen ble deretter avkjølt til 15-20°C og omrørt i 1 time. Det krystallinske produkt ble deretter frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 50°C. Det ble deretter benyttet i det neste trinn.
b) Utgnidning av uren forbindelse 1
60 g (0,101 gmol) av produktet fra trinn a), toluen 240 ml
(4 volumer) og etylacetat 150 ml (2,5 volumer) ble langsomt oppvarmet til kokepunktet og 30 ml (0,5 volumer) destillat oppsamlet for å fjerne storparten av det frigjorte vann. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time (88-90°C) og deretter avkjølt til 10-15°C. Etter omrøring i 3 timer ved 10-15°C ble faststoffet frafiltrert gjennom sinterglass og vasket med en 2:1 blanding toluen (80 ml) og etylacetat (40 ml). Produktet ble deretter tørket på sinterglasset til konstant vekt for å gi 53,2 g tørr forbindelse 1 (utbytte 91,5%).
c) Fremstilling av form X
Produktet fra trinn b) (30,0 g, 0,0521 gmol) ble oppløst i
aceton (150 ml) og vann (4,7 ml) ved forsiktig oppvarming til kokepunktet, hvoretter oppløsningen ble siktet gjennom en sinter-glasstrakt. Filtratet ble oppvarmet til koking og 90 ml destillat oppsamlet. Toluen (120 ml) ble tilsatt og ytterligere 75 ml destillat oppsamlet. Mer toluen (120 ml) ble tilsatt og nok en porsjon 75 ml destillat oppsamlet. Etter koking under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 1 time ble blandingen avkjølt til 15-20°C og produktet oppsamlet og vasket med toluen (2 x 3 0 ml). Utbytte etter tørking på sinter-filteret var 29,5 g (98,3%).
Fremstilling av form B
30,0 g av produktet fra trinn b), 210 ml aceton og 12 ml vann ble anbragt i en 500 ml reaksjonskolbe. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter og deretter ved 45-50°C sendt gjennom et kiselgurlag på et sinterglass-filter direkte over i en 500 ml reaksjonskolbe. Kolben og sinterglasset ble vasket med en blanding av aceton (60 ml) og vann (3 ml). De kombinerte væskene ble deretter omrørt i et vannbad ved ca. 4 0°C og i løpet av 5 minutter tilsatt vann (120 ml). Blandingen ga et oljeaktig produkt som imidlertid krystalliserte hurtig. Blandingen ble deretter avkjølt til 20°C i løpet av 1 time, omrørt i 2 timer
ved 15-20°C og deretter filtrert. Produktet ble vasket med vann (60 ml), tørket så langt som mulig på filteret og deretter tørket i en ovn med luftsirkulasjon ved 60°C (maks.). Utbytte av form B var 30,0 g (97%) .
Det har vist seg at tørkebetingelsene for form B må kontrol-leres omhyggelig for å hindre tap av vann.
Fremstilling av form A
Form B fremstillet som beskrevet ovenfor (15,0 g) ble anbragt i en 500 ml rundkolbe som deretter ble evakuert på en rotasjons-fordamper ved 2 0 mbara. Kolben og innholdet ble deretter satt ned i et oljebad som på forhånd var oppvarmet til 118°C og langsomt rotert ved denne temperatur i 6 timer. Etter avkjøling ble massen knust for å gi form A som et hvitt pulver.
Eksempel 2
Farmasøytisk preparat av form X e<g>net for administrasjon
ved hjelp av en doseringsinhalator.
Oljesyre og det finpulveriserte virkestoffet ble tilsatt til en beholder inneholdende triklormonofluormetan. Blandingen ble deretter homogenisert og overført til en aerosolbeholder. En ventil ble deretter ved korrugering anbragt på aerosolbeholderen, hvoretter de øvrige klorfluorkarboner ble ført inn i beholderen gjennom ventilen.
Sammenligning av stabiliteten av form X med form A
i en aerosol formulering
Sammensetninger inneholdende form X eller form A ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 2 og oppbevart ved forskjellige temperaturer og fuktighetsnivåer il, 3 og 6 måneder. Prøver av materialet ble deretter dusjet ut på objektglass og undersøkt under et mikroskop. Resultatene er sammenfattet i Tabellene 1 og 2.
Prøver fra hver stabilitetstest ble også undersøkt ved "cascade impaction". Resultatene er sammenfattet i Tabellene 3 og 4.
Resultatet av disse sammenligningsundersøkelsene viser form X's overlegenhet fremfor form A i en aerosolformulering.
Eksempel 3
Farmasøytisk preparat med form X
egnet for administrasjon via doseringsinhalator
Preparatet ble fremstillet analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.
Eksempel 4 Tablettformulering med form X
Ingrediensene i granuleringsmaterialet våtgranuleres. Granulene tørkes og oppmales. De tørkede oppmalte granulatene blandes deretter med de øvrige ingredienser i den endelige materialblanding og presses til tabletter.
Eksempel 5
Behandling av finmalt form X
for å forbedre dens strømningskarakteristika
Form X ble finmalt for å danne et pulver bestående av minst 98 vekt% partikler med en diameter på mindre enn 10 mikron. 30 g av pulveret ble deretter anbragt i en haug på en messingsikt med en maskevidde på mellom 210 og 500 mikron. Pulveret ble deretter ekstrudert gjennom siktåpningene ved bruk av en palettkniv av rustfritt stål. Det derved oppnådde ekstrudat ble deretter anbragt i et glass med skrulokk.
Glasset ble deretter anbragt på to sett valser som ble rotert med lOOrpm mellom 8 og 20 minutter. De myke pellets som derved oppsto, ble deretter siktet gjennom en 850 mikron sikt og deretter gjennom en 150 mikron sikt. Fraksjonen som ble holdt tilbake på
150 mikron sikten utgjorde det ønskede produkt.
De således 'produserte pellets var frittstrømmende og relativt støvfrie. Ved utsettelse for skjærkrefter, for eksempel i en "twin impinger", ble disse pellets brutt ned til pulverets opprinnelige kornstørrelsesfordeling. Dette tyder på at disse pellets er egnet for bruk i en pulverinhalator av flerdosetype som benytter volumetrisk avmåling for utmåling av dosene.
Claims (7)
1. Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid, karakterisert ved at den er tilnærmet fri for andre fysikalske former, som er krystallinsk, og har et røntgen-pulverdif f raks j onsmønster med spesifikke topper ved 29=8,1, 13,7, 16,4, 20,5 og 23,7° og et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) som har skarpe topper ved 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 og 550 cm 1.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid ifølge krav 1, karakterisert ved oppløsning av et forråd av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid i varm vandig aceton, reduksjon av volumet av den resulterende oppløsning ved inndampning, tilsetning av toluen og videre reduksjon av volumet ved inndampning.
3. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid ifølge krav 1, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det er egnet for administrasjon ved hjelp av en doseringsinhalator, og .omfatter et farmasøytisk akseptabelt drivmiddel.
5. Preparat ifølge krav 4,
karakterisert ved at det drivmidlet omfatter triklorfluormetan, diklorfluormetan, diklortetrafluoretan eller 1,1,1,2-tetrafluoretan.
6. Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)-amino-1-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid, karakterisert ved at den er tilnærmet fri for andre fysikalske former, er krystallinsk, har et røntgen-pulver-dif f raksj onsmønster med spesifikke topper ved 20=8,1, 13,7, 16,4, 2 0,5 og 2 3,7° og et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) som har skarpe topper ved 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890,. 870 og 550 cm"<1>, og har form av myke pellets som består av agglomerater av partikler, hvorav minst 90% har en diameter på mindre enn 10 mikron og hvor pelletdiameteren ligger i området fra 50 til 900 mikron.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av et materiale ifølge krav 6, karakterisert ved ekstrudering av mikroniserte partikler av en fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksy-karbonyl)amino-l-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid ifølge krav 1, gjennom en sikt som har åpninger med en diameter i området fra 150 til 7 00 mikron, tromling av det ekstruderte materialet og deretter sikting av det tromlede materialet.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO920033A NO179248C (no) | 1992-01-02 | 1992-01-02 | Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO920033A NO179248C (no) | 1992-01-02 | 1992-01-02 | Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO920033D0 NO920033D0 (no) | 1992-01-02 |
NO920033L NO920033L (no) | 1993-07-05 |
NO179248B true NO179248B (no) | 1996-05-28 |
NO179248C NO179248C (no) | 1996-09-04 |
Family
ID=19894744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO920033A NO179248C (no) | 1992-01-02 | 1992-01-02 | Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO179248C (no) |
-
1992
- 1992-01-02 NO NO920033A patent/NO179248C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO179248C (no) | 1996-09-04 |
NO920033L (no) | 1993-07-05 |
NO920033D0 (no) | 1992-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5294636A (en) | Crystalline form of indole derivative and pharmaceutical method thereof | |
US5319097A (en) | Pharmaceutical agents | |
NO179248B (no) | Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
NO179575B (no) | Farmasöytisk preparat inneholdende en fysikalsk form av forbindelsen N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid | |
FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
NO300097B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en fysikalsk form av N-£4-£5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl|-3-metoksybenzoyl|-2-metylbenzensulfonamid |