NO179248B

NO179248B - Physical form of N- [4- [5- (cyclopentyloxycarbonyl) amino-1-methylindol-3-ylmethyl] -3-methoxybenzoylA-2-methylbenzenesulfonamide and process for the preparation thereof

Info

Publication number: NO179248B
Application number: NO920033A
Authority: NO
Inventors: Martin Paul Edwards; John David Sherwood
Original assignee: Zeneca Ltd; Ici Plc
Priority date: 1992-01-02
Filing date: 1992-01-02
Publication date: 1996-05-28
Also published as: NO920033D0; NO920033L; NO179248C

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en heterocyklisk forbindelse. Mer spesielt angår den en ny fysikalsk form av et heterocyklisk amid-derivat og en fremgangsmåte for fremstilling av denne fysikalske form som kan inngå i farmasøytiske preparater. The present invention relates to a heterocyclic compound. More particularly, it concerns a new physical form of a heterocyclic amide derivative and a method for producing this physical form which can be included in pharmaceutical preparations.

Før en faststoff-forbindelse kan formuleres i et farmasøy-tisk preparat forsøker man å finne en fysikalsk form som er fysikalsk stabil og som kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former. Dette siste kravet er viktig fordi ulike fysikalske former kan ha klart forskjellig biotilgjengelighet. Before a solid compound can be formulated in a pharmaceutical preparation, one tries to find a physical form which is physically stable and which can be produced almost free of other physical forms. This last requirement is important because different physical forms can have clearly different bioavailability.

Europeisk patentsøknad publikasjonsnummer EP-A2-0199543 beskriver enkelte heterocykliske amid-derivater som antagoniserer de farmakologiske virkningene av én eller flere av de arkidonsyre-metabolitter som er kjent som leukotriener. Ett av disse heterocykliske amid-derivatene er N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)-amino-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid, heretter betegnet forbindelse 1. Eksempel 105 i EP-A2-0199543 beskriver fremstillingen av forbindelse 1 og isoleringen av denne i fast form. Det oppnådde materialet hadde et smeltepunkt på 138-140°C. European patent application publication number EP-A2-0199543 describes certain heterocyclic amide derivatives which antagonize the pharmacological actions of one or more of the arachidonic acid metabolites known as leukotrienes. One of these heterocyclic amide derivatives is N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)-amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide, hereafter referred to as compound 1. Example 105 in EP- A2-0199543 describes the preparation of compound 1 and its isolation in solid form. The material obtained had a melting point of 138-140°C.

Det har vist seg at forbindelse 1 kan isoleres i fast form som et materiale med en rekke ulike fysikalske egenskaper, avhengig av isolasjonsmetoden. Denne evne skyldes det faktum at forbindelse 1 kan forekomme i mer enn én fysikalsk form, og blandinger av disse former kan isoleres. It has been shown that compound 1 can be isolated in solid form as a material with a number of different physical properties, depending on the isolation method. This ability is due to the fact that compound 1 can exist in more than one physical form, and mixtures of these forms can be isolated.

En fremgangsmåte for fremstilling av en fysikalsk form av forbindelse 1 som i det vesentlige er fri fra andre fysikalske former, er nå funnet og denne form som er tilnærmet fri for andre fysikalske former, utgjør foreliggende oppfinnelse. A method for producing a physical form of compound 1 which is essentially free from other physical forms has now been found and this form which is almost free from other physical forms constitutes the present invention.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en According to the present invention, a

ny fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid som er tilnærmet fri for andre fysikalske former og som er krystallinsk, har et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster med spesifikke topper ved 29=8,1, 13,7, 16,4, 20,5 og 23,7° og et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) som har skarpe topper ved 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 og 550 cm"<1.>new physical form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide which is virtually free of other physical forms and which is crystalline, has an x-ray -powder diffraction pattern with specific peaks at 29=8.1, 13.7, 16.4, 20.5 and 23.7° and an infrared spectrum (0.5% in KBr) which has sharp peaks at 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 and 550 cm"<1.>

Den nye fysikalske form av forbindelse 1 som heretter er betegnet form X, er fysisk stabil og kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former. The new physical form of compound 1, hereafter referred to as form X, is physically stable and can be produced almost free of other physical forms.

Når det i denne beskrivelse henvises til form X som tilnærmet fri for andre fysikalske former, menes det fortrinnsvis at minst 90 vekt% av forbindelse 1 forekommer i denne fysikalske form. When in this description reference is made to form X as being virtually free of other physical forms, it is preferably meant that at least 90% by weight of compound 1 occurs in this physical form.

Fordelene ved form X kan demonstreres gjennom sammenligning av dens egenskaper med tilsvarende for andre fysikalske former av forbindelse 1. The advantages of form X can be demonstrated by comparing its properties with those of other physical forms of compound 1.

En annen fysikalsk form av forbindelse 1 er et monohydrat av forbindelse 1, som er krystallinsk, har et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) med skarpe topper ved 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 og 858 cm 1' og etter røntgen-pulverdiffraksjonsmønster med topper ved 9=10,0, 11,2, 14,6, 19,8 og 23,0. Den er heretter betegnet form B. Another physical form of compound 1 is a monohydrate of compound 1, which is crystalline, has an infrared spectrum (0.5% in KBr) with sharp peaks at 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 and 858 cm 1' and by X-ray powder diffraction pattern with peaks at 9=10.0, 11.2, 14.6, 19.8 and 23.0. It is hereafter referred to as form B.

Form B kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former ved krystallisasjon fra varm vandig aceton. Spesielt kan den fremstilles ved å oppløse et forråd av forbindelse 1 i vandig aceton ved høyere temperatur, tilsette mer vann og la den resulterende blanding avkjøles. Det krystallinske produktet kan tørkes ved høyere temperatur, for eksempel ved ca. 60°C eller lavere. Dersom det er ønskelig å gå ut fra et urent forråd av forbindelse 1, har det vist seg fordelaktig å utgni dette urene forrådet med toluen/etylacetat før krystalliseringen. Form B can be produced almost free of other physical forms by crystallization from hot aqueous acetone. In particular, it can be prepared by dissolving a supply of compound 1 in aqueous acetone at a higher temperature, adding more water and allowing the resulting mixture to cool. The crystalline product can be dried at a higher temperature, for example at approx. 60°C or lower. If it is desired to start from an impure supply of compound 1, it has proven advantageous to rub this impure supply with toluene/ethyl acetate before crystallization.

Form B har vist seg å være vanskeligere å fremstille tilnærmet fri for andre fysikalske former enn form X. Særlig har det vist seg vanskelig etter at form B er utkrystallisert og frafiltrert, å fjerne gjenværende organisk oppløsningsmiddel uten å tape noe av krystallisasjonsvannet. Form B has proven to be more difficult to produce virtually free of other physical forms than form X. In particular, it has proven difficult after form B has crystallized and filtered off, to remove the remaining organic solvent without losing some of the water of crystallization.

En annen fysikalsk form av forbindelse 1 er amorf, har et infrarød-spektrum (0,5% i KBr) med skarpe topper ved 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 og 550 cm<-1>. Denne amorfe form av forbindelse 1 omtales heretter som form A. Siden form A er amorf, karakteriseres den også av et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster som ikke har noen markerte topper. Another physical form of compound 1 is amorphous, has an infrared spectrum (0.5% in KBr) with sharp peaks at 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 and 550 cm<-1>. This amorphous form of compound 1 is referred to hereafter as form A. Since form A is amorphous, it is also characterized by an X-ray powder diffraction pattern that has no marked peaks.

Form A kan fremstilles tilnærmet fri for andre fysikalske former ved å dehydratisere form B, fremstillet som beskrevet ovenfor, ved en temperatur på ca. 12 0°C under vakuum. Form A can be prepared almost free of other physical forms by dehydrating form B, prepared as described above, at a temperature of approx. 12 0°C under vacuum.

Form A har vist seg å være fysisk ustabil i nærvær av klorfluorkarbon-aerosoldrivmidler og er derfor uegnet for bruk i aerosolformuleringer. Spesielt har den ved suspensjon i et klorfluorkarbon-aerosoldrivmiddel vist seg å endres til en ny krystallinsk form, hvor krystallene vokser til en størrelse som er uegnet for bruk i doseringsinhalatorer. Form A has been shown to be physically unstable in the presence of chlorofluorocarbon aerosol propellants and is therefore unsuitable for use in aerosol formulations. In particular, when suspended in a chlorofluorocarbon aerosol propellant, it has been shown to change to a new crystalline form, where the crystals grow to a size unsuitable for use in metered dose inhalers.

Form X har vist seg å være stabil i nærvær av klorfluorkarbon-aerosoldrivmidler. Form X has been shown to be stable in the presence of chlorofluorocarbon aerosol propellants.

Hver enkelt av formene X, A og B kan lett karakteriseres, Each of the forms X, A and B can be easily characterized,

for eksempel enten ved deres røntgen-pulverdiffraksjonsmønster eller ved deres infrarød-mønster. I denne sammenheng ble infrarød-spektra bestemt under bruk av en 0,5% dispersjon av prøvematerialet i en kaliumbromidskive over bølgetallsområdet 4000-400 cm 1. Eksempler på infrarød-spektra for hver av formene X, A og B er vist i figurene 1, 2 og 3. for example either by their X-ray powder diffraction pattern or by their infrared pattern. In this context, infrared spectra were determined using a 0.5% dispersion of the sample material in a potassium bromide disc over the wavenumber range 4000-400 cm 1. Examples of infrared spectra for each of the forms X, A and B are shown in figures 1, 2 and 3.

Pulverdiffraksjons-røntgenspektra ble bestemt ved å benytte X-ray powder diffraction spectra were determined using

2 g prøvemateriale anbragt i en standard Philips "deep pack"-holder som ble skannet over området 4-40° 2G telling i 4 sekunder per punkt i 0,02° intervaller, for å frembringe en kurve hvor avstander er avsatt mot intensiteten for dette området. Eksempler på pulverdiffraksjonsspektra for hver av formene X, A og B er angitt i figurene 4, 5 og 6. 2 g of sample material placed in a standard Philips "deep pack" holder was scanned over the range 4-40° 2G count for 4 seconds per point at 0.02° intervals, to produce a curve where distances are plotted against intensity for this the area. Examples of powder diffraction spectra for each of the forms X, A and B are shown in figures 4, 5 and 6.

Smeltepunktene for hver av formene X, A og B avhenger i alminnelighet av deres forurensningsnivå. Form X har således et typisk smeltepunkt høyere enn 190°C, for eksempel ca. 200°C; form A mellom 115°C og 140°C, for eksempel ca. 124-132°C, og form B ca. 140-160°C, for eksempel fra 145 til 155°C. Form B har vist seg å tape vann ved temperaturer fra ca. 60°C og har ikke noe skarpt smeltepunkt. The melting points for each of the forms X, A and B generally depend on their level of contamination. Form X thus has a typical melting point higher than 190°C, for example approx. 200°C; form A between 115°C and 140°C, for example approx. 124-132°C, and form B approx. 140-160°C, for example from 145 to 155°C. Form B has been shown to lose water at temperatures from approx. 60°C and has no sharp melting point.

I henhold til et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av form X tilnærmet fri for andre fysikalske former, som består i å oppløse et forråd av forbindelse 1 i varm vandig aceton, redusere volumet av den resulterende oppløsning ved inndampning, tilsette toluen og redusere volumet ytterligere gjennom inndampning. According to another aspect, the invention provides a method for the preparation of Form X substantially free of other physical forms, which consists of dissolving a supply of compound 1 in hot aqueous acetone, reducing the volume of the resulting solution by evaporation, adding toluene and reducing the volume further through evaporation.

Dersom det er ønskelig å gå ut fra materiale som utgjør et relativt urent forråd av forbindelse 1, kan slikt materiale med fordel utgnis med varm toluen/etylacetat før krystallisasjons-trinnet. If it is desirable to proceed from material which constitutes a relatively impure supply of compound 1, such material can be advantageously rubbed out with hot toluene/ethyl acetate before the crystallization step.

Som nevnt tidligere har forbindelsen med formel I leuko-trienantagonist-egenskaper. De antagoniserer således i det minste én av virkningene av en eller flere av de arakidonsyremetabolitter som er kjent som leukotriener, for eksempel , D4 og/eller E4, som er kjent for å være sterke spasmogener (spesielt i lungene), øke vaskulær permeabilitet og for å være implisert i patogenesen av astma og inflammasjon (se J.L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) samt av endotoksiske sjokk (se J.A. Cook et al., As mentioned earlier, the compound of formula I has leukotriene antagonist properties. They thus antagonize at least one of the effects of one or more of the arachidonic acid metabolites known as leukotrienes, for example , D4 and/or E4, which are known to be strong spasmogens (especially in the lungs), increase vascular permeability and for to be implicated in the pathogenesis of asthma and inflammation (see J.L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) as well as of endotoxic shock (see J.A. Cook et al.,

J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) og traumatiske sjokk J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) and traumatic shocks

(se C. Denzlinger et al., Science, 1985, 230, 330). Forbindelse 1 er således nyttig ved behandling av sykdommer hvor leukotriener er involvert og hvor antagonisme av deres virkning er ønsket. Slike sykdommer innbefatter for eksempel allergiske lungelidelser, så som astma, høyfeber og allergisk rhinitt, samt visse inflamma-toriske sykdommer, så som bronkitt, ektopisk og atopisk eksem, psoriasis, så vel som vasospastisk kardiovaskulær sykdom, samt endotoksiske og traumatiske sjokk-tilstander. (see C. Denzlinger et al., Science, 1985, 230, 330). Compound 1 is thus useful in the treatment of diseases where leukotrienes are involved and where antagonism of their action is desired. Such diseases include, for example, allergic lung disorders, such as asthma, hay fever and allergic rhinitis, as well as certain inflammatory diseases, such as bronchitis, ectopic and atopic eczema, psoriasis, as well as vasospastic cardiovascular disease, as well as endotoxic and traumatic shock conditions.

Form X kan administreres som sådan, for eksempel ved inhalasjon som et mikronisert pulver, eller inngå i et farmasøy-tisk preparat. Form X can be administered as such, for example by inhalation as a micronized powder, or included in a pharmaceutical preparation.

Gjennom foreliggende oppfinnelse kan det tilberedes farmasøy-tiske preparater som omfatter form X tilnærmet fri for andre fysikalske former, og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. Through the present invention, it is possible to prepare pharmaceutical preparations comprising form X almost free of other physical forms, and a pharmaceutically acceptable carrier.

Det farmasøytiske preparat kan formuleres på konvensjonell måte og kan tilberedes i form av tabletter, kapsler eller suspensjoner for peroral administrasjon; i form av suppositorier for rektal administrasjon; i form av suspensjoner for parenteral administrasjon; i form av suspensjoner for inhalasjons-administrasjon ved hjelp av doseringsinhalatorer eller nebulisatorer; og i form av pulvere sammen med farmasøytisk akseptable inerte faste fortynningsmidler, så som laktose for administrasjon ved inhalasjon. The pharmaceutical preparation can be formulated in a conventional manner and can be prepared in the form of tablets, capsules or suspensions for oral administration; in the form of suppositories for rectal administration; in the form of suspensions for parenteral administration; in the form of suspensions for inhalation administration by means of metered dose inhalers or nebulizers; and in the form of powders together with pharmaceutically acceptable inert solid diluents such as lactose for administration by inhalation.

Som nevnt tidligere er form X særlig egnet for bruk i doseringsinhalatorer. I henhold til et foretrukket aspekt tilveiebringer oppfinnelsen derfor et farmasøytisk preparat egnet for administrasjon ved hjelp av en doseringsinhalator, som omfatter form X tilnærmet fri for andre fysikalske former, og et farmasøy-tisk akseptabelt drivmiddel. As mentioned earlier, form X is particularly suitable for use in metered dose inhalers. According to a preferred aspect, the invention therefore provides a pharmaceutical preparation suitable for administration by means of a metered-dose inhaler, which comprises form X almost free of other physical forms, and a pharmaceutically acceptable propellant.

Det ugiftige farmasøytisk akseptable drivmiddel kan være ethvert av de midler som vanligvis benyttes i doseringsinhalatorer. Eksempler på drivmidler er klorfluorkarboner, for eksempel triklorfluormetan, diklordifluormetan, diklortetrafluoretan og 1,1,1,2-tetrafluoretan. The non-toxic pharmaceutically acceptable propellant may be any of the agents commonly used in metered dose inhalers. Examples of propellants are chlorofluorocarbons, for example trichlorofluoromethane, dichlorodifluoromethane, dichlorotetrafluoroethane and 1,1,1,2-tetrafluoroethane.

Det farmasøytiske preparat egnet for administrasjon ved hjelp av en doseringsinhalator, kan dessuten omfatte ett eller flere andre ingredienser som konvensjonelt benyttes i doseringsinhalatorer, for eksempel oljesyre, sorbitantrioleat eller lecitin. The pharmaceutical preparation suitable for administration by means of a metered dose inhaler may also comprise one or more other ingredients which are conventionally used in metered dose inhalers, for example oleic acid, sorbitan trioleate or lecithin.

Den aerodynamiske diameter (mean mass) av form X benyttet i aerosolpreparater, er hensiktsmessig mindre enn 50 mikron, gjerne i området fra 1-50 mikron, fortrinnsvis i 1-10 mikron og spesielt 1-5 mikron. The aerodynamic diameter (mean mass) of form X used in aerosol preparations is suitably less than 50 microns, preferably in the range from 1-50 microns, preferably in 1-10 microns and especially 1-5 microns.

Den forekommende mengde av form X i aerosolsammensetningen, er hensiktsmessig fra 0,01 til 10 vekt%, fortrinnsvis fra 0,03 til 2% og helst fra 0,05 til 1%. The amount of form X present in the aerosol composition is suitably from 0.01 to 10% by weight, preferably from 0.03 to 2% and preferably from 0.05 to 1%.

Den mengde av form X som administreres til en pasient vil avhenge av pasientens vekt, av graden av den aktuelle lidelse og av administrasjonsmåten. En aerosoldoseenhet vil kunne være utgjøre 0,01 til 2,0 mg av form X, fortrinnsvis fra 0,02 til 1,0 mg, helst fra 0,05 til 0,6 mg. Administrasjon kan foretas fra 1 til 8 ganger per dag, fortrinnsvis fra 1 til 4 ganger per dag. En typisk døgndose for en pasient på 70 kg vil være fra 0,01 til The amount of Form X administered to a patient will depend on the patient's weight, the degree of the disorder in question and the method of administration. An aerosol dosage unit may comprise 0.01 to 2.0 mg of Form X, preferably from 0.02 to 1.0 mg, most preferably from 0.05 to 0.6 mg. Administration can be carried out from 1 to 8 times per day, preferably from 1 to 4 times per day. A typical daily dose for a 70 kg patient will be from 0.01 to

16 mg, fortrinnsvis fra 0,02 til 4 mg. 16 mg, preferably from 0.02 to 4 mg.

Det har vist seg at den mikroniserte form X har meget dårlige strømningskarakteristika og har en tendens til å klebe til mange forskjellige overflatetyper. Disse egenskapene er ufordelaktige siden et pulver med dårlige strømningskarakteristika er vanskelig å håndtere i fabrikkskala. Et slikt pulver er dessuten uegnet i inhalatorer for tørt pulver, spesielt i slike hvor volumetrisk avmåling benyttes. It has been found that the micronized form X has very poor flow characteristics and tends to stick to many different surface types. These properties are disadvantageous since a powder with poor flow characteristics is difficult to handle on a factory scale. Such a powder is also unsuitable in inhalers for dry powder, especially in those where volumetric measurement is used.

En strømningsdyktig tilstand av form X er nå funnet, og den utgjør et ytterligere trekk ved forliggende oppfinnelse. A flowable state of form X has now been found, and it constitutes a further feature of the present invention.

Oppfinnelsen tilveiebringer således form X i form av myke pellets som består av agglomerater av partikler, hvor minst 90% har en diameter på mindre enn 10 mikron og med en pelletdiameter i området fra 50 til 900 mikron. The invention thus provides form X in the form of soft pellets consisting of agglomerates of particles, where at least 90% have a diameter of less than 10 microns and with a pellet diameter in the range from 50 to 900 microns.

Pelletdiameteren kan for eksempel være i området fra 75 til 250 mikron, så som fra 100 til 200 mikron, eller fra 200 til 500 mikron, så som fra 250 til 400 mikron, avhengig av den til-tenkte anvendelse. The pellet diameter may for example be in the range of 75 to 250 microns, such as from 100 to 200 microns, or from 200 to 500 microns, such as from 250 to 400 microns, depending on the intended application.

Det har vist seg at form X i form av de ovenfor omtalte myke pellets har gunstige strømningskarakteristika. Dessuten har det vist seg at disse pellets lett brytes ned til de opprinnelige partiklene når de utsettes for skjærkrefter. Disse egenskapene er særlig ønskelige i et pulver beregnet for bruk i en tørrpulver-inhalator, spesielt hvor det benyttes volumetrisk avmåling. I en tørrpulver-inhalator med volumetrisk avmåling, er det viktg at pulveret kan strømme fritt fra et pulver-reservoar over i doseringskammeret. I enhver tørrpulver-inhalator er det også viktig at hvert agglomerat av partikler brytes opp før det forlater innretningen, da de ellers vil være for store til å kunne penetrere inn i lungene. It has been shown that form X in the form of the soft pellets mentioned above has favorable flow characteristics. Moreover, it has been shown that these pellets easily break down to the original particles when they are subjected to shear forces. These properties are particularly desirable in a powder intended for use in a dry powder inhaler, especially where volumetric measurement is used. In a dry powder inhaler with volumetric metering, it is important that the powder can flow freely from a powder reservoir into the dosing chamber. In any dry powder inhaler, it is also important that each agglomerate of particles is broken up before leaving the device, as otherwise they will be too large to penetrate the lungs.

I henhold til et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å oppnå form X i form av myke pellets, som består i å ekstrudere mikronisert form X gjennom en sikt som har åpninger med en diameter i området fra 150 til 700 mikron, tromle det ekstruderte materialet og deretter sikte det tromlede materialet. According to another aspect, the invention provides a method for obtaining Form X in the form of soft pellets, which consists in extruding micronized Form X through a screen having openings with a diameter ranging from 150 to 700 microns, drumming the extruded material and then sieve the drummed material.

Den mikroniserte form X ekstruderes fortrinnsvis gjennom en sikt som har åpninger med en diameter i området fra 175 til 600 mikron. Ekstruderingen kan hensiktsmessig foretas ved å la overflaten av et blad passere over pulveret på overflaten av sikten. Tromletrinnets oppgave i prosessen er å styrke agglomerater av partikler dannet i ekstruderingstrinnet og forme dem til kuler. Tromlingen kan hensiktsmessig foretas ved å la agglomeratene tumle i en roterende beholder, fortrinnsvis en sylindrisk beholder. The micronized form X is preferably extruded through a screen having openings with a diameter in the range of 175 to 600 microns. The extrusion can conveniently be carried out by allowing the surface of a blade to pass over the powder on the surface of the sieve. The task of the drum stage in the process is to strengthen agglomerates of particles formed in the extrusion stage and shape them into spheres. The drumming can conveniently be carried out by letting the agglomerates tumble in a rotating container, preferably a cylindrical container.

Siktetrinnet fjerner over- og underdimensjonerte pellets. Det utføres hensiktsmessig ved å benytte to sikter med åpninger som fastsetter øvre og nedre ønskede pelletdiameter. The sieve step removes oversized and undersized pellets. It is conveniently carried out by using two sieves with openings that determine the upper and lower desired pellet diameter.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. The following examples illustrate the invention.

Eksempel 1 Example 1

Fremstilling av form X Preparation of form X

a) Fremstilling av et urent forråd av forbindelse 1. a) Preparation of an impure supply of compound 1.

Metyl 3-metoksy-4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)benzoat Methyl 3-methoxy-4-(1-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoate

(fremstillet som beskrevet i Eksempel 4 i EP-A2-0199543) ble omdannet til den frie syre ved behandling med vandig natrium-hydroksyd. Den frie syre ble deretter omdannet til syrekloridet ved behandling med tionylklorid i diklormetan. Syrekloridet ble deretter omsatt med o-toluensulfonamid i diklormetan i nærvær av 2,2 ekvivalenter 4-dimetylaminopyridin for å gi dimetylaminopyridinsaltet av 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoksy-benzoyl-2-metylbenzensulfonamid. (prepared as described in Example 4 of EP-A2-0199543) was converted to the free acid by treatment with aqueous sodium hydroxide. The free acid was then converted to the acid chloride by treatment with thionyl chloride in dichloromethane. The acid chloride was then reacted with o-toluenesulfonamide in dichloromethane in the presence of 2.2 equivalents of 4-dimethylaminopyridine to give the dimethylaminopyridine salt of 4-(1-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoyl-2-methylbenzenesulfonamide .

En oppløsning av dimetylaminopyridinsaltet av 4-(l-metyl-5-nitroindol-3-ylmetyl)-3-metoksybenzoyl-2-metylbenzensulfonamid (30 g) i 2-metoksyetanol (130 ml) og konsentrert natriumhydroksyd-oppløsning (3,2 ml) ble anbragt i en nitrogen-gjennomstrømmet kolbe inneholdende 10% palladium på kull (3,3 g av en 60,9% vannfuktet pasta). Blandingen ble deretter omrørt under hydrogen-atmosfære på 3 bar i 2,5 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom kiselgur og ettervasket med 2-metoksyetanol (37,5 ml). A solution of the dimethylaminopyridine salt of 4-(1-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzenesulfonamide (30 g) in 2-methoxyethanol (130 ml) and concentrated sodium hydroxide solution (3.2 ml ) was placed in a nitrogen-flushed flask containing 10% palladium on charcoal (3.3 g of a 60.9% water-wet paste). The mixture was then stirred under a hydrogen atmosphere at 3 bar for 2.5 hours. The mixture was then filtered through diatomaceous earth and washed with 2-methoxyethanol (37.5 mL).

De samlede væskene ble tilsatt cyklopentyl-klorformiat (9,2 ml), hvoretter blandingen fikk omrøres under nitrogenatmosfære over natten. Temperaturen ble deretter justert til 3 0-3 3°C, hvorpå 0,8M saltsyre (68 ml) ble tilsatt i løpet av 20 minutter under kraftig omrøring. Blandingen ble deretter avkjølt til 15-20°C og omrørt i 1 time. Det krystallinske produkt ble deretter frafiltrert, vasket med vann og tørket ved 50°C. Det ble deretter benyttet i det neste trinn. To the combined liquids was added cyclopentyl chloroformate (9.2 mL), after which the mixture was allowed to stir under nitrogen overnight. The temperature was then adjusted to 30-33°C, whereupon 0.8M hydrochloric acid (68 ml) was added over 20 minutes with vigorous stirring. The mixture was then cooled to 15-20°C and stirred for 1 hour. The crystalline product was then filtered off, washed with water and dried at 50°C. It was then used in the next step.

b) Utgnidning av uren forbindelse 1 b) Rubbing of impure compound 1

60 g (0,101 gmol) av produktet fra trinn a), toluen 240 ml 60 g (0.101 gmol) of the product from step a), toluene 240 ml

(4 volumer) og etylacetat 150 ml (2,5 volumer) ble langsomt oppvarmet til kokepunktet og 30 ml (0,5 volumer) destillat oppsamlet for å fjerne storparten av det frigjorte vann. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time (88-90°C) og deretter avkjølt til 10-15°C. Etter omrøring i 3 timer ved 10-15°C ble faststoffet frafiltrert gjennom sinterglass og vasket med en 2:1 blanding toluen (80 ml) og etylacetat (40 ml). Produktet ble deretter tørket på sinterglasset til konstant vekt for å gi 53,2 g tørr forbindelse 1 (utbytte 91,5%). (4 volumes) and ethyl acetate 150 ml (2.5 volumes) were slowly heated to the boiling point and 30 ml (0.5 volumes) of distillate collected to remove most of the liberated water. The mixture was refluxed for 1 hour (88-90°C) and then cooled to 10-15°C. After stirring for 3 hours at 10-15°C, the solid was filtered off through sintered glass and washed with a 2:1 mixture of toluene (80 ml) and ethyl acetate (40 ml). The product was then dried on the sinter glass to constant weight to give 53.2 g of dry compound 1 (yield 91.5%).

c) Fremstilling av form X c) Production of form X

Produktet fra trinn b) (30,0 g, 0,0521 gmol) ble oppløst i The product from step b) (30.0 g, 0.0521 gmol) was dissolved in

aceton (150 ml) og vann (4,7 ml) ved forsiktig oppvarming til kokepunktet, hvoretter oppløsningen ble siktet gjennom en sinter-glasstrakt. Filtratet ble oppvarmet til koking og 90 ml destillat oppsamlet. Toluen (120 ml) ble tilsatt og ytterligere 75 ml destillat oppsamlet. Mer toluen (120 ml) ble tilsatt og nok en porsjon 75 ml destillat oppsamlet. Etter koking under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 1 time ble blandingen avkjølt til 15-20°C og produktet oppsamlet og vasket med toluen (2 x 3 0 ml). Utbytte etter tørking på sinter-filteret var 29,5 g (98,3%). acetone (150 mL) and water (4.7 mL) by gently heating to the boiling point, after which the solution was sieved through a sintered glass funnel. The filtrate was heated to boiling and 90 ml of distillate collected. The toluene (120 mL) was added and a further 75 mL of distillate collected. More toluene (120 mL) was added and another 75 mL portion of distillate collected. After refluxing for an additional 1 hour, the mixture was cooled to 15-20°C and the product collected and washed with toluene (2 x 30 mL). Yield after drying on the sinter filter was 29.5 g (98.3%).

Fremstilling av form B Preparation of form B

30,0 g av produktet fra trinn b), 210 ml aceton og 12 ml vann ble anbragt i en 500 ml reaksjonskolbe. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter og deretter ved 45-50°C sendt gjennom et kiselgurlag på et sinterglass-filter direkte over i en 500 ml reaksjonskolbe. Kolben og sinterglasset ble vasket med en blanding av aceton (60 ml) og vann (3 ml). De kombinerte væskene ble deretter omrørt i et vannbad ved ca. 4 0°C og i løpet av 5 minutter tilsatt vann (120 ml). Blandingen ga et oljeaktig produkt som imidlertid krystalliserte hurtig. Blandingen ble deretter avkjølt til 20°C i løpet av 1 time, omrørt i 2 timer 30.0 g of the product from step b), 210 ml of acetone and 12 ml of water were placed in a 500 ml reaction flask. The mixture was then boiled under reflux for 15 minutes and then at 45-50°C passed through a diatomaceous earth layer on a sinter glass filter directly into a 500 ml reaction flask. The flask and sinter glass were washed with a mixture of acetone (60 ml) and water (3 ml). The combined liquids were then stirred in a water bath at approx. 4 0°C and within 5 minutes added water (120 ml). The mixture gave an oily product which, however, crystallized quickly. The mixture was then cooled to 20°C over 1 hour, stirred for 2 hours

ved 15-20°C og deretter filtrert. Produktet ble vasket med vann (60 ml), tørket så langt som mulig på filteret og deretter tørket i en ovn med luftsirkulasjon ved 60°C (maks.). Utbytte av form B var 30,0 g (97%) . at 15-20°C and then filtered. The product was washed with water (60 ml), dried as far as possible on the filter and then dried in an oven with air circulation at 60°C (max.). The yield of form B was 30.0 g (97%).

Det har vist seg at tørkebetingelsene for form B må kontrol-leres omhyggelig for å hindre tap av vann. It has been found that the drying conditions for form B must be carefully controlled to prevent loss of water.

Fremstilling av form A Preparation of form A

Form B fremstillet som beskrevet ovenfor (15,0 g) ble anbragt i en 500 ml rundkolbe som deretter ble evakuert på en rotasjons-fordamper ved 2 0 mbara. Kolben og innholdet ble deretter satt ned i et oljebad som på forhånd var oppvarmet til 118°C og langsomt rotert ved denne temperatur i 6 timer. Etter avkjøling ble massen knust for å gi form A som et hvitt pulver. Form B prepared as described above (15.0 g) was placed in a 500 ml round bottom flask which was then evacuated on a rotary evaporator at 20 mbar. The flask and contents were then placed in an oil bath which had previously been heated to 118°C and slowly rotated at this temperature for 6 hours. After cooling, the mass was crushed to give Form A as a white powder.

Eksempel 2 Example 2

Farmasøytisk preparat av form X e<g>net for administrasjon Pharmaceutical preparation of form X e<g>net for administration

ved hjelp av en doseringsinhalator. using a metered dose inhaler.

Oljesyre og det finpulveriserte virkestoffet ble tilsatt til en beholder inneholdende triklormonofluormetan. Blandingen ble deretter homogenisert og overført til en aerosolbeholder. En ventil ble deretter ved korrugering anbragt på aerosolbeholderen, hvoretter de øvrige klorfluorkarboner ble ført inn i beholderen gjennom ventilen. Oleic acid and the finely powdered active ingredient were added to a container containing trichloromonofluoromethane. The mixture was then homogenized and transferred to an aerosol container. A valve was then placed on the aerosol container by corrugation, after which the other chlorofluorocarbons were introduced into the container through the valve.

Sammenligning av stabiliteten av form X med form A Comparison of the stability of form X with form A

i en aerosol formulering in an aerosol formulation

Sammensetninger inneholdende form X eller form A ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 2 og oppbevart ved forskjellige temperaturer og fuktighetsnivåer il, 3 og 6 måneder. Prøver av materialet ble deretter dusjet ut på objektglass og undersøkt under et mikroskop. Resultatene er sammenfattet i Tabellene 1 og 2. Compositions containing form X or form A were prepared as described in Example 2 and stored at different temperatures and humidity levels for 1, 3 and 6 months. Samples of the material were then showered onto glass slides and examined under a microscope. The results are summarized in Tables 1 and 2.

Prøver fra hver stabilitetstest ble også undersøkt ved "cascade impaction". Resultatene er sammenfattet i Tabellene 3 og 4. Samples from each stability test were also examined by "cascade impaction". The results are summarized in Tables 3 and 4.

Resultatet av disse sammenligningsundersøkelsene viser form X's overlegenhet fremfor form A i en aerosolformulering. The result of these comparative studies shows the superiority of form X over form A in an aerosol formulation.

Eksempel 3Example 3

Farmasøytisk preparat med form X Pharmaceutical preparation with form X

egnet for administrasjon via doseringsinhalator suitable for administration via metered dose inhaler

Preparatet ble fremstillet analogt med fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 2. The preparation was prepared analogously to the procedure described in Example 2.

Eksempel 4 Tablettformulering med form X Example 4 Tablet formulation with form X

Ingrediensene i granuleringsmaterialet våtgranuleres. Granulene tørkes og oppmales. De tørkede oppmalte granulatene blandes deretter med de øvrige ingredienser i den endelige materialblanding og presses til tabletter. The ingredients in the granulation material are wet granulated. The granules are dried and ground. The dried ground granules are then mixed with the other ingredients in the final material mixture and pressed into tablets.

Eksempel 5 Example 5

Behandling av finmalt form X Treatment of finely ground form X

for å forbedre dens strømningskarakteristika to improve its flow characteristics

Form X ble finmalt for å danne et pulver bestående av minst 98 vekt% partikler med en diameter på mindre enn 10 mikron. 30 g av pulveret ble deretter anbragt i en haug på en messingsikt med en maskevidde på mellom 210 og 500 mikron. Pulveret ble deretter ekstrudert gjennom siktåpningene ved bruk av en palettkniv av rustfritt stål. Det derved oppnådde ekstrudat ble deretter anbragt i et glass med skrulokk. Form X was finely ground to form a powder consisting of at least 98% by weight of particles less than 10 microns in diameter. 30 g of the powder was then placed in a pile on a brass sieve with a mesh size of between 210 and 500 microns. The powder was then extruded through the screen openings using a stainless steel palette knife. The resulting extrudate was then placed in a glass with a screw cap.

Glasset ble deretter anbragt på to sett valser som ble rotert med lOOrpm mellom 8 og 20 minutter. De myke pellets som derved oppsto, ble deretter siktet gjennom en 850 mikron sikt og deretter gjennom en 150 mikron sikt. Fraksjonen som ble holdt tilbake på The glass was then placed on two sets of rollers which were rotated at 100 rpm between 8 and 20 minutes. The resulting soft pellets were then sieved through an 850 micron sieve and then through a 150 micron sieve. The fraction that was held back on

150 mikron sikten utgjorde det ønskede produkt. The 150 micron sieve constituted the desired product.

De således 'produserte pellets var frittstrømmende og relativt støvfrie. Ved utsettelse for skjærkrefter, for eksempel i en "twin impinger", ble disse pellets brutt ned til pulverets opprinnelige kornstørrelsesfordeling. Dette tyder på at disse pellets er egnet for bruk i en pulverinhalator av flerdosetype som benytter volumetrisk avmåling for utmåling av dosene. The pellets thus produced were free-flowing and relatively dust-free. When subjected to shear forces, for example in a "twin impinger", these pellets were broken down to the powder's original grain size distribution. This suggests that these pellets are suitable for use in a multi-dose type powder inhaler that uses volumetric metering to measure the doses.

Claims

1. Physical form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide, characterized in that it is virtually free of other physical forms, which are crystalline, and has an X-ray powder diffraction pattern with specific peaks at 29=8.1, 13.7, 16.4, 20.5 and 23.7° and an infrared spectrum (0.5% in KBr ) which have sharp peaks at 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 and 550 cm 1.

2. Process for producing a physical form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide according to claim 1, characterized by dissolving a stock of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide in hot aqueous acetone, reducing the volume of the resulting solution by evaporation, addition of toluene and further reduction of the volume by evaporation.

3. Pharmaceutical preparation, characterized in that it comprises a physical form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide according to claim 1, and a pharmaceutically acceptable carrier .

4. Pharmaceutical preparation according to claim 3, characterized in that it is suitable for administration by means of a metered dose inhaler, and comprises a pharmaceutically acceptable propellant.

5. Preparation according to claim 4, characterized in that the propellant comprises trichlorofluoromethane, dichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane or 1,1,1,2-tetrafluoroethane.

6. Physical form of N-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)-amino-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide, characterized in that it is virtually free of other physical forms , is crystalline, has an X-ray powder diffraction pattern with specific peaks at 20=8.1, 13.7, 16.4, 2 0.5 and 2 3.7° and an infrared spectrum (0, 5% in KBr) which have sharp peaks at 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890,. 870 and 550 cm"<1>, and takes the form of soft pellets consisting of agglomerates of particles, of which at least 90% have a diameter of less than 10 microns and where the pellet diameter lies in the range from 50 to 900 microns.

7. Process for producing a material according to claim 6, characterized by extrusion of micronized particles of a physical form of N-[4-[5-(cyclopentyloxy-carbonyl)amino-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3 -methoxybenzoyl]-2-methylbenzenesulfonamide according to claim 1, passing through a sieve having openings with a diameter in the range of 150 to 700 microns, tumbling the extruded material and then sieving the tumbled material.