JP3279707B2 - エンド−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド及びエンド−３−エチル−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩の結晶１水和物 - Google Patents
エンド−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド及びエンド−３−エチル−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩の結晶１水和物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エンド−2,３−ジヒド
ロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オ
クタ−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩及びエンド−３−
エチル−2,３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩
酸塩の結晶及び薬学的に活性な１水和物、それらを調製
する方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
ロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オ
クタ−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩及びエンド−３−
エチル−2,３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩
酸塩の結晶及び薬学的に活性な１水和物、それらを調製
する方法及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】EP 309423 は、ベンズイミダゾリン−２
−オキソ−１−カルボン酸のエステル及びアミド、それ
らの生理学的に許容できる塩及び５−ＨＴ拮抗性を有す
る溶媒和物を記載している。これらの化合物は、化学療
法及び光線誘発悪心及び嘔吐、空腹遅延、胃腸運動障
害、特に消化不良、膨満、食道逆流、過敏腸症候群及び
運動機能減少症の治療に有用であるとして特許請求され
ている。同化合物は、例えば、運動障害、偏頭痛、群生
(cluster）頭痛、不安及び精神病の如き一定のＣＮＳ障
害の治療に有用であるとしても特許請求されている。エ
ンド−2,３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド（化合
物１ａ）、エンド−３−エチル−2,３−ジヒドロ−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３
−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−カルボン酸アミド（化合物１ｂ）の無水塩酸塩は、今
日、抗嘔吐および抗不安剤として臨床的に開発されてい
る。
−オキソ−１−カルボン酸のエステル及びアミド、それ
らの生理学的に許容できる塩及び５−ＨＴ拮抗性を有す
る溶媒和物を記載している。これらの化合物は、化学療
法及び光線誘発悪心及び嘔吐、空腹遅延、胃腸運動障
害、特に消化不良、膨満、食道逆流、過敏腸症候群及び
運動機能減少症の治療に有用であるとして特許請求され
ている。同化合物は、例えば、運動障害、偏頭痛、群生
(cluster）頭痛、不安及び精神病の如き一定のＣＮＳ障
害の治療に有用であるとしても特許請求されている。エ
ンド−2,３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド（化合
物１ａ）、エンド−３−エチル−2,３−ジヒドロ−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３
−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−カルボン酸アミド（化合物１ｂ）の無水塩酸塩は、今
日、抗嘔吐および抗不安剤として臨床的に開発されてい
る。
【０００３】
【化２】
【０００４】（化合物１ａ：Ｒ −Ｈ） （化合物１ｂ：Ｒ −Ｃ2 Ｈ5 ） 同化合物は、錐体外路の副作用を有しない抗精神病剤と
しての可能性を示す。痴呆及び健忘症候群の如き組織的
精神病を患っている患者の治療に化合物１ａ及び１ｂを
使用することは、イタリア特許出願第 MI 91 A 001845
に特許請求されている。活性成分として化合物１ａ及び
１ｂを含む医薬組成物も、上記特許出願で特許請求され
ている。別の可能性の中で、化合物１ａ及び１ｂの患者
への投与は、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤及
びカプセルの如き好適な医薬製剤を用いる経口ルートに
よるか、または、例えば、座薬を用いる直腸ルートによ
って行われる。これらの投与ルートは、医者またはそれ
に類した、注射をするのに熟練した人を必要としないの
で、例えば、非経口ルートと比較して有利である。
しての可能性を示す。痴呆及び健忘症候群の如き組織的
精神病を患っている患者の治療に化合物１ａ及び１ｂを
使用することは、イタリア特許出願第 MI 91 A 001845
に特許請求されている。活性成分として化合物１ａ及び
１ｂを含む医薬組成物も、上記特許出願で特許請求され
ている。別の可能性の中で、化合物１ａ及び１ｂの患者
への投与は、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤及
びカプセルの如き好適な医薬製剤を用いる経口ルートに
よるか、または、例えば、座薬を用いる直腸ルートによ
って行われる。これらの投与ルートは、医者またはそれ
に類した、注射をするのに熟練した人を必要としないの
で、例えば、非経口ルートと比較して有利である。
【０００５】薬剤物質の経口投与に有用な前記の製剤の
好ましい製造は、該医薬物質自体の性質に関連する種々
のパラメーターに依る。これらに限定されないが、かか
るパラメーターの例として、種々の周囲条件での出発原
料の薬剤安定性、製造工程中の安定性及び最終医薬組成
物中での安定性がある。上記の医薬組成物の製剤に使用
される薬剤物質はできるだけ純粋なものであるべきで、
種々の周囲条件での長期の保存中の安定性は、劣化した
薬剤またはその製造工程に要求されるよりも非常に低い
含量の薬剤を使用することを避けるためにチェックされ
なければならない。劣化した場合、個々の錠剤またはカ
プセルに存在する薬剤含有量は、予想よりも相当に低い
にちがいない。水の取り込みにより重量が増加するた
め、湿気の吸収は薬剤物質の含量を下げる。湿気を吸収
する傾向にある薬剤は、長期保存中、例えば、適当な乾
燥剤を添加するか湿気を遮断した室内に薬剤を保存する
ことによって、湿気から保護しなければならない。更
に、薬剤が如何なる湿気からの保護もない普通の条件に
曝された場合、湿気の吸収は、製造工程中にも薬剤の含
量を低下させるかも知れない。
好ましい製造は、該医薬物質自体の性質に関連する種々
のパラメーターに依る。これらに限定されないが、かか
るパラメーターの例として、種々の周囲条件での出発原
料の薬剤安定性、製造工程中の安定性及び最終医薬組成
物中での安定性がある。上記の医薬組成物の製剤に使用
される薬剤物質はできるだけ純粋なものであるべきで、
種々の周囲条件での長期の保存中の安定性は、劣化した
薬剤またはその製造工程に要求されるよりも非常に低い
含量の薬剤を使用することを避けるためにチェックされ
なければならない。劣化した場合、個々の錠剤またはカ
プセルに存在する薬剤含有量は、予想よりも相当に低い
にちがいない。水の取り込みにより重量が増加するた
め、湿気の吸収は薬剤物質の含量を下げる。湿気を吸収
する傾向にある薬剤は、長期保存中、例えば、適当な乾
燥剤を添加するか湿気を遮断した室内に薬剤を保存する
ことによって、湿気から保護しなければならない。更
に、薬剤が如何なる湿気からの保護もない普通の条件に
曝された場合、湿気の吸収は、製造工程中にも薬剤の含
量を低下させるかも知れない。
【０００６】特に少ない投与量が要求される場合には、
個々のカプセルまたは錠剤中の薬剤の正確な重量分布は
重要な要因である。正確な重量分布を与えるために、例
えば、微粉砕することによって薬剤物質の粒径を小さく
して適当な値にしてもよい。事実、小さい粒径の粒子
は、単一の錠剤またはカプセル内で均一によりよく分散
する。微粉砕は、その工程で要求されるかなり厳しい条
件によるある程度の化合物１ａ及び１ｂの劣化を伴うの
で、微粉砕に対する高い安定性は、劣化物の生成を避け
ることによって適当量の薬剤を含有するカプセルまたは
錠剤の製剤を可能にするために、相当な利点を示す。更
に、生成物の微粉砕の間、エネルギーの供給及びストレ
スは、固体表面の形状の多形性変形（polymorphic modi
fication）、無定形化及び結晶格子の多様性をもたらし
得る。これら変化は、次の別工程において及び生物薬剤
学的特性において重要な展開を演ずる。医薬組成物にお
ける薬剤物質の安定性は、医薬品の有効期間を決めるの
に重要である。この期間は、潜在的に危険な過剰量の劣
化生成物の存在及び表示された量に関して活性成分が許
容できないほど低い含有量であるという両方のリスクな
しに薬剤を投与できる期間である。従って、上記医薬製
剤中の薬剤物質の種々の保存条件での高安定性は、期間
の満了した医薬品を頻繁に置換することのみならず、条
件を制御して保存するということが避けられるので、患
者及び製造業者の両方に対して付加的な利点を示す。
個々のカプセルまたは錠剤中の薬剤の正確な重量分布は
重要な要因である。正確な重量分布を与えるために、例
えば、微粉砕することによって薬剤物質の粒径を小さく
して適当な値にしてもよい。事実、小さい粒径の粒子
は、単一の錠剤またはカプセル内で均一によりよく分散
する。微粉砕は、その工程で要求されるかなり厳しい条
件によるある程度の化合物１ａ及び１ｂの劣化を伴うの
で、微粉砕に対する高い安定性は、劣化物の生成を避け
ることによって適当量の薬剤を含有するカプセルまたは
錠剤の製剤を可能にするために、相当な利点を示す。更
に、生成物の微粉砕の間、エネルギーの供給及びストレ
スは、固体表面の形状の多形性変形（polymorphic modi
fication）、無定形化及び結晶格子の多様性をもたらし
得る。これら変化は、次の別工程において及び生物薬剤
学的特性において重要な展開を演ずる。医薬組成物にお
ける薬剤物質の安定性は、医薬品の有効期間を決めるの
に重要である。この期間は、潜在的に危険な過剰量の劣
化生成物の存在及び表示された量に関して活性成分が許
容できないほど低い含有量であるという両方のリスクな
しに薬剤を投与できる期間である。従って、上記医薬製
剤中の薬剤物質の種々の保存条件での高安定性は、期間
の満了した医薬品を頻繁に置換することのみならず、条
件を制御して保存するということが避けられるので、患
者及び製造業者の両方に対して付加的な利点を示す。
【０００７】上述した理由によって、その物理的及び化
学的安定性を向上させることのできる、カプセル、錠剤
またはコーティングされた錠剤の形での経口投与のため
の薬剤物質の固体状態の如何なる変性も、同薬剤のあま
り安定ではない形態に一貫した利益を与えることが期待
できる。かかる変性の例には、種々のまたは新規な溶媒
和物による場合も含めて元の薬剤とは異なる結晶形態、
及び該薬剤が塩形成を行うものであるなら、種々の生理
学的に許容できる酸または塩基との塩を含む。
学的安定性を向上させることのできる、カプセル、錠剤
またはコーティングされた錠剤の形での経口投与のため
の薬剤物質の固体状態の如何なる変性も、同薬剤のあま
り安定ではない形態に一貫した利益を与えることが期待
できる。かかる変性の例には、種々のまたは新規な溶媒
和物による場合も含めて元の薬剤とは異なる結晶形態、
及び該薬剤が塩形成を行うものであるなら、種々の生理
学的に許容できる酸または塩基との塩を含む。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、化合
物１ａ及び１ｂの新規な結晶形態の調製にある。該結晶
形態は上記の不利益を示さない。
物１ａ及び１ｂの新規な結晶形態の調製にある。該結晶
形態は上記の不利益を示さない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、EP 30942
3 で具体的に特許請求されておらず、無水物形態に比較
して明確な効果を有する、化合物１ａ及び１ｂの新規な
結晶１水和物形態（化合物２ａ及び２ｂ）を見出した。
実際、化合物２ａ及び２ｂは、温度及び相対湿度の異な
る条件での、カプセル、錠剤またはコーティングされた
錠剤の製造工程前の保存の間及びその工程自体の間のい
ずれにおいても、湿気を吸収しない。更に、それらは、
上記の製造工程の全ての段階の間、特に微粉砕の間、化
合物１ａ及び１ｂそれぞれよりも安定である上、温度及
び相対的湿度の異なる条件での保存により安定である。
その上、該新規な結晶形態は、５−ＨＴレセプターでの
拮抗活性を付与する。従って、本発明は、式
3 で具体的に特許請求されておらず、無水物形態に比較
して明確な効果を有する、化合物１ａ及び１ｂの新規な
結晶１水和物形態（化合物２ａ及び２ｂ）を見出した。
実際、化合物２ａ及び２ｂは、温度及び相対湿度の異な
る条件での、カプセル、錠剤またはコーティングされた
錠剤の製造工程前の保存の間及びその工程自体の間のい
ずれにおいても、湿気を吸収しない。更に、それらは、
上記の製造工程の全ての段階の間、特に微粉砕の間、化
合物１ａ及び１ｂそれぞれよりも安定である上、温度及
び相対的湿度の異なる条件での保存により安定である。
その上、該新規な結晶形態は、５−ＨＴレセプターでの
拮抗活性を付与する。従って、本発明は、式
【００１０】
【化３】
【００１１】（化合物２ａ：Ｒ −Ｈ） （化合物２ｂ：Ｒ −Ｃ2 Ｈ5 ） の化合物と共にそれらの製造方法及びそれらを含有する
医薬組成物を提供する。化合物２ａ及び化合物２ｂは、
熱水性溶媒、好ましくは熱水性アルコールにフリーの塩
基として化合物１ａ及び１ｂを溶解し、必要量の塩化水
素水溶液を添加し、得られた溶液を濾過して、室温まで
冷却することによって製造することができる。本発明の
方法の好ましい態様においては、化合物２ａは、熱水性
アルコールとして８５％水性エタノールを使用すること
によって製造される。化合物２ａの結晶を真空濾過によ
って濾取してもよく、少量の水性エタノールで洗浄す
る。本発明の方法の好ましい態様においては、化合物２
ｂは、熱水性アルコールとして９５％水性イソプロパノ
ールを使用することによって製造される。化合物２ｂの
結晶を真空濾過によって濾取してもよく、少量の水性イ
ソプロパノールで洗浄する。そのようにして得た２ａ及
び２ｂの結晶は、真空下で室温から６０℃の温度、最も
好ましくは４０℃で0.１mmHgの減圧で２４時間、明らか
な水分の減量を生ずることなしに乾燥することができ
る。水分は、カール・フィッシャー試験の如き通常の技
術によって測定することができる。また、化合物２ａ及
び化合物２ｂは、無水の塩酸塩としての化合物１ａ及び
１ｂを、熱水性アルコール、好ましくは８５％水性エタ
ノール（熱水性イソプロパノール、好ましくは９５％イ
ソプロパノール）に溶解し、該溶液を室温に冷却するこ
とによって都合よく製造することができる。冷却した溶
液から分離した化合物２ａ（化合物２ｂ）の結晶を真空
濾過で濾取し、上記のようにして処理する。更に選択で
きる製法としては、化合物２ａ及び化合物２ｂは、対応
する化合物１ａ及び１ｂを、フリーの塩基として、無水
の熱アルコール溶媒、好ましくは無水エタノール（無水
イソプロパノール）に溶解し、濾過した該溶液に３７％
塩酸を添加することによっても製造することができる。
冷却した溶液から分離した化合物２ａ（または２ｂ）の
結晶を真空濾過で濾取し、上記のようにして処理する。
医薬組成物を提供する。化合物２ａ及び化合物２ｂは、
熱水性溶媒、好ましくは熱水性アルコールにフリーの塩
基として化合物１ａ及び１ｂを溶解し、必要量の塩化水
素水溶液を添加し、得られた溶液を濾過して、室温まで
冷却することによって製造することができる。本発明の
方法の好ましい態様においては、化合物２ａは、熱水性
アルコールとして８５％水性エタノールを使用すること
によって製造される。化合物２ａの結晶を真空濾過によ
って濾取してもよく、少量の水性エタノールで洗浄す
る。本発明の方法の好ましい態様においては、化合物２
ｂは、熱水性アルコールとして９５％水性イソプロパノ
ールを使用することによって製造される。化合物２ｂの
結晶を真空濾過によって濾取してもよく、少量の水性イ
ソプロパノールで洗浄する。そのようにして得た２ａ及
び２ｂの結晶は、真空下で室温から６０℃の温度、最も
好ましくは４０℃で0.１mmHgの減圧で２４時間、明らか
な水分の減量を生ずることなしに乾燥することができ
る。水分は、カール・フィッシャー試験の如き通常の技
術によって測定することができる。また、化合物２ａ及
び化合物２ｂは、無水の塩酸塩としての化合物１ａ及び
１ｂを、熱水性アルコール、好ましくは８５％水性エタ
ノール（熱水性イソプロパノール、好ましくは９５％イ
ソプロパノール）に溶解し、該溶液を室温に冷却するこ
とによって都合よく製造することができる。冷却した溶
液から分離した化合物２ａ（化合物２ｂ）の結晶を真空
濾過で濾取し、上記のようにして処理する。更に選択で
きる製法としては、化合物２ａ及び化合物２ｂは、対応
する化合物１ａ及び１ｂを、フリーの塩基として、無水
の熱アルコール溶媒、好ましくは無水エタノール（無水
イソプロパノール）に溶解し、濾過した該溶液に３７％
塩酸を添加することによっても製造することができる。
冷却した溶液から分離した化合物２ａ（または２ｂ）の
結晶を真空濾過で濾取し、上記のようにして処理する。
【００１２】もう１つの選択できる製法としては、化合
物１ａまたは１ｂを、室温から４０℃の温度、好ましく
は室温で、例えば、空気または窒素の加湿した雰囲気に
曝すことによって、同化合物を製造できる。水の吸収に
は、主として出発化合物の結晶のサイズ及び相対湿度に
応じて種々の時間が必要である。重量の増加が記録され
なくなったときに該工程を終える。水分は、通常、カー
ル・フィッシャー分析によって測定でき、２ａについて
は、5.０７％±0.５であり、２ｂについては、4.７０％
±0.５であって、これら水分は１水和物であることを示
している。化合物２ａ及び２ｂの製造に使用する出発原
料として、フリーの塩基の形で使用される化合物１ａ及
び１ｂは、EP 309423 の実施例１６及び１４にそれぞれ
記載されている方法で、簡単に製造することができる。
化合物２ａ及び２ｂは、化合物１ａ及び１ｂの新規な結
晶水和物形態である。それらは、異なる物理的化学的特
性を示し、明確に特定された化学構造及び結晶構造で存
在する。化合物２ａ及び２ｂにおいて、水分子は結晶格
子の中にしっかりと結合しており、該薬剤分子と水分子
の比率は１である。化合物２ａ及び２ｂの分析での特徴
付けは、元素分析、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、熱重
量分析（ＴＧＡ）、赤外分光分析（ＩＲ）、Ｘ線粉末回
折(X-RaysPowder Diffraction）、単結晶Ｘ線回折（Sin
gle Crystal X-Rays Powder Diffraction）の如き種々
の方法で行うことができる。
物１ａまたは１ｂを、室温から４０℃の温度、好ましく
は室温で、例えば、空気または窒素の加湿した雰囲気に
曝すことによって、同化合物を製造できる。水の吸収に
は、主として出発化合物の結晶のサイズ及び相対湿度に
応じて種々の時間が必要である。重量の増加が記録され
なくなったときに該工程を終える。水分は、通常、カー
ル・フィッシャー分析によって測定でき、２ａについて
は、5.０７％±0.５であり、２ｂについては、4.７０％
±0.５であって、これら水分は１水和物であることを示
している。化合物２ａ及び２ｂの製造に使用する出発原
料として、フリーの塩基の形で使用される化合物１ａ及
び１ｂは、EP 309423 の実施例１６及び１４にそれぞれ
記載されている方法で、簡単に製造することができる。
化合物２ａ及び２ｂは、化合物１ａ及び１ｂの新規な結
晶水和物形態である。それらは、異なる物理的化学的特
性を示し、明確に特定された化学構造及び結晶構造で存
在する。化合物２ａ及び２ｂにおいて、水分子は結晶格
子の中にしっかりと結合しており、該薬剤分子と水分子
の比率は１である。化合物２ａ及び２ｂの分析での特徴
付けは、元素分析、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）、熱重
量分析（ＴＧＡ）、赤外分光分析（ＩＲ）、Ｘ線粉末回
折(X-RaysPowder Diffraction）、単結晶Ｘ線回折（Sin
gle Crystal X-Rays Powder Diffraction）の如き種々
の方法で行うことができる。
【００１３】示差走査熱量分析（ＤＳＣ） ＴＣ１０Ａプロッセッサー及びＤＳＣセルを装備したメ
トラーＴＡ３０００システムを使用して、示差走査熱量
分析（ＤＳＣ）を行った。化合物（3.５mg）の重量を標
準アルミナるつぼの中で測定した。３つの小さな穴を設
けたけん縮蓋（crimped-on lid）で密閉した。化合物２ａ サンプルを４０ml／分の窒素気流中で、３０℃から始め
て３２０℃の最終温度まで１０℃／分の速度で加熱し
た。化合物２ａは、１１０〜１６０℃で結晶水の脱離に
よる吸熱ピークを示し、続いて、結晶の転位による発熱
ピークを示した。最終的に該化合物は２９５℃で融解し
た。化合物２ｂ ４０ml／分の窒素気流中で、３０℃から始めて２７０℃
の最終温度まで１０℃／分の速度で化合物２ｂの結晶を
加熱すると、１５０℃で極大ピークを示しながら、７０
℃〜１６０℃の範囲で結晶水を脱離する（無水形態に対
応するサーモグラムには存在しない）。この脱離は吸熱
ピークの存在から分かる（図１を参照のこと）。最終的
に該化合物は２４５℃で融解した。
トラーＴＡ３０００システムを使用して、示差走査熱量
分析（ＤＳＣ）を行った。化合物（3.５mg）の重量を標
準アルミナるつぼの中で測定した。３つの小さな穴を設
けたけん縮蓋（crimped-on lid）で密閉した。化合物２ａ サンプルを４０ml／分の窒素気流中で、３０℃から始め
て３２０℃の最終温度まで１０℃／分の速度で加熱し
た。化合物２ａは、１１０〜１６０℃で結晶水の脱離に
よる吸熱ピークを示し、続いて、結晶の転位による発熱
ピークを示した。最終的に該化合物は２９５℃で融解し
た。化合物２ｂ ４０ml／分の窒素気流中で、３０℃から始めて２７０℃
の最終温度まで１０℃／分の速度で化合物２ｂの結晶を
加熱すると、１５０℃で極大ピークを示しながら、７０
℃〜１６０℃の範囲で結晶水を脱離する（無水形態に対
応するサーモグラムには存在しない）。この脱離は吸熱
ピークの存在から分かる（図１を参照のこと）。最終的
に該化合物は２４５℃で融解した。
【００１４】熱重量分析（ＴＧＡ） ＴＣ１０Ａプロッセッサー、ＴＧ５０オーブン及びＭ３
バランスを装備したメトラーＴＡ３０００システムを使
用して、熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。試験対象の化
合物１０mgを標準アルミナるつぼの中で測定した。化合物２ａ ２００ml／分の窒素気流中で、２５℃から始めて２９５
℃の最終温度まで１０℃／分の速度で加熱した。化合物
２ａは、5.２％に等しい結晶水の脱離によるピークに対
応する減量を示した。この値は、１水和物に必要な5.０
７％の理論値に極めて近い値である。化合物２ｂ ２００ml／分の窒素気流中で、２５℃から始めて２５５
℃の最終温度まで１０℃／分の速度で加熱した。化合物
２ｂは、4.６２％に等しい結晶水の脱離によるピークに
対応する減量を示した。この値は、１水和物に必要な4.
７０％の理論値に極めて近い値である。
バランスを装備したメトラーＴＡ３０００システムを使
用して、熱重量分析（ＴＧＡ）を行った。試験対象の化
合物１０mgを標準アルミナるつぼの中で測定した。化合物２ａ ２００ml／分の窒素気流中で、２５℃から始めて２９５
℃の最終温度まで１０℃／分の速度で加熱した。化合物
２ａは、5.２％に等しい結晶水の脱離によるピークに対
応する減量を示した。この値は、１水和物に必要な5.０
７％の理論値に極めて近い値である。化合物２ｂ ２００ml／分の窒素気流中で、２５℃から始めて２５５
℃の最終温度まで１０℃／分の速度で加熱した。化合物
２ｂは、4.６２％に等しい結晶水の脱離によるピークに
対応する減量を示した。この値は、１水和物に必要な4.
７０％の理論値に極めて近い値である。
【００１５】赤外分光分析（ＩＲ） パーキン‐エルマー・モッド２９８赤外分光分析器で化
合物１ａ、１ｂ、２ａ及び２ｂの赤外線吸収スペクトル
を記録した。化合物はヌジョール中で固体として分析し
た。該赤外線吸収スペクトルにおいて、化合物２ａは、
水の水酸基の伸縮による3,４００cm-1の強いバンドを示
した。このバンドは、対応する化合物１ａのスペクトル
には存在しない。ピークの形状及びそれらの相対強度の
他の相違点は、2,６００、1,４３０〜1,３９０、1,３５
０、1,２４０、1,１７０、1,１１０、1,０５０、1,００
０〜９００及び８５０〜７５０cm-1で明らかである。こ
のことは、化合物１ａ及び２ａは、同じ化合物であって
も異なる結晶形態であることを示している（図２を参照
のこと）。該赤外線吸収スペクトルにおいて、化合物２
ｂは、水の水酸基の伸縮による3,５００cm-1の強いバン
ドを示した。このバンドは、対応する化合物１ｂのスペ
クトルでは殆ど無視できる程度である。ピークの形状及
びそれらの相対強度の他の相違点は、2,６００〜2,５０
０、1,６８０、1,６３０、1,４８０、1,４００〜1,３５
０、1,３００〜1,２００、1,１６０〜1,１１０、1,０６
０、1,０３０、９５０〜９００及び約７５０cm-1で明ら
かである。このことは、化合物１ｂ及び２ｂは、同じ化
合物であっても異なる結晶形態であることを示している
（図３を参照のこと）。
合物１ａ、１ｂ、２ａ及び２ｂの赤外線吸収スペクトル
を記録した。化合物はヌジョール中で固体として分析し
た。該赤外線吸収スペクトルにおいて、化合物２ａは、
水の水酸基の伸縮による3,４００cm-1の強いバンドを示
した。このバンドは、対応する化合物１ａのスペクトル
には存在しない。ピークの形状及びそれらの相対強度の
他の相違点は、2,６００、1,４３０〜1,３９０、1,３５
０、1,２４０、1,１７０、1,１１０、1,０５０、1,００
０〜９００及び８５０〜７５０cm-1で明らかである。こ
のことは、化合物１ａ及び２ａは、同じ化合物であって
も異なる結晶形態であることを示している（図２を参照
のこと）。該赤外線吸収スペクトルにおいて、化合物２
ｂは、水の水酸基の伸縮による3,５００cm-1の強いバン
ドを示した。このバンドは、対応する化合物１ｂのスペ
クトルでは殆ど無視できる程度である。ピークの形状及
びそれらの相対強度の他の相違点は、2,６００〜2,５０
０、1,６８０、1,６３０、1,４８０、1,４００〜1,３５
０、1,３００〜1,２００、1,１６０〜1,１１０、1,０６
０、1,０３０、９５０〜９００及び約７５０cm-1で明ら
かである。このことは、化合物１ｂ及び２ｂは、同じ化
合物であっても異なる結晶形態であることを示している
（図３を参照のこと）。
【００１６】単結晶Ｘ線回折パターン この分析は、フィリップスＡＰＤ１７００プログラムを
備えたデジタルマイクロバックス２０００コンピュータ
ーを装備したフィリップスＰＷ１８００／１０回折器を
使用して行った。該回折器の主要な特徴と共に設定した
パラメーターを以下に掲げた： −ゴニオーメ−ター− ・スキャンレンジ：２°５θ２θ ・精度：0.００１°２θ ・スキャンスピード：0.０２°／秒 ・スキャンタイプ：連続 ・分析時間：４０分 −スリット− ・ソラースリット ・自動開閉スリット（ＡＤＳ） ・レシービングスリット：0.３mm ・検出器スリット：0.８mm −Ｘ線− ・タイプチューブ：Ｃｕ（ロング・ファイン・フォーカ
ス） ・波長（λ）：Ｋα1 ＝1.５４０６０Ａ Ｋα2 ＝1.５
４４３９Ａ −発生器− ・高電圧：４０ｋＶ ・チューブ電流：２０ｍＡ ・ｋＶとｍＡ安定化：％幹線変動（mains variation)当
たり0.０００５％ −全般− ・照射されるサンプルの長さ：１０mm ・モノクロメーター：グラファイト結晶 ・比例検出器 ・タイムコンスタント：２
備えたデジタルマイクロバックス２０００コンピュータ
ーを装備したフィリップスＰＷ１８００／１０回折器を
使用して行った。該回折器の主要な特徴と共に設定した
パラメーターを以下に掲げた： −ゴニオーメ−ター− ・スキャンレンジ：２°５θ２θ ・精度：0.００１°２θ ・スキャンスピード：0.０２°／秒 ・スキャンタイプ：連続 ・分析時間：４０分 −スリット− ・ソラースリット ・自動開閉スリット（ＡＤＳ） ・レシービングスリット：0.３mm ・検出器スリット：0.８mm −Ｘ線− ・タイプチューブ：Ｃｕ（ロング・ファイン・フォーカ
ス） ・波長（λ）：Ｋα1 ＝1.５４０６０Ａ Ｋα2 ＝1.５
４４３９Ａ −発生器− ・高電圧：４０ｋＶ ・チューブ電流：２０ｍＡ ・ｋＶとｍＡ安定化：％幹線変動（mains variation)当
たり0.０００５％ −全般− ・照射されるサンプルの長さ：１０mm ・モノクロメーター：グラファイト結晶 ・比例検出器 ・タイムコンスタント：２
【００１７】主要ピークの最も有意義なパラメーター、
即ち、回折角（°）、インタープラナー間隔の値
（Ｄ）、絶対的（ピーク／Counts）及び相対的（Ｉ／Ｉ
max ）強度を、化合物１ａ及び２ａについてそれぞれ表
Ｉ及びIIに示した。図４に見られるように、化合物１ａ
の回折角６、１３及び１7.６〜２０°に関係するピーク
と化合物２ａの回折角８、１５、１6.８、２１、２6.１
及び２6.３°に関係するピークを比較すると、化合物１
ａ及び２ａの間には、かなりの相違があることが特に明
らかである。
即ち、回折角（°）、インタープラナー間隔の値
（Ｄ）、絶対的（ピーク／Counts）及び相対的（Ｉ／Ｉ
max ）強度を、化合物１ａ及び２ａについてそれぞれ表
Ｉ及びIIに示した。図４に見られるように、化合物１ａ
の回折角６、１３及び１7.６〜２０°に関係するピーク
と化合物２ａの回折角８、１５、１6.８、２１、２6.１
及び２6.３°に関係するピークを比較すると、化合物１
ａ及び２ａの間には、かなりの相違があることが特に明
らかである。
【００１８】
【表１】 表Ｉ 化合物１ａ ─────────────────────────────────── ピークNo. 角度（°） Ｄ間隔（角度） ピーク（cts) Ｉ／Ｉmax （％） ─────────────────────────────────── １ 6.6425 13.2961 2440. 51.26 ２ 7.0300 12.5641 23. 0.48 ３ 11.3150 7.8138 98. 2.06 ４ 13.2800 6.6617 4761. 100.00 ５ 15.0550 5.8801 31. 0.66 ６ 16.5550 5.3505 388. 8.15 ７ 16.9550 5.2252 76. 1.59 ８ 17.6150 5.0309 1037. 21.78 ９ 18.3100 4.8414 376. 7.91 １０ 18.7525 4.7282 1576. 33.10 １１ 19.3500 4.5835 1892. 39.74 １２ 19.6425 4.5159 234. 4.92 １３ 19.9525 4.4464 102. 2.14 １４ 20.4825 4.3326 467. 9.80 １５ 21.5450 4.1212 380. 7.99 １６ 21.9850 4.0397 471. 9.89 １７ 22.7725 3.9018 751. 15.77 １８ 23.1850 3.8333 207. 4.36 １９ 23.6150 3.7645 480. 10.07 ２０ 24.8125 3.5854 292. 6.14 ２１ 25.3800 3.5065 222. 4.66 ２２ 25.7275 3.4599 219. 4.60 ２３ 26.2050 3.3980 713. 14.97 ２４ 26.7125 3.3346 790. 16.58 ２５ 26.9050 3.3111 369. 7.74 ２６ 27.4925 3.2417 188. 3.94 ２７ 27.8325 3.2029 250. 5.24 ２８ 28.1550 3.1669 353. 7.42 ２９ 28.7925 3.0982 144. 3.02 ３０ 29.2775 3.0480 299. 6.29 ３１ 29.4950 3.0260 306. 6.43 ３２ 30.1225 2.9644 121. 2.54 ３３ 31.1900 2.8653 102. 2.14 ３４ 31.6225 2.8271 266. 5.58 ３５ 31.9350 2.8002 346. 7.27 ３６ 32.3500 2.7652 219. 4.60 ３７ 33.1125 2.7032 317. 6.65 ３８ 33.5750 2.6670 590. 12.40 ３９ 34.4900 2.5983 353. 7.42 ４０ 35.0025 2.5615 506. 10.63 ４１ 35.7225 2.5115 303. 6.36 ４２ 36.8525 2.4370 204. 4.30 ４３ 37.1650 2.4172 310. 6.51 ４４ 38.0900 2.3606 228. 4.79 ４５ 39.2350 2.2943 144. 3.02 ４６ 39.7675 2.2648 159. 3.33 ４７ 40.5000 2.2255 172. 3.60 ４８ 41.2575 2.1864 166. 3.50 ４９ 42.4050 2.1299 121. 2.54 ５０ 43.1425 2.0952 151. 3.18 ５１ 44.6975 2.0258 237. 4.98 ５２ 45.1750 2.0055 121. 2.54 ５３ 46.5625 1.9489 117. 2.45 ５４ 47.6750 1.9060 202. 4.24 ５５ 48.3575 1.8807 259. 5.44 ５６ 49.4600 1.8413 177. 3.73 ───────────────────────────────────
【００１９】
【表２】 表II 化合物２ａ ─────────────────────────────────── ピークNo. 角度（°） Ｄ間隔（角度） ピーク（cts) Ｉ／Ｉmax （％） ─────────────────────────────────── １ 7.6775 11.5058 40. 1.88 ２ 8.2700 10.6828 1505. 71.46 ３ 10.2450 8.6274 36. 1.71 ４ 11.1675 7.9167 76. 3.59 ５ 13.0450 6.7812 751. 35.63 ６ 13.9225 6.3557 106. 5.04 ７ 14.1635 6.2485 164. 7.78 ８ 14.9850 5.9074 1018. 48.30 ９ 15.9525 5.5512 190. 9.04 １０ 16.0700 5.5109 231. 10.97 １１ 16.8750 5.2498 2107. 100.00 １２ 19.1650 4.6273 392. 18.61 １３ 19.2575 4.6053 388. 18.42 １４ 19.9475 4.4475 310. 14.70 １５ 20.8125 4.2646 1998. 94.84 １６ 22.0550 4.0271 306. 14.54 １７ 22.2300 3.9958 335. 15.90 １８ 22.5475 3.9402 454. 21.53 １９ 23.0250 3.8596 35. 1.65 ２０ 23.7750 3.7395 67. 3.19 ２１ 24.3300 3.6554 400. 18.99 ２２ 25.7500 3.4570 207. 9.84 ２３ 26.1500 3.4050 1505. 71.46 ２４ 26.3450 3.3802 2098. 99.56 ２５ 27.2225 3.2732 655. 31.11 ２６ 27.4725 3.2440 1089. 51.69 ２７ 29.5325 3.0223 74. 3.51 ２８ 29.9775 2.9784 234. 11.11 ２９ 30.1725 2.9596 324. 15.38 ３０ 30.5650 2.9225 190. 9.04 ３１ 31.4925 2.8385 650. 30.86 ３２ 32.3725 2.7633 380. 18.05 ３３ 32.5925 2.7452 462. 21.94 ３４ 32.9925 2.7128 128. 6.06 ３５ 33.5200 2.6713 146. 6.95 ３６ 33.9450 2.6388 412. 19.56 ３７ 34.8125 2.5750 784. 37.21 ３８ 36.3250 2.4712 182. 8.65 ３９ 36.7950 2.4407 210. 9.98 ４０ 37.1375 2.4190 306. 14.54 ４１ 38.5925 2.3310 900. 42.72 ４２ 39.0700 2.3036 161. 7.66 ４３ 40.1000 2.2468 193. 9.17 ４４ 40.6450 2.2179 458. 21.74 ４５ 42.5125 2.1247 121. 5.74 ４６ 43.2675 2.0894 90. 4.28 ４７ 45.2500 2.0023 177. 8.40 ４８ 46.3950 1.9556 114. 5.53 ４９ 47.1150 1.9273 324. 15.38 ５０ 47.9125 1.8971 146. 6.95 ５１ 48.9800 1.8582 299. 14.21 ５２ 49.9000 1.8261 210. 9.98 ───────────────────────────────────
【００２０】化合物１ａ及び２ａの結晶形態の相違は、
更にＸ線粉末回折パターンによっても支持される。単結晶Ｘ線回折 この分析は、大きさが0.４１×0.２３×0.０８mmに等し
い化合物２ａのプリズム晶について行った。グラファイ
トモノクロメーターを装備したフィリップスＰＷ１１０
０ ４サイクル回折器を使用した。フィリップスＬＡＴ
ルーチンで格子パラメーターを測定するために４８リフ
レクション（２＜θ＜２５°）を使用した。他の重要な
実験パラメーターは、以下の通りである：ω〜２θのス
キャンモード、スキャンスピード0.０５ s-1、スキャン
幅2.０°、レンジ２〜２２°。１８０分毎の３つの標準
リフレクション、平均強度変化1.５％、最大強度変化2.
６％。４２０１独立データ〔−１１≦１１；１２≦ｋ≦
１２；１≦１４〕、最大（sin θ／λ＝0.５３
Ａ-1）〕；２０８５ユニークリフレクション、Ｉ＞３
（Ｉ）を有する１１８６。構造は直接法で解いた（MULT
IN 80,XANADU)。ORTEP IIで図を作成した。
更にＸ線粉末回折パターンによっても支持される。単結晶Ｘ線回折 この分析は、大きさが0.４１×0.２３×0.０８mmに等し
い化合物２ａのプリズム晶について行った。グラファイ
トモノクロメーターを装備したフィリップスＰＷ１１０
０ ４サイクル回折器を使用した。フィリップスＬＡＴ
ルーチンで格子パラメーターを測定するために４８リフ
レクション（２＜θ＜２５°）を使用した。他の重要な
実験パラメーターは、以下の通りである：ω〜２θのス
キャンモード、スキャンスピード0.０５ s-1、スキャン
幅2.０°、レンジ２〜２２°。１８０分毎の３つの標準
リフレクション、平均強度変化1.５％、最大強度変化2.
６％。４２０１独立データ〔−１１≦１１；１２≦ｋ≦
１２；１≦１４〕、最大（sin θ／λ＝0.５３
Ａ-1）〕；２０８５ユニークリフレクション、Ｉ＞３
（Ｉ）を有する１１８６。構造は直接法で解いた（MULT
IN 80,XANADU)。ORTEP IIで図を作成した。
【００２１】分析した化合物（式 C16H20N4O2 ・HCl ・
H2O 、Mw＝３５4.８４）は、単斜晶のＰ２1/Ｃセル、ａ
＝１1.６６８Ａ、ｂ＝１1.７１４Ａ、ｃ＝１3.６７２
Ａ、α＝９０°、β＝１１4.８３°、γ＝９０°を有す
る。化合物２ａの結晶構造中の水分子は、ベンズイミダ
ゾロン環の無置換窒素原子への水素結合を介して結合し
ながら、結晶格子中のかなり限定された空間を占めてい
る。更に、同水分子は、２つの他の薬剤分子に属する２
つの塩素イオンに連結している。化合物２ｂは、以下の
データによって特徴付けられる：式 C18H24N4O2 ・HCl
・H2O 、Mw＝３８2.９；大きさ0.１×0.１×0.５５mmを
有するイソプロパノールからの針状様結晶；単斜晶、空
間群(space group）Ｐ２1/Ｃ、ａ＝１3.８６９（２）、
ｂ＝１6.４４９（２）、ｃ＝8.５５０（１）Ａ、β＝９
7.６４（１）°、Ｖ＝１９３3.１（５）Ａ3 、Ｚ＝４、
ｄ（計算値）＝1.３１６ g/cm3。カッコ内の数値は、最
尾の数値の標準偏差値である。該結晶の比重は、四塩化
炭素及びベンゼンの混合溶媒で決定し、それは1.３１３
g/cm3であった。
H2O 、Mw＝３５4.８４）は、単斜晶のＰ２1/Ｃセル、ａ
＝１1.６６８Ａ、ｂ＝１1.７１４Ａ、ｃ＝１3.６７２
Ａ、α＝９０°、β＝１１4.８３°、γ＝９０°を有す
る。化合物２ａの結晶構造中の水分子は、ベンズイミダ
ゾロン環の無置換窒素原子への水素結合を介して結合し
ながら、結晶格子中のかなり限定された空間を占めてい
る。更に、同水分子は、２つの他の薬剤分子に属する２
つの塩素イオンに連結している。化合物２ｂは、以下の
データによって特徴付けられる：式 C18H24N4O2 ・HCl
・H2O 、Mw＝３８2.９；大きさ0.１×0.１×0.５５mmを
有するイソプロパノールからの針状様結晶；単斜晶、空
間群(space group）Ｐ２1/Ｃ、ａ＝１3.８６９（２）、
ｂ＝１6.４４９（２）、ｃ＝8.５５０（１）Ａ、β＝９
7.６４（１）°、Ｖ＝１９３3.１（５）Ａ3 、Ｚ＝４、
ｄ（計算値）＝1.３１６ g/cm3。カッコ内の数値は、最
尾の数値の標準偏差値である。該結晶の比重は、四塩化
炭素及びベンゼンの混合溶媒で決定し、それは1.３１３
g/cm3であった。
【００２２】水分吸着／脱離の検討 吸着恒温（sorption isotherms）の決定は恒湿器の中で
行った。適当な間隔で、サンプルバランスを使用してサ
ンプルの重量を測定した。恒湿器の中の雰囲気、即ち、
化合物１ａ（１ｂ）及び化合物２ａ（２ｂ）のサンプル
のまわりの雰囲気は、適当な塩の飽和水溶液で調節し維
持した： ＬｉＣｌ飽和水溶液 １1.３％ＲＨ／２５℃ １1.
２％ＲＨ／３７℃ Ｍｇ（ＮＯ3)飽和水溶液 ５2.８％ＲＨ／２５℃ ４9.
２％ＲＨ／３７℃ ＮａＣｌ飽和水溶液 ７5.３％ＲＨ／２５℃ ７4.
８％ＲＨ／３７℃ ＫＮＯ3 飽和水溶液 ９3.７％ＲＨ／２５℃ ９0.
０％ＲＨ／３７℃ 実験の終了時において、ヒステリシス、即ち、水分の吸
収‐脱離サイクルが完了した後、該化合物について品質
の分析を行い、ＴＬＣ及びＨＰＬＣによる劣化生成物の
分析、ＤＳＣによる物理的状態の分析及びＴＧＡによる
水分の分析を行った。化合物２ａは、表III に示すよう
に、化合物１ａに比較して種々の温度及び相対湿度（Ｒ
Ｈ）での保存条件で安定である。これに対して化合物１
ａは水分吸収に対して顕著な傾向を示す。
行った。適当な間隔で、サンプルバランスを使用してサ
ンプルの重量を測定した。恒湿器の中の雰囲気、即ち、
化合物１ａ（１ｂ）及び化合物２ａ（２ｂ）のサンプル
のまわりの雰囲気は、適当な塩の飽和水溶液で調節し維
持した： ＬｉＣｌ飽和水溶液 １1.３％ＲＨ／２５℃ １1.
２％ＲＨ／３７℃ Ｍｇ（ＮＯ3)飽和水溶液 ５2.８％ＲＨ／２５℃ ４9.
２％ＲＨ／３７℃ ＮａＣｌ飽和水溶液 ７5.３％ＲＨ／２５℃ ７4.
８％ＲＨ／３７℃ ＫＮＯ3 飽和水溶液 ９3.７％ＲＨ／２５℃ ９0.
０％ＲＨ／３７℃ 実験の終了時において、ヒステリシス、即ち、水分の吸
収‐脱離サイクルが完了した後、該化合物について品質
の分析を行い、ＴＬＣ及びＨＰＬＣによる劣化生成物の
分析、ＤＳＣによる物理的状態の分析及びＴＧＡによる
水分の分析を行った。化合物２ａは、表III に示すよう
に、化合物１ａに比較して種々の温度及び相対湿度（Ｒ
Ｈ）での保存条件で安定である。これに対して化合物１
ａは水分吸収に対して顕著な傾向を示す。
【００２３】
【表３】 表III ──────────────────────────────── 化合物 １ａ 化合物 ２ａ ──────────────────────────────── 期間 相対湿度 相対湿度 ７５％ ９４％ ７５％ ９４％ 室温 ２時間 0.６８ 1.２８ 5.４６ 5.４９ ４時間 0.７４ 1.９２ 5.４３ 5.５３ ６時間 0.７８ 2.４１ 5.３７ 5.５１ １日 1.２５ 5.３３ 5.４１ 5.４９ ４日 2.５４ 5.３９ 5.４２ 5.４４ ８日 3.５０ 5.３９ 5.３６ 5.４８ ２０日 4.５９ 5.４０ 5.４１ 5.４９ ４０日 4.９５ 5.４２ −−− −−− ３７℃ ２時間 0.３４ 1.９３ 5.８０ 5.４９ ４時間 0.３９ 3.４１ 5.７５ 5.４７ ６時間 0.５９ 4.６８ 5.７９ 5.５３ １日 1.９５ 5.０４ 5.７５ 5.５０ ５日 5.０９ 5.０６ 5.８０ 5.４９ ９日 5.１３ 5.０６ 5.７６ 5.４８ １５日 5.１３ 5.０４ 5.８０ 5.４８ ─────────────────────────────────
【００２４】結論として、化合物２ａの保存は通常の条
件で行うことができ、湿気に曝すことを避けるための特
別な用心は不要である。従って、通常の条件で保存した
場合、化合物２ａの品質は、同じ条件において、水分に
応じて異なる品質を示すかも知れない化合物１ａとは異
なり、維持される。吸湿性も、錠剤を製造した直後に、
薬剤の品質に影響を与えるかも知れない。事実、製造工
程の間、薬剤を、それが水分を取り込むことのできる通
常の周囲条件に曝した。表IVに強調したように、混合
（ａ）段階及び錠剤化（ｂ）段階の間で安定な水分を示
す化合物２ａと比較して、化合物１ａの水分は増加して
いる。
件で行うことができ、湿気に曝すことを避けるための特
別な用心は不要である。従って、通常の条件で保存した
場合、化合物２ａの品質は、同じ条件において、水分に
応じて異なる品質を示すかも知れない化合物１ａとは異
なり、維持される。吸湿性も、錠剤を製造した直後に、
薬剤の品質に影響を与えるかも知れない。事実、製造工
程の間、薬剤を、それが水分を取り込むことのできる通
常の周囲条件に曝した。表IVに強調したように、混合
（ａ）段階及び錠剤化（ｂ）段階の間で安定な水分を示
す化合物２ａと比較して、化合物１ａの水分は増加して
いる。
【００２５】
【表４】 表IV ─────────────────────────── 水分（＊） 化合物 １ａ 化合物 ２ａ 開始 0.６２％ 4.９０％ 中間体（ａ） 0.６６％ 4.９０％ 最終 （ｂ） 1.０２％ 4.９０％ ─────────────────────────── （＊）化合物１ａの重量の％として表した
【００２６】従って、個々の錠剤の薬剤含有量は、化合
物１ａの代わりに化合物２ａを使用したときに、予測可
能でありかつ再現性がある。表Ｖに示したように、化合
物２ａの水分は採用された条件で、極端に乾燥した条件
（１１ＲＨ、３７℃）でさえも影響を受けない。従っ
て、物理的安定性は化合物２ａの重要な利点である。そ
の品質は、幅広い範囲の条件にわたって安定であり、そ
の保存及び取扱いは化合物１ａとは違って絶対的に容易
である。
物１ａの代わりに化合物２ａを使用したときに、予測可
能でありかつ再現性がある。表Ｖに示したように、化合
物２ａの水分は採用された条件で、極端に乾燥した条件
（１１ＲＨ、３７℃）でさえも影響を受けない。従っ
て、物理的安定性は化合物２ａの重要な利点である。そ
の品質は、幅広い範囲の条件にわたって安定であり、そ
の保存及び取扱いは化合物１ａとは違って絶対的に容易
である。
【００２７】
【表５】 表Ｖ ─────────────────────────── ３７℃で 化合物 ２ａ １1.２％ＲＨ ─────────────────────────── ０時間 5.２６a) ２時間 5.３２ ４時間 5.３１ ６時間 5.３１ ２１日 5.２９ ─────────────────────────── a) 化合物１ａの重量の％として表した水分
【００２８】化合物２ｂは、表VIに示すように、化合物
１ｂに比較して種々の温度及び相対湿度（ＲＨ）での保
存条件で安定である。これに対して化合物１ｂは水分吸
収に対して顕著な傾向を示す。
１ｂに比較して種々の温度及び相対湿度（ＲＨ）での保
存条件で安定である。これに対して化合物１ｂは水分吸
収に対して顕著な傾向を示す。
【００２９】
【表６】 表VI ──────────────────────────────── 化合物 １ｂ 化合物 ２ｂ ──────────────────────────────── 期間 相対湿度 相対湿度 ４9.２％ ７4.８％ ４9.２％ ７4.８％ ３７℃ ０時間 1.１３ 1.１３ 5.００ 5.００ ２時間 2.１８ 4.９９ 5.０３ 5.０５ ４時間 2.５８ 4.９３ 5.０４ 5.０５ ６時間 3.０１ 4.９７ 5.００ 5.０７ １日 4.０７ 4.９０ 5.００ 5.０７ ４日 4.８１ 4.９２ 5.０４ 5.０７ １０日 4.８２ 4.８５ 4.９５ 4.９７ ３０日 4.８１ 4.８１ 5.０２ 5.００ ─────────────────────────────────
【００３０】結論として、化合物２ｂの保存は、通常の
条件で行うことができ、湿気に曝すことを避けるための
特別な用心は不要である。従って、通常の条件で保存し
た場合、化合物２ｂの品質は、同じ条件において、水分
に応じて異なる品質を示すかも知れない化合物１ｂとは
異なり、維持される。表VII に示したように、化合物２
ｂの水分は採用された条件で、極端に乾燥した条件（１
１ＲＨ、３７℃）でさえも影響を受けない。従って、物
理的安定性は化合物２ｂの重要な利点である。その品質
は、幅広い範囲の条件にわたって安定であり、その保存
及び取扱いは化合物１ｂとは違って絶対的に容易であ
る。
条件で行うことができ、湿気に曝すことを避けるための
特別な用心は不要である。従って、通常の条件で保存し
た場合、化合物２ｂの品質は、同じ条件において、水分
に応じて異なる品質を示すかも知れない化合物１ｂとは
異なり、維持される。表VII に示したように、化合物２
ｂの水分は採用された条件で、極端に乾燥した条件（１
１ＲＨ、３７℃）でさえも影響を受けない。従って、物
理的安定性は化合物２ｂの重要な利点である。その品質
は、幅広い範囲の条件にわたって安定であり、その保存
及び取扱いは化合物１ｂとは違って絶対的に容易であ
る。
【００３１】
【表７】 表VII ─────────────────────────── ３７℃で 化合物 ２ｂ １1.２％ＲＨ ─────────────────────────── ０時間 5.０２a) １時間 5.００ ２時間 4.８５ ４時間 4.８０ ６時間 4.７０ ６日 4.７０ ─────────────────────────── a) 化合物１ｂの重量の％として表した水分
【００３２】微粉砕に関する検討及び均質性 台形の0.０８０mm径開口を有する円形篩ステンレススチ
ールを備えた FRITSCH・パルバリゼッテ・１４ポトー・
スピード・ミル（Pulverisette 14 Potor Speed Mill）
によって、微粉砕工程を行った。サンプルを２0.０００
rpm のモーター速度で２回該ミルに通した。該サンプル
の品質及び劣化生成物をＴＬＣ及びＨＰＬＣで分析し、
物理的状態をＤＳＣで分析し、水分をＴＧＡにより分析
し、粒子サイズ分布をマーキュリー・インストルージョ
ン・ポロシメーターで分析した。該微粉砕した化合物
を、非常に低い投与レベル（0.５mg）で、直接混合及び
直接圧縮製造方法によって、カプセル及び錠剤にそれぞ
れ配合した。仕上がった固体投与形態について、少なく
とも１０個のカプセルまたは錠剤について化合物含量を
測定することによって、均質含量試験(uniformity cont
enttest）を行った。許容できる配合であるためには、
変動係数は１５％未満でなければならない。化合物２ａ
は、化合物１ａに比較して、微粉砕に対して意外でより
良好な安定性を示す。ローター速度２0,０００rpm で化
合物１ａ及び２ａを微粉砕した後の劣化生成物の％は、
それぞれ0.６５％及び0.０％である。一方、微粉砕効率
のもう１つの関連するパラメーター指標である粒子サイ
ズの低下は、マーキュリー・ポロシメーター分析によっ
て示されるように、２つの化合物について同じランクに
達する。微粉砕に対する化合物２ａの高い安定性は、最
終組成物中で活性薬剤の高い品質が得られ、かつ、関連
する劣化生成物の含有が避けられるので、化合物１ａよ
り大きな利益をもたらす。
ールを備えた FRITSCH・パルバリゼッテ・１４ポトー・
スピード・ミル（Pulverisette 14 Potor Speed Mill）
によって、微粉砕工程を行った。サンプルを２0.０００
rpm のモーター速度で２回該ミルに通した。該サンプル
の品質及び劣化生成物をＴＬＣ及びＨＰＬＣで分析し、
物理的状態をＤＳＣで分析し、水分をＴＧＡにより分析
し、粒子サイズ分布をマーキュリー・インストルージョ
ン・ポロシメーターで分析した。該微粉砕した化合物
を、非常に低い投与レベル（0.５mg）で、直接混合及び
直接圧縮製造方法によって、カプセル及び錠剤にそれぞ
れ配合した。仕上がった固体投与形態について、少なく
とも１０個のカプセルまたは錠剤について化合物含量を
測定することによって、均質含量試験(uniformity cont
enttest）を行った。許容できる配合であるためには、
変動係数は１５％未満でなければならない。化合物２ａ
は、化合物１ａに比較して、微粉砕に対して意外でより
良好な安定性を示す。ローター速度２0,０００rpm で化
合物１ａ及び２ａを微粉砕した後の劣化生成物の％は、
それぞれ0.６５％及び0.０％である。一方、微粉砕効率
のもう１つの関連するパラメーター指標である粒子サイ
ズの低下は、マーキュリー・ポロシメーター分析によっ
て示されるように、２つの化合物について同じランクに
達する。微粉砕に対する化合物２ａの高い安定性は、最
終組成物中で活性薬剤の高い品質が得られ、かつ、関連
する劣化生成物の含有が避けられるので、化合物１ａよ
り大きな利益をもたらす。
【００３３】化合物２ｂは、類似の効能を有する化合物
１ｂに比較して、微粉砕に対し同様な安定性を示す。事
実、微粉砕効率のもう１つの関連するパラメーター指標
である粒子サイズの低下は、マーキュリー・ポロシメー
ター分析により示されるように、該２つの化合物につい
て同じランクに達する。微粉砕に対する化合物２ｂの高
い物理的安定性（化合物１ｂは0.８７％から2.３２％の
水分に推移するのに対し、化合物２ｂは4.８％のまま変
化しない）は、最終組成物中で活性薬剤の高い品質が得
られ、かつ、関連する劣化生成物の含有が避けられるの
で、化合物１ｂにより大きな利益をもたらす。化合物２
ａ及び２ｂは、表VIII、IX及びＸにおいて２ａについて
示したように、種々の条件で長期間保存した後、化合物
１ａ及び１ｂに比較して、カプセル及び錠剤でより良好
な安定性を示す。これら最終組成物中での薬剤の安定性
は、促進された安定性試験（accelerated stability te
st）または長期間リアルタイム安定性試験（long term
real time stability test）で測定することができる。
促進された安定性試験においては、上記の医薬組成物
を、高温に種々の相対湿度に一定時間曝す。かかる試験
は、通常の条件での該組成物の安定性の指標になると考
えられる。長期間リアルタイム安定性試験においては、
該最終組成物を、周囲温度で種々の相対湿度での通常の
保存条件に曝す。促進された安定性試験及び長期間リア
ルタイム安定性試験の両方において、化合物２ａ及び２
ｂは、化合物１ａ及び１ｂよりもより良好な安定性を示
す。
１ｂに比較して、微粉砕に対し同様な安定性を示す。事
実、微粉砕効率のもう１つの関連するパラメーター指標
である粒子サイズの低下は、マーキュリー・ポロシメー
ター分析により示されるように、該２つの化合物につい
て同じランクに達する。微粉砕に対する化合物２ｂの高
い物理的安定性（化合物１ｂは0.８７％から2.３２％の
水分に推移するのに対し、化合物２ｂは4.８％のまま変
化しない）は、最終組成物中で活性薬剤の高い品質が得
られ、かつ、関連する劣化生成物の含有が避けられるの
で、化合物１ｂにより大きな利益をもたらす。化合物２
ａ及び２ｂは、表VIII、IX及びＸにおいて２ａについて
示したように、種々の条件で長期間保存した後、化合物
１ａ及び１ｂに比較して、カプセル及び錠剤でより良好
な安定性を示す。これら最終組成物中での薬剤の安定性
は、促進された安定性試験（accelerated stability te
st）または長期間リアルタイム安定性試験（long term
real time stability test）で測定することができる。
促進された安定性試験においては、上記の医薬組成物
を、高温に種々の相対湿度に一定時間曝す。かかる試験
は、通常の条件での該組成物の安定性の指標になると考
えられる。長期間リアルタイム安定性試験においては、
該最終組成物を、周囲温度で種々の相対湿度での通常の
保存条件に曝す。促進された安定性試験及び長期間リア
ルタイム安定性試験の両方において、化合物２ａ及び２
ｂは、化合物１ａ及び１ｂよりもより良好な安定性を示
す。
【００３４】
【表８】 表VIII 促進された安定性試験 ─────────────────────────────── 化合物１ａ 化合物２ａ 劣化物（％） 劣化物（％） ─────────────────────────────── １ヵ月／５５℃* 2.０％ 0.５％ ３ヵ月／５５℃ 3.２％ 1.６％ ─────────────────────────────── * レベン・バーガー Pharm. Act. Helv. 50 (1975) 88-
91に従った。室温での２年間の保存に等しい。錠剤及び
カプセルは、アルミニウムホイルでＰＶＣ／ＰＶＤＣブ
リスターの中に包装した。
91に従った。室温での２年間の保存に等しい。錠剤及び
カプセルは、アルミニウムホイルでＰＶＣ／ＰＶＤＣブ
リスターの中に包装した。
【００３５】
【表９】 表IX 促進された安定性試験 ─────────────────────────────────── 化合物１ａ 化合物２ａ 劣化物（％） 劣化物（％） ─────────────────────────────────── ３ヵ月／４０℃ Ｃ−７５％ ＲＨ* 0.８％ 0.５％ ６ヵ月／４０℃ Ｃ−７５％ ＲＨ 1.７％ 1.０％ ─────────────────────────────────── * “Guidelines for stability studies for Human Dru
gs and Biologics”(1987) (USA/FDA)に従った。室温で
の２年間の保存に等しい。錠剤及びカプセルは、アルミ
ニウムホイルでＰＶＣ／ＰＶＤＣブリスターの中に包装
した。
gs and Biologics”(1987) (USA/FDA)に従った。室温で
の２年間の保存に等しい。錠剤及びカプセルは、アルミ
ニウムホイルでＰＶＣ／ＰＶＤＣブリスターの中に包装
した。
【００３６】
【表１０】 表Ｘ 長期間リアルタイム安定性試験 ─────────────────────────────────── 化合物１ａ 化合物２ａ 劣化物（％） 劣化物（％） ─────────────────────────────────── ３ヵ月／４０℃ 0.６％ 0.４％ ６ヵ月／３０℃ Ｃ−７０％ ＲＨ 0.５％ 0.１％ ６ヵ月／４０℃ 1.１％ 0.６％ ─────────────────────────────────── 錠剤及びカプセルは、アルミニウムホイルでＰＶＣ／Ｐ
ＶＤＣブリスターの中に包装した。
ＶＤＣブリスターの中に包装した。
【００３７】結局、化合物２ａ及び２ｂの包装は、吸湿
性であるかまたは安定性に劣る製品の完全性を保護する
ためにフィルムまたは格別な材料を使用することなく、
通常の材料を使用して簡単に行うことができる。本発明
の更なる特徴によれば、上記に規定したように、医薬キ
ャリアーまたは賦形剤と共に有効量の化合物２ａ及び２
ｂを有効成分として含む医薬組成物が提供される。特に
好ましいものは、全身投与、特に経口投与用組成物であ
る。本発明による医薬組成物は周知の方法、例えば、混
合、顆粒化、錠剤化及びフィルム‐コーティングで得る
ことができる。かくして、例えば、化合物２ａ及び２ｂ
を１または２以上の固体キャリアーと混合し、得られた
混合物を要すれば顆粒化し、錠剤またはフィルム‐コー
ティングに対するコアが得れるように他の賦形剤を加え
ることによって、経口投与用医薬組成物を得ることが可
能である。好適なキャリアーは、特にラクトース、マン
ニトール、ソルビトール及び／またはリン酸二カルシウ
ムの如き希釈剤、更に、コーン・スターチ、メイズ・ス
ターチ、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンの如き湿潤結合剤及びまた
は、望ましくは、アルギニン酸またはアルギニン酸塩、
デンプン、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドンの
如き消毒剤である。更なる賦形剤は、コロイド状二酸化
ケイ素酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸カルシウム及び／またはポリ
エチレングリコールまたはその誘導体の如き滑剤であ
る。
性であるかまたは安定性に劣る製品の完全性を保護する
ためにフィルムまたは格別な材料を使用することなく、
通常の材料を使用して簡単に行うことができる。本発明
の更なる特徴によれば、上記に規定したように、医薬キ
ャリアーまたは賦形剤と共に有効量の化合物２ａ及び２
ｂを有効成分として含む医薬組成物が提供される。特に
好ましいものは、全身投与、特に経口投与用組成物であ
る。本発明による医薬組成物は周知の方法、例えば、混
合、顆粒化、錠剤化及びフィルム‐コーティングで得る
ことができる。かくして、例えば、化合物２ａ及び２ｂ
を１または２以上の固体キャリアーと混合し、得られた
混合物を要すれば顆粒化し、錠剤またはフィルム‐コー
ティングに対するコアが得れるように他の賦形剤を加え
ることによって、経口投与用医薬組成物を得ることが可
能である。好適なキャリアーは、特にラクトース、マン
ニトール、ソルビトール及び／またはリン酸二カルシウ
ムの如き希釈剤、更に、コーン・スターチ、メイズ・ス
ターチ、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドンの如き湿潤結合剤及びまた
は、望ましくは、アルギニン酸またはアルギニン酸塩、
デンプン、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドンの
如き消毒剤である。更なる賦形剤は、コロイド状二酸化
ケイ素酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸カルシウム及び／またはポリ
エチレングリコールまたはその誘導体の如き滑剤であ
る。
【００３８】フィルム‐コートに対するコアは、好適な
コーティングで被覆してもよく、胃抵抗性（gastro-res
istent）の場合には、アラビアゴム、タルク、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／または二
酸化チタンを任意に含有する濃い砂糖溶液；胃抵抗性コ
ーティングを行うための適当な有機または水性溶媒に溶
かしたラクエアー(lacquer）溶液；アセチルセルロース
・フタル酸エステルの如き適当なセルロース化合物の溶
液；またはアクリル酸及びメタクリル酸のコポリマーを
使用してもよい。追加の賦形剤としては、例えば、香料
及び着色剤を存在させてもよい。経口投与のための医薬
組成物は、硬いゼラチンカプセルとして存在してもよ
い。これらカプセルは、ラクトース、セルロース、リン
酸カルシウムの如き希釈剤；タルクまたはステアリン酸
マグネシウムの如き滑剤；及び／またはデンプン、セル
ロース誘導体、ポリマーの如き崩壊剤と混合した化合物
２ａ及び２ｂを含有してもよい。ソフトカプセルにおい
ては、化合物２ａ（または２ｂ）を、ピーナッツ油、パ
ラフィン油、ポリエチレングリコールまたはポリプロピ
レングリコール、デンプン水素化誘導体の溶液の如き適
当な液体賦形剤と混合してもよい。直腸投与のための医
薬組成物は、ココアバターまたは他のグリセリドの如き
通常の座薬ベースと共に化合物２ａ（２ｂ）を含有する
座薬の形である。該組成物は、一回に投与する量の活性
成分を供給するように調整された投与単位で配合される
のが有利である。各投与単位は、0.１〜２０mg、好まし
くは0.２〜１５mgの活性成分を含有してもよい。かかる
投与単位は、好適には、１日の総投与量が0.０１〜２０
mgになるように、１日に１回以上、例えば、２回または
３回投与してもよい。以下の実施例は、本発明を説明す
るものであるが、その範囲を限定するものではない。
コーティングで被覆してもよく、胃抵抗性（gastro-res
istent）の場合には、アラビアゴム、タルク、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／または二
酸化チタンを任意に含有する濃い砂糖溶液；胃抵抗性コ
ーティングを行うための適当な有機または水性溶媒に溶
かしたラクエアー(lacquer）溶液；アセチルセルロース
・フタル酸エステルの如き適当なセルロース化合物の溶
液；またはアクリル酸及びメタクリル酸のコポリマーを
使用してもよい。追加の賦形剤としては、例えば、香料
及び着色剤を存在させてもよい。経口投与のための医薬
組成物は、硬いゼラチンカプセルとして存在してもよ
い。これらカプセルは、ラクトース、セルロース、リン
酸カルシウムの如き希釈剤；タルクまたはステアリン酸
マグネシウムの如き滑剤；及び／またはデンプン、セル
ロース誘導体、ポリマーの如き崩壊剤と混合した化合物
２ａ及び２ｂを含有してもよい。ソフトカプセルにおい
ては、化合物２ａ（または２ｂ）を、ピーナッツ油、パ
ラフィン油、ポリエチレングリコールまたはポリプロピ
レングリコール、デンプン水素化誘導体の溶液の如き適
当な液体賦形剤と混合してもよい。直腸投与のための医
薬組成物は、ココアバターまたは他のグリセリドの如き
通常の座薬ベースと共に化合物２ａ（２ｂ）を含有する
座薬の形である。該組成物は、一回に投与する量の活性
成分を供給するように調整された投与単位で配合される
のが有利である。各投与単位は、0.１〜２０mg、好まし
くは0.２〜１５mgの活性成分を含有してもよい。かかる
投与単位は、好適には、１日の総投与量が0.０１〜２０
mgになるように、１日に１回以上、例えば、２回または
３回投与してもよい。以下の実施例は、本発明を説明す
るものであるが、その範囲を限定するものではない。
【００３９】
【実施例】実施例１ エンド−2,３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル
−８−アザビシクロ〔3. 2.１〕オクタ−３−イル）−２
−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸
アミド・塩酸塩・１水和物（化合物２ａ） エンド−2,３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド（４
８ｇ、0.１７８モル）を、加熱及び攪拌下に８５％水性
エタノール（４００ml）に溶解した。次いで、酸性のｐ
Ｈになるまで、塩酸ガスを濾過した透明な該溶液中にバ
ブリングした。室温で２日間放置した後、分離した白色
晶を濾取し、８５％水性エタノール（５０ml）で洗浄し
て４０℃で減圧下２４時間乾燥した。４3.５ｇの表題の
化合物が得られた。 Ｈ2 Ｏ（Ｋ．Ｆ．） 測定値（％）5.０４ 計算値（％）5.０８ 分析 測定値（％） C 54.10 H 6.50 N 15.74 Cl 9.95 C16H20N4O2 ・H2O ・HCl 計算値（％） C 54.16 H 6.53 N 15.79 Cl 9.99
−８−アザビシクロ〔3. 2.１〕オクタ−３−イル）−２
−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸
アミド・塩酸塩・１水和物（化合物２ａ） エンド−2,３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド（４
８ｇ、0.１７８モル）を、加熱及び攪拌下に８５％水性
エタノール（４００ml）に溶解した。次いで、酸性のｐ
Ｈになるまで、塩酸ガスを濾過した透明な該溶液中にバ
ブリングした。室温で２日間放置した後、分離した白色
晶を濾取し、８５％水性エタノール（５０ml）で洗浄し
て４０℃で減圧下２４時間乾燥した。４3.５ｇの表題の
化合物が得られた。 Ｈ2 Ｏ（Ｋ．Ｆ．） 測定値（％）5.０４ 計算値（％）5.０８ 分析 測定値（％） C 54.10 H 6.50 N 15.74 Cl 9.95 C16H20N4O2 ・H2O ・HCl 計算値（％） C 54.16 H 6.53 N 15.79 Cl 9.99
【００４０】実施例２ （化合物２ａ） エンド−2,３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩
酸塩（１００ｇ、0.３モル）を、緩やかに加熱すること
によって、９５％エタノール（７４０ml）及び水（８７
ml）の溶液に溶解した。濾過後、透明な該溶液を室温で
２日間放置した。分離した結晶を濾取し、８５％水性エ
タノール（５０ml）で洗浄して４０℃で減圧下２日間乾
燥した。６5.５ｇの表題の化合物が得られた。 Ｈ2 Ｏ（Ｋ．Ｆ．） 測定値（％）4.９９ 計算値（％）5.０８ 分析 測定値（％） C 54.21 H 6.48 N 15.83 Cl 9.95 C16H20N4O2 ・H2O ・HCl 計算値（％） C 54.16 H 6.53 N 15.79 Cl 9.99
ビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩
酸塩（１００ｇ、0.３モル）を、緩やかに加熱すること
によって、９５％エタノール（７４０ml）及び水（８７
ml）の溶液に溶解した。濾過後、透明な該溶液を室温で
２日間放置した。分離した結晶を濾取し、８５％水性エ
タノール（５０ml）で洗浄して４０℃で減圧下２日間乾
燥した。６5.５ｇの表題の化合物が得られた。 Ｈ2 Ｏ（Ｋ．Ｆ．） 測定値（％）4.９９ 計算値（％）5.０８ 分析 測定値（％） C 54.21 H 6.48 N 15.83 Cl 9.95 C16H20N4O2 ・H2O ・HCl 計算値（％） C 54.16 H 6.53 N 15.79 Cl 9.99
【００４１】実施例３ （化合物２ａ） エンド−2,３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド（５
ｇ、0.０１６６モル）を、緩やかに加熱することによっ
て、無水エタノール（４０ml）に溶解した。次いで、３
７％塩酸（３ml）及び水（４ml）の溶液を、濾過した熱
溶液にゆっくりと加えた。室温で２日間放置した溶液か
ら分離した結晶を濾取し、８５％水性エタノール（５m
l）で洗浄して４０℃で減圧下２４時間乾燥した。3.６
ｇの表題の化合物が得られた。 Ｈ2 Ｏ（Ｋ．Ｆ．） 測定値（％）5.００ 計算値（％）5.０８ 分析 測定値（％） C 54.20 H 6.50 N 15.70 Cl 10.02 C16H20N4O2 ・H2O ・HCl 計算値（％） C 54.16 H 6.53 N 15.79 Cl 9.99
ビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−
１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド（５
ｇ、0.０１６６モル）を、緩やかに加熱することによっ
て、無水エタノール（４０ml）に溶解した。次いで、３
７％塩酸（３ml）及び水（４ml）の溶液を、濾過した熱
溶液にゆっくりと加えた。室温で２日間放置した溶液か
ら分離した結晶を濾取し、８５％水性エタノール（５m
l）で洗浄して４０℃で減圧下２４時間乾燥した。3.６
ｇの表題の化合物が得られた。 Ｈ2 Ｏ（Ｋ．Ｆ．） 測定値（％）5.００ 計算値（％）5.０８ 分析 測定値（％） C 54.20 H 6.50 N 15.70 Cl 10.02 C16H20N4O2 ・H2O ・HCl 計算値（％） C 54.16 H 6.53 N 15.79 Cl 9.99
【００４２】実施例４ エンド−３−エチル−2,３−ジ
ヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩・１水和物
（化合物２ｂ） 塩基としてのエンド−３−エチル−2,３−ジヒドロ−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクタ−
３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸アミド（１０ｇ、３0.４モル）を、加熱
及び攪拌下に９５％イソプロパノールの水溶液（８０m
l）に溶解した。酸性のｐＨになるまで、塩酸ガスを濾
過した透明な該溶液中にバブリングした。該溶液を静置
して、塩酸塩・１水和物である望ましい化合物を結晶化
することによって分離した。これを濾取し、水分を含ま
せたイソプロパノールで洗浄して４０℃で減圧下２４時
間乾燥した。１0.５ｇ、m.p.２４４〜２４５℃、ＫＦ
4.６８％。 分析 測定値（％） C 56.10 H 7.04 N 14.51 C18H24N4O2 ・HCl ・H2O 計算値（％） C 56.46 H 7.11 N 14.63
ヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.
１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩・１水和物
（化合物２ｂ） 塩基としてのエンド−３−エチル−2,３−ジヒドロ−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクタ−
３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸アミド（１０ｇ、３0.４モル）を、加熱
及び攪拌下に９５％イソプロパノールの水溶液（８０m
l）に溶解した。酸性のｐＨになるまで、塩酸ガスを濾
過した透明な該溶液中にバブリングした。該溶液を静置
して、塩酸塩・１水和物である望ましい化合物を結晶化
することによって分離した。これを濾取し、水分を含ま
せたイソプロパノールで洗浄して４０℃で減圧下２４時
間乾燥した。１0.５ｇ、m.p.２４４〜２４５℃、ＫＦ
4.６８％。 分析 測定値（％） C 56.10 H 7.04 N 14.51 C18H24N4O2 ・HCl ・H2O 計算値（％） C 56.46 H 7.11 N 14.63
【００４３】実施例５ （化合物２ｂ） エンド−３−エチル−2,３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン
酸アミド・塩酸塩を、加熱下にイソプロパノール（１５
ml）及び水（0.５ml）の溶液に溶解した。熱溶液を濾過
し放冷した。目的とする化合物を分離し、濾過し、水分
を含ませたイソプロパノールで洗浄して４０℃で減圧下
２４時間乾燥した。2.８５ｇ、m.p.２４１〜２４３℃、
ＫＦ 4.７５％。 分析 測定値（％） C 56.20 H 7.13 N 14.56 C18H24N4O2 ・HCl ・H2O 計算値（％） C 54.46 H 7.11 N 14.63
ル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクタ−３−イル）−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン
酸アミド・塩酸塩を、加熱下にイソプロパノール（１５
ml）及び水（0.５ml）の溶液に溶解した。熱溶液を濾過
し放冷した。目的とする化合物を分離し、濾過し、水分
を含ませたイソプロパノールで洗浄して４０℃で減圧下
２４時間乾燥した。2.８５ｇ、m.p.２４１〜２４３℃、
ＫＦ 4.７５％。 分析 測定値（％） C 56.20 H 7.13 N 14.56 C18H24N4O2 ・HCl ・H2O 計算値（％） C 54.46 H 7.11 N 14.63
【００４４】実施例６ （化合物２ｂ） 塩基としてのエンド−３−エチル−2,３−ジヒドロ−Ｎ
−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクタ−
３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸アミド（２４０ｇ、0.７３モル）を、加
熱及び攪拌下にイソプロパノール（２３６０ml）該溶液
を濾過し、３７％塩酸（１２５ml）水溶液を加えた。静
置し、目的とする化合物を放置して分離し、濾過し、９
５％水性イソプロパノールで洗浄して４０℃で減圧下２
４時間乾燥した。２６０ｇを得た。m.p.２４３〜２４５
℃、ＫＦ 4.７％。 分析 測定値（％） C 55.97 H 7.00 N 14.54 C18H24N4O2 ・HCl ・H2O 計算値（％） C 56.46 H 7.11 N 14.63
−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクタ−
３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−
１−カルボン酸アミド（２４０ｇ、0.７３モル）を、加
熱及び攪拌下にイソプロパノール（２３６０ml）該溶液
を濾過し、３７％塩酸（１２５ml）水溶液を加えた。静
置し、目的とする化合物を放置して分離し、濾過し、９
５％水性イソプロパノールで洗浄して４０℃で減圧下２
４時間乾燥した。２６０ｇを得た。m.p.２４３〜２４５
℃、ＫＦ 4.７％。 分析 測定値（％） C 55.97 H 7.00 N 14.54 C18H24N4O2 ・HCl ・H2O 計算値（％） C 56.46 H 7.11 N 14.63
【００４５】実施例７ 錠剤 化合物２ａ（または２ｂ） 0.５mg ラクトース １４0.８mg コーンスターチ ３6.０mg コロイド状シリカ 1.８mg ステアリン酸マグネシウム 0.９mg 製造法：化合物２ａ（または２ｂ）、ラクトース及びコ
ーンスターチを混合し水で均一に湿らせた。湿気を吸収
したものを篩にかけ、棚型乾燥機中で乾燥し、該混合物
を再び篩にかけ、コロイド状シリカ及びステアリン酸マ
グネシウムを添加した。次いで、該混合物を各１８０mg
の重量の錠剤にプレスした。各錠剤は0.５mgの化合物２
ａ（２ｂ）を含有した。
ーンスターチを混合し水で均一に湿らせた。湿気を吸収
したものを篩にかけ、棚型乾燥機中で乾燥し、該混合物
を再び篩にかけ、コロイド状シリカ及びステアリン酸マ
グネシウムを添加した。次いで、該混合物を各１８０mg
の重量の錠剤にプレスした。各錠剤は0.５mgの化合物２
ａ（２ｂ）を含有した。
【００４６】実施例８ カプセル 化合物２ａ 0.５mg ラクトース ２２7.１mg コーンスターチ ５8.０mg コロイド状シリカ 2.９mg ステアリン酸マグネシウム 1.５mg 製造法：化合物２ａを補助的な物質と混合し、該混合物
を篩にかけ、好適な装置中で均一に混合した。得られた
混合物を硬いゼラチンカプセルに充填した（カプセル当
たり２９０mg）。各カプセルは0.５mgの化合物２ａを含
有した。
を篩にかけ、好適な装置中で均一に混合した。得られた
混合物を硬いゼラチンカプセルに充填した（カプセル当
たり２９０mg）。各カプセルは0.５mgの化合物２ａを含
有した。
【００４７】実施例９ カプセル 化合物２ｂ 5.０mg ラクトース ２１0.５mg コーンスターチ ６0.０mg コロイド状シリカ 3.０mg ステアリン酸マグネシウム 1.５mg 製造法：化合物２ｂを補助的な物質と混合し、該混合物
を篩にかけ、好適な装置中で均一に混合した。得られた
混合物を硬いゼラチンカプセルに充填した（カプセル当
たり２８０mg）。各カプセルは５mgの化合物２ｂを含有
した。
を篩にかけ、好適な装置中で均一に混合した。得られた
混合物を硬いゼラチンカプセルに充填した（カプセル当
たり２８０mg）。各カプセルは５mgの化合物２ｂを含有
した。
【００４８】実施例１０ 座薬 化合物２ａ（２ｂ） １５mg 脂肪酸の半合成グリセリド １１８５mg 製造法：脂肪酸の半合成グリセリドを融解し、化合物２
ａ（２ｂ）を均一に攪拌しながら添加した。適当な温度
で冷却した後、融解物を予備形成した鋳型の中に注ぎ、
各１２００mgの座薬を得た。各座薬は１５mgの化合物２
ａ（２ｂ）を含有した。
ａ（２ｂ）を均一に攪拌しながら添加した。適当な温度
で冷却した後、融解物を予備形成した鋳型の中に注ぎ、
各１２００mgの座薬を得た。各座薬は１５mgの化合物２
ａ（２ｂ）を含有した。
【図１】化合物１ｂ及び２ｂの示差走査熱量分析チャー
トである。
トである。
【図２】化合物１ａ及び２ａの赤外線吸収スペクトルチ
ャートである。
ャートである。
【図３】化合物１ｂ及び２ｂの赤外線吸収スペクトルチ
ャートである。
ャートである。
【図４】化合物１ａ及び２ａの単結晶Ｘ線回折パターン
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アントワーヌ エツハーヤ イタリア ミラノ 20141 ミラノ ヴ ィア オリアーリ ６ (72)発明者 グラッツィア マフィオーネ イタリア ミラノ 20146 ミラノ ヴ ィア パニッツィ ６ア (72)発明者 マルコ テュルコーニ イタリア パヴィア 27058 ヴォーゲ ラ ヴィア グラムスチ 20 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 451/04 A61K 31/46 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) (54)【発明の名称】 エンド−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３− イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド及びエンド−３−エチ ル−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イ ル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩の結晶１水和物
Claims (5)
- 【請求項１】 式 【化１】 （化合物２ａ：Ｒ＝Ｈ） （化合物２ｂ：Ｒ＝Ｃ2Ｈ5） のエンド−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−
アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−
オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ア
ミド・塩酸塩及びエンド−３−エチル−２，３−ジヒド
ロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．
１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩の結晶１水
和物。 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物２ａ、２ｂをそれ
ぞれ製造する方法であって、エンド−２，３−ジヒドロ
−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕
オクタ−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−１−カルボン酸アミド、エンド−３−エチル−
２，３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミドをそれ
ぞれ熱水性溶媒に溶解し、塩化水素ガスを加えた後に該
溶液を濾過し、室温に冷却して化合物２ａ、２ｂの結晶
をそれぞれ得、室温から６０℃の温度で減圧下に乾燥す
ることを特徴とする方法。 - 【請求項３】 水性溶媒が８５％水性エタノールであ
る、請求項２記載の化合物２ａの製造方法。 - 【請求項４】 水性溶媒が９５％水性イソプロパノール
である、請求項２記載の化合物２ｂの製造方法。 - 【請求項５】 活性成分として、治療学的有効量の請求
項１のエンド−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン
酸アミド・塩酸塩及びエンド−３−エチル−２，３−ジ
ヒドロ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩のいず
れかの結晶１水和物を、医薬キャリアーまたは賦形剤と
共に含む、５−ＨＴ剤として使用する医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| IT92A000720 | 1992-03-26 | ||
| IT92A000723 | 1992-03-26 | ||
| ITMI920723A IT1254565B (it) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Forma cristallina dell'endo-2,3-diidro-n-(8 metil-8-azabiciclo-(3.2.1) ott-3-il)-2-oxo-1h-benzimidazolo-1-carbossamide cloridrato |
| ITMI920720A IT1254562B (it) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Forma cristallina dell'endo-3-etil-2,3-diidro-n-(8-metil-8-azabiciclo (3.2.1) ott-3-il)- 2-oxo-1h-benzimidazolo-1-carbossamide cloridrato |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673053A JPH0673053A (ja) | 1994-03-15 |
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|---|---|---|---|
| JP06649293A Expired - Lifetime JP3279707B2 (ja) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | エンド−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド及びエンド−３−エチル−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩の結晶１水和物 |
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