FI106021B - Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 106021

Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-me-tyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi 5

Jakamalla erotettu hakemuksesta 915826.

Keksinnön kohteena on menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli) amino-l-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-10 3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysi kaalisen muodon valmistamiseksi.

EP-patenttihakemuksessa A2 0 199 543 esitetään eräitä heterosyklisiä amidijohdannaisia, jotka vastustavat yhden tai useamman arakidonihapon metaboliitin, jotka tun-15 netaan leukotrieeneinä, esimerkiksi C4, D4 ja/tai E4, ja joiden tiedetään olevan voimakkaita spasmogeeneja (erityisesti keuhkoissa), farmakologisia vaikutuksia ja ne lisäävät vaskulaarista permeabiliteettia ja ne liittyvät astman ·.·. ja tulehdusten patogeneesiin [katso J. L. Marx, Science 20 215 (1982) 1380-1383] samoin kuin endotoksiseen shokkiin • * t .* [katso J. A. Cook et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235 • · · *;* ; (1985) 470] sekä traumaattiseen shokkiin [katso C.

• · · '· Denzlinger et ai., Science 230 (1985) 330] . Siten nämä : " yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa tauteja, joihin • · · · 25 leukotrieenit liittyvät ja joissa tarvitaan niiden vaiku tuksen antagonismia. Tällaisia tauteja ovat esimerkiksi ;1; allergiset keuhkohäiriöt, kuten astma, heinänuha ja aller- • · · .1. ginen nuha sekä tietyt tulehdustaudit, kuten keuhkoputken ·»· tulehdus, ektooppinen ja atooppinen ihottuma, psoriasis • · · ***** 30 samoin kuin vasospastinen kardiovaskulaarinen tauti, endo- • * *.·.* toksiset ja traumaattiset shokkitilat.

Eräs edellä esitetyssä EP-patenttihakemuksessa • · · · . , A2 0 199 543 kuvattu heterosyklisistä amiini johdannaisista on N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-35 indol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibent-seenisulfonamidi. Tämä yhdiste on kuvattu selitysosan esimerkissä 105 ja tämän jälkeen se ilmaistaan yhdisteenä 1.

2 106021

Viimeisissä kliinisissä tutkimuksissa yhdisteen 1 on havaittu olevan tehokas astman hoidossa, kun sitä annetaan oraalisesti astmapotilaille. Se, että tämä yhdiste 1 on tehokas oraalisesti annettuna, on epätavallista ja 5 erittäin toivottavaa.

Farmaseuttinen koostumus, jota käytettiin edellä mainituissa kliinisissä kokeissa, ei ollut täysin tyydyt tävä ja siitä syystä on etsitty parannettua formulaatiota. Kuten jäljempänä kuvataan yksityiskohtaisemmin, täytyy 10 monta teknistä ongelmaa ratkaista, jotta tällainen koostu mus saataisiin.

Yhdiste 1 liukenee suhteellisen huonosti veteen. Tämän vuoksi on tarve kehittää farmaseuttinen koostumus, joka sopii annettavaksi suun kautta, ja joka sisältää yh-15 distettä 1 kiinteässä muodossa.

On havaittu, että yhdistettä 1 voidaan saada kiinteässä muodossa materiaalina, jolla on useita erilaisia fysikaalisia ominaisuuksia riippuen tavasta, jolla se on ·.*. eristetty ja jolla sitä on käsitelty myöhemmin. Tämän ky- .·, ; 20 vyn on havaittu johtuvan siitä tosiasiasta, että yhdiste 1 ‘ voi esiintyä useammassa kuin yhdessä fysikaalisessa muo- ; dossa, joista ainakin yhdellä on huono fysikaalinen pysy- • ( < ‘ vyys, ja jotka fysikaaliset muodot voidaan saadan seoksis- « < ! " sa. Lisäksi on havaittu, että yhdisteen 1 erilaisilla ki- « · · '·.· * 25 inteämuotoisilla näytteillä on erilaisia biologisia hyö- tyosuuksia.

:1: Ei ole houkuttelevaa kehittää formulaatiota, joka • · · ·**'; sisältää yhdisteen fysikaalisten muotojen seoksen, jossa ·· · on erilaisia biologisia hyötyosuuksia, erityisesti, jos » · « *;*;* 30 seos on fysikaalisesti epästabiili, koska yhdisteen teho- • · *···* kasta annosta ei voida kontrolloida kunnolla. Tämän vuoksi on olemassa tarve löytää menetelmiä yhdisteen 1 fysikaa- • · · · ; ; listen muotojen valmistamiseksi siten, että niissä ei oli si muita fysikaalisia muotoja.

35 Menetelmät kolmen yhdisteen 1 fysikaalisen muodon, joissa ei ole olennaisesti muita fyysisiä muotoja, valmistamiseksi on kehitetty ja näiden kolmen muodon fysikaalis- 3 106021 ta pysyvyyttä ja biologista hyötyosuutta on tutkittu. Näistä kahden muodon, joihin tästä eteenpäin viitataan muotoina B ja X, on havaittu olevan fysikaalisesti stabiileja, mutta niiden biologinen hyötyosuus on suhteellisen 5 huono. Kolmannella näistä kolmesta muodosta, muodolla A, on havaittu olevan suhteellisen hyvä biologinen hyötyosuus. On kuitenkin havaittu, että tällä fysikaalisella muodolla on taipumus muuttua muodoksi B veden läsnä ollessa. Tämä ominaisuus on epäedullinen aineelle, joka on tar-10 koitus formuloida kiinteäksi koostumukseksi, koska rakeis-tuksessa täytyy käyttää vettä adjuvanttina sekoitusproses-sissa. Todellakin tabletit, joita käytettiin edellä mainituissa kliinisissä kokeissa, valmistettiin vesirakeistus-menetelmällä muodosta A, ja niiden havaittiin sisältävän 15 muotoa B noin 25 - 30 painö-% yhdisteen 1 painosta.

Tämän vuoksi on olemassa tarve saada farmaseuttinen koostumus, joka soveltuu suun kautta antamista varten, ja joka sisältää yhdistettä 1 yhdessä fysikaalisessa muodos-·.·. sa, joka on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muo- : 20 doista, ja jonka koostumus on fysikaalisesti stabiili, ja • « · .* / jota voidaan valmistaa toistettavasti ja jolla on hyvä • * · *** * biologinen hyötyosuus.

• · ·

On havaittu, että edellä mainitut vaatimukset täyt- • « • " tävä farmaseuttisia koostumuksia voidaan saada valitsemal- i · · ·.· · 25 la muoto A aktiiviseksi ainesosaksi ja polyvinyylipyrro- lidoni lisäaineeksi.

:1: Nämä farmaseuttiset koostumukset sisältävät aktii- • · · ·’**: visena ainesosana N- [4- [5- (syklopentyylioksikarbonyyli) - • · · «*. amino-l-metyyli-indoli-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyy- • « · 30 li] -2-metyylibentseenisulfonamidin (muoto A) fysikaalista • « *···* muotoa, joka on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista, ja tällä fysikaalisella muodolla on infrapuna- • · · · - < ; spektri (0,5 % KBr) , jonka huiput ovat kohdissa 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 ja 550 cm'1, ja polyvi-3 5 nyylipyrrolidonia.

4 106021

Muodon A röntgensädejauhediffraktiokuviossa ei ole havaittavia huippuja, ja siitä syystä muoto A on amorfinen .

On havaittu, että näillä koostumuksilla on riittävä 5 fysikaalinen pysyvyys ja ne voidaan valmistaa toistetta-vasti ja niillä on yllättäen korkea biologinen hyötyosuus.

Kun tässä selitysosassa viitataan muotoon A, joka on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista, tarkoitetaan edullisesti sitä, että vähintään 90 paino-% 10 yhdisteestä 1 on tässä fysikaalisessa muodossa, edullisemmin vähintään 95 %, esimerkiksi vähintään 96 %, 97 %, 98 % tai 99 %.

Koostumus voi olla missä tahansa tavanomaisessa muodossa, joka sopii oraalista antoa varten, esimerkiksi 15 tabletin, kapselin, pillerin tai jauheen muodossa. Edullisesti se on tabletin muodossa.

Koostumuksessa on aktiivista ainesosaa tavallisesti mukana noin 1-90 paino-% perustuen koostumuksen koko-·.·. naispainoon, esimerkiksi 10 - 50 paino-%.

20 Polyvinyylipyrrolidonia on tavallisesti mukana vä- • · · hintään 1 paino-% perustuen koostumuksen kokonaispainoon.

• · · *;* \ Se saattaa yhdessä aktiivisen ainesosan kanssa muodostaa • · * *· '· koostumuksen kokonaispainon. Kuitenkin koostumuksessa on • · • i : " yleensä lisäksi vähintään yksi farmaseuttisesti hyväksyt- « · · V ' 25 tävä kantaja. Esimerkiksi koostumuksen kokonaismäärästä polyvinyylipyrrolidonia voi olla 1-20 paino-%, edulli- :***: sesti 2-6 paino-%.

• · ·

Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti hyväksyttä- ··· ,·. vistä kantajista ovat sokeri johdannaiset, kuten mannitoli, • · · 30 laktoosi, sorbitoli, glukoosi, sakkaroosi, dekstroosi, • · *·.·* fruktoosi ja ksylitoli, ja selluloosa johdannaiset, kuten ·;· mikrokiteinen selluloosa, jauheselluloosa ja hydroksipro- ···· ,·**. pyylimetyyliselluloosa. Edullisesti koostumus sisältää • « · sokerijohdannaista, erityisesti laktoosia, ja selluloosa-35 johdannaista, erityisesti mikrokiteistä selluloosaa. Soke- 5 106021 rijohdannaisen määrä voi esimerkiksi vaihdella välillä 10 - 30 paino-% koostumuksen kokonaispainosta. Selluloosa-johdannaisen määrä voi esimerkiksi vaihdella välillä 25 -70 paino-% koostumuksen kokonaispainosta.

5 Koostumus voi lisäksi sisältää yhtä tai useampaa käsittelyadjuvanttia, kuten disintegrantteja, esimerkiksi kroskaramelloosinatriumia, natrium tärkkelysglykolaattia ja tärkkelystä, sekä liukastusaineita, esimerkiksi magne-siumstearaattia, steariinihappoa, talkkia ja jauhemaista 10 kasvisteariinia. Disintegrantin määrä voi vaihdella esimerkiksi välillä 1-10 paino-% koostumuksen kokonaispainosta. Liukastusaineen määrä voi vaihdella esimerkiksi välillä 0,25 - 2 paino-% koostumuksen kokonaispainosta.

Koostumus voidaan valmistaa sekoittamalla ainesosat 15 tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi granuloimalla.

Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan siten, että sekoitetaan muotoa A, joka on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista, polyvinyylipyrrolidonin ·.·. ja veden kanssa ja kuivataan näin saatu seos.

• · · I \ 20 Käytetyn veden määrä riippuu vaaditun farmaseutti- • · » sen koostumuksen tyypistä (esimerkiksi tabletti, kapseli, • · · •y '· jauhe tai pilleri) ja jokaisen koostumuksessa käytettävän I I »

’· '·’ ainesosan luonteesta. Tavanomaisesti veden ja muodon A

• · i *·* painosuhde on välillä 0,1 - 100:1.

• · · * 25 Kun koostumus on tabletin muodossa, on tabletin paino tavallisesti välillä 25 - 500 mg, kuten 50 - 250 mg, ;***: esimerkiksi 100 - 200 mg. Tabletti voi olla päällystetty • · · .***. tai päällystämätön. Päällystys voi olla tavanomainen pääl- ·· · lystys ja tabletti voidaan päällystää tavanomaisella ta- ***** 30 valla.

• · · • · . *..·* Keksintö koskee menetelmää valmistaa muotoa A, joka ··♦ on olennaisesti vapaa yhdisteen 1 muista fysikaalisista ···· . .**·. muodoista, kuumentamalla edellä esitettyä muotoa B.

Keksinnön kohteena on menetelmä N-[4-[5-(syklopen-35 tyylioksikarbonyyli)amino-l-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]- 3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin 106021 6 N'S=0 C 3 ru0o 5 <ΓΤ0γΝΤΊΓ^οΓ VJ o nCH3 ch3 fysikaalisen muodon valmistamiseksi, joka muoto on olen- 10 naisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista, ja jonka fysikaalisen muodon infrapunaspektrissä (0,5 % KBr) terävät huiput ovat kohdissa 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 ja 550 cm"1. Menetelmälle on tunnusomaista, että kuumennetaan N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1- 15 metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2- metyylibentseenisulfonamidin toista fysikaalista muotoa, joka on olennaisesti vapaa muista kiteisistä muodoista, ja joka fysikaalinen muoto on N-[4-[5-(syklopentyylioksi- ·.·. karbonyyli) amino-l-metyyli-indol-3-yyli-metyyli] -3-metok- • « « ; 20 sibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin kiteinen .* monohydraatti, jonka infrapunaspektrissä (0,5 % KBr) « · « *;· ’ terävät huiput ovat kohdissa 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, • · · ’· ’· 1165, 880 ja 858 cm"1, ja jonka röntgenjauhediffraktiomal- : '* lissa huiput ovat kohdissa 2θ = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 ja ti» V : 25 23,0°, lärapötilavälillä 90 - 125 °C alipaineessa.

Muodon B dehydraatio suoritetaan edullisesti lämpö-tilavälillä 115 - 122 °C.

·»·

Paine muodon B hydraation aikana ei edullisesti ole • · · .·. korkeampi kuin 100 mbaaria, edullisemmin pienempi kuin • · · *·*·* 30 50 mbaaria. Esimerkiksi paine saattaa olla välillä 5 - « · *♦··’ 50 mbaaria.

Muoto B voidaan valmistaa olennaisesti vapaana «Ml .··*. muista kidemuodoista kiteyttämällä se kuumasta vesipitoi- « * ♦ sesta asetonista. Erityisesti se voidaan valmistaa liuot-35 tamalla lähtöaine yhdiste 1 vesipitoiseen asetoniin kohoavassa lämpötilassa lisäten enemmän vettä ja antaen tuloksena saadun seoksen jäähtyä. Edullisesti vettä lisätään 7 106021 nopeasti siten, että yhdiste 1 alussa erottuu öljynä. Tällä tavalla valmistetussa materiaalissa on muotoa A erityisen morfologisesti puhtaassa olomuodossa.

Kiteinen tuote voidaan kuivata kohotetussa lämpöti-5 lassa, esimerkiksi noin 60 °C:ssa tai alemmassa lämpötilassa. Mikäli on haluttua aloittaa yhdisteen 1 epäpuhtaasta lähtöaineesta, on edullista trituroida tätä epäpuhdasta ainetta kuumalla tolueeni/etyyliasetaatilla ennen kiteytystä.

10 Arvioidaan, että jos muotoa B kuivataan korkeassa lämpötilassa, esimerkiksi yli 60 °C:ssa, silloin konversiota muodoksi A saattaa ilmetä. Materiaalin, joka on valmistettu kuivaamalla muotoa B lämpötilassa noin 60 °C tai sen alle, on havaittu olevan olennaisesti vapaa muista 15 yhdisteen 1 fysikaalisista muodoista.

Uskotaan, että muoto B on uusi.

Muotoa A, joka on olennaisesti vapaa muista yhdisteen 1 fysikaalisista muodoista, voidaan valmistaa myös ·.·. siten, että haihdutetaan liuotin nopeasti yhdisteen 1 • · » 1/. 20 liuoksesta. Esimerkiksi se voidaan valmistaa spray- - · * kuivaamalla yhdisteen 1 liuos.

» m # ; Liuotin voi olla mikä tahansa neste, joka pystyy • * ♦ *· liuottamaan yhdisteen 1 ja haihtumaan lämpötilassa, joka • · 1 **· on muodon A sulamispisteen alapuolella. Esimerkkejä täi- « * · ' 25 laisista liuottimista ovat ketonit, kuten asetoni, ja nit- riilit, kuten asetonitriili, valinnaisesti seoksessa veden i"'j kanssa. Vesipitoinen asetoni on erityisen sopiva liuotin.

·φ· .*·*. Lämpötilan, jossa liuotin haihtuu, tulee olla muo-

• M

don A sulamispisteen alapuolella. Tavallisesti se on alle • · · ***** 3 0 125 °C, edullisesti alle 120 °C. Kun liuottimena käytetään ··· ·...* asetonia, havaitaan, että saadaan merkittävä määrä kiteis- ··· tä materiaalia, jos lämpötila on alle 100°C. Siten, esi- *«·» .···. merkiksi, lämpötila, jossa liuotin haihdutetaan, voi vaih della välillä 100 - 125 °C.

35 Yhdisteen 1 liuos valmistetaan tavallisesti liuot tamalla yhdisteen 1 kiteinen muoto, kuten muoto B, liuot- s 106021 timeen. Tällä tavalla valmistettu liuos sisältää minimimäärän haihtumattomia epäpuhtauksia.

Edellä esitetyn perusteella uskotaan, että asetonin vesiliuos on erityisen edullinen liuotin valmistettaessa 5 muotoa A, joka on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista. On havaittu, että muodon B kautta valmistetun muodon A orgaanisen liuottimen pitoisuus on hyvin pieni. Siitä syystä toisen näkökohdan mukaisesti käsillä oleva keksintö antaa käyttöön yhdisteen 1 liuoksen asetonin 10 vesiliuoksessa. Liuos voi sisältää esimerkiksi 5 -15 paino-%, edullisesti 6-13 paino-%, yhdistettä 1. Liuotin voi sisältää esimerkiksi 3-9 paino-%, edullisesti 4 - 8 paino-%, vettä.

Keksinnön mukaisista yhdisteistä valmistettujen 15 koostumusten edullista luonnetta voidaan kuvata vertaamalla niiden ominaisuuksia vastaaviin koostumuksiin, joissa muoto A on korvattu muodolla B tai muodolla X, ja koostumukseen, joka sisältää muotoa A, joka sisältää polyvinyy- ·,·, lipyrrolidonia.

« · · 20 Muoto X on yhdisteen 1 fysikaalinen muoto, joka on ' « i kiteinen, ja jonka röntgensädediffraktiokuviolla on spesi- « ♦ i :;· | fiset huiput kohdissa 20 = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 ja 23,7° • · · '· ’! ja infrapunaspektri (0,5 % KBr) , jonka terävät huiput ovat t · • *'· kohdissa 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 ja 0 : 25 550 crn'1.

Muoto X voidaan valmistaa olennaisesti vapaana :***; muista fysikaalisista muodoista menetelmällä, jossa liuo- • · · .·**. tetaan lähtöaine yhdiste 1 kuumaan vesipitoiseen aseto- • · * /' niin, pienennetään tuloksena saadun liuoksen tilavuutta • · · *·*·* 3 0 haihduttamalla, lisätään tolueenia ja pienennetään vielä

Ml *...* tilavuutta haihduttamalla. Jos halutaan käyttää materiaa- ··· lia, joka on suhteellisen epäpuhdasta lähtöainetta 1, voi- ·»·· .··*. daan tällaista materiaalia edullisesti trituroida kuumalla • « « · « tolueeni/etyyliasetaatilla ennen kiteytysvaihetta.

9 106021

Jokaista muotoa A, B ja X voidaan luonnehtia tavanomaisesti esimerkiksi pelkästään niiden röntgensädejauhe-diffraktiokuviolla tai pelkästään niiden infrapunakuviol-la.

5 Tässä selitysosassa infrapunaspektrit määritettiin käyttäen näytemateriaalin 0,5 % dispersiota kaliumbromidi-levyllä aaltoluvulla välillä 400 - 400 cm-1. Esimerkit kunkin muodon X, A ja B infrapunaspektreistä on annettu jäljempänä olevissa kuvioissa 1, 2 ja 3.

10 Röntgensädejauhediffraktiospektrit määritettiin käyttämällä 2 g näytemateriaalia laitettuna Philipsin standardisyvään pakkausastiaan pyyhkäisyalueella 4 - 40° 2Θ laskien 4 sekuntia per piste 0,02° väleillä, jolloin saatiin etäisyyksien jälki intensiteettiä vastaan tälle 15 alueelle. Esimerkit kunkin muodon X, A ja B röntgensäde jauhediffraktiospektreistä on esitetty jäljempänä olevissa kuvioissa 4, 5 ja 6.

Kunkin muodon A, B ja X sulamispisteet riippuvat V. yleensä niiden puhtaustasosta. Tyypillisesti muodon X su-

t I I

20 lamispiste on yli 190 °C, esimerkiksi 200 °C, muodon A su- « « * .* .* lamispiste on välillä 115 - 140 °C, esimerkiksi noin 124 - • « · *·* \ 132 °C, ja muodon B sulamispiste on noin 140 - 160 °C, • · · ’· esimerkiksi 145 - 155 °C. On havaittu, että muoto B menet- : ** tää vettä yli noin 60 °C:seen lämpötilassa ja siksi sen « t « :.· · 25 sulamispiste ei saata olla terävä.

Kuten edellä on esitetty, muoto A on hyväksyttävän ;***: stabiili käsillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuksis- *·· ·***· sa. Kuitenkin erittäin kosteissa ja lämpimissä olosuhteis- »·· .·. sa on havaittu tapahtuvan muodon A konversiota muodoksi B.

• · · ***** 30 Vastaavasti voi tietyissä olosuhteissa olla haluttua si- • · *··»* säilyttää muotoa A sisältäviin farmaseuttisiin formulaa- •ϊ* tioihin sopivaa kuivausainetta, kuten silikageeliä. Voi « · · · «/"· olla myös haluttua pitää niitä ilmatiiviissä säilytysas- 1(1 tiässä, kuten läpipainopakkauksessa.

10 10602 Ί

Yhdisteen 1 annos käsillä olevan keksinnön mukaisessa koostumuksessa, jota annetaan potilaalle, riippuu hoidettavan potilaan tilan vakavuudesta, iästä ja koosta. Yleensä yhdistettä annetaan 0,1 - 10 mg/kg, esimerkiksi 5 0,2-5 mg/kg.

Akuutit toksisuustutkimukset on suoritettu yhdisteelle 1 LD[j0 arvojen saamiseksi. Esimerkiksi hiirillä ja rotilla yhdisteen 1 LD50 arvo on > 500 mg/kg.

Seuraavat keksintöä rajoittamattomat esimerkit kulo vaavat keksintöä.

Esimerkki 1

Muodon A valmistus a) Yhdisteen 1 epäpuhtaan lähtöaineen valmistus

Metyyli-3-metoksi- 4- (l-metyyli-5-nitroindol-3-yyli-15 metyyli)bentsoaatti (valmistettu kuten EP-patenttihake- muksen A2 0 199 543 esimerkissä 4 on kuvattu) konvertoitiin vapaaksi hapoksi käsittelemällä vesipitoisella nat-riumhydroksidillä. Sitten vapaa happo konvertoitiin happo-kloridiksi käsittelemällä tionyylikloridilla dikloorime- i · : 2 0 taanissa. Sitten happokloridin annettiin reagoida o-tolu-

« I I

eenisulfonamidin kanssa dikloorimetaanissa, kun läsnä oli • < · ! 2,2 ekvivalenttia 4-dimetyyliaminopyridiiniä, 4-(1-metyy- * li-5-nitroindol-3-yylimetyyli) -3-metoksibentsoyyli-2 -me- • · : " tyylibentseenisulfonamidin dimetyyliaminopyridiinisuolan « · « v * 25 saamiseksi.

Liuoksella, jossa oli 4-(l-metyyli-5-nitroindol-3- * ♦ ♦ ·...· yylimetyyli) -3-metoksibentsoyyli-2-metyylibentseenisul- ·***: fonamidin dimetyyliaminopyridiinisuolaa (30 g) 2-metoksi- 4.*·. etanolissa (130 ml) ja konsentroidussa natriumhydroksidi- • · ♦ !.! 30 liuokssessa (3,2 ml), täytettiin typpipuhdistettu pullo, • · **f joka sisälsi 105 palladioitua hiiltä (3,3 g 60,9 % vedellä ..*·* kostutettua massaa) . Sitten seosta sekoitettiin vedyn il- : ; makehässä 3 baarin paineessa 2,5 tuntia. Sitten seos suo datettiin piimään läpi ja se pestiin hyvin 2-metoksietano-35 lilla (37,5 ml). Yhdistettyihin liuoksiin lisättiin syklo- 106021 11 pentyyliklooriformaattia (9,2 ml) ja seoksen annettiin sekoittua typen ilmakehässä yön yli. Sitten lämpötila säädettiin 30 - 33 °C:seen ja 0,8 M suolahappoa (68 ml) lisättiin 20 minuutin aikana sekoittaen samalla voimakkaas-5 ti. Sitten seoksen annettiin jäähtyä 15 - 20 °C:seen ja sitä sekoitettiin tunnin ajan. Sitten raaka kiteinen tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin 50 °C:ssa. Sitten sitä käytettiin seuraavassa vaiheessa, b) Epäpuhtaan yhdisteen 1 triturointi 10 Seosta, jossa oli 60 g (0,101 gmol) vaiheesta a) saatua tuotetta, 240 ml tolueenia (4 tilavuutta) ja 150 ml etyyliasetaattia (2,5 tilavuutta), lämmitettiin hitaasti refluksilämpötilaan ja 30 ml (0,5 tilavuutta) tislettä otettiin talteen vapautuneen veden suurimman osan poista-15 miseksi. Seosta kuumennettiin refluksilämpötilassa tunnin ajan (88 - 90 °C) ja sitten se jäähdytettiin 10 - 15 °C:seen. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu 3 tuntia 10 - 15 °C:ssa, suodatettiin kiinteä aines lasisintte- ·.·. rin läpi ja sitä pestiin tolueenin (80 ml) ja etyyliase- · · !20 taatin (40 ml) 2:1 seoksella. Sitten tuote kuivattiin va-kiopainoon sintterissä, jolloin saatiin 53,2 g kuivaa yh-; distettä 1 (saanto 91,5 %) .

a · · '· " c) Muodon B valmistus c « « · : ** Seosta, jossa oli 30,0 g vaiheesta b) saatua tuo- • « « ·.· 1 25 tetta, 210 ml asetonia ja 12 ml vettä, laitettiin 500 ml:n reaktiopulloon. Sitten seosta kuumennettiin refluksissa 15 :***: minuuttia, jonka jälkeen se suodatettiin 45 - 50 °C:ssa ·***: piimaavanun läpi lasisintterissä suoraan 500 ml:n reaktio- « · · pulloon. Pullo ja sintteri pestiin asetonin (60 ml) ja • » » *·]· 30 veden (3 ml) seoksella. Sitten yhdistettyjä liuoksia se- ♦ · *···1 koitettiin vesihauteessa noin 40 °C:ssa ja vettä lisättiin ·;1 (120 ml) viiden minuutin ajan. Seos öljyyntyi aluksi, mut- • · · · «/“«, ta sitten se kiteytyi nopeasti. Sitten seos jäähdytettiin « » · 20 °C:seen tunnin aikana, sitä sekoitettiin kaksi tuntia 35 15 - 20 °C:ssa ja sitten se suodatettiin. Tuote pestiin vedellä (60 ml) , kuivattiin niin pitkälle kuin mahdollista 12 106021 sintterissä ja sitten se kuivattiin kuivausuunissa 60 °C:ssa (maksimi). Muodon B saanto oli 30,0 g (97 %) .

d) Muodon A valmistus

Vaiheesta c) saatua tuotetta (15,0 g) laitettiin 5 500 ml:n pyöröpohjaiseen pulloon, jota sitten evakuoitiin pyöröhaihduttimessa paineessa 20 mbaaria. Sitten pullo ja sen sisältö upotettiin öljyhauteeseen, joka oli esilämmi-tetty 118 °C:seen, ja sitä pyöritettiin hitaasti tässä lämpötilassa 6 tuntia. Massa hajotettiin jäähdyttämällä, 10 jolloin saatiin muotoa A valkoisena jauheena.

Suuren mittakaavan valmistuksessa voidaan muoto A valmistaa seuraavasti: 30 kg vaiheesta c) saatua tuotetta levitetään tasaisesti metallitarjottimille ja kuumennetaan 120 °C:ssa 2 15 tyhjössä 7 m :n vakuumiuunissa 24 tuntiin asti. Paine on tyypillisesti noin 20 mbaaria. Jäähdytettäessä (40 °C:seen tai sen alle) materiaali otetaan pois uunista ja jauhetaan, jolloin saadaan haluttua muotoa A.

\\ Jos halutaan, voidaan muoto A mikronisoida ennen «Il : 2 0 käyttöä.

• i · .' · Muodon X valmistus « « «

Vaiheesta b) saatua tuotetta (30,0 g, 0,0521 g mol) * liuotettiin asetoniin 8 150 ml) ja veteen (4,7 ml) lämmit- « · • *' täen varovasti refluksilämpötilaan, ja liuos suodatettiin • « * V ' 25 lasisintterisuppilon läpi. Suodosta kuumennettiin kiehu mispisteeseen ja 90 ml tislettä otettiin talteen. Toluee- • · · ί...: nia (120 ml) lisättiin ja vielä 75 ml tislettä otettiin **’ : talteen. Lisättiin vielä tolueenia (120 ml) ja vielä 75 ml ·*· tislettä otettiin talteen. Sen jälkeen, kun sitä oli kuu- * · · 30 mennettu vielä tunnin ajan refluksilämpötilassa, seos • · •f jäähdytettiin 15 - 20 °C:seen ja tuote otettiin talteen ja ..*·* se pestiin tolueenilla (2 x 30 ml) . Saanto sintterisuppi- : lon läpi kuivaamisen jälkeen oli 29,5 g (98,3 %).

13 106021

Esimerkki 2

Muodon A vaihtoehtoinen valmistus

Yhdistettä muoto B (joka voidaan saada, kuten esimerkissä 1 on kuvattu) liuotettiin vesipitoiseen aseto-5 niin, jolloin saatiin yhdisteen 1 8 % w/w liuos 6 % w/w vesipitoisessa asetonissa. Sitten tämä liuos spraykuivat-tiin käyttäen Niro Laboratory Minor spraykuivaajaa (saatavissa yhtiöstä A/S Niro Atomizer, Gladsaxevej 305, DK -2860 Soeborg, Tanska). Liuos hajotettiin virtausnopeudella 10 2 kg/h typellä virtausnopeudella 6,6 kg/h käyttäen kaksi- neste suutinhajotinta. Käytetty kuivauskaasu oli typpi virtausnopeudella 70 kg/h ja sisääntulo/ulostulo lämpötiloilla vastaavasti 215/120 °C. Tuotettu yhdiste muoto A otettiin talteen pussiletkusuodattimella.

15 Esimerkki 3

Muodon A tablettiformulaatio

Rakeistusmateriaali mg/tabl. mg/tabl. mg/tabl.

< < « « « < < . . 20 Aktiivinen ainesosa 2 20 50 4 t t i I l

Kroskarmelloosinatrium NF 6 5 5 l I ( '['[ Polyvinyylipyrrolidoni USP 7 4 8 < ( < '· * Mikrokit. selluloosa NF 54 74 40 4 « ' " Laktoosi NF 54 50 40 < ( < V ‘ 25 Puhdistettu vesi USP 80 98 62 : : Lopullinen sekoitusmateriaali • · • ♦ ·

Kuivattu jauhettu rakeistus 123 153 143 • · « *,* 30 Laktoosi NF - 20 • ♦ • ♦ ·«· *:* Kroskarmelloosinatrium NF 6 5 7

Mikrokit. selluloosa NF 69 20 48

Magnesiumstearaatti NF 2 2 2 14 106021

Rakeistusmateriaalin ainesosat rakeistettiin märki-nä. Sitten rakeet kuivattiin ja jauhettiin. Tämän jälkeen näin saatu materiaali sekoitettiin muiden lopullisen se-koitusseoksen ainesosien kanssa ja puristettiin tableteik-5 si.

Painoprosenttimäärä, joka muotoa B oli mukana yhdisteen 1 painoon perustuen, määritettiin röntgensädeana-lyysillä. 20 mg:n tabletissa tämä painoprosentti oli < 8 %. 50 mg:n tablettimäärityksessä käytettiin herkempiä 10 röntgensädemenetelmiä. Muodon B painoprosentti ennen for mulointia oli 3 % ja formuloinnin jälkeen < 3,2 %.

Huomaa: Kaikissa esitetyissä esimerkeissä käytetyn polyvinyylipyrrolidonin K arvo oli 29 - 32. Uskotaan, että mikä tahansa farmaseuttisen laadun omaava polyvinyylipyr-15 rolidoni, esimerkiksi sellainen, jonka K arvo on välillä 10 - 100, on sopiva.

Esimerkki 4

Lyhyen ajan stabiilisuuskoe V. Tabletteja, jotka oli valmistettu esimerkissä 3 : 20 esitetyllä menetelmällä ja jotka sisälsivät 20 mg muotoa « < e A, säilytettiin useissa olosuhteissa 1, 2 ja 3 kuukautta.

( i > '1' I Sitten tabletteja tutkittiin röntgensädediffraktiolla, I I · ' jotta pystyttiin määrittämään, kuinka paljon aktiivista « * ainesosaa oli konvertoitunut muodoksi B. Tulokset on esi- · 25 tetty alla olevassa taulukossa 1.

• · · • · • · • · · ··· • ·

• •I

• · • · · • * I • · • · · • · • · • · · ··« • · · · c < c 15 106021

Taulukko 1.

Stabiillsuustestlt muotoa A sisältävällä formulaa-tiolla.

5 Säilytysolosuhteet % konversio muodoksi B

alkuperäinen ei havaittavissa 1 kuukausi, huoneenlämpö ei havaittavissa 2 kuukautta, huoneenlämpö ei havaittavissa 10 3 kuukautta, huoneenlämpö ei havaittavissa 3 kuukautta, 50 °C ei havaittavissa 1 kuukausi, 40 °C, 80 % SK 87 2 kuukautta, 40 °C, 80 % SK 91 3 kuukautta, 40 °C, 80 % SK 82 15 _ SK = suhteellinen kosteus

Huoneenlämmössä ja 50 °C:ssa säilytetyt tabletit V. olivat valkoisissa tiiviissä polyetyleenipulloissa, joissa < · · ! 20 oli metallikorkit.

4 1 1 4 4 4 80 % suhteellisessa kosteudessa säilytetyt tabletit

I I I

‘ olivat alttiita ilmalle.

e « 4 I «

4 · I

4 « t « • € « ( « « 4 4 4 4 4 4 • · · • · • · • · · ♦ · · • 1 « • · · • ♦ • · ♦ ♦ « · • · • · 1 • · • · • · · · · • · « · 16 106021

Vertailuesimerkki 1

Muodon A tablettiformulaatio, joka ei sisällä poly-vinyylipyrrolidonia 5 Rakeistusmateriaali mg/tabletti

Aktiivinen ainesosa 50,0

Esigelatinoitu tärkkelys NF 20,0

Laktoosi NF 34,55 10 Natriumtärkkelysglykolaatti NF 2,0

Mikrokiteinen selluloosa NF 34,95

Natriumlauryylisulfaatti NF 0,5

Puhdistettu vesi USP 100,0 15 Lopullinen sekoitusmateriaali

Kuivattu jauhettu rakeistus 142,0

Natriumtärkkelysglykolaatti NF 6,0 V, Mikrokiteinen selluloosa NF 50,0 « i < 2 0 Magnesiumstearaatti NF 2,0 I s

> I I

; Rakeistusmateriaalin ainesosat rakeistettiin märki- I I « ‘* nä. Sitten rakeet kuivattiin ja jauhettiin. Tämän jälkeen ( 4 ! " näin saatu materiaali sekoitettiin muiden lopullisen se- 4 * 4 V ' 25 koitusseoksen ainesosien kanssa ja puristettiin tableteik si .

:***: Yhdisteen 1 prosenttimäärä muotona B määritettiin • · · ·*’*; röntgensädeanalyysillä ennen rakeistusta ja sen jälkeen.

• » Φ .*. Ennen rakeistusta yhdisteestä 1 oli < 1,5 % muotona B.

• · · *·]·* 30 Kuitenkin rakeistuksen jälkeen yhdistettä 1 oli 28 % muo- • · '···* tona B.

·;· Tulokset osoittavat selvästi muodon A paremman sta- ···· ' biilisuuden käsillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuk sissa .

lv 106021

Esimerkki 5

Kapseliformulaatio mq/kapseli 5 Aktiivinen ainesosa 20

Polyvinyylipyrrolidoni 20

Laktoosi 177,25

Mikrokiteinen selluloosa 177,25

Kolloidinen silikonidioksidi 0,5 10 Magnesiumstearaatti 5

Koon 0 gelatiinikapseli

Sekoita aktiivinen ainesosa, polyvinyylipyrrolidoni, laktoosi ja mikrokiteinen selluloosa sopivassa sekoit-15 timessa, sekoita puhdistetun veden kanssa sopivaan konsis-tenssiin, kuivaa, seulo sopivan jauhatusvaiheen läpi. Sekoita kolloidisen silikonidioksidin ja magnesiumstearaatin kanssa. Kapseloi koon 0 kaksiosaisiin gelatiinikapselei- • > hin.

f < i I _ _ , . 20

« I I

/ Helmet mq/kapseli t i < 1 < 4 lii * I (

I I I

'! Aktiivinen ainesosa 10 4 4 ; '· Sokeripallot 200 t I 4 V ' 25 Polyvinyylipyrrolidoni 10

Valmista 105 polyvinyylipyrrolidonin dispersio puh- ·«· .*·*« distetussa vedessä. Lisää aktiivinen ainesosa ja sekoita, kunnes se on dispergoitunut tasaisesti; ruiskuta sokeri- • · · ***** 3 0 pallojen päälle käyttäen sopivia laitteita. Helmet voi- • ♦ .*···* daan laittaa koon 1 kaksiosaisiin kapseleihin tai ne voi- m ··· daan jakaa sopivaan pussiin.

• · * · f t 106021 18

Jauheformulaatio mg/jauhe

Aktiivinen ainesosa 20

Polyvinyylipyrrolidini 15 5 Mannitoli 364,6

Aromiaine 0,4

Sekoita aktiivinen ainesosa, polyvinyylipyrrolidoni ja mannitoli sopivassa sekoittimessa. Sekoita sopivaan 10 konsistenssiin puhdistetun veden kanssa, kuivaa ja päästä sopivan jauhatusvaiheen läpi.

Vertaileva esimerkki 2

Yhdisteen 1 biologisen hyväksikäytettävyyden vertailu koostumuksissa, jotka on valmistettu muodosta a po-15 lyvinyylipyrrolidonin kanssa ja ilman sitä 24 tervettä vapaaehtoista miestä randomoitiin hoitoryhmiin. Yksi hoito oli yksittäinen 50 mg:n tabletti, joka oli valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu, ja toinen yksittäinen 50 mg:n tabletti oli valmistettu, kuten 20 vertailuesimerkissä 1 on kuvattu. Tutkimuksen aikana jokainen vapaaehtoinen sai molempia valmisteita. Kunkin hoitojakson aikana otettiin verinäytteitä määräajoin ja yh-;t« ; disteen 1 pitoisuus määritettiin.

I t ( < c I ( « ♦ · · • · · ♦ · · • « · • « • · ♦ · · ♦ · · • · • · » Φ · • « · « · « • # ··· ♦ ♦ ♦ ♦ «·» c « · • · · 19 106021

Esimerkin 3 Vertailevan esi- tuote merkin 1 tuote pää- stand. pää- stand, kuva enor.(I) kuva enor.(I) 5

Yhdisteen 1 maksi- 588 54 223 28 mipitoisuus (ng/ml)

Aika maksimipitoi- 2,6 0,3 3,7 0,3 10 suuteen (tunteja)

Puoliintumisaika 9,0 0,5 8,2 0,7

Alue käyrän ala- 2268 220 970 126 15 puolella (ng h/ml) Nämä tulokset osoittavat selvästi yhdisteen 1 parantuneen biologisen hyväksikäytettävyyden käsillä olevan keksinnön mukaisissa koostumuksissa.

20 Vertailuesimerkki 3

Yhdisteen 1 biologisen hyväksikäytettävyyden vertailu koostumuksissa, jotka sisältävät polyvinyylipyrrolidonia ja muotoja A, B ja X

Tabletit, jotka sisältävät 20 mg muotoa A, muotoa B 25 tai muotoa C, valmistettiin seuraavan ohjeen mukaisesti.

• · · • · · • · · • · « • o • e • * · • · · • · e • · » « ♦ « · · « · » ♦ · • · · • · • · • · · < « « 4 * 4 « 4 4* 20 106021

Rakeistusmateriaali mq/tabletti

Aktiivinen ainesosa 20

Kroskarraelloosinatrium NF 6 5 Polyvinyylipyrrolidoni USP 7

Mikrokiteinen selluloosa NF 45

Laktoosi NF 45

Lopullinen sekoitusmateriaali 10

Kroskarmelloosinatrium NF 6

Mikrokiteinen selluloosa NF 69

Magnesiumstearaatti NF 2 15 Käyttäen tasapainotettua crossover-mallia, annet tiin 8 koiralle kutakin kolmea tablettimuotoa. Kunkin tutkimusjakson aikana otettiin verinäytteitä määräajoin kustakin eläimestä ja yhdisteen 1 pitoisuus määritettiin. Tulosten yhteenveto on esitetty alla.

20

Aktiivinen ainesosa Maksimi- Puoliin- Alue käyrän pitoisuus tumisaika alla (μ$/τη1) (tunteja) (μg h/ml) 25 Muoto A 1,004 5,398 4,028

Muoto B 0,105 3,524 0,773

Muoto X 0,314 3,590 1,307 • •t « O 1 —1 1 " • 0 • · · • · · • * ··/* 3 0 Nämä tulokset osoittavat selvästi käsillä olevan • » keksinnön mukaisten koostumusten ylivoimaisesti paremman biologisen hyväksikäytettävyyden verrattuna muotoa B tai muotoa X sisältäviin koostumuksiin.

c r t

Claims (6)

106021

1. Menetelmä N- [4- [5-(syklopentyylioksikarbonyyli)-amino-1-metyyli-indol-3-yy1i-metyyli]-3-metoks ibent soyy-5 li]-2-metyylibentseenisulfonamidin _ n-s=och’ io rCr^o0 <Ύ°ΥΝγΎ> df V-J o nch3 ch3 15 fysikaalisen muodon valmistamiseksi, joka muoto on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista, ja jonka fysikaalisen muodon infrapunaspektrissä (0,5 % KBr) terävät huiput ovat kohdissa 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 ja 550 cm'1, tunnettu siitä, että 20 kuumennetaan N- [4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1- *·'·' metyyli-indol-3-yyli-metyyli] -3-metoksibentsoyyli] -2- « · metyylibentseenisulfonamidin toista fysikaalista muotoa, • · · joka on olennaisesti vapaa muista kiteisistä muodoista, ja joka fysikaalinen muoto on N- [4- [5- (syklopentyylioksika- i'\. 25 rbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksi- « .1j1. bentsoyyli] -2-metyylibentseenisulfonamidin kiteinen monohydraatti, jonka infrapunaspektrissä (0,5 % KBr) .···„ terävät huiput ovat kohdissa 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, • e 1165, 880 ja 858 cm"1, ja jonka röntgenjauhediffraktiomal- *;1 30 lissa huiput ovat kohdissa 20 = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 ja • · . 23,0°, lämpötilavälillä 90 -125 °C alipaineessa.

: 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · 1 tunnettu siitä, että paine on välillä 5-50 mbaaria.

4. I 106021

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että monohydraattimuoto on valmistettu kiteyttämällä kuumasta vesipitoisesta asetonista.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että kiteytys on suoritettu lisäämällä nopeasti vettä siten, että yhdiste 1 erottuu alussa öljynä.

5. Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)-amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyy- 10 li]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi, joka muoto on olennaisesti vapaa muista fysikaalisista muodoista, ja jonka fysikaalisen muodon infrapunaspektrissä terävät huiput ovat kohdissa 1690, 1530, 1490, 1420, 1155, 1060, 862 ja 550 cm'1, tunnet- 15. u siitä, että spraykuivataan N-[4-[5-(syklopentyyliok-sikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3 -metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin liuos.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään asetonin vesiliuos- 2. ta. a a a t a a ·

4. I 4 4 4 I 4 ( I 4 • · · • · · • · · • · · • · • · « · · • · · • · • •f • · • · · • · · • · • · · • · 1 taa · » 23 106021