KR100256148B1 - 결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비사이클로(3.2.1)옥트-3-일)-2-옥트-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일)-2옥소-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 - Google Patents

결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비사이클로(3.2.1)옥트-3-일)-2-옥트-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일)-2옥소-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3. 2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N- (8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드의 결정성 일수화물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화합물(2a): R = H]
[화합물(2b): R = C2H5]

Description

결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물
제1도는 시차 주사 열량측정법(DSC)에서 화합물(1b)와 (2b)의 결정수 탈착에 의한 흡열 피크를 나타내고,
제2도는 화합물(1a)와 (2a)의 적외선 스펙트럼을 나타내며,
제3도는 화합물(1b)와 (2b)의 적외선 스펙트럼을 나타내고,
제4도는 화합물(1a)와 (2a)의 회절 각도에 대한 피크를 나타낸다.
본 발명은 엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-카복스아미드 하이드로클로라이드 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드의 약리학적으로 활성인 결정성 1수화물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유럽 특허 제309423호에는 일단의 벤즈이미다졸린-2- 옥소-1-카복실산의 에스테르 및 아미드, 생리학적으로 허용되는 이의 염 및 5-HT 길항 특성이 있는 용매화물이 기술되어 있다. 이러한 화합물들은 화학요법 및 조사로 인한 오심 및 구토, 위 공복 지연, 위장 능동성 장애, 특히 소화불량, 풍기, 역류성 식도염, 감응성 장 증후군 및 운동기능감소증의 치료에 유용한 것으로 청구되어 있다. 또한, 동일한 화합물이, 예를 들면, 동요병, 편두통, 복합 두통, 불안증 및 정신병과 같은 특정한 중추신경계(CNS) 장애의 치료에 유용한 것으로 청구되어 있다. 엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드의 무수 하이드로 클로라이드염[화합물(1a)] 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드의 무수 하이드로클로라이드염[화합물 (1b)]이 근래에 구토방지제 및 불안방지제로서 임상적으로 개발되고 있다.
[화합물(1a): R = H]
[화합물(1b): R = C2H5]
동일한 화합물이 특별한 큰 부작용 없이 항정신병제로서의 가능성을 나타낸다. 기질적 정신 질환(예: 치매 및 건망증)으로 고통받는 환자의 치료에 화합물(1a) 및 (1b)를 사용하는 것은 이탈리아공화국 특허원 제MI 91 A 001845호에 청구되어 있다. 또한, 활성성분으로서 화합물(1a) 및 (1b)를 함유하는 약제학적 조성물도 상기 특허원에 청구되어 있다.
여러가지 가능한 방법 중에서, 화합물(1a) 및 (1b)를 환자에게 투여하는 방법은 적합한 약제학적 제제(예: 정제, 제피정 및 캅셀제)를 사용하여 경구 투여하거나, 예를 들면, 좌제를 사용하여 직장 투여하는 것이 편리할 수 있다.
이러한 투여 방법은, 예를 들면, 비경구 투여에 비해 유리한데, 이는 주사할 의사 또는 숙련가를 필요로 하지 않기 때문이다.
약제 물질의 경구 투여에 유용한 상기한 제제의 제조는 약제 물질 자체의 특성과 관련된 상이한 매개변수에 따라 좌우된다. 이러한 매개변수의 비제한적 예는 상이한 주변 조건에서 출발 물질로서의 약제 안정성, 제조공정 동안의 안정성 및 최종 약제학적 조성물의 안정성이다. 상기한 약제학적 조성물의 제조에 사용되는 약제 물질은 가능한한 순수해야 하고, 상이한 주변 조건에서 장시간 동안 저장할 경우 약제가 분해된 채 사용되거나 제조 공정 동안 요구되는 것 보다 예측하지 못한 낮은 순도를 지닌 약제가 사용되는 것을 피하기 위해 이의 안정성을 검사해야 한다. 이러한 경우, 각각의 정제 또는 캅셀제에 존재하는 약제의 함량은 예상치보다 훨씬 낮다. 수분 흡수는 이로 인해 중량을 증가시키므로 약제 물질의 순도를 저하시킨다. 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제는, 예를 들면, 적합한 건조제를 가하거나 약제를 수분이 차단된 방에 저장함으로써 장기간의 저장시 수분으로부터 보호하여야 한다. 또한, 수분 흡수는 약제가 수분으로부터 보호되지 않는 통상적인 조건에 노출될 경우 제조공정 도중에 약제의 순도를 저하시킬 수 있다.
각각의 캅셀제 또는 정제에 약제의 중량을 적합하게 분포시키는 것은, 특히 저용량의 약제가 필요한 경우 중요한 인자이다. 적합한 중량 분포를 위해, 약제 물질의 입자 크기를, 예를 들면, 분쇄시켜 적합하게 감소시킬 수 있다. 사실, 작은 크기의 입자가 균일한 양으로 단일 정제 또는 캅셀제에 보다 잘 분포된다. 분쇄는 공정에 필요한 다소 어려운 조건으로 인해 화합물(1a) 및 (1b)를 특정 정도까지 분해함으로써 수행하므로, 분쇄에 대한 높은 안정성은 상당한 이점이고 이로 인해 분해 생성물 없이 적합한 양의 약제를 함유하는 캅셀제 및 정제를 제조할 수 있다. 또한, 생성물의 분쇄 도중 에너지 공급 및 응력으로 고체 표면 형태의 결정격자에 대한 다양한 수정, 감가상각, 변형이 가능하다. 이러한 변형은 차후의 상이한 기술공정 및 생약학적 특징화에 중요한 역할을 한다.
약제학적 조성물 중의 약제 물질의 안정성은 약제학적 특제품의 유효 기간을 측정하는데 중요한데; 이 기간은 잠재적으로 위험한 분해 생성물이 과량으로 존재하거나 활성 주성분이 상기 양에 대해 허용될 수 없게 낮은 함량으로 존재할 위험이 전혀 없이 투여될 수 있는 기간이다. 그러므로, 상이한 저장 조건에서의 상이한 약제학적 제제 중의 약제 물질의 높은 안정성은 조절된 조건에서만 저장해야 하거나 만기된 특제품을 신속하게 대체해야 할 필요가 없으므로 환자 및 제조업자 모두에게 추가의 이점을 제공한다.
상기한 이유로 인해, 물리적 및 화학적 안정성을 향상시킬 수 있는 캅셀제, 정제 또는 제피정 형태의 경구 투여용 약제 물질의 고체 상태의 수정은 동일한 약제의 덜 안정한 형태에 비해 지속적인 이점을 제공하는 것으로 예상된다. 이러한 수정의 비제한적 예에는 모 약제의 상이한 결정형태, 또한 상이하거나 신규한 용매화물의 형태 및, 약제가 염을 생성시킬 여지가 있을 경우, 생리학적으로 허용되는 상이한 산 또는 염기와의 염이 포함된다.
그러므로, 본 발명의 목적은 상기 단점을 나타내지 않는, 신규한 결정형의 화합물(1a) 및 (1b)를 제조하는 것이다.
현재, 유럽 특허 제309423호에 특별히 청구되어 있지 않고 무수 형태에 비해 뚜렷한 이점을 갖고 있는, 화합물(1a) 및 (1b)[화합물(2a) 및 (2b)]의 신규한 결정형 1수화물 형태가 밝혀 졌다. 사실, 화합물(2a) 및 (2b)는 둘 다 상이한 조건의 온도 및 상대 습도에서 캅셀제, 정제 및 제피정을 제조하기 전에 저장할 동안 및 제조 도중에 수분을 흡수하지 않으며; 또한, 이들은 상기 제조공정의 모든 단계, 특히 분쇄공정 동안 각각의 화합물(1a) 및 (1b)에 비해 안정하고 상기 조건의 온도 및 상대 습도에서 캅셀제, 정제 또는 제피정의 형태로 저장하기에 안정하다. 또한, 신규한 결정형은 5-HT수용체에 대해 길항 활성이 제공된다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식의 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제를 제공한다.
[화합물(2a) : R = H]
[화합물(2b) : R = C2H5]
화합물(2a) 및 (2b)는 화합물(1a) 및 (1b)를 유리 염기로서 뜨거운 수성 용매, 바람직하게는 뜨거운 수성 알칸올에 용해시키고, 필요한 양의 기체 염화수소를 가한 다음, 생성된 용액을 여과하고 실온으로 냉각시켜 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 공정의 바람직한 양태에서, 화합물(2a)는 뜨거운 수성 알칸올로서 뜨거운 85% 수성 에탄올을 사용하여 제조한다. 화합물(2a)의 결정은 진공 여과하여 수집할 수 있고 소량의 수성 에탄올로 세척한다. 본 발명에 따른 공정의 바람직한 양태에서, 화합물(2b)는 뜨거운 수성 알칸올로서 뜨거운 95% 수성 이소프로판올을 사용하여 제조한다. 화합물(2b)의 결정은 진공 여과하여 수집할 수 있고 소량의 수성 이소프로판올로 세척한다. 이렇게 수득된 화합물(2a) 및 (2b)의 결정을 진공하 실온 내지 60 ℃에서, 가장 바람직하게는 0.1mmHg 진공하 40 ℃에서 24시간 동안 수분함량의 현저한 손실 없이 건조시킬 수 있다. 수분 함량은 칼 피셔(Karl Fischer) 시험과 같은 통상적인 기술로 측정할 수 있다. 또는, 화합물(2a) 및 (2b)는 편리하게는 무수 형태의 화합물(1a) 및 (1b)를 하이드로클로라이드로서 뜨거운 수성 에탄올, 바람직하게는 85% 에탄올(또는 뜨거운 수성 이소프로판올, 바람직하게는 95% 이소프로판올)에 용해시키고, 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 냉각된 용액으로부터 분리된 화합물(2a)[또는 화합물(2b)]의 결정을 진공 여과하여 수집하고 상기한대로 처리하여 제조할 수 있다. 또한 추가로, 화합물 (2a) 및 (2b)는 상응하는 화합물(1a) 및 (1b)를 유리 염기로서 뜨거운 무수 알콜성 용매, 바람직하게는 무수 에탄올(또는 무수 이소프로판올)에 용해시키고 여과된 용액에 37% 수성 염산을 가하여 제조할 수 있다. 냉각된 용액으로부터 분리된 화합물 (2a)[또는 화합물(2b)]의 결정을 진공 여과하여 수집하고 상기한 대로 처리한다.
다른 임의 방법의 경우, 동일한 화합물은 화합물(1a) 또는 (1b)를 실온 내지 40 ℃, 바람직하게는 실온에서, 예를 들면, 습한 공기 또는 질소 대기하에 노출시켜 제조할 수 있다. 수분 흡수는 주로 출발 화합물의 결정 크기 및 상대 습도에 따라 다양한 시간이 필요할 수 있다. 중량이 추가로 증가하지 않으면 공정이 종료된 것이다. 수분 함량은 편리하게는 칼 피셔 검정으로 측정할 수 있고, 화합물(2a)에 대해서는 보통 5.07% ± 0.5이고, 화합물(2b)에 대해서는 4.70% ± 0.5이며 함량들은 1수화물에 관한 것이다. 화합물(2a) 및 (2b)의 제조에 출발 물질로서 유리 염기의 형태로 사용되는 화합물(1a) 및 (1b)는 편리하게는 유럽 특허 제309423호의 각각 실시예 16 또는 14에 기술된 대로 제조할 수 있다.
화합물(2a) 및 (2b)는 화합물(1a) 및 (1b)의 신규한 결정성 1수화물 형태이다. 이들은 상이한 물리 화학적 특성을 나타내고 아주 뚜렷한 화학적 및 결정성 구조로 존재한다. 화합물(2a) 및 (2b)에서, 물 분자는 결정격자내에 단단히 결합되어 있고 약제 분자와 물 분자 사이의 비율은 1이다.
화합물(2a) 및 (2b)의 분석적 특징화는 원소분석, 시차 주사 열량 측정법(DSC), 열적 중량계 분석(TGA), 적외선 분광학(IR), X선 분말 회절, 단일 결정 X선 회절과 같은 상이한 방법으로 수행할 수 있다.
[시차 주사 열량측정법(DSC)]
시차 주사 열량측정법(DSC)은 TC 10A 프로세서 (Processor)와 DSC 20 셀(cell)이 장착된 메틀러(Mettler) TA 3000 시스템을 사용하여 수행한다. 화합물(3.5mg)을 표준 알루미나 도가니로 칭량한다. 이를 접는 뚜껑으로 밀봉하고 그 위에 3개의 작은 구멍을 뚫는다.
[화합물(2a)]
샘플을 40ml/min의 질소 흐름에서 10 ℃/min의 속도로 가열하여 30 ℃에서 개시하여 최종 온도가 320 ℃가 되게 한다. 화합물(2a)는 110 내지 160 ℃에서의 결정수 탈착에 의해 흡열 피크를 나타내고 결정 재배열에 의해 발열 피크를 나타낸다.
최종적으로, 화합물은 295 ℃에서 용융된다.
[화합물(2b)]
화합물(2b)를 40ml/min의 질소 흐름에서 10 ℃/min의 속도로 가열하여 30℃에서 개시하여 최종 온도가 270 ℃가 되게 함으로써 70 내지 160 ℃에서 결정화로 인해 물이 탈착되고[상응 하는 무수 형태로됨, 온도 기록계에 부재), 150 ℃에서 최고 피크이며 탈착은 흡열 피크의 존재로부터 알 수 있다(제 1 도 참조). 최종적으로, 화합물은 245℃에서 용융된다.
[열적 중량계 분석(TGA)]
열적 중량계 분석은 TC 10-A 프로세서, TG 50 오븐 및 M3 저울이 장착된 메틀러 TA 3000 시스템을 사용하여 수행한다. 검사 대상인 화합물 10mg을 표준 알루미나 도가니로 칭량한다.
[화합물(2a)]
200ml/min의 질소 흐름에서 10 ℃/min의 속도로 가열하여 25 ℃에서 개시하여 최종 온도가 295 ℃가 되게 한다. 화합물 (2a)는 결정수 탈착이 1 수화물에 대해 요구되는 이론치인 5.07%에 매우 근접한 값인 5.2% 이므로 피크에 상응하게 중량 손실을 나타낸다.
[화합물(2b)]
200ml/min의 질소 흐름에서 10 ℃/min의 속도로 가열하여 25 ℃에서 개시하여 최종 온도가 255 ℃가 되게 한다. 화합물 (2b)는 결정수 탈착이 1 수화물에 대해 요구되는 이론치인 4.70%에 매우 근접한 값인 4.62% 이므로 피크에 상응하게 중량 손실을 나타낸다.
[적외선 분광학]
화합물(1a), (1b), (2a) 및 (2b)의 적외선 스펙트럼을 퍼킨-엘머 모드(Perkin-Elmer Mod) 298 적외선 분광광도계에 기록한다. 화합물을 뉴졸 멀(nujol mull) 중에서 고체로서 분석한다.
적외선 스펙트럼에서, 화합물(2a)는 물의 하이드록실 그룹의 스트레칭에 인해 3,400cm-1에서 강한 밴드를 나타낸다. 이 밴드는 화합물(1a)의 상응하는 스펙트럼에는 존재하지 않는다. 피크 모양 및 상대적 강도의 기타 차이점은 2,600, 1,430 내지 1,390, 1,350, 1,240, 1,170, 1,110, 1,050, 1,000 내지 900 및 850 내지 750cm-1에서 뚜렷하다. 이는 화합물(1a)와 (2a)가 동일한 물질이지만 상이한 결정 형태임을 나타낸다(제 2 도 참조).
적외선 스펙트럼에서, 화합물(2b)는 물의 하이드록실 그룹의 스트레칭으로 인해 3,500cm-1에서 강한 밴드를 나타낸다. 이 밴드는 화합물(1b)의 상응하는 스펙트럼에서는 거의 사소한 것이다. 피크 모양 및 상대적 강도의 기타 차이점은 2,600 내지 2,500, 1,680, 1,630, 1,480, 1,400 내지 1,350, 1,300 내지 1,200, 1,160 내지 1,100, 1,060, 1,030, 950 내지 900 및 약 750cm-1에서 뚜렷하다. 이는 화합물(1b)와 (2b)가 동일한 물질이지만 상이한 결정 형태임을 나타낸다(제 3 도 참조).
[X선 분말 회절 패턴]
분석은 필립스(Philips) APD 1700 프로그램이 설치된 디지탈 마이크로박스(Digital Microvax) 2000 컴퓨터가 장착된 필립스 PW 1800/10 회절계로 수행한다. 매개변수를 맞추고, 회절계의 주요 특징과 함께 하기를 기록한다:
-각도계-
주사 범위: 2° 5υ2υ
정밀도: 0.001° 2υ
주사 속도: 0.02°/초
주사 형태: 연속적
분석 시간: 40분
-슬릿트-
졸러 슬릿트
자동 발산 슬릿트(ADS)
접수 슬릿트: 0.3mm
검출기 슬릿트: 0.8mm
-X 선-
튜브 형태: Cu(가늘고 긴 촛점)
파장(λ): Kα1=1.54060A Kα2=1.54439A
-발전기-
전압 크기: 40kV
튜브 전류: 20mA
kV 및 mA 안정화: 메인 변이율(mains variation) %당 0.0005%
-일반지침-
조사 샘플 길이: 10mm
단색계: 석영 결정
비율 검출기
시간 상수: 2
주 피크의 가장 중요한 매개변수, 즉 회절각(도), 평면 사이의 공간 값(D), 절대 강도(피크/카운트) 및 상대 강도(I/Imax)는 화합물(1a) 및 (2a)에 대해 각각 표 I 및 II에 나타냈다. 화합물(1a)와 (2a) 사이의 뚜렷한 차이점은 화합물(1a)에 대한 회절각 6, 13 및 17.6 내지 20도와 관련된 피크와 화합물(2a)에 대한 회절각 8, 15, 16.8, 21, 26.1 및 26.3도와 관련된 피크를 비교해 볼때 제4도에서 보는 바와 같이 특히 명백하다.
또한, 화합물(1b)와 (2b)의 결정 형태의 차이점도 X선 분말 회절 패턴에 의해 보고된다.
[단일 결정 X선 회절]
당해 분석은 치수가 0.41 × 0.23 × 0.08mm인 화합물(2a)의 각주형 결정에 대해 수행한다. 흑연 단색계가 장착된 필립스 PW 1100 4회전 회절계를 사용한다. 48 반사기(2 〈 υ〈 25 °)를 사용하여 필립스 LAT 공정으로 격자 매개 변수를 측정한다. 기타 중요한 실험 매개 변수는 하기와 같다.
-W-
2υ주사 형태, 주사 속도 0.05S-1, 주사 너비 2.0°, 범위 2 내지 22°. 3회의 표준 반사: 매 180분, 평균 강도 변화율 1.5%, 최대 강도 변화율 2.6%. 4201 독립적 데이타(-11 ≤ 11; 12 ≤ k ≤ 12; 1 ≤ 14), 최대(sinυ/λ=0.53A-1); 2085 독특한 반사, 1186 I 〉 3(I). 구조는 직접적인 방법(MULTAN 80, XANADU)에 의해 분해된다. 도면은 ORTEP II로 도시한다.
분석된 화합물(구조식 C16H20N402ㆍHClㆍH2O, Mw=354.84)은 단일세포성 P21/C셀, a=11.668A, b=11.714A, c=13.672A, α=90°, β=114.83°, γ=90°을 갖는다. 화합물 (2a)의 결정성 구조중의 물 분자는 수소 결합을 통해 벤즈 이미다졸론 환의 비치환된 질소원자에 결합된 결정 격자내에 매우 한정된 공간을 차지한다. 또한, 동일한 물 분자가 두개의 다른 약제 분자에 속하는 두개의 염소 이온에 결합되어 있다.
화합물(2b)는 하기 데이타에 의해 특징지워 진다: 분자식 C18H24N402ㆍHClㆍH2O, Mw=382.9; 치수가 0.1 x 0.1 x 0.55mm인 이소프로판올로부터의 침상 결정, 단일 세포성, 공간 그룹 P21/C, a=13.869(2), b=16.449(2), c=8.550(1) A, β=97.64(1)°, V=1933.1(5)A3, Z=4, d계산치=1.316g/cm3.
( )안의 숫자는 최종 숫자의 표준 편차이다. 결정 밀도는 사염화탄소와 벤젠의 혼합 용매로 측정하고, 이는 1.313g/cm3이다.
[수분 수착/탈착 연구]
수착 등온선은 일정한 습도에서 측정한다.
적합한 간격으로, 샘플을 샘플 저울로 칭량한다. 화합물 (1a), (1b), (2a) 및 (2b) 주위를 일정한 습도의 대기로 컨디셔닝 하고 적합한 염의 포화용액으로 유지시킨다.
LiCl 포화용액 11.3% RH/25 ℃ 11.2% RH/37 ℃
Mg(NO3) 포화용액 52.8% RH/25 ℃ 49.2% RH/37 ℃
NaCl 포화용액 75.3% RH/25 ℃ 74.8% RH/37 ℃
KNO3포화용액 93.7% RH/25 ℃ 90.0% RH/37 ℃
실험 종결시, 자기이력, 즉 습기의 흡수-탈착 순환이 종결된 후, TLC 및 HPLC에 의한 화합물 순도 및 분해 생성물, DSC에 의한 물리적 상태 및 TGA에 의한 수분 함량에 대해 검정한다.
화합물(2a)는 표 III에 나타낸 바와 같은, 수분 흡수 경향이 현저한 화합물(1a)에 비해 상이한 온도 및 상대 습도 (RH)의 저장 조건에서 안정하다.
결론적으로, 화합물(2a)는 통상적인 조건에서 저장할 수 있고 수분에 노출되는 것을 방지하기 위해 특별한 주의가 필요하지 않다.
그러므로, 화합물(2a)를 통상적인 조건에서 저장할 경우 이의 순도는 동일한 조건에서 수분 함량에 따라 상이한 순도를 나타낼 수 있는 화합물(1a)와 차이가 있다. 또한, 흡수성은 정제를 제조한 직후 약제의 순도에 영향을 미칠 수 있다. 사실, 통상적인 주위 조건에 노출된 약제를 제조하는 공정 동안 수분을 흡수할 수 있다. 표 Ⅳ에 강조한 바와 같이, 화합물(1a)는 혼합(a) 및 정제화(b) 단계 동안 안정한 수분 함량을 나타내는 화합물(2a)에 비해 수분 함량이 증가한다.
그러므로, 각각의 정제중의 약제 함량은 보다 예측 가능하고 화합물(1a) 대신 화합물(2a)를 사용할 경우 재생할 수 있다.
표 5에 나타낸 바와 같이, 화합물(2a)의 수분 함량은 극도로 건조한 상태(11% RH, 37 ℃)라도 사용되는 조건에 영향을 받지 않는다. 그러므로, 물리적 안정성은 화합물(2a)의 실질적인 이점이다; 이의 순도는 광범위한 조건하에서 안정하고 이의 저장 및 취급은 화합물(1a)와는 달리 전혀 문제시되지 않는다.
a) 화합물(1a)의 중량에 대해 %로 표시한 수분 함량
화합물(2b)는 수분 흡수 경향이 현저한 화합물(1b)와 비교하여 표 Ⅵ에 나타낸 바와 같이 상이한 온도 및 상대 습도 (RH)의 저장 조건에서 안정하다.
결과적으로, 화합물(2b)는 통상적인 조건에서 저장하고 수분에 노출되는 것을 방지하기 위해 특별한 주의가 필요하지 않다. 그러므로, 화합물(2b)를 통상적인 조건에서 저장할 경우 이의 순도는 동일한 조건에서 수분 함량에 따라 상이한 순도를 나타낼 수 있는 화합물(1b)와 차이가 있다.
표 7에 나타낸 바와 같이, 화합물(2b)의 수분 함량은 극도로 건조한 상태(11% RH, 37 ℃)라도 사용되는 조건에 영향을 받지 않는다. 그러므로, 물리적 안정성은 화합물(2b)의 실질적인 이점이다; 이의 순도는 광범위한 조건하에서 안정하고 이의 저장 및 취급은 화합물(1b)와는 달리 전혀 문제시되지 않는다.
a) 화합물(1b)의 중량에 대해 %로 표시한 수분 함량.
[분쇄 연구 및 균질수분 함량]
분쇄 공정은 직경이 0.080mm인 사다리꼴 개구가 있는 둥근 스테인레스 스틸체가 장착된 밀(FRITSCH Pulverisette 14 Rotor Speed Mill)로 수행한다. 샘플을 20.000rpm의 모터 속도로 밀에 2회 통과시킨다. 샘플을 TLC 및 HPLC에 의한 순도 및 분해 생성물, DSC에 의한 물리적 상태, TGA에 의한 수분 함량, 수은 공극 측정법에 의한 입자 크기 분포에 대해 검정한다. 분쇄된 화합물을 각각 직접 혼합법 및 적접 압착 제조법으로 매우 낮은 투여량(0.5mg)으로 캅셀제 및 정제로 제형화한다.
최종 고체 투여 형태의 경우, 균질수분 함량 시험은 10개 이상의 캅셀제 또는 정제에 대해 각각의 화합수분 함량을 측정함 으로써 수행한다. 편차 계수가 15% 미만이어야 제형화할 수 있다.
화합물(2a)는 화합물(1a)에 비하여 분쇄에 대해 예상외의 우수한 안정성을 나타낸다. 회전 속도 20,000rpm에서의 화합물(1a) 및 (2a)의 분쇄후 분해 생성물의 %는 각각 0.65% 및 0.0%이다. 한편, 분쇄 효율을 나타내는 또 하나의 관련 매개변수인 입자 크기 감소는 수은 공격 측정 분석에 의해 나타나듯이 두 화합물이 동일한 수준에 달한다.
분쇄에 대한 화합물(2a)의 보다 높은 안전성은 보다 높은 순도의 활성 약제가 최종 조성물에 함유될 수 있고 상당한 양의 분해 생성물이 방지될 수 있기 때문에 화합물(1a)에 비해 현저하게 유리하다.
화합물(2b)는 유사한 효과가 있는 화합물(1b)와 분쇄에 대해 동일한 안정성을 나타내고; 사실, 분쇄 효율을 나타내는 다른 적합한 매개변수인 입자 크기 감소는 수은 공극측정 분석에 의해 나타나듯이 두 화합물이 동일한 수준에 달한다.
분쇄에 대한 화합물(2b)의 보다 높은 물리적 안정성은 보다 높은 순도의 활성 약제가 최종 조성물에 함유될 수 있고 상당한 양의 습기가 방지될 수 있기 때문에 화합물(1b)에 비해 현저하게 유리하다[화합물(1b)의 습기 함량은 0.87 내지 2.32%인 반면, 화합물(2b)는 4.8%로 변하지 않는다].
화합물(2a) 및 (2b)는 상이한 조건[표 8, 9 및 10에서 화합물(2a)에 대해 기술한 바와 같음]에서 장시간 저장한 후 화합물(1a) 및 (1b)에 비해 정제 및 캅셀제에서 우수한 안정성을 나타낸다. 이들 최종 조성물에서의 약제 안정성은 가속 안정성 시험 또는 실제 시간 안정성 시험으로 측정할 수 있다. 가속 안정성 시험의 경우, 상기 약제학적 조성물을 고온에서 장시간 동안 상대 습도를 상이하게 하여 노출시킨다. 이러한 시험은 통상적인 조건에서 조성물의 안정성을 나타내는 것으로 간주된다. 장시간의 실제 시간 안정성은 주위 온도, 상이한 상대 습도의 통상적인 조건에 노출된 최종 조성물을 연구하는 것이다. 가속 안정성 시험 및 장시간의 실제 시간 안정성 시험 모두에서, 화합물(2a) 및 (2b)가 화합물(1a) 및 (1b)에 비해 우수한 안정성을 나타낸다.
결론적으로, 화합물(2a) 및 (2b)의 패키징은 편리하게도, 흡수성이거나 덜안정한 생성물을 보호하기 위해 필름 또는 특수 재료를 사용할 필요 없이 통상적인 재료로 수행할 수 있다.
본 발명의 추가 태양에 따라, 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로 상기 정의한, 유효량의 화합물(2a) 또는 (2b)를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특히 바람직한 것은 전신계적 투여용, 특히 경구 투여용 조성물이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 공지된 방법, 예를 들면, 혼합, 과립화, 정제화 및 피막 형성과 같은 통상적인 방법에 의해 수득된다. 그러므로, 예를 들면, 경구 투여용 약제학적 조성물은 화합물(2a) 또는 (2b)를 하나 이상의 고체 담체와 혼합하고, 수득된 혼합물을 임의로 과립화한 다음 기타 부형제를 가함으로써 후처리하여 필름이 피복될 수 있는 정제 또는 코어(core)를 생성시킴으로써 수득할 수 있다.
적합한 담체는 특히 희석제(예: 락토오즈, 만니톨, 솔비톨 및/또는 인산이칼슘), 습기 결합제(예: 옥수수 전분, 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 및 폴리비닐 피롤리돈) 및/또는 바람직한 경우 붕해제(예: 알긴산, 알긴산 나트륨, 전분, 셀룰로오즈 유도체 및 폴리비닐피롤리돈)이다.
추가의 부형제는 콜로이드성 이산화규소산, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 유도체와 같은 윤활제 및 활탁제 이다.
피마이 형성된 코어가 위에 내성인 경우 진한 당 용액을 사용하여 적합한 피복물로 피복할 수 있고, 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및/또는 이산화티탄, 위에 내성인 피복물 제조용으로 적합한 유기 또는 수성 용매 중의 래커 용액, 적합한 셀룰로오즈 화합물(예: 아세틸 셀룰로오즈 프탈레이트) 용액 또는 아크릴산과 메타크릴산과의 공중합체를 함유한다. 또한, 예를들면, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 경구 투여용 약제학적 조성물은 경질 젤라틴 캅셀제로서도 존재할 수 있다. 이들 캅셀제는 희석제(예: 락토오즈, 셀룰로오즈 및 인산칼슘), 윤활제 및 활탁제(예: 활석 또는 스테아르산마그네슘), 및/또는 붕해제(예: 전분 및 셀룰로오즈 유도체) 및 중합체와 혼합된 화합물(2a) 또는 (2b)를 함유할 수 있다. 연질 캅셀제의 경우, 화합물(2a)[또는 화합물 (2b)]는 적합한 부형제(예: 낙화생유, 파라핀유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌산 글리콜 및 수소화 전분 유도체 용액)와 혼합된다.
직장 투여용 약제학적 조성물은 화합물(2a)[또는 화합물(2b)]와 통상적인 좌제 기제(예: 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드)를 함유하는 좌제 형태이다.
조성물을 유리하게는 각각의 투여 단위가 단일 용량의 활성 성분을 공급하기에 적합한 투여 단위로 제형화한다. 각각의 투여 단위는 편리하게는 0.1 내지 20mg, 바람직하게는 0.2 내지 15mg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 이를 설명한다.
[실시예 1]
엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드, 하이드로클로 라이드 1수화물[화합물(2a)]
엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드(48g, 0.178mol)를 가열 및 교반하에 85% 수성 에탄올(400ml)에 용해 시킨다. 이어서, 기체성 염산을, pH가 산성이 될때까지 여과된 투명한 용액 속으로 발포시킨다. 실온에서 2일 동안 정치시킨 후, 분리된 백색결정을 여과하여 수집하고, 85% 수성 에탄올 (50ml)로 세척한 다음 40℃, 진공하에 24시간 동안 건조시킨다.
표제 화합물을 43.5g 수득한다.
H2O(K.F.) 실측치 % 5.04
계산치 % 5.08
C16H20N402ㆍH2OㆍHCl에 대한 원소분석
실측치 % C 54.10 H 6.50 N 15.74 Cl 9.95
계산치 % C 54.16 H 6.53 N 15.79 Cl 9.99
[실시예 2]
[화합물(2a)]
엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드, 하이드로 클로라이드(100g, 0.3mol)를 온화하게 가열하면서 95% 에탄올(740ml)과 물(87ml)과의 용액에 용해시킨다. 여과한 후, 투명한 용액을 실온에서 2일 동안 정치시킨다. 분리된 결정을 여과하여 수집하고, 85% 에탄올(50ml)로 세척한 다음 40 ℃, 진공하에 2일 동안 건조시킨다. 표제 화합물을 65.5g 수득한다.
H2O(K.F.) 실측치 % 4.99
계산치 % 5.08
C16H20N402ㆍH2OㆍHCl에 대한 원소분석
실측치 % C 54.21 H 6.48 N 15.83 Cl 9.95
계산치 % C 54.16 H 6.53 N 15.79 Cl 9.99
[실시예 3]
[화합물(2a)]
엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드(5g, 0.0166mol)를 온화하게 가열하면서 무수 에탄올(40ml)에 용해시킨다. 이어서, 37% 염산(3ml)과 물(4ml)과의 용액을 여과된 뜨거운 용액에 서서히 가한다. 실온에서 2일 동안 정치된 용액으로부터 분리된 결정을 여과하고, 수성 85% 에탄올(5ml)로 세척한 다음 40 ℃, 진공하에 24시간 동안 건조시킨다. 표제 화합물을 3.6g 수득한다.
H20(K.F.) 실측치 % 5.00
계산치 % 5.08
C16H20N402ㆍH2OㆍHCl에 대한 원소분석
실측치 % C 54.20 H 6.50 N 15.70 Cl 10.02
계산치 % C 54.16 H 6.53 N 15.79 Cl 9.99
[실시예 4]
엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로 [3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드, 하이드로클로라이드1수화물[화합물(2 b)]
염기로서 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8- 아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드(1Og, 30.4mmol)를 가열 및 교반하에 95% 이소 프로판올(80ml) 수성 용액에 용해시킨다. 기체 염산을, pH가 산성이 될 때까지 여과된 용액속으로 발포시킨다. 정치시키는 동안, 용액으로부터 목적한 화합물을 하이드로클로라이드 1수화물로서 결정화하여 분리한다. 이를 여과하고, 습한 이소프로판올로 세척한 다음, 40℃, 진공하에 24시간 동안 건조시킨다(10.5g, 융점 244 내지 245 ℃, KF 4.68%).
C18H24N402ㆍHClㆍH2O에 대한 원소분석
실측치 % C 56.10 H 7.04 N 14.51
계산치 % C 56.46 H 7.11 N 14.63
[실시예 5]
[화합물(2b)]
엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스 아미드, 하이드로클로라이드를 가열하에 이소프로판올(15ml)과 물(0.5ml)과의 용액에 용해시킨다. 뜨거운 용액을 여과하고 자발적으로 냉각시킨다. 목적한 화합물을 분리하고, 여과한 다음 습윤 이소프로판올로 세척하고 40 ℃, 진공하에 24시간 동안 건조시킨다(2.85g, 융점 241 내지 243 ℃, KF 4.75%).
C18H24N402ㆍHClㆍH2O에 대한 원소분석
실측치 % C 56.20 H 7.13 N 14.56
계산치 % C 54.46 H 7.11 N 14.63
[실시예 6]
[화합물(2b)]
엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스 아미드(240g, 0.73mol)를 교반 및 가열하에 이소프로판올(2360ml)에 용해시킨다. 용액을 여과하고 37% 염산 수용액(125ml)을 가한다. 정치시키는 동안, 목적한 생성물이 자발적으로 분리되고, 이를 여과한 다음, 95% 수성 이소프로 판올로 세척하고 40 ℃, 진공하에 24시간 동안 건조시켜 260g을 수득한다(융점 243 내지 245 ℃, KF 4.7%).
C18H24N402ㆍHClㆍH2O에 대한 원소분석
실측치 % C 55.97 H 7.00 N 14.54
계산치 % C 56.41 H 7.11 N 14.63
[실시예 7]
정제
- 화합물(2a)[또는 (2b)] 0.5mg
- 락토오즈 140.8mg
- 옥수수 전분 36.0mg
- 콜로이드성 실리카 1.8mg
- 스테아르산마그네슘 0.9mg
제조방법: 화합물(2a)[또는 화합물(2b)], 락토오즈 및 옥수수 전분을 혼합하고 물로 균질하게 습윤시킨다. 축축한 덩어리를 선별하고 트레이 건조기에서 건조시킨 후, 스크린을 통해 혼합물을 다시 통과시키고 콜로이드성 실리카 및 스테아르산 마그네슘을 가한다. 이어서, 혼합물을 정제로 압착하여 각각 중량이 180mg이 되게 한다. 각각의 정제는 0.5mg의 화합물(2a)[또는 화합물(2b)]를 함유한다.
[실시예 8]
캅셀제
- 화합물(2a) 0.5mg
- 락토오즈 227.1mg
- 옥수수 전분 58.0mg
- 콜로이드성 실리카 2.9mg
- 스테아르산마그네슘 1.5mg
제조방법: 화합물(2a)를 보조제 생성물과 혼합하고, 스크린을 통해 혼합물을 통과시킨 다음 적합한 장치속에서 균질하게 혼합한다. 생성된 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀에 충전(캅셀당 290mg)시킨다; 각각의 캅셀은 0.5mg의 화합물(2a)를 함유한다.
[실시예 9]
캅셀제
- 화합물(2b) 5.0mg
- 락토오즈 210.5mg
- 옥수수 전분 60.0mg
- 콜로이드성 실리카 3.0mg
- 스테아르산마그네슘 1.5mg
제조방법: 화합물(2b)를 보조제 생성물과 혼합하고, 스크린을 통해 혼합물을 통과시킨 다음 적합한 장치속에서 균질하게 혼합한다. 생성된 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀에 충전(캅셀당 280mg)시킨다; 각각의 캅셀은 5mg의 화합물(2b)를 함유한다.
[실시예 10]
좌제
- 화합물(2a)[또는 화합물(2b)] 15mg
- 지방산의 반합성 글리세라이드 1185mg
제조방법: 지방산의 반합성 글리세라이드를 용융시키고 화합물(2a)[화합물(2b)]를 균질하게 교반하면서 가한다. 적합한 온도에서 냉각시킨 후, 덩어리를 미리 생성시킨 금형에 부어서 각각의 좌제의 중량이 1200mg이 되게 한다. 좌제는 각각 15mg의 화합물(2a)[또는 화합물(2b)]를 함유한다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식의 엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드의 결정성 1수화물.
    [화합물(2a): R = H]
    [화합물(2b): R = C2H5]
  2. 엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 또는 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드를 뜨거운 수성 용매에 용해시키고, 기체 염화수소를 가한 후, 용액을 여과하고, 실온에서 냉각시켜 화합물(2a) 또는 (2b)의 결정을 수득한 다음, 진공하에 실온 내지 60 ℃에서 건조시킴을 특징으로 하여, 제1항에서 청구한 화합물(2a) 및 (2b)를 제조하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 수성 용매가 85% 수성 에탄올임을 특징으로 하여, 화합물(2a)를 제조하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 수성 용매가 95% 수성 이소프로판올임을 특징으로 하여, 화합물(2b)를 제조하는 방법.
  5. 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 치료학적 활성량의 엔도-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드의 결정성 1수화물 또는 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-N-(8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1.]옥트-3-일)-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드의 결정성 1수화물을 포함하는, 5-HT 약제용 약제학적 조성물.
KR1019930004676A 1992-03-26 1993-03-25 결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비사이클로(3.2.1)옥트-3-일)-2-옥트-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일)-2옥소-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 KR100256148B1 (ko)

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ITMI920720A IT1254562B (it) 1992-03-26 1992-03-26 Forma cristallina dell'endo-3-etil-2,3-diidro-n-(8-metil-8-azabiciclo (3.2.1) ott-3-il)- 2-oxo-1h-benzimidazolo-1-carbossamide cloridrato
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KR1019930004676A KR100256148B1 (ko) 1992-03-26 1993-03-25 결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비사이클로(3.2.1)옥트-3-일)-2-옥트-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일)-2옥소-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물

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