HU220769B1 - N-[ 4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid új fizikai módosulata és eljárás annak előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid (a továbbiakban: 1. vegyület) más kristályos módosulatoktól lényegében mentes ,3” módosulatára vonatkozik, amely az 1. vegyület kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm_1-nél jelenik meg észlelhető éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 20=10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg észlelhető csúcs. Ezt a módosulatot úgy állítják elő, hogy az 1. vegyületet 15-60 °C-on vizes acetonból kristályosítják, és a kapott terméket 60 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten szárítják. A találmány szerinti vegyület leukotrién-antagonista hatású. HU 220 769 B1 A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

Description

A találmány az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid új fizikai módosulatára vonatkozik. A találmány tárgyát képezi az új fizikai módosulat előállítása is.

A 0199543 A2 számú európai közzétételi irat leukotrién-antagonista hatással rendelkező heterociklusos amidszármazékokat ismertet. Ezek a vegyületek az arachidonsav „leukotriének” gyűjtőnéven ismert metabolitjai - például a leukotrién C₄, D₄ és/vagy E₄ - egy vagy több képviselőjének élettani hatásait antagonizálják. Ismert, hogy a leukotriének erős görcskeltő anyagok (görcskeltő hatásukat elsősorban a tüdőben fejtik ki), növelik az érfalak permeabilitását és oki szerepet játszanak az asztma, a gyulladások [Science 215, 1380-1383 (1982)], az endotoxikus sokkos állapotok [J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985)] és a traumás sokkos állapotok [Science 230, 330 (1985)] körfolyamatában. Ezek a vegyületek olyan betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyek legalább részben a leukotriének élettani hatásaira vezethetők vissza, és ahol szükség van a leukotriének élettani hatásainak visszaszorítására. Ilyen betegségek, illetve rendellenességek például a következők: allergiás légzőszervi rendellenességek, így asztma, szénanátha és allergiás ormyálkahártya-gyulladás, egyes gyulladásos megbetegedések, így bronchitis, ektopiás és atopiás ekcéma, psoriasis, érgörccsel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.

A 0199543 A2 számú európai közzétételi iratban ismertetett heterociklusos amidszármazékok egyike a 105. példában leírt N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil/amino-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2metil-benzolszulfonamid, amit a továbbiakban 1. vegyületnek nevezünk.

A klinikai vizsgálatok során kitűnt, hogy az 1. vegyület asztmás betegeknek orálisan beadva jó asztmaellenes hatást fejt ki. Az a tény, hogy az 1. vegyület orálisan adagolva hatásos, rendkívül szokatlan és igen előnyös.

A korábbi klinikai vizsgálatokban felhasznált gyógyászati készítmények nem voltak minden szempontból megfelelőek, ezért szükség van kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkező készítmények előállítására. Miként a későbbiekből megállapítható, a kívánt tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítmények előállítása számos technikai nehézségbe ütközik.

Az 1. vegyület vízben viszonylag gyengén oldódik. Ezért olyan orálisan adagolható gyógyszerformákat kell kialakítani, amelyek az 1. vegyületet szilárd formában tartalmazzák.

Azt tapasztaltuk, hogy az 1. vegyület - elkülönítésének és további feldolgozásának módszereitől és körülményeitől függően - viszonylag széles határok között változó fizikai jellemzőkkel rendelkező szilárd anyagok formájában képződik. Ez a jelenség arra vezethető vissza, hogy az 1. vegyület egynél több fizikai módosulat formájában létezhet, amelyek közül legalább az egyik módosulat kis stabilitású, és a különböző fizikai módosulatok keverékek formájában válhatnak le. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a szilárd 1. vegyület különböző mintáinak biológiai értéke is eltérő.

Gyógyászati szempontból előnytelen olyan készítményt előállítani és felhasználni, amely a hatóanyagot eltérő biológiai értékű fizikai módosulatok keveréke formájában tartalmazza - főként ha az egyik módosulat fizikailag instabil -, mert ilyen esetben a hatásos dózist nehéz megválasztani és beállítani. Szükség van tehát olyan eljárásra, amellyel az 1. vegyület egyedi fizikai módosulatai tiszta állapotban, más fizikai módosulatoktól lényegében mentesen állíthatók elő.

Munkánk során eljárást dolgoztunk ki az 1. vegyület három különböző, más módosulattól lényegében mentes fizikai módosulatának előállítására. Az így előállított módosulatok fizikai stabilitását és biológiai értékét vizsgálva az egyes módosulatok között igen jelentős eltéréseket tapasztaltunk. A módosulatok közül kettő - amelyeket a továbbiakban ,3” és „X” módosulatoknak nevezünk - fizikailag stabil, azonban biológiailag viszonylag nehezen hozzáférhető, ezért biológiai értéke viszonylag csekély. Különösen érvényes ez az 1. vegyület „B” módosulatára. A harmadik módosulat - amit a továbbiakban „A” módosulatnak nevezünk biológiailag igen jól hozzáférhető (biológiai hozzáférhetősége körülbelül egy nagyságrenddel meghaladja a „B” módosulatét), stabilitása azonban nem megfelelő, és víz jelenlétében hajlamos arra, hogy „B” módosulattá alakuljon.

Megállapítottuk azonban, hogy az „A” módosulat poli(vinil-pirrolidon)-nal megfelelően stabilizálható. Azt is megállapítottuk, hogy a csekély biológiai hozzáférhetőségű „B” módosulat csökkentett nyomáson 90-125 °C-on végzett hőkezeléssel könnyen átalakítható a lényegesen nagyobb biológiai értékű, ,A” módosulattá, és ez az eljárás az „A” módosulatot más fizikai módosulatoktól lényegében mentes állapotban szolgáltatja.

A „B” módosulat tehát mind az „A” módosulat, mind pedig az „A” módosulatot stabilizált formában tartalmazó gyógyászati készítmények előállításának kulcsfontosságú közbenső terméke. A találmány erre a fizikai módosulatra, valamint annak előállítására vonatkozik.

A „B” módosulat az 1. vegyület kristályos monohidrátja, amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690,1660,1540,1440,1165, 880 és 858 cm-*-nél észlelhető éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 20=10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál észlelhető csúcs.

A „B” módosulat infravörös spektrumát az 1. ábrán, röntgen-pordiffrakciós spektrumát pedig a 2. ábrán szemléltetjük. Összehasonlításként az „A” módosulat infravörös és röntgen-pordiffrakciós spektrumait is bemutatjuk a 3., illetve 4. ábrán. A röntgen-pordiffrakciós spektrumok felvételéhez 2 g vizsgálandó vegyületet helyeztünk el standard mélységű Philips típusú mintatartóban. A felvételt 20=4-40° tartományban, 0,02° lépésközzel végeztük, minden egyes adatpontnál 4 s mérési idővel, és felvettük a lépésköz-intenzitás görbét.

HU 220 769 Bl

Az „A” és a „B” módosulat mind infravörös spektrumuk, mind pedig röntgen-pordiffrakciós spektrumuk alapján jól megkülönböztethető egymástól. Az „A” módosulat infravörös spektrumában (a spektrumot 0,5 tömeg⁰/® vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid-pasztillában felvéve) 1690, 1530, 1490, 1420, 1155,1060, 862 és 550 cm^-1-nél jelenik meg éles csúcs. Az „A” módosulat röntgen-pordiffrakciós képén csúcs nem észlelhető, ami azt jelenti, hogy az „A” módosulat - a kristályos monohidrátként képződő „B” módosulattal szemben - amorf anyag.

Az 1. vegyület „A” és „B” módosulata olvadáspontjuk alapján is jól megkülönböztethető egymástól, noha a módosulatok olvadáspontja az adott módosulat tisztasági fokától függően változik. Az „A” módosulat olvadáspontja jellemzően 115 °C és 140 °C közötti érték, például körülbelül 124-132 °C, míg a „B” módosulat olvadáspontja jellemzően 140 °C és 160 °C közötti érték, például 145-155 °C. A „B” módosulat körülbelül 60 °C-nál magasabb hőmérsékleten vizet kezd veszíteni, ezért esetenként nincs éles olvadáspontja.

Az 1. vegyület „B” módosulatát a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő más kristályos módosulattól lényegében mentes állapotban, hogy az 1. vegyületet forró vizes acetonból kristályosítjuk. Rendszerint úgy járunk el, hogy az 1. vegyületet megnövelt hőmérsékleten vizes acetonban oldjuk, az oldathoz vizet adunk, és a kapott elegyet lehűlni hagyjuk. A vizet előnyösen gyorsan adagoljuk, úgy, hogy a vegyület kezdetben olaj formájában váljon ki. Az így kialakított „B” módosulatból morfológiailag kiemelkedően tiszta „A” módosulatot állíthatunk elő.

Ha a kristályosításhoz kiindulási anyagként csak szennyezett 1. vegyület áll rendelkezésünkre, ezt a szennyezett anyagot a kristályosítás előtt előnyösen toluol és etil-acetát forró elegyével eldörzsöljük.

A kapott kristályos „B” módosulatot közepes hőmérsékleten (például legföljebb 60 °C-on) száríthatjuk. Ha az 1. vegyület „B” módosulatát viszonylag magas (például 60 °C-ot meghaladó) hőmérsékleten szárítjuk, a „B” módosulat részlegesen „A” módosulattá alakulhat. A szárítást körülbelül 60 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezve viszont a „B” módosulat az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentesen állítható elő.

A „más fizikai (vagy kristályos) módosulatoktól lényegében mentes” megjelölésen azt értjük, hogy a fizikai (vagy kristályos) módosulatok keverékében az 1. vegyület kívánt módosulata legalább 90 tömeg%, célszerűen legalább 95 tömeg% (például legalább 96, 97, 98 vagy 99 tömeg%) mennyiségben szerepel.

Miként már közöltük, az 1. vegyület „B” módosulatából csökkentett nyomáson 95-125 °C-on végzett hőkezeléssel (azaz dehidratálással) alakíthatunk ki más fizikai módosulatoktól lényegében mentes „A” módosulatot.

A „B” módosulat dehidratálását előnyösen 115-122 °C-on végezzük.

A „B” módosulatot előnyösen 100 mbart meg nem haladó, célszerűen 50 mbart meg nem haladó nyomáson dehidratáljuk. A dehidratálás során alkalmazott nyomás például 5-50 mbar lehet.

Gyógyászati célokra az így kapott, az 1. vegyület más fizikai módosulataitól lényegében mentes „A” módosulatot poli(vinil-pirrolidon)-nal és adott esetben egy vagy több egyéb gyógyszerészeti adalék és/vagy segédanyaggal keveqük össze, és a keveréket galenikus formára hozzuk. Ezekben a gyógyászati készítményekben az 1. vegyület legjobb biológiai hozzáférhetőségű módosulata - az „A” módosulat - már megfelelően stabil. Nagy relatív páratartalmú térben, viszonylag magas hőmérsékleten tárolva azonban az „A” módosulat részlegesen „B” módosulattá alakulhat. Ezért esetenként az

1. vegyület „A” módosulatát tartalmazó gyógyászati készítményeket célszerű szárítószer, például szilikagél jelenlétében tárolnunk, vagy légzáró anyagba, például hólyagpapírba csomagolnunk.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesebben ismertetjük. A teljesség érdekében a példákban az „A” módosulat előállítását, gyógyszerkészítménnyé alakítását és további vizsgálatát (stabilitás és biológiai hozzáférhetőség vizsgálata) is közöljük,

1. példa

Az 1. vegyület „B” módosulatának előállítása és „A ” módosulattá alakítása

a) lépés: Szennyezett 1. vegyület előállítása

3-Metoxi-4-(l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)-benzoesav-metil-észtert (a 0199543 A2 számú európai közzétételi irat 4. példájában leírt eljárással előállított vegyület) vizes nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítva a megfelelő szabad savvá alakítunk. A szabad savat diklór-metánban tionil-kloriddal reagáltatva a megfelelő savkloriddá alakítjuk. Ezután a savkloridot diklór-metános közegben, 2,2 ekvivalens 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében o-toluol-szulfonamiddal reagáltatjuk. Az N-[4-(lmetil-5-nitro-mdol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid 4-(dimetil-amino)-piridinnel képezett sóját kapjuk.

Nitrogénnel átöblített lombikba 3,3 g 60,9 tömeg%-os, vizes palládium/csontszén katalizátort (palládiumtartalom : 10 tömeg%) mérünk be, majd a katalizátorhoz 30 g N-[4- (l-metil-5-nitro-indol-3-il-metil)3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid-4-(dimetil-amino)-piridiniumsó 130 ml 2-metoxi-etanollal és 3,2 ml tömény vizes nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 bar hidrogénnyomáson 2,5 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. A katalizátort diatómaföldön kiszűijük, és a szűrőlepényt 37,5 ml 2-metoxi-etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 9,2 ml klór-hangyasav-ciklopentil-észtert adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában keveqük. Ezután az elegyet 30-33 °C-ra melegítjük, és az elegybe 20 perc alatt, erélyes keverés közben 68 ml 0,8 N vizes sósavoldatot adagolunk. Ezután az elegyet 15-20 °C-ra hűtjük, és 1 órán át keverjük. A kivált nyers kristályos anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és 50 °C-on szárítjuk. Ezt az anyagot használjuk fel a következő lépésben.

HU 220 769 BI

b) lépés: A szennyezett 1. vegyület triturálása g (0,101 mól), az a) lépés szerint kapott tennék, 240 ml (4 térfogatrész) toluol és 150 ml (2,5 térfogatrész) etil-acetát elegyét lassú ütemben forrásig melegítjük, és az elegyről 30 ml (0,5 térfogatrész) desztillátumot párolunk le. Ezzel a felszabadult víz főtömegét eltávolítjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk (88-90 °C), majd 10-15 °C-ra hűtjük. Az elegyet 3 órán át 10-15 °C-on keveijük, majd a szilárd anyagot zsugorított üvegszűrőn kiszűijük, és toluol és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével (80 ml toluol+40 ml etil-acetát) mossuk. A kapott terméket a szűrőn tömegállandóságig szárítjuk. 53,2 g (91,5%) száraz 1. vegyületet kapunk.

c) lépés: A „B” módosulat előállítása

500 ml űrtartalmú lombikba 30,0 g, a b) lépés szerint kapott terméket, 210 ml acetont és 12 ml vizet mérünk be. Az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 45-50 °C-ra hűtjük, és zsugorított üvegszűrőre helyezett diatómaföld betéten keresztül közvetlenül egy 500 ml űrtartalmú lombikba szüljük át. A lombikot és az üvegszűrőt 60 ml aceton és 3 ml víz elegyével átmossuk. A folyadékokat egyesítjük, körülbelül 40 °C hőmérsékletű vízfürdőre helyezzük, és az elegyhez keverés közben, 5 perc alatt 120 ml vizet adunk. Az elegyből először olaj válik ki, ami gyorsan kristályosodik. Az elegyet 1 óra alatt 20 °C-ra hűtjük, 2 órán át 15-20 °C-on keveijük, majd a kristályos anyagot kiszűijük. A terméket 60 ml vízzel mossuk, ezután kezdetben az üvegszűrőn szárítjuk, majd a szárítást 60 °C maximális hőmérsékletre felfutott szárítószekrényben fejezzük be. 30,0 g (97%) „B” módosulatot kapunk.

d) lépés: Az „A” módosulat előállítása

15,0 g, a c) lépés szerint kapott terméket 500 ml űrtartalmú gömblombikba mérünk be, majd a lombikot forgó bepárlókészülékre szereljük fel, és a nyomást 20 mbarra csökkentjük. A lombikot 118 °C-ra előhűtött olajfürdőbe merítjük, és 6 órán át ezen a hőmérsékleten lassan forgatjuk. Ezután a lombikot lehűtjük, és a kapott masszát összetörjük. Az „A” módosulatot fehér por formájában kapjuk.

Nagyüzemi méretekben az „A” módosulatot a következőképpen is előállíthatjuk:

kg, a c) lépés szerint kapott terméket fémtálcákon egyenletesen szétterítünk, és a tálcákat 7 m² alapterületű vákuum-szárítószekrényben legföljebb 24 órán át csökkentett nyomáson, 120 °C-on tartjuk. A nyomást rendszerint körülbelül 20 mbarra állítjuk be. Ezután a hőmérsékletet 40 °C-ra vagy annál kisebb értékre csökkentjük, a terméket kiemeljük a szárítószekrényből, és megőröljük.

Kívánt esetben az „A” módosulatot felhasználás előtt mikronizálhatjuk.

2. példa

Az 1. vegyület „A ” módosulatát tartalmazó tabletták előállítása és stabilitásuk vizsgálata A granulátumot a következő komponensekből készítjük:

Komponens	Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag	2	20	50
Kroszkarmellóz-nátrium (NF)	6	5	5
Poli(vinil-pirrolidon) (USP)	7	4	8
Mikrokristályos cellulóz (NF)	54	74	40
Laktóz (NF)	54	50	40
Tisztított víz (USP)	80	98	62

A fenti összetételű granulátumok felhasználásával a következő összetételű tablettákat állítjuk elő:

Komponens	Mennyiség, mg/tabletta
Szárított, szitált granulátum	123	153	143
Laktóz (NF)	0	20	0
Kroszkarmellóz-nátrium (NF)	6	5	7
Mikrokristályos cellulóz (NF)	69	20	48
Magnézium-sztearát (NF)	2	2	2

A granulátum komponenseit összegyúrjuk, és a masszát nedvesen granuláljuk. Ezután a granulátumot szárítjuk és szitáljuk. A szárított, szitált granulátumot összekeveijük a további komponensekkel, és a keveréket tablettákká préseljük.

A kapott termékekben röntgendiffrakciós elemzéssel határoztuk meg a „B” módosulat mennyiségét a jelenlévő 1. vegyület össztömegére vonatkoztatva. A 20 mg hatóanyag-tartalmú tabletták 8 tömeg%-nál kisebb mennyiségű ,3” módosulatot tartalmaztak. Az 50 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat érzékenyebb röntgenvizsgálattal elemeztük. A hatóanyagban a ,3” módosulat mennyisége formálás előtt 3 tömeg%, formálás után 3,2 tömeg%-nál kisebb volt.

A fentiek szerint előállított, 20 mg „A” módosulatot tartalmazó tablettákat 1,2, illetve 3 hónapon át a következő táblázatban rögzített körülmények között tároltuk. Ezután röntgendiffrakciós elemzéssel meghatároztuk, hogy a hatóanyag milyen hányada alakult át ,3” módosulattá. Az eredményeket az alábbi táblázatban közöljük.

Az „A ” módosulatot tartalmazó tabletták stabilitási adatai

A tárolás körülményei	„B” módosulattá alakult hányad, %
Kiindulási érték	nem észlelhető
1 hónap, szobahőmérséklet	nem észlelhető
2 hónap, szobahőmérséklet	nem észlelhető
3 hónap, szobahőmérséklet	nem észlelhető
3 hónap, 50 °C	nem észlelhető
1 hónap, 40 °C, 80%-os rp	87

HU 220 769 Bl

Táblázat (folytatás)

A tárolás körülményei	„B” módosulattá alakult hányad, %
2 hónap, 40 °C, 80%-os rp	91
3 hónap, 40 °C, 80%-os rp	82

rp=relatív páratartalom

Megjegyezzük, hogy a szobahőmérsékleten, illetve 50 °C-on vizsgált tablettákat fémkupakkal lezárt nagy 10 sűrűségű polietilénpalackokban tároltuk, míg a 80%-os relatív páratartalmú térben vizsgált tablettákat levegő hatásának tettük ki.

3. példa 15

Az „A ” és „B módosulat formájában lévő 1. vegyület biológiai hozzáférhetőségének vizsgálata mg 1. vegyületet „A”, illetve „B” módosulat formájában tartalmazó tablettákat állítottunk elő a következő receptúra szerint: 20

Granulátumot készítettünk a következő komponensekből:

Hatóanyag 20 mg/tabletta

Kroszkarmellóz-nátrium (NF) 6 mg/tabletta

Poli(vinil-pirrolidon) (USP) 7 mg/tabletta 25

Mikrokristályos cellulóz (NF) 45 mg/tabletta

Laktóz 45 mg/tabletta.

A komponenseket vízzel összegyúrtuk, a masszát nedvesen granuláltuk, a granulátumot szárítottuk, szitáltuk, majd hozzákevertük a következő komponenseket: 30 Kroszkarmellóz-nátrium (NF) 6 mg/tabletta

Mikrokristályos cellulóz (NF) 69 mg/tabletta

Magnézium-sztearát (NF) 2 mg/tabletta

A keveréket tablettákká préseltük.

Az így kapott készítményekkel egyensúlyi kereszt- 35 vizsgálatban 8-8 kutyát kezeltünk. A vizsgálati időszak alatt az állatok véréből időről időre mintát vettünk, és a vérmintákban mértük az 1. vegyület koncentrációját. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza, amelynek adataiból megállapítható, hogy az 1. vegyület „A” módo- 40 sulatát tartalmazó készítmény a hatóanyagot biológiailag lényegesen könnyebben hozzáférhető formában tartalmazza, mint a „B” módosulatot tartalmazó készítmény.

Az 1. vegyület biológiai hozzáférhetőségének vizsgálata

Hatóanyag	Maximális koncentráció, gg/ml	Felezési idő, óra	Görbe alatti terület qg χ ó/ml
,A” módosulat	1,004	5,398	4,028
„B” módosulat	0,105	3,524	0,773

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (7)

1. N-[4-(5-/Ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulata, amely az N-[4-(5-/ciklopentiloxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamid kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm-¹-nél jelenik meg éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 20=10,0, 11,2,14,6,19,8 és 23,Ó°-nál jelenik meg csúcs.

2. Eljárás N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metilbenzolszulfonamid más kristályos módosulatoktól lényegében mentes „B” módosulatának - amely az N-[4(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid kristályos monohidrátja, és amelynek 0,5 tömeg% vizsgálandó vegyületet tartalmazó kálium-bromid-pasztillában felvett infravörös spektrumában 3560, 1690, 1660, 1540, 1440, 1165, 880 és 858 cm-*-nél jelenik meg éles csúcs, röntgen-pordiffrakciós spektrumában pedig 20=10,0, 11,2, 14,6, 19,8 és 23,0°-nál jelenik meg csúcs - előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-[4(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-l-metil-indol-3-ilmetil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamidot 15-60 °C-on vizes acetonból kristályosítjuk, és a terméket legföljebb 60 °C-on szárítjuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást 15-40 °C-on végezzük.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást 20-40 °C-on végezzük.

5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítás során a vizet gyors ütemben adagolva az N-[4-(5-/ciklopentil-oxikarbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamidot kezdetben olaj formájában választjuk le.

6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítás során toluol és etil-acetát forró elegyével végzett eldörzsöléssel előzetesen szennyezésmentesített N-[4-(5-/ciklopentil-oxikarbonil-amino/-l-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxibenzoil]-2-metil-benzolszulfonamidból indulunk ki.

7. Az N-[4-(5-/ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-lmetil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-2-metil-benzolszulfonamid vizes acetonos oldatának felhasználása az 1. igénypont szerinti kristályos módosulat előállítására.