NO179248B - Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en heterocyklisk forbindelse. Mer spesielt angår den en ny fysikalsk form av et heterocyklisk amid-derivat og en fremgangsmåte for fremstilling av denne fysikalske form som kan inngå i farmasøytiske preparater.

Før en faststoff-forbindelse kan formuleres i et farmasøy-tisk preparat forsøker man å finne en fysikalsk form som er fysikalsk stabil og som kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former. Dette siste kravet er viktig fordi ulike fysikalske former kan ha klart forskjellig biotilgjengelighet.

Europeisk patentsøknad publikasjonsnummer EP-A2-0199543 beskriver enkelte heterocykliske amid-derivater som antagoniserer de farmakologiske virkningene av én eller flere av de arkidonsyre-metabolitter som er kjent som leukotriener. Ett av disse heterocykliske amid-derivatene er N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)-amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid, heretter betegnet forbindelse 1. Eksempel 105 i EP-A2-0199543 beskriver fremstillingen av forbindelse 1 og isoleringen av denne i fast form. Det oppnådde materialet hadde et smeltepunkt på 138-140°C.

Det har vist seg at forbindelse 1 kan isoleres i fast form som et materiale med en rekke ulike fysikalske egenskaper, avhengig av isolasjonsmetoden. Denne evne skyldes det faktum at forbindelse 1 kan forekomme i mer enn én fysikalsk form, og blandinger av disse former kan isoleres.

En fremgangsmåte for fremstilling av en fysikalsk form av forbindelse 1 som i det vesentlige er fri fra andre fysikalske former, er nå funnet og denne form som er tilnærmet fri for andre fysikalske former, utgjør foreliggende oppfinnelse.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en

ny fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid som er tilnærmet fri for andre fysikalske former og som er krystallinsk, har et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster med spesifikke topper ved 29=8,1, 13,7, 16,4, 20,5 og 23,7° og et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) som har skarpe topper ved 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 og 550 cm"<1.>

Den nye fysikalske form av forbindelse 1 som heretter er betegnet form X, er fysisk stabil og kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former.

Når det i denne beskrivelse henvises til form X som tilnærmet fri for andre fysikalske former, menes det fortrinnsvis at minst 90 vekt% av forbindelse 1 forekommer i denne fysikalske form.

Fordelene ved form X kan demonstreres gjennom sammenligning av dens egenskaper med tilsvarende for andre fysikalske former av forbindelse 1.

En annen fysikalsk form av forbindelse 1 er et monohydrat av forbindelse 1, som er krystallinsk, har et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) med skarpe topper ved 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 og 858 cm 1' og etter røntgen-pulverdiffraksjonsmønster med topper ved 9=10,0, 11,2, 14,6, 19,8 og 23,0. Den er heretter betegnet form B.

Form B kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former ved krystallisasjon fra varm vandig aceton. Spesielt kan den fremstilles ved å oppløse et forråd av forbindelse 1 i vandig aceton ved høyere temperatur, tilsette mer vann og la den resulterende blanding avkjøles. Det krystallinske produktet kan tørkes ved høyere temperatur, for eksempel ved ca. 60°C eller lavere. Dersom det er ønskelig å gå ut fra et urent forråd av forbindelse 1, har det vist seg fordelaktig å utgni dette urene forrådet med toluen/etylacetat før krystalliseringen.

Form B har vist seg å være vanskeligere å fremstille tilnærmet fri for andre fysikalske former enn form X. Særlig har det vist seg vanskelig etter at form B er utkrystallisert og frafiltrert, å fjerne gjenværende organisk oppløsningsmiddel uten å tape noe av krystallisasjonsvannet.

En annen fysikalsk form av forbindelse 1 er amorf, har et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) med skarpe topper ved 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 og 550 cm<-1>. Denne amorfe form av forbindelse 1 omtales heretter som form A. Siden form A er amorf, karakteriseres den også av et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster som ikke har noen markerte topper.

Form A kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former ved å dehydratisere form B, fremstillet som beskrevet ovenfor, ved en temperatur på ca. 12 0°C under vakuum.

Form A har vist seg å være fysisk ustabil i nærvær av klorfluorkarbon-aerosoldrivmidler og er derfor uegnet for bruk i aerosolformuleringer. Spesielt har den ved suspensjon i et klorfluorkarbon-aerosoldrivmiddel vist seg å endres til en ny krystallinsk form, hvor krystallene vokser til en størrelse som er uegnet for bruk i doseringsinhalatorer.

Form X har vist seg å være stabil i nærvær av klorfluorkarbon-aerosoldrivmidler.

Hver enkelt av formene X, A og B kan lett karakteriseres,

for eksempel enten ved deres røntgen-pulverdiffraksjonsmønster eller ved deres infrarød-mønster. I denne sammenheng ble infrarød-spektra bestemt under bruk av en 0,5% dispersjon av prøvematerialet i en kaliumbromidskive over bølgetallsområdet 4000-400 cm 1. Eksempler på infrarød-spektra for hver av formene X, A og B er vist i figurene 1, 2 og 3.

Pulverdiffraksjons-røntgenspektra ble bestemt ved å benytte

2 g prøvemateriale anbragt i en standard Philips "deep pack"-holder som ble skannet over området 4-40° 2G telling i 4 sekunder per punkt i 0,02° intervaller, for å frembringe en kurve hvor avstander er avsatt mot intensiteten for dette området. Eksempler på pulverdiffraksjonsspektra for hver av formene X, A og B er angitt i figurene 4, 5 og 6.

Smeltepunktene for hver av formene X, A og B avhenger i alminnelighet av deres forurensningsnivå. Form X har således et typisk smeltepunkt høyere enn 190°C, for eksempel ca. 200°C; form A mellom 115°C og 140°C, for eksempel ca. 124-132°C, og form B ca. 140-160°C, for eksempel fra 145 til 155°C. Form B har vist seg å tape vann ved temperaturer fra ca. 60°C og har ikke noe skarpt smeltepunkt.

I henhold til et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av form X tilnærmet fri for andre fysikalske former, som består i å oppløse et forråd av forbindelse 1 i varm vandig aceton, redusere volumet av den resulterende oppløsning ved inndampning, tilsette toluen og redusere volumet ytterligere gjennom inndampning.

Dersom det er ønskelig å gå ut fra materiale som utgjør et relativt urent forråd av forbindelse 1, kan slikt materiale med fordel utgnis med varm toluen/etylacetat før krystallisasjons-trinnet.

Som nevnt tidligere har forbindelsen med formel I leuko-trienantagonist-egenskaper. De antagoniserer således i det minste én av virkningene av en eller flere av de arakidonsyremetabolitter som er kjent som leukotriener, for eksempel , D4 og/eller E4, som er kjent for å være sterke spasmogener (spesielt i lungene), øke vaskulær permeabilitet og for å være implisert i patogenesen av astma og inflammasjon (se J.L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) samt av endotoksiske sjokk (se J.A. Cook et al.,

J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) og traumatiske sjokk

(se C. Denzlinger et al., Science, 1985, 230, 330). Forbindelse 1 er således nyttig ved behandling av sykdommer hvor leukotriener er involvert og hvor antagonisme av deres virkning er ønsket. Slike sykdommer innbefatter for eksempel allergiske lungelidelser, så som astma, høyfeber og allergisk rhinitt, samt visse inflamma-toriske sykdommer, så som bronkitt, ektopisk og atopisk eksem, psoriasis, så vel som vasospastisk kardiovaskulær sykdom, samt endotoksiske og traumatiske sjokk-tilstander.

Form X kan administreres som sådan, for eksempel ved inhalasjon som et mikronisert pulver, eller inngå i et farmasøy-tisk preparat.

Gjennom foreliggende oppfinnelse kan det tilberedes farmasøy-tiske preparater som omfatter form X tilnærmet fri for andre fysikalske former, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

Det farmasøytiske preparat kan formuleres på konvensjonell måte og kan tilberedes i form av tabletter, kapsler eller suspensjoner for peroral administrasjon; i form av suppositorier for rektal administrasjon; i form av suspensjoner for parenteral administrasjon; i form av suspensjoner for inhalasjons-administrasjon ved hjelp av doseringsinhalatorer eller nebulisatorer; og i form av pulvere sammen med farmasøytisk akseptable inerte faste fortynningsmidler, så som laktose for administrasjon ved inhalasjon.

Som nevnt tidligere er form X særlig egnet for bruk i doseringsinhalatorer. I henhold til et foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen derfor et farmasøytisk preparat egnet for administrasjon ved hjelp av en doseringsinhalator, som omfatter form X tilnærmet fri for andre fysikalske former, og et farmasøy-tisk akseptabelt drivmiddel.

Det ugiftige farmasøytisk akseptable drivmiddel kan være ethvert av de midler som vanligvis benyttes i doseringsinhalatorer. Eksempler på drivmidler er klorfluorkarboner, for eksempel triklorfluormetan, diklordifluormetan, diklortetrafluoretan og 1,1,1,2-tetrafluoretan.

Det farmasøytiske preparat egnet for administrasjon ved hjelp av en doseringsinhalator, kan dessuten omfatte ett eller flere andre ingredienser som konvensjonelt benyttes i doseringsinhalatorer, for eksempel oljesyre, sorbitantrioleat eller lecitin.

Den aerodynamiske diameter (mean mass) av form X benyttet i aerosolpreparater, er hensiktsmessig mindre enn 50 mikron, gjerne i området fra 1-50 mikron, fortrinnsvis i 1-10 mikron og spesielt 1-5 mikron.

Den forekommende mengde av form X i aerosolsammensetningen, er hensiktsmessig fra 0,01 til 10 vekt%, fortrinnsvis fra 0,03 til 2% og helst fra 0,05 til 1%.

Den mengde av form X som administreres til en pasient vil avhenge av pasientens vekt, av graden av den aktuelle lidelse og av administrasjonsmåten. En aerosoldoseenhet vil kunne være utgjøre 0,01 til 2,0 mg av form X, fortrinnsvis fra 0,02 til 1,0 mg, helst fra 0,05 til 0,6 mg. Administrasjon kan foretas fra 1 til 8 ganger per dag, fortrinnsvis fra 1 til 4 ganger per dag. En typisk døgndose for en pasient på 70 kg vil være fra 0,01 til

16 mg, fortrinnsvis fra 0,02 til 4 mg.

Det har vist seg at den mikroniserte form X har meget dårlige strømningskarakteristika og har en tendens til å klebe til mange forskjellige overflatetyper. Disse egenskapene er ufordelaktige siden et pulver med dårlige strømningskarakteristika er vanskelig å håndtere i fabrikkskala. Et slikt pulver er dessuten uegnet i inhalatorer for tørt pulver, spesielt i slike hvor volumetrisk avmåling benyttes.

En strømningsdyktig tilstand av form X er nå funnet, og den utgjør et ytterligere trekk ved forliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen tilveiebringer således form X i form av myke pellets som består av agglomerater av partikler, hvor minst 90% har en diameter på mindre enn 10 mikron og med en pelletdiameter i området fra 50 til 900 mikron.

Pelletdiameteren kan for eksempel være i området fra 75 til 250 mikron, så som fra 100 til 200 mikron, eller fra 200 til 500 mikron, så som fra 250 til 400 mikron, avhengig av den til-tenkte anvendelse.

Det har vist seg at form X i form av de ovenfor omtalte myke pellets har gunstige strømningskarakteristika. Dessuten har det vist seg at disse pellets lett brytes ned til de opprinnelige partiklene når de utsettes for skjærkrefter. Disse egenskapene er særlig ønskelige i et pulver beregnet for bruk i en tørrpulver-inhalator, spesielt hvor det benyttes volumetrisk avmåling. I en tørrpulver-inhalator med volumetrisk avmåling, er det viktg at pulveret kan strømme fritt fra et pulver-reservoar over i doseringskammeret. I enhver tørrpulver-inhalator er det også viktig at hvert agglomerat av partikler brytes opp før det forlater innretningen, da de ellers vil være for store til å kunne penetrere inn i lungene.

I henhold til et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å oppnå form X i form av myke pellets, som består i å ekstrudere mikronisert form X gjennom en sikt som har åpninger med en diameter i området fra 150 til 700 mikron, tromle det ekstruderte materialet og deretter sikte det tromlede materialet.

Den mikroniserte form X ekstruderes fortrinnsvis gjennom en sikt som har åpninger med en diameter i området fra 175 til 600 mikron. Ekstruderingen kan hensiktsmessig foretas ved å la overflaten av et blad passere over pulveret på overflaten av sikten. Tromletrinnets oppgave i prosessen er å styrke agglomerater av partikler dannet i ekstruderingstrinnet og forme dem til kuler. Tromlingen kan hensiktsmessig foretas ved å la agglomeratene tumle i en roterende beholder, fortrinnsvis en sylindrisk beholder.

Siktetrinnet fjerner over- og underdimensjonerte pellets. Det utføres hensiktsmessig ved å benytte to sikter med åpninger som fastsetter øvre og nedre ønskede pelletdiameter.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av form X

a) Fremstilling av et urent forråd av forbindelse 1.

Metyl 3-metoksy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)benzoat

(fremstillet som beskrevet i Eksempel 4 i EP-A2-0199543) ble omdannet til den frie syre ved behandling med vandig natrium-hydroksyd. Den frie syre ble deretter omdannet til syrekloridet ved behandling med tionylklorid i diklormetan. Syrekloridet ble deretter omsatt med o-toluensulfonamid i diklormetan i nærvær av 2,2 ekvivalenter 4-dimetylaminopyridin for å gi dimetylaminopyridinsaltet av 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzoyl-2-metylbenzensulfonamid.

En oppløsning av dimetylaminopyridinsaltet av 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoyl-2-metylbenzensulfonamid (30 g) i 2-metoksyetanol (130 ml) og konsentrert natriumhydroksyd-oppløsning (3,2 ml) ble anbragt i en nitrogen-gjennomstrømmet kolbe inneholdende 10% palladium på kull (3,3 g av en 60,9% vannfuktet pasta). Blandingen ble deretter omrørt under hydrogen-atmosfære på 3 bar i 2,5 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom kiselgur og ettervasket med 2-metoksyetanol (37,5 ml).

De samlede væskene ble tilsatt cyklopentyl-klorformiat (9,2 ml), hvoretter blandingen fikk omrøres under nitrogenatmosfære over natten. Temperaturen ble deretter justert til 3 0-3 3°C, hvorpå 0,8M saltsyre (68 ml) ble tilsatt i løpet av 20 minutter under kraftig omrøring. Blandingen ble deretter avkjølt til 15-20°C og omrørt i 1 time. Det krystallinske produkt ble deretter frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 50°C. Det ble deretter benyttet i det neste trinn.

b) Utgnidning av uren forbindelse 1

60 g (0,101 gmol) av produktet fra trinn a), toluen 240 ml

(4 volumer) og etylacetat 150 ml (2,5 volumer) ble langsomt oppvarmet til kokepunktet og 30 ml (0,5 volumer) destillat oppsamlet for å fjerne storparten av det frigjorte vann. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time (88-90°C) og deretter avkjølt til 10-15°C. Etter omrøring i 3 timer ved 10-15°C ble faststoffet frafiltrert gjennom sinterglass og vasket med en 2:1 blanding toluen (80 ml) og etylacetat (40 ml). Produktet ble deretter tørket på sinterglasset til konstant vekt for å gi 53,2 g tørr forbindelse 1 (utbytte 91,5%).

c) Fremstilling av form X

Produktet fra trinn b) (30,0 g, 0,0521 gmol) ble oppløst i

aceton (150 ml) og vann (4,7 ml) ved forsiktig oppvarming til kokepunktet, hvoretter oppløsningen ble siktet gjennom en sinter-glasstrakt. Filtratet ble oppvarmet til koking og 90 ml destillat oppsamlet. Toluen (120 ml) ble tilsatt og ytterligere 75 ml destillat oppsamlet. Mer toluen (120 ml) ble tilsatt og nok en porsjon 75 ml destillat oppsamlet. Etter koking under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 1 time ble blandingen avkjølt til 15-20°C og produktet oppsamlet og vasket med toluen (2 x 3 0 ml). Utbytte etter tørking på sinter-filteret var 29,5 g (98,3%).

Fremstilling av form B

30,0 g av produktet fra trinn b), 210 ml aceton og 12 ml vann ble anbragt i en 500 ml reaksjonskolbe. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter og deretter ved 45-50°C sendt gjennom et kiselgurlag på et sinterglass-filter direkte over i en 500 ml reaksjonskolbe. Kolben og sinterglasset ble vasket med en blanding av aceton (60 ml) og vann (3 ml). De kombinerte væskene ble deretter omrørt i et vannbad ved ca. 4 0°C og i løpet av 5 minutter tilsatt vann (120 ml). Blandingen ga et oljeaktig produkt som imidlertid krystalliserte hurtig. Blandingen ble deretter avkjølt til 20°C i løpet av 1 time, omrørt i 2 timer

ved 15-20°C og deretter filtrert. Produktet ble vasket med vann (60 ml), tørket så langt som mulig på filteret og deretter tørket i en ovn med luftsirkulasjon ved 60°C (maks.). Utbytte av form B var 30,0 g (97%) .

Det har vist seg at tørkebetingelsene for form B må kontrol-leres omhyggelig for å hindre tap av vann.

Fremstilling av form A

Form B fremstillet som beskrevet ovenfor (15,0 g) ble anbragt i en 500 ml rundkolbe som deretter ble evakuert på en rotasjons-fordamper ved 2 0 mbara. Kolben og innholdet ble deretter satt ned i et oljebad som på forhånd var oppvarmet til 118°C og langsomt rotert ved denne temperatur i 6 timer. Etter avkjøling ble massen knust for å gi form A som et hvitt pulver.

Eksempel 2

Farmasøytisk preparat av form X e<g>net for administrasjon

ved hjelp av en doseringsinhalator.

Oljesyre og det finpulveriserte virkestoffet ble tilsatt til en beholder inneholdende triklormonofluormetan. Blandingen ble deretter homogenisert og overført til en aerosolbeholder. En ventil ble deretter ved korrugering anbragt på aerosolbeholderen, hvoretter de øvrige klorfluorkarboner ble ført inn i beholderen gjennom ventilen.

Sammenligning av stabiliteten av form X med form A

i en aerosol formulering

Sammensetninger inneholdende form X eller form A ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 2 og oppbevart ved forskjellige temperaturer og fuktighetsnivåer il, 3 og 6 måneder. Prøver av materialet ble deretter dusjet ut på objektglass og undersøkt under et mikroskop. Resultatene er sammenfattet i Tabellene 1 og 2.

Prøver fra hver stabilitetstest ble også undersøkt ved "cascade impaction". Resultatene er sammenfattet i Tabellene 3 og 4.

Resultatet av disse sammenligningsundersøkelsene viser form X's overlegenhet fremfor form A i en aerosolformulering.

Eksempel 3

Farmasøytisk preparat med form X

egnet for administrasjon via doseringsinhalator

Preparatet ble fremstillet analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2.

Eksempel 4 Tablettformulering med form X

Ingrediensene i granuleringsmaterialet våtgranuleres. Granulene tørkes og oppmales. De tørkede oppmalte granulatene blandes deretter med de øvrige ingredienser i den endelige materialblanding og presses til tabletter.

Eksempel 5

Behandling av finmalt form X

for å forbedre dens strømningskarakteristika

Form X ble finmalt for å danne et pulver bestående av minst 98 vekt% partikler med en diameter på mindre enn 10 mikron. 30 g av pulveret ble deretter anbragt i en haug på en messingsikt med en maskevidde på mellom 210 og 500 mikron. Pulveret ble deretter ekstrudert gjennom siktåpningene ved bruk av en palettkniv av rustfritt stål. Det derved oppnådde ekstrudat ble deretter anbragt i et glass med skrulokk.

Glasset ble deretter anbragt på to sett valser som ble rotert med lOOrpm mellom 8 og 20 minutter. De myke pellets som derved oppsto, ble deretter siktet gjennom en 850 mikron sikt og deretter gjennom en 150 mikron sikt. Fraksjonen som ble holdt tilbake på

150 mikron sikten utgjorde det ønskede produkt.

De således 'produserte pellets var frittstrømmende og relativt støvfrie. Ved utsettelse for skjærkrefter, for eksempel i en "twin impinger", ble disse pellets brutt ned til pulverets opprinnelige kornstørrelsesfordeling. Dette tyder på at disse pellets er egnet for bruk i en pulverinhalator av flerdosetype som benytter volumetrisk avmåling for utmåling av dosene.

Claims (7)

1. Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid, karakterisert ved at den er tilnærmet fri for andre fysikalske former, som er krystallinsk, og har et røntgen-pulverdif f raks j onsmønster med spesifikke topper ved 29=8,1, 13,7, 16,4, 20,5 og 23,7° og et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) som har skarpe topper ved 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 og 550 cm 1.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid ifølge krav 1, karakterisert ved oppløsning av et forråd av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid i varm vandig aceton, reduksjon av volumet av den resulterende oppløsning ved inndampning, tilsetning av toluen og videre reduksjon av volumet ved inndampning.

3. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-l-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid ifølge krav 1, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.

4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 3, karakterisert ved at det er egnet for administrasjon ved hjelp av en doseringsinhalator, og .omfatter et farmasøytisk akseptabelt drivmiddel.

5. Preparat ifølge krav 4, karakterisert ved at det drivmidlet omfatter triklorfluormetan, diklorfluormetan, diklortetrafluoretan eller 1,1,1,2-tetrafluoretan.

6. Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)-amino-1-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid, karakterisert ved at den er tilnærmet fri for andre fysikalske former, er krystallinsk, har et røntgen-pulver-dif f raksj onsmønster med spesifikke topper ved 20=8,1, 13,7, 16,4, 2 0,5 og 2 3,7° og et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) som har skarpe topper ved 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890,. 870 og 550 cm"<1>, og har form av myke pellets som består av agglomerater av partikler, hvorav minst 90% har en diameter på mindre enn 10 mikron og hvor pelletdiameteren ligger i området fra 50 til 900 mikron.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av et materiale ifølge krav 6, karakterisert ved ekstrudering av mikroniserte partikler av en fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksy-karbonyl)amino-l-metyl-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid ifølge krav 1, gjennom en sikt som har åpninger med en diameter i området fra 150 til 7 00 mikron, tromling av det ekstruderte materialet og deretter sikting av det tromlede materialet.