SK280555B6 - Kryštalické monohydráty hydrochloridu endo-2,3-dih - Google Patents

Kryštalické monohydráty hydrochloridu endo-2,3-dih Download PDF

Info

Publication number
SK280555B6
SK280555B6 SK226-93A SK22693A SK280555B6 SK 280555 B6 SK280555 B6 SK 280555B6 SK 22693 A SK22693 A SK 22693A SK 280555 B6 SK280555 B6 SK 280555B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
oxo
benzimidazole
dihydro
Prior art date
Application number
SK226-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK22693A3 (en
Inventor
Enzo Cereda
Enrica Dubini
Antoine Ezhaya
Grazia Maffione
Marco Turconi
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITMI920723A external-priority patent/IT1254565B/it
Priority claimed from ITMI920720A external-priority patent/IT1254562B/it
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia Spa filed Critical Boehringer Ingelheim Italia Spa
Publication of SK22693A3 publication Critical patent/SK22693A3/sk
Publication of SK280555B6 publication Critical patent/SK280555B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka kryštalických a farmakologicky účinných monohydrátov hydrochloridu endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1 ]okt-3-yl)-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-karboxamidu a hydrochloridu endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamidu, spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky „Joumal of Medicinal Chemistry, 1990, Vol. 33, No. 8“ opisuje syntézu a 5-HT3 antagonistické vlastnosti triedy derivátov kyseliny 2,3-dihydro-2-oxo-lII-benzimidazol-l-karboxylovej.
Európsky patent č. 309 423 opisuje súbor esterov a amidov kyseliny benzimidazolin-2-oxo-l-karboxylovej a ich fyziologicky prijateľné soli a roztoky, ktoré majú 5-HT antagonické vlastnosti. O týchto zlúčeninách sa tvrdí, že sú vhodné pri ošetrovaní chemoterapiou a radiáciou vyvolaného pocitu nevoľnosti a zvracania, oneskoreného vyprázdňovania žalúdka, porúch peristaltiky, predovšetkým porúch trávenia, plynatosti, pažerákového reflexu, príznaku podráždenia čriev a hypokinéze. O rovnakých zlúčeninách sa tiež tvrdí, že sú vhodné pri ošetrovaní určitých chorôb centrálneho nervového systému, ako napríklad pohybových chorôb, migrény, určitých bolestiach hlavy, stavoch úzkosti a psychóz. Bezvodé hydrochloridy endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1 ]okt-3-yl)-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-karboxamidu (zlúčenina vzorca la) a hydrochlorid endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karboxamidu (zlúčenina vzorca lb) sú v súčasnosti vyvinuté na klinické použitie ako antiemetiká a prostriedky pôsobiace proti stavom úzkosti.
R (zlúčenina vzorca la: R = H) (zlúčenina vzorca lb: R = C2H5)
Rovnaké zlúčeniny prejavujú schopnosť ako antipsychotické liečivá, ktoré nemajú extra pyramidálne vedľajšie účinky. Použitie zlúčenín vzorca la a vzorca lb pri ošetrovaní pacientov trpiacich organickými mentálnymi poruchami, ako je demencia a amnestické príznaky, je nárokované v talianskej patentovej prihláške č. MI 91 A 001 845. Farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny vzorca la a vzorca lb ako účinnú látku, boli tiež nárokované v uvedených patentových spisoch.
Z rôznych možností podávania zlúčenín vzorca la a vzorca lb pacientom môže byť zvyčajné podávanie buď orálnou cestou, použitím vhodných farmaceutických prostriedkov, ako sú napríklad tabletky, poťahované tabletky a kapsuly, alebo rektrálnou cestou, napríklad vo forme čapíkov. Tieto cesty podávania majú výhody v porovnaní na príklad s parenterálnou cestou v tom, že sa nevyžaduje prítomnosť lekára alebo niekoho iného, kto by mohol podať injekciu.
Dobrá výroba uvedených prostriedkov vhodných na perorálne podávanie liečiva závisí od rôznych parametrov, k:oré sa vzťahujú k samotnej povahe liečiva. Príklady takýchto parametrov, na ktoré však ich výpočet nie je obmedzený, zahŕňajú stálosť liečiva ako látky východiskovej za rôznych podmienok vyskytujúcich sa v jej okolí, stálosť počas spôsobu výroby a stálosť v konečných farmaceutických prostriedkoch. Liečivá látka používaná na výrobu uvedcných farmaceutických prostriedkov by mala byť taká čistá, ako je len možné a jej stálosť po predĺženom skladovaní pri rozdielnych okolitých podmienkach sa musi preskúšať, aby sa vyhlo použitiu liečiva, ktoré podľahlo rozkladu alebo liečiva s nepredvídateľne nižším obsahom zlúčeniny podľa vynálezu, než aký je vyžadovaný na spôsob výroby. V takom prípade obsah liečiva vjednotlivých tabletkách alebo kapsulách by bol nižší, než aký sa očakáva. Absorpcia vlhkosti znižuje obsah liečiva, pretože tá naberá hmotnosť v dôsledku prijímania vody. Liečivé látky so sklonom absorbovať vlhkosť sa musia chrániť pred vlhkosťou počas predĺženého skladovania, napríklad pridaním vhodných sušiacich prvkov alebo skladovaním liečiva v prostredí, ktoré je chránené pred vlhkosťou. Okrem toho absorpcia vlhkosti môže tiež znižovať obsah liečiva počas výrobného procesu, pokiaľ sa liečivá látka vystaví normálnym podmienkam bez akejkoľvek ochrany pred vlhkosťou.
Správne rozdelenie hmotnosti liečiva do jednotlivých kapsúl alebo tabletiek je rozhodujúcim činiteľom, predovšetkým pokiaľ sa vyžaduje nižšia dávka liečiva. Aby sa dosiahlo správne rozdelenie hmotnosti, môže sa znížiť veľkosť častíc liečiva na vhodnú hodnotu, napríklad zomletím. V skutočnosti sa častice s menšou veľkosťou lepšie rozdeľujú v rovnakom množstve do jedinej tabletky alebo kapsuly. Pretože mletie môže byť sprevádzané určitým stupňom rozkladu zlúčenín vzorca la alebo vzorca lb v dôsledku príliš tvrdých podmienok vyžadovaných pri tomto spôsebe, vysoká stálosť pri mletí predstavuje značnú výhodu, pretože umožňuje prípravu kapsúl a tabletiek obsahujúcich vhodné množstvo liečiva a vyhne sa prítomnosti produktov rozkladu. Okrem toho počas mletia produktu zdroj energie a tlaku môže spôsobiť polymorfné modifikácie, vznik amorfnej látky a zmenu kryštálovej mriežky s pevným povrchom. Tieto zmeny hrajú dôležitú úlohu v rôznych nasledujúcich technologických spôsoboch a biologicky farmaceutických charakteristikách.
Stálosť liečiva vo farmaceutických prostriedkoch je dôležitá pri stanovení obdobia použiteľnosti nového farmaceutického výrobku. Toto obdobie je také, že umožňuje podívať liečivú látku bez toho, aby sa prejavili nejaké riziká buď v dôsledku prítomnosti nadbytočného množstva potenciálne nebezpečných rozkladných produktov alebo v dôsledku nízkeho obsahu účinnej látky s ohľadom na množstvo, ktoré má byť prítomné. Vysoká stálosť liečebnej látky v uvedených farmaceutických prostriedkoch pri rôznych podmienkach skladovania predstavuje preto prídavnú výhodu tak pre pacienta, ako i pre výrobcu, pretože sa vyhne skladovaniu za riadených podmienok, rovnako ako čiastočnc j náhrade uplynutého výrobku.
Z uvedených príčin sa požadujú určité modifikácie pevného stavu liečiva na perorálne podávanie vo forme kapsúl, tabletiek alebo poťahovaných kapsúl, ktoré môžu zlepšiť ich fyzikálnu a chemickú stálosť, aby sa dosiahli zodpovedajúce výhody nad menej stálymi formami rovnakého liečiva. Príklady takých modifikácií, ktoré však žiadnjm spôsobom neobmedzujú ich vymenúvanie, zahŕňajú rôzne kryštalické formy základného liečiva, tiež s ohľadom na rozdielne alebo nové roztoky a soli s rozdielnymi fyziologicky prijateľnými kyselinami alebo zásadami, pokiaľ je liečivá látka prístupná na tvorbu soli.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je preto výroba nových kryštalických foriem zlúčenín vzorca la a vzorca lb, ktoré nemajú uvedené nevýhody.
Teraz boli nájdené nové kryštalické formy monohydrátov zlúčenín vzorca la a vzorca lb (zlúčeniny vzorca 2a a vzorca 2b), ktoré nie sú špecificky nárokované v európskom patente i. 309 423 a ktoré majú konečné výhody v porovnaní s bezvodou formou. V skutočnosti zlúčeniny vzorca 2a a vzorca 2b neabsorbujú vlhkosť počas skladovania pred spôsobom výroby kapsúl, tabletiek a poťahovaných tabletiek pri rozdielnych podmienkach teploty a relatívnej vlhkosti a počas samotného spôsobu výroby. Okrem toho sú stálejšie ako príslušné zlúčeniny vzorca la a vzorca lb vo všetkých fázach uvedeného spôsobu výroby, predovšetkým počas mletia a ešte okrem toho sú stálejšie pri skladovaní vo forme kapsúl, tabletiek alebo poťahovaných tabletiek pri rozdielnych podmienkach teploty a relatívnej vlhkosti. Okrem toho nové kryštalické formy sú vybavené antagonistickým účinkom na 5-HT receptory.
Preto sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca
(zlúčenina vzorca 2a: R = H) (zlúčenina vzorca 2b: R = C2H5), ktoré majú nasledujúce rôntgenové kryštálové údaje (rontgenová difrakcia monokryštálu):
zlúčenina 2a: jednoklonná-PŽ^C bunka, a = 11,668 A, b = 11,714 A, c = 13,672 A, a = 90°, β = 114,83°, γ = 90° zlúčenina 2b: jednoklonná-P21/C, a = 13,869, b = 16,449, c = 8,550 A, β = 97,64°, V = 1933,1 A3, Z = 4.
Vynález sa tiež týka spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Zlúčeniny vzorca 2a a vzorca 2b sa môžu vyrábať rozpustením zlúčenín vzorca la a vzorca lb ako voľných zásad, v horúcom vodnom rozpúšťadle, výhodne v horúcom vodnom alkanole, prídavkom potrebného množstva bezvodého chlorovodíka, filtráciou výsledného roztoku a nasledujúcim ponechaním filtrátu, aby vychladol na laboratórnu teplotu. Pri výhodnom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny vzorca 2a vyrábajú použitím horúceho vodného alkanolu, výhodne horúceho 85 % vodného etanolu. Kryštály zlúčeniny vzorca 2a sa môžu zachytiť filtráciou pri zníženom tlaku a premyť malým množstvom vodného etanolu. Pri výhodnom uskutočnení spôsobu tohto vynálezu sa zlúčenina vzorca 2b vyrába použitím horúceho vodného alkanolu, napríklad horúceho 95 % vodného izopropanolu. Kryštály zlúčeniny vzorca 2b sa môžu zachytiť filtráciou pri zníženom tlaku a premyť malým množstvom vodného izopropanolu Takto získané kryštály zlúčenín vzorca 2a a vzorca 2b sa môžu vysušiť pri teplote od laboratórnej teploty do 60 °C pri zníženom tlaku, predovšetkým výhodne pri teplote 40 °C pri tlaku 13,3 Pa počas 24 hodín bez akejkoľvek viditeľnej straty obsahu vody. Obsah vody sa môže merať bežnými technickými postupmi ako Karí Fischerovým testom. Podľa iného uskutočnenia sa zlúčeniny vzorca 2a vzorca 2b môžu zvyčajne vyrobiť rozpustením bezvodej formy zlúčenín vzorca la a vzorca lb, ako hydrochloridu, v horúcom vodnom etanole, výhodne v 85 % etanole (prípadne v horúcom vodnom izopropanole, výhodne v 95 % izopropanole) a potom sa roztok nechá ochladiť na laboratórnu teplotu, kryštály zlúčeniny vzorca 2a (alebo vzorca 2b) oddelené zo studeného roztoku sa zachytia filtráciou pri zníženom tlaku a spracujú, ako je opísané.
Podľa iného možného uskutočnenia sa rovnaké zlúčeniny môžu vyrobiť tým, že sa zlúčeniny vzorca la alebo lb vystavia pôsobeniu vlhkej atmosféry, napríklad vzduchu alebo dusíku, pri teplote medzi laboratórnou teplotou a 40 °C, výhodne pri laboratórnej teplote. Absorpcia vody môže vyžadovať premenný čas, hlavne podľa veľkosti kryštálov východiskovej zlúčeniny a relatívnej vlhkosti. Spôsob je ukončený, pokiaľ sa nezaznamená ďalšie zvýšenie hmotnosti. Obsah vody sa môže bežne merať Karí Fischerovou skúškou a pre zlúčeninu vzorca 2a je zvyčajne 0,07 ±0,5 %, pre zlúčeninu vzorca 2b potom zodpovedá 4,70 +0,5 %, pričom uvedené obsahy sú príznačné pre monohydrát. Zlúčeniny vzorca la a vzorca lb, používané vo forme voľnej zásady ako východiskové látky na výrobu zlúčenín vzorca 2a a vzorca 2b, sa môžu zvyčajne vyrobiť, ako je opísané napríklad v príklade 16 alebo 14 európskeho patentu č. 309 423.
Zlúčeniny vzorca 2a a vzorca 2b sú nové kryštalické formy monohydrátu zlúčenín vzorca la a vzorca lb. Tieto zlúčeniny prejavujú rozdielne fyzikálne a chemické vlastnosti a vyskytujú sa v dobre definovaných chemických a kryštalických Štruktúrach. V zlúčeninách vzorca 2a a vzorca 2b sú molekuly vody pevne viazané v kryštálových mriežkach a pomer medzi molekulami liečiva a molekulami vody je 1.
Analytická charakteristika zlúčenín vzorca 2a a vzorca 2b sa môže uskutočňovať rôznymi spôsobmi, ako elementárnou analýzou, diferenciálnou skanovacou kalorimetriou (DSC), termickou gravimetrickou analýzou (TGA), infračervenou spektroskopiou (IČ), difrakciou žiarenie práškovej látky alebo difrakciou rôntgenového žiarenia jediným kryštálom.
Diferenciálna skenovacia kalorimetria (DSC)
Diferenciálna skenovacia kalorimetria (DSC) sa uskutočňuje použitím systému Mettler TA 3000 vybaveného procesorom TC 10A a článkom DSC 20. Zlúčenina (s hmotnosťou 3,5 mg) sa odváži do štandardného hliníkového téglika, ktorý sa uzavrie obrúbeným viečkom, na ktorom >ú zhotovené tri malé otvory.
Zlúčeniny vzorca 2a
Vzorka sa zahrieva v prúde dusíka prechádzajúcom v množstve 40 ml/min., pričom sa vychádza z teploty 30 °C a pokračuje do konečnej teploty 320 °C s rýchlosťou zahrievania 10 °C/min. Zlúčenina vzorca 2a prejavuje endotermný vrchol v dôsledku desorpcie kryštalizačnej vody pri i eplote 110 až 160 °C a potom exotermný vrchol v dôsledku zmeny kryštálového usporiadania. Nakoniec sa zlúčenina topí pri teplote 295 °C.
SK 280555 Β6
Zlúčenina vzorca 2b
Zahrievanie kryštálov zlúčeniny vzorca 2b v prúde dusíka prechádzajúcom v množstve 40 ml/min., pri ktorom sa vychádza z teploty 30 °C a pokračuje do konečnej teploty 270 °C s rýchlosťou zahrievania 10 °C/min., vedie ku desorpcii kryštalizačnej vody pri teplotnom rozsahu od 70 až do 160 °C (absencia vtermograme zodpovedá bezvodej forme) s najvyšším vrcholom pri teplote 150 °C a k desorpcii, ktorá sa ukazuje od prítomnosti exotermného vrcholu (pozri obr. 1). Nakoniec sa zlúčenina topí pri teplote 245 °C.
Termická gravimetrická analýza (TGA)
Termická gravimetrická analýza (TGA) sa uskutočňuje použitím systému Mettler TA 3000 vybaveného procesorom TC 10A, sušiarňou TG 50 a váhou M3. 10 mg zlúčeniny zvolenej na stanovenie sa odváži do štandardného hliníkového téglika.
Zlúčenina vzorca 2a
Zahrievanie sa uskutočňuje v prúde dusíka prechádzajúcom v množstve 200 ml/min., pričom sa vychádza z teploty 25 °C a pokračuje do konečnej teploty 295 °C s rýchlosťou zahrievania 10 °C/min. Zlúčenina vzorca 2a prejavuje zníženie hmotnosti zodpovedajúce vrcholu v dôsledku desorpcie kryštalizačnej vody, ktoré sa rovná 5,2 %, pričom táto hodnota je veľmi blízka teoretickej hodnote 5,07 %, stanovenej pre monohydrát.
Zlúčenina vzorca 2b
Zahrievanie sa uskutočňuje v prúde dusíka prechádzajúcom v množstve 200 ml/min., pričom sa vychádza z teploty 25 °C a pokračuje do konečnej teploty 255 °C s rýchlosťou zahrievania 10 °C/min. Zlúčenina vzorca 2b prejavuje zníženie hmotnosti zodpovedajúce vrcholu v dôsledku desorpcie kryštalizačnej vody, ktoré sa rovná 4,62 %, pričom táto hodnota je veľmi blízka teoretickej hodnote 4,70 %, stanovenej pre monohydrát.
Infračervená spektroskopia (IČ)
Infračervené spektrá zlúčeniny vzorca la, vzorca lb, vzorca 2a a vzorca 2b sa sledujú infračerveným spcktrofotometrom Perkin-Elmer Mod 298. Zlúčeniny sa analyzujú ako tuhé látky v nujolovej suspenzii.
V infračervenom spektre zlúčenina vzorca 2a prejavuje silný pás pri 3400 cm'1, čo je dôsledkom väzbovej vibrácie hydroskupín vody. Tento pás nie je prítomný v zodpovedajúcom spektre zlúčeniny vzorca la. Iné rozdiely v tvare vrcholu a jeho relatívnej intenzite sú zrejmé pri 2600, 1430 až 1390, 1350, 1240, 1170, 1110, 1050, 1000 až 900 a 850 až 750 cm’1. To ukazuje, že zlúčeniny vzorca la a vzorca 2a sú rozdielne kryštalické formy rovnakej látky (pozri obr. 2)·
V infračervenom spektre zlúčenina vzorca 2b prejavuje silný pás pri 3500 cm1, čo je dôsledkom väzbovej vibrácie hydroskupín vody. Tento pás takmer nie je viditeľný v zodpovedajúcom spektre zlúčeniny vzorca lb. Iné rozdiely v tvare vrcholu a jeho relatívnej intenzite sú zrejmé pri 2600 až 2500, 1680, 1630, 1480, 1400 až 1350, 1300 až 1200, 1160 až 1100, 1060, 1030, 950 až 900 a asi 750 cm'1. To ukazuje, že zlúčeniny vzorca lb a vzorca 2b sú rozdielne kryštalické formy rovnakej látky (pozri obr. 3).
Róntgenový difraktogram práškovej látky
Analýza sa uskutočňuje v di&aktograme Philips PW 1800/10 vybavenom počítačom Digital Microvax 2000, ktorý je opatrený programom Philips APD 1700. Nastavené parametre s hlavnými charakteristikami difraktometra sa uvádzajú ďalej:
- goniometer rozsah snímania: 2 0 5 θ 2 0 prísnosť: rýchlosť snímania: typ snímania: čas analýzy:
- štrbiny 0,001 ° 2 Θ
0,02 °/s kontinuálne minút automatické divergenčné štrbiny (ADS) prijímacia štrbina: 0,3 mm de tekčná štrbina: 0,8 mm
-rontgenové lúče ty o trubice:
vlnočet (λ):
- generátor výška napätia: pr id v trubici: stabilizácia napätia a prúdu:
-\šeobecne dĺžka vzorky na ožarovanie:
medená (dlhý jemný ohniskový bod)
Kat = 1,54060 A, Ka2 = 1,54439 A kV mA
0,005 % na % odchýlky v sieti mm monochromátor: grafitový kry štál proporcionálny detektor časová konštanta: 2
Najvýznamnejšie parametre hlavných vrcholov, a to uhly difrakcie (stupne), hodnoty medzi rovinnej vzdialenosti (D), absolútna intenzita (vrchol/počet impulzov) a relatívna intenzita (I/Imax) sú uvedené v tabuľkách I a II pre zlúčeniny vzorca la a vzorca 2a. Významné rozdiely medzi zlúčeninami vzorca la vzorca 2a sú obzvlášť zrejmé, pokiaľ sa porovnávajú vrcholy súvisiace s uhlami difrakcie 6, 13 a 17,6 až 20 pre zlúčeninu vzorca la a 8, 15, 16,8, 21, 26 1 a 26,3 pre zlúčeninu vzorca 2a, ako je znázornené na obr. 4.
Tabuľka I
Zlúčenina 1 a
Pi k Uhol Vzdalenost D Pík I/Imax
č c°> (uhol) (počet irapulcOť) (*)
6.6425 7,0300 11,3150 13,2800 15,0550 13,2961 12,5641 7,8138 6,6617 5,8801 2440,0 23,0 98,0 4761,0 31,0 51,26 0,48 2,06 100,00 0,66
é 16,5550 5,3505 388,0 8,15
- 16,9550 5,2252 76,0 1,59
E 17,6150 5,0309 1037,0 21,78
c 18,3100 4,8414 376,0 7,91
IC 18,7525 4,7282 1576,0 33,10
11 19,3500 4,5835 1892,0 39,74
1Σ 19,6425 4,5159 234,0 4,92
L4
Pík č.
19,9525 4,4464 102,0 2,14
20,4825 4,3326 467,0 9,80
21,5450 4,1212 380,0 7,99
21,9850 4,0397 471,0 9,89
22,7725 3,9018 751,0 15,77
23,1850 3,8333 207,0 4,36
23,6150 3,7645 480, 0 10,07
24,8125 3,5854 292, 0 6,14
25,3800 3,5065 222,0 4,66
25,7275 3,4599 219,0 4,60
26,2050 3,3980 713,0 14,97
26,7125 3,3346 790,0 16,58
26,9050 3,3111 369,0 7,74
27,4925 3,2417 188,0 3.94
27,8325 3,2029 250,0 5, 24
28,1550 3,1669 353,0 7,42
28,7925 3,0982 144,0 3,02
29,2775 3,0480 299,0 6,29
29,4950 3,0260 306,0 6,43
30,1225 2,9644 121,0 2,54
31,1900 2,8653 102,0 2,14
31,6225 2,8271 266,0 5,58
31.,9350 2,8002 346,0 7,27
32,3500 2,7652 219,0 4,60
33,1125 2,7032 317,0 6,65
33,5750 2,6670 590,0 12,40
34,4900 2,5983 353,0 7,42
35,0025 2,5615 506,0 10,63
35,7225 2,5115 303,0 6,36
36,6525 2,4370 204,0 4,30
37,1650 2,4L72 310,0 6,51
38,0900 2,3606 228,0 4,79
39,2350 2,2943 144,0 3,02
39,7675 2,2648 159,0 3,33
40,5000 2,2255 172,0 3,60
41,2575 2,1864 166,0 3,50
42,4050 2,1299 121,0 2,54
43,1425 2,0952 151,0 3,18
44,6975 2,0258 237,0 4,98
45,1750 2,0055 121,0 2,54
46,5625 1,9489 117,0 2,45
47,6750 1,9060 202,0 4,24
48,3575 1,8807 259,0 5,44
49,4600 1,8413 Tabuľka II Zlúčenina 2a 177,0 3,73
Uhol Vzdalenost D Pík
(°) (uhol} (počet inpelzpf) (t)
pík Uhol Vzdalenost D Pik I/Imax
č. t°) (Uhol) (počet inpulzfte*) (í)
28 29,9775 2,9784 234,0 11,11
29 30,1725 2,9596 324,0 15,38
30 30,5650 2,9225 190,0 9,04
31 31,4925 2,8385 650,0 30,86
32 32,3725 2,7633 380,0 18,05
33 12.5925 2,7452 462,0 21,94
34 32.9925 2,7128 128,0 6,06
35 33.5200 2,6713 146,0 6,95
36 33,9450 2,6388 412,0 19,56
37 34,8125 2,5750 784,0 37,21
38 16,3250 2,4712 182,0 8,65
39 36,7950 2,4407 210,0 9,98
40 37,1375 2,4190 306,0 14,54
41 39,5925 2,3310 900,0 42,72
42 39,0700 2,3036 161,0 7,66
43 40,1000 2,2468 193,0 9,17
44 40,6450 2,2179 458,0 21,74
45 42,5125 2,1247 121,0 5,74
46 43.2675 2,0894 90,0 4,28
47 45.2500 2,0023 177,0 8,40
48 46,3950 1,9556 114.0 5,43
49 47,1150 1,9273 324,0 15,38
50 47,9125 1,8971 146,0 6,95
51 48,9800 1,8582 299,0 14,21
52 49,9000 1,8261 210,0 9,9B
7,6775 11,5058 40,0 1,88
8,2700 10,6828 1505,0 71,46
10,2450 8,6274 36,0 1,71
11,1675 7,9167 76,0 3,59
13,0450 6,7812 751,0 35,63
13,9225 6,3557 106,0 5,04
14,1635 6,2485 164 ,0 7,78
14,9850 5,9074 1018,0 48,30
15,9525 5,5512 190,0 9,04
16,0700 S,5109 231,0 10,97
16.8750 5,2498 2107,0 100,00
19,1650 4,6273 392,0 18,61
19,2575 4,6053 388,0 18,42
19,9475 4,4475 310,0 14,70
20,8125 4,2646 1998,0 94,84
22,0550 4,0271 306,0 14,54
22,2300 3,9958 335,0 15,90
22,5475 3,9402 454,0 21,53
23,0250 3,8596 35,0 1,65
23,7750 3,7395 67,0 3,19
24,3300 3,6554 400,0 18,99
25,7500 3,4570 207,0 9,84
26,1500 3,4050 1505,0 71,46
26,3450 3,3802 2098,0 99,56
27,2225 3,2732 655,0 31,11
27,4725 3,2440 1089,0 51,69
29,5325 3.0223 74,0 3,51
Tiež rozdiel kryštalickej formy zlúčenín vzorca lb a vzorca 2b ďalej dokladá rontgenový difraktogram jediného kryštálu.
Rontgenový difraktogram jediného kryštálu
Analýza sa uskutočňuje na prizmatickom kryštále zo zlúčeniny vzorca 2a s rozmermi rovnajúcimi sa 0,41 x x 0,23 x 0,08 mm. Použije sa štvorkruhový difraktometer Philips PW 1100, ktorý je vybavený grafitovým monochromátorom. Na meranie parametrov mriežky sa použije reflexia (2 < Θ < 25°), založená na prevádzkovej metóde Philips LAT. Ďalšie dôležité experimentálne parametre sú tieto:
rn - 2 Θ spôsob snímania, rýchlosť snímania 0,05 s'1, šírka snímania 2,0°, rozsah 2 až 22°. Tri štandardné reflexie, každá 180 minút, stredná zmena intenzity 1.5 %, maximálna zmena intenzity 2.6 %. 4201 nezávislé hodnoty (-11, < 11, 12 < k < 12, 1 < 14), max (sin θ/λ = 0.53 A-l), 2085 jediná reflexia, 1186 s I > 3(1). Štruktúra sa rieši priamou metódou (MULTAN 80, XANADU). Obr. sú znázornené pomocou ORTEP II.
Analyzovaná zlúčenina (vzorca Ci6H20N4O2.HCl.H2O, molekulová hmotnosť = 354,84) má monoklinickú P2j/c základnú jednotku, a = ll,668.10‘10 m, b = 11,714.1010 m, c = 13,672.10'10 m, a = 90°, β = 114,83°, γ = 90°. Molekula vody v kryštalickej Štruktúre zlúčeniny vzorca 2a zaberá dobre definovaný priestor v kryštálovej mriežke, ktorý je viazaný vodíkovou väzbou na nesubstituovaný atóm dusíka benzimidazolonového kruhu. Okrem toho rovnaká molekula vody ja viazaná na dva chloridové ióny náležiace dvom iným molekulám liečiva.
Zlúčenina vzorca 2b je charakterizovaná týmito parametrami:
vzorec Cj8H24N4O2.HCl.H2O, molekulová hmotnosť = = 382,9, kryštál podobný ihličke (z izopropanolu) s rozmermi 0,1 x 0,1 x 0,55 mm, monoklinický, priestorová skupina Ρζ,/ε, a = 13,869.1010 m (2(, b = 16,449.1ο’10 m (2), c = 8,550.101° m (1), β = 97,64°, V = 1933,1 (5) A3, Z = 4, vypočítaná špecifická hmotnosť = 1,316 g/cm3.
Hodnoty v zátvorkách () predstavujú štandardnú odchýlku z posledného obr. Špecifická hmotnosť kryštálu sa
SK 280555 Β6 stanovuje zo zmesi rozpúšťadiel tvorenej chloridom uhličitým a benzénom a zodpovedá 1,313 g/cm3.
Štúdie sorpcie a desorpcie vlhkosti.
Stanovenie sorpčných izoteriem sa uskutočňuje v hygro state.
V primeraných intervaloch sa pri vzorke stanovuje hmotnosť pomocou jednoduchej váhy. Atmosféra v hygrostate, a preto okolo vzorky zlúčeniny vzorca la (vzorca lb) a vzorca 2a (vzorca 2b) sa kondicinuje a udržuje nasýtenými roztokmi vhodnej soli: nasýtený roztok chloridu lítneho, relatívna vlhkosť 11,3 %, teplota 25 °C, relatívna vlhkosť 11,2 %, teplota 37 °C. nasýtený roztok dusičnanu horečnatého, relatívna vlhkosť 52,8 %, teplota 25 °C, relatívna vlhkosť 49,2 %, teplota 37 °C, nasýtený roztok chloridu sodného, relatívna vlhkosť 75,3 %, teplota 25 °C, relatívna vlhkosť 74,8 %, teplota 37 °C, nasýtený roztok dusičnanu draselného, relatívna vlhkosť 93,7 %, teplota 25 °C, relatívna vlhkosť 90,0 %, teplota 37 °C.
Na konci pokusu po ukončení hysterézie, to znamená cyklu adsorpcie a desorpcie vlhkosti, sa zlúčenina podrobí stanoveniu obsahu látky pomenovanej v nadpise a rozkladných produktov pomocou chromatografie v tenkej vrstve a vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie, a jej fyzikálneho stavu pomocou diferenčnej skanovacej kalorimetrie a obsahu vody pomocou termickej gravimetrickej analýzy.
Zlúčenina vzorca 2a je stála za skladovacích podmienok pri rôznych teplotách a relatívnej vlhkosti, ako je uvedené v tabuľke III, v porovnaní so zlúčeninou vzorca la, ktorá naopak prejavuje viditeľný sklon k absorpcii vlhkosti.
Tabuľka III
Zlúčenina vzorca 1a
Trvanie Relatívna vlhkosť 75% 94%
Laboratórna teplota
Zlúčenina vzorca 2a
Relatívna vlhkosť 75% 94%
2 h 0,68 1,28 5,46 5,49
4 h 0,74 1,92 5,43 5,53
5 h 0,78 2,41 5,37 5,5L
1 d 1,25 5,33 5,41 5.49
4 d 2,54 5,39 5,42 5,44
B d 3,50 5,39 5,36 5.48
20 d 4,59 5,40 5,41 5,49
40 d 4,95 5,42 - *
podmienok, na rozdiel od zlúčeniny vzorca la, ktorá pokiaľ sa udržuje za rovnakých podmienok, môže prejavovať rozdiely v obsahu vody. Hygroskopickosť môže tiež ovplyvniť liečivú látku bezprostredne po výrobe tabletiek. V skutočnosti počas spôsobu výroby sa liečivá látka vystaví normálnym podmienkam okolia, kde môže prijímať vlhkosť. Ako ja zdôraznené v tabuľke IV, zlúčenina vzorca la zväčšuje svoj obsah vody v porovnaní so zlúčeninou vzorca 2a, ktorá ukazuje na stály obsah vody počas fázy miesenia (a) a tabletkovania (b).
Tabuľka IV
Obsah vlhkosti * Zlúčenina vzorca 1 a Zlúčenina vzorca 2a
Východisková látka 0,62 % 4 90 %
Medzi produkt (a) 0.66 % 4,90 %
Konečná látka (b) 1.02 % 4,90 % * vyjadrené ako percento z hmotnosti zlúčeniny vzorca la
Obsah liečiva v jednotlivých tabletkách je preto predvídateľný a reprodukovateľný, pokiaľ sa použije zlúčenina vzorca 2a na miesto zlúčeniny vzorca la.
Ako je uvedené v tabuľke V, obsah vody v zlúčenine vzorca 2a nie je poškodený použitými podmienkami, ani za podmienok mimoriadne suchého prostredia (relatívna vlhkosť 11 %, teplota 37 °C). Fyzikálna stálosť je preto podstatnou výhodou zlúčeniny vzorca 2a, obsah pomenovanej zlúčeniny je stály v širokom rozsahu podmienok a jej skladovanie a manipulácia s ňou celkom bezproblémové, čím sa líši od zlúčeniny vzorca la.
Tabuľka V
Teplota 37 'C Zlúčenina vzorca 2a relatívna vlhkosť 11.2 %
0 5,26*
2h 5.32
4h 5.31
6h 5.31
21 h 5.29
a) obsah vody je vyjadrený ako % vzťahujúce sa na hmotnosť zlúčeniny vzorca la
Zlúčenina vzorca 2b je stála za podmienok skladovania pri rozdielnych teplotách a relatívnej vlhkosti, ktoré sú uvedené v tabuľke VI, v porovnaní so zlúčeninou vzorca lb, ktorá naopak prejavuje viditeľný skon k absorpcii vlhkosti.
Tabuľka VI ‘C
2 h 0,34 1,93 5,80 5,49
4 h 0,39 3,41 5.75 5,47
6 h 0,59 4,68 5,79 5,53
1 d 1,95 5,04 5,75 5,50
5 d 5,09 5,06 5,80 5,49
9 d 5,13 5,06 5,76 5,48
15 d 5,13 5,04 5,80 5,48
Zlúčeniny vzorca 1b Zlúčeniny vzorca 2b
Trvanie 3ľeC Relatívna vlhkosť Relatívna vlhkosť
49.2% 74.8 % 49.2% 74.8 %
U 1,13 1.13 5.00 5.00
2h 2,18 4.99 5,03 5.03
4h 2.58 4.93 5,04 5,05
6h 3,01 4,97 5,00 5,07
1 d 4.07 4,90 5.00 5.07
A d 4,81 4.92 5,04 5,07
10 d 482 4.85 495 4,97
30 d 4.81 4,81 5.02 5.00
Dôsledkom je, že skladovanie zlúčeniny vzorca 2a sa môže uskutočňovať za normálnych podmienok a nie je potrebná žiadna zvláštna opatrnosť, aby sa vyhlo pôsobeniu vlhkosti.
Derivát zlúčeniny vzorca 2a pomenovaný v nadpise vyhovuje požiadavkám, pokiaľ sa skladuje za normálnych
Dôsledkom je, že skladovanie zlúčeniny vzorca 2b sa môže uskutočňovať za normálnych podmienok a nie je potrebná zvláštna opatrnosť, aby sa vyhlo pôsobeniu vlhkosti. Derivát zlúčeniny vzorca 2b pomenovaný v nadpise, pokiaľ sa skladuje za normálnych podmienok, vyhovuje požiadavkám, na rozdiel od zlúčeniny vzorca lb udržiavanej za rov
SK 280555 Β6 nakých podmienok, ktorá môže mať rozdiely v obsahu vody.
Ako je uvedené v tabuľke VII, obsah vody v zlúčenine vzorca 2b nie je ovplyvnený použitými podmienkami, ani za podmienok mimoriadneho suchého prostredia (relatívna vlhkosť 11 %, teplota 37 °C). Fyzikálna stálosť je preto podstatnou výhodou zlúčeniny vzorca 2b, obsah pomenovanej zlúčeniny je stály v širokom rozsahu podmienok ajej skladovanie a manipulácia s ňou celkom bezproblémové, v čom sa líši od zlúčeniny vzorca lb.
Tabuľka VII
Teplota 37 °C Zlúčenina vzorca 2b relatívna vlhkosť 11.2 %
0 5.01’
1h 5.00
2h 4.85
4h 4.80
6h 4.70
6d 4.70
a) obsah vody je vyjadrený ako % vzťahujúce sa na hmotnosť zlúčeniny vzorca lb
Štúdia mletia a rovnomernosti obsahu
Proces mletia sa uskutočňuje na mlyne FRITSCH Pulverisette 14 Rotor Speed Milí vybavenom cirkulačným sitom z nehrdzavejúcej ocele s rôznobežnikovými otvormi s priemerom 0,080 mm. Vzorky sa vedú mlynom dvakrát pri rýchlosti otáčok motora 20 000 za minútu. Vzorka sa skúša na obsah zlúčeniny uvedenej v nadpise a rozkladné produkty chromatografiou v tenkej vrstve, vysoko účinnou kvapalinovou chromatografiou, fyzikálny stav sa stanovuje diferenčnou skanovacou kalorimetriou, obsah vody sa určuje termickou gravimetrickou analýzou, distribúcia veľkosti častíc a zisťuje ortuťovým porozimetrom. Rozomleté zlúčeniny sa spracovávajú do kapsúl a tabletiek s veľmi nízkou dávkou (0,5 mg) priamym miesením, s použitím spôsobu výroby priamym lisovaním.
Na konečných dávkových formách tuhej látky sa uskutočňuje test rovnomernosti obsahu tým, že sa stanoví obsah zlúčeniny v aspoň 10 jednotlivých kapsulách alebo tabletkách. Variačný koeficient má byť menší ako 15 % na dosiahnutie prijateľného prostriedku.
Zlúčenina vzorca 2a prejavuje neočakávane lepšiu stálosť pri mletí, v porovnaní so zlúčeninou vzorca la. Percento rozkladných produktov po rozomletí zlúčenín vzorca 1 a a vzorca 2a pri rýchlosti rotora 20 000 otáčok za minútu jc 0,65 a 0,0 % pri mletí sa veľkosť častíc znižuje, čo je iný významný parameter ukazujúci účinnosť mletia, a dosahuje sa rádovo rovnaký rozsah pre obe zlúčeniny, ako sa ukazuje pri ortuťovej porozimetrickej analýze.
Vyššia stálosť zlúčeniny vzorca 2a na mletie tvorí významnejšiu výhodu v porovnaní so zlúčeninou vzorca la, pretože sa môže dosiahnuť vyšší obsah liečiva v konečných prostriedkoch a vyhnúť prítomnosti významného obsahu rozkladných produktov.
Zlúčenina vzorca 2b prejavuje rovnakú stálosť v porovnaní so zlúčeninou vzorca lb pri mletí s rovnakou účinnosťou. V skutočnosti pri znižovaní veľkosti častíc, ktoré je iným významným parametrom ukazujúcim účinnosť mletia, sa dosahuje rádovo rovnaký rozsah pre obe mletia, ako sa stanoví ortuťovou porozimetrickou analýzou.
Vyššia fyzikálna stálosť zlúčeniny vzorca 2b na mletie (zlúčenina vzorca lb prechádza pri obsahu vlhkosti od 0,87 do 2,32 %, zatiaľ čo zlúčenina vzorca 2b zostáva nezmene ná s obsahom vlhkosti 4,8 %) tvorí významnejšiu výhodu predstihujúcu zlúčeninu vzorca lb, pretože vyšší obsah uvedenej účinnej látky sa môže dosiahnuť v konečných prostriedkoch a môže sa vyhnúť prítomnosti významného obsahu vlhkosti.
Zlúčeniny vzorca 2a a vzorca 2b prejavujú lepšiu stálosť v tabletkách a kapsulách v porovnaní so zlúčeninami vzorca la a vzorca lb po predĺženom skladovaní za rozdielnych podmienok (ako je uvedené pre zlúčeninu vzorca 2a v tabuľkách VIII, IX, X). Stálosť liečiva v týchto konečných prostriedkoch sa môže stanoviť testami akcelerovanej stálosti alebo testami stálosti v dlhom reálnom čase. Pri testoch akcelerovanej stálosti sa uvedené farmaceutické prostriedky' vystavia pôsobeniu vyšších teplôt pri rozdielnych stupňoch relatívnej vlhkosti počas časového obdobia. Také testy sú myslené ako ukazovateľ stálosti prostriedku za normálnych podmienok. Pri štúdii stálosti v dlhom reálnom čase sa konečné prostriedky vystavia normálnym skladovacím podmienkam pri laboratórnej teplote pri rozdielnych stupňoch relatívnej vlhkosti. Tak pri testoch akcelerovanej stálosti, ako i pri testoch stálosti v dlhom reálnom čase, zlúčeniny vzorca 2a a vzorca 2b prejavujú lepšiu stálosť ako zlúčeniny vzorca la a vzorca lb.
Tabuľka VIII Testy akcelerovanej stálosti
Zlúčenina vzorca 1 a Zlúčenina vzorca 2a % rozkladu % rozkladu mesiac, teplota 55 “C1 2,0 0.5 mesiace, teplota 55 *C 3.2 1,6
*) podľa údajov, ktoré uvádza H. Leven Berger vo Pharm. Act. Helv. 50, 88 až 91, (1975) sú podmienky rovnocenné skladovaniu pri laboratórnej teplote počas 2 rokov.
Tabletky a kapsuly sú zabalené vblistri zPVC/PVDC opatrenom hliníkovou fóliou.
Tabuľka IX
Testy akcelerovanej stálosti mesiac, teplota 40 “C-1 relatívna vlhkosť 75 % β mesiacov, teplota 40 *C relatívna vlhkosť 75 0
Zlúčenina vzorca 1a % rozkladu 0.8
1.7
Zlúčenina vzorca 2a % rozkladu 0.5
1.0
*) podľa údajov, ktoré sú uvedené v „Guidelines for Stability Studies for Human Drugs and Biologics“ (USA/FDA) /1987/ sú podmienky rovnocenné skladovaniu pri laboratórnej teplote počas 2 rokov.
Tabletky a kapsuly sú zabalené v blistri z PVAC/PVDC opatrenom hliníkovou fóliou.
Tabuľka X
Testy stálosti v dlhom reálnom čase mesiace, teplota 40 ’C mesiacov, teplota 30 C relatívna vlhkosť 75 % mesiacov, teplota 40 ’C
Zlúčenina vzorca 1a % rozkladu 0,6 0.5
1.1
Zlúčenina vzorca 2a % rozkladu 0.4 0,1
0.6
Tabletky a kapsuly sú zabalené v blistri z PVAC/PVDC opatrenom hliníkovou fóliou.
Následné balenie zlúčenín vzorca 2a a vzorca 2b sa môže zvyčajne uskutočňovať použitím bežných materiálov bez potreby použiť filmy alebo zvláštne materiály kvôli
SK 280555 Β6 ochrane celistvosti hygroskopického alebo akokoľvek inak menej stáleho produktu.
Preto ďalší znak tohto vynálezu sa týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinnú látku množstvo zlúčeniny vzorca 2a alebo vzorca 2b vymedzenej, spoločne s farmaceutickými nosičmi alebo pomocnými látkami. Zvlášť výhodné sú prostriedky na systémové podanie, predovšetkým na perorálne podávanie.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sa získavajú známymi spôsobmi, napríklad zvyčajnými spôsobmi miesenia, granulovania, tabletkovania a poťahovania filmom. Tak je napríklad možné dostať farmaceutické prostriedky na perorálne podanie, keď sa zmieša zlúčenina vzorca 2a alebo vzorca 2b s aspoň jedným tuhým nosičom a získaná zmes sa prípadne granuluje a spracuje pridaním iných pomocných látok tak, že sa môžu získať tabletky alebo jadrá na poťahovanie filmom.
Vhodnými nosičmi sú jednotlivé riedidlá, ako je laktóza, mannitol, sorbitol a/alebo fosforečnan vápenatý, okrem toho vlhké spojivá, ako je obilný škrob, kukuričný škrob, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón a/alebo pokiaľ je nutné, látky napomáhajú rozpadu tabletiek, ako je kyselina alginová alebo alginát sodný, škroby, deriváty celulózy a polyvinylpyrolidón.
Ďalšími pomocnými látkami sú klzné látky a mazivá, ako je koloidný oxid kremičitý alebo kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová, stearát horečnatý alebo vápenatý a/alebo polyetylénglykol alebo jeho deriváty.
Jadrá určené na poťahovanie filmom sa môžu poťahovať vhodnými povlakmi, v prípade keď je vyžadovaná odolnosť v žalúdku použitím koncentrovaných roztokov cukrov, ktoré prípadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, roztokov lakov v hodiacich sa organických alebo vodných rozpúšťadlách na výrobu povlakov odolných v žalúdku, roztokov vhodných derivátov celulózy, ako je ftalát acetylcelulózy alebo kopolyméry kyseliny akrylovej a kyseliny metakrylovej. Dodatkové pomocné prostriedky, napríklad ochucovadlá a farbivá môžu byť tiež prítomné.
Farmaceutické prostriedky na perorálne podávanie môžu byť tiež predkladané ako tvrdé želatínové kapsuly. Tieto kapsuly môžu obsahovať zlúčeninu vzorca 2a alebo vzorca 2b zmiešanú s riedidlami, ako je laktóza, celulóza, fosforečnan vápenatý, a klznými látkami a mazivami, ako je mastenec alebo stearát horečnatý, látkami napomáhajú rozpadu, ako sú škroby, deriváty celulózy alebo polyméry. V mäkkých kapsulách je zlúčenina vzorca 2a (alebo vzorca 2b) zmiešaná s vhodnými kvapalnými pomocnými látkami, ako je arašidový olej, parafínový olej, polyetylénglykol alebo polypropylénglykol alebo roztoky hydrogenovaných derivátov škrobu.
Farmaceutické prostriedky na rektálne podávanie sú vo forme čapíkov obsahujúcich zlúčeninu vzorca 2a (alebo vzorca 2b) so zvyčajným čapíkovým základom, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Prostriedky sa výhodne spracovávajú do dávkových jednotiek, pričom každá dávková jednotka je prispôsobená na podanie jedinej dávky účinnej látky. Každá dávková jednotka môže zvyčajne obsahovať od 0,1 do 20 mg účinnej látky, výhodne od 0,2 do 15 mg účinnej látky'.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady ilustrujú vynález bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.
Príklad 1
Monohydrát hydrochloridu endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamidu (zlúčenina vzorca 2a) g (0.178 mol) endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabi<yklo-[3,2,l]okt-3-yl)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxainidu sa rozpustí v 400 ml 85 % vodného etanolu pri zahrievaní a miešaní. Prefiltrovaný číry roztokom sa potom prebubláva plynným chlorovodíkom, pokiaľ sa nedosiahne kyslá oblasť pH. Reakčná zmes sa nechá stáť počas 2 dní pri laboratórnej teplote, oddelené biele kryštály sa odfiltrujú, premyjú 50 ml 85 % vodného etanolu a vysušia pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C počas 24 hodín. Získa sa taf 43,5 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Analýza obsahu vody (podľa Karí Fischera): nájdené: 5,04% vypočítané: 5,08 %
Aralýzy Cl6H20N4O2.HCl.H2O: nájdené: 54,10 % C, 6,50 % H, 15,74 %N, 9,95 % Cl vypočítané: 54,16 % C, 6,53 % H, 15,79 % N, 9,99 % Cl.
Príklad 2
Zlučenina vzorca 2a
100 g (0.3 mol) hydrochloridu endo-2,3-dihydro-N-(8-mctyl-8-azabicyklo-[3,2,1 ]okt-3 -yl)-2-oxo-1 H-benzimidazot-l-karboxamidu sa rozpustí v roztoku 740 ml 95 % etanolu a 87 ml vody pri opatrnom zahrievaní. Po filtrácii sa číry roztok nechá stáť zlúčenín vzorca lb a vzorca 2b pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Oddelené kryštály sa odfiltrujú, premyjú 50 ml 85 % etanolu a vysušia pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C počas 2 dní. Získa sa 65,5 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Analýza obsahu vody (podľa Karí Fischera): nájdené: 4,99 % vypočítané: 5,08 %
Analýzy C]6H21)N4O2.HC1.H2O: nájdené: 54,21 %C, 6,48 %H, 15,83 %N, 9,95 %C1 vypočítané: 54,16 % C, 6,53 % H, 15,79 % N, 9,99 % Cl.
Príklad 3
Zlučenina vzorca 2a g (0,0166 mol) endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1 ]okt-3-y l)-2-oxo-1 H-bcnzimidazol-1 -karboxamidu sa rozpustí v 40 ml bezvodého etanolu za opatrného zahrievania. Do prefiltrovaného horúceho roztoku sa potom pomaly pridá roztok 3 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej a 4 ml vody. Kryštály, ktoré sa oddelili z roztoku, sa nechajú poéas 2 dní pri laboratórnej teplote, potom odfiltrujú, premyjú 5 ml 85 % vodného etanolu a sušia pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C počas 24 hodín. Získa sa 3,6 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Analýza obsahu vody (podľa Karí Fischera): nájdené: 5,00% vypočítané: 5,08 %
Analýzy C|6H2oN402.HCl.H20: nájdené: 54,20 % C, 6,50 % H, 15,70 % N, 10,02 % Cl vypočítané: 54,16 % C, 6,53 % H, 15,79 % N, 9,99 % Cl.
Príklad 4
Monohydrát hydrochloridu endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1 ]-okt-3-yl)-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-karboxamidu (zlúčenina vzorca 2b) g (30.4 mol) endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karboxamidu ako zásady sa rozpustí v 80 ml 95 % vodného izopropanolu pri zahrievaní a miešaní. Filtrovaný roztokom sa prebubláva plynným chlorovodíkom, pokiaľ sa nezíska kyslá hodnota pH. Státím sa pri kryštalizácii z roztoku oddelí požadovaná zlúčenina ako monohydrát hydrochloridu. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú vlhkým izopropanolom a vysušia pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C počas 24 hodín. Získa sa 10,5 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 244 až 245 °C.
Analýza obsahu vody (podľa Karí Fischera): nájdené: 4,68 %
Analýzy Ci8H24N4O2.HCl.H2O: nájdené: 56,10%C, 7,04 %H, 14,51 %N, vypočítané: 56,46% C, 7,11 %H, 14,63 %N.
Príklad 5
Zlúčenina vzorca 2b
Hydrochlorid endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamidu sa rozpustí pri zahrievaní v roztoku 15 ml izopropanolu a 0,5 ml vody. Horúci roztok sa prefiltruje a nechá samovoľne ochladiť. Požadovaná zlúčenina sa oddelí, filtruje, premyje vlhkým izopropanolom a vysuší pri zníženom tlaku počas 24 hodín. Získa sa 2,85 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 241 až 243 °C.
Analýza obsahu vody (podľa Karí Fischera): nájdené: 4,75 %
Analýzy CI8H24N4O2.HC1.H2O: nájdené: 56,20 % C, 7,13 % H, 14,56 % N, vypočítané: 56,46 % C, 7,11 % H, 14,63 % N.
Príklad 6
Zlúčenina vzorca 2b
240 g (0.73 mol) endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1 ]okt-3-yl)-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karboxamidu sa rozpustí pri miešaní a zahrievaní v 2360 ml izopropanolu. Roztok sa prefiltruje a potom sa pridá 125 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej. Státím sa samovoľne oddelí požadovaná zlúčenina, ktorá sa odfiltruje, premyje 95 % vodným izopropanolom a suší pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C počas 24 hodín. Získa sa 260 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 243 až 245 °C.
Analýza obsahu vody (podľa Karí Fischera): nájdené: 4,7 %
Analýzy CwH24N4O2.HCl.HjO: nájdené: 55,97 % C, 7,00 % H, 14,54 % N, vypočítané: 56,46 % C, 7,11 % H, 14,63 %N.
Príklad 7
Tabletky zlúčenina vzorca 2a (alebo vzorca 2b) 0,5mg laktóza 140,8mg obilný škrob 36,0mg koloidný oxid kremičitý 1,8mg stearát horečnatý' 0,9mg
Spôsob výroby: zlúčenina vzorca 2a (alebo vzorca 2b), laktóza a obilný škrob sa zmiešajú a homogénne zvlhčia vodou. Vlhká hmota sa pretlačí sitom a vysuší na lieskovej sušiarni. Potom sa zmes opäť pretlačí sitom a pridá sa koloidný oxid kremičitý a stearát horečnatý. Získaná znes sa potom lisuje do tabletiek, z ktorých každá má hmotnosť
180 mg. Každá tabletka pritom obsahuje 0,5 mg zlúčeniny vzorca 2a (alebo vzorca 2b).
Príklad 8
Kapsuly zlúčenina vzorca 2a 0,5mg laktóza 227,1mg obilný škrob 58,0mg koloidný oxid kremičitý 2,9mg stearát horečnatý 1,5mg
Spôsob výroby: zlúčenina vzorca 2a sa zmieša s pomocnými látkami a zmes sa pretlačí sitom a homogénne mieša vo vhodnom zariadení. Výsledná zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl (290 mg na kapsulu). Každá kapsula obsahuje 0,5 mg zlúčeniny vzorca 2a.
Príklad 9
Kapsuly zlúčenina vzorca 2b 5,0mg laktóza 210,5mg obilný škrob 60,0mg koloidný oxid kremičitý 3,0mg stearát horečnatý' 1,5mg
Spôsob výroby: zlúčenina vzorca 2b sa zmieša s pomocnými látkami a zmes sa pretlačí sitom a homogénne mieša vo vhodnom zariadení. Výsledná zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsúl (280 mg na kapsulu). Každá kapsula obsahuje 0.5 mg zlúčeniny vzorca 2b.
Príklad 10
Čapiky zlúčenina vzorca 2a (alebo vzorca 2b) 15 mg polosyntetické glyceridy mastných kyselín 1185 mg
Spôsob výroby: polosyntetické glyceridy mastných kyselín sa roztavia, pridá sa zlúčenina vzorca 2a (alebo vzorca 2b) a všetko sa mieša až do dosiahnutia homogenity. Po ochladení na vhodnú teplotu sa hmota vyleje do dopredu upravených foriem pre čapiky, z ktorých každý má hmotnosť 1200 mg. Každý čapík tak obsahuje 15 mg zlúčeniny vzorca 2a (alebo vzorca 2b).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kryštalické monohydráty hydrochloridu endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-2-oxo-1 H-benzimidazol- 1-karboxamidu a hydrochloridu endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamidu všeobecného vzorca
    SK 280555 Β6 pričom v zlúčenine vzorca 2a R znamená Hav zlúčenine vzorca 2b R znamená C2H5, vyznačujúce sa t ý m , že kryštály zlúčeniny 2a majú jednoklonnú-P2|/C bunku, v ktorej a = 11,668 A, b = 11,714 A, c = 13,672 A, a = 90°, β = 114,83°, γ = 90° a kryštály zlúčeniny 2b majú jednoklonnú-P21/C bunku, kde a = 13,869, b = 16,449, c = 8,550 A, β = 97,64°, V = 1933,1 A3, Z = 4.
  2. 2. Spôsob výroby zlúčeniny vzorca 2a a vzorca 2b podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid alebo endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid rozpustí v horúcom vodnom rozpúšťadle a po pridaní plynného chlorovodíka sa roztok filtruje a ochladí na laboratórnu teplotu, čím sa získajú kryštály zlúčeniny vzorca 2a alebo vzorca 2b, ktoré sa vysušia pri teplote medzi laboratórnou teplotou a 60 °C vo vákuu.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2 na výrobu zlúčeniny vzorca 2a, vyznačujúci sa tým, že vodným rozpúšťadlom je 85 % vodný etanol.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 2 na výrobu zlúčeniny vzorca 2b, vyznačujúci sa tým, že vodným rozpúšťadlom je 95 % vodný izopropanol.
  5. 5. Farmaceutické prostriedky, vyznačujúce sa t ý m , že obsahujú ako účinnú látku terapeuticky účinné množstvo kryštalického monohydrátu hydrochloridu endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-2-oxo-lH-benzimidazol-1-karboxamidu alebo hydrochloridu endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1 ] okt-3 -y l)-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -karboxamidu podľa nároku 1, spolu s farmaceutickými nosičmi alebo pomocnými látkami.
  6. 6. Farmaceutické prostriedky podľa nároku 5 na použitie ako 5-HT antagonistov.
SK226-93A 1992-03-26 1993-03-22 Kryštalické monohydráty hydrochloridu endo-2,3-dih SK280555B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920723A IT1254565B (it) 1992-03-26 1992-03-26 Forma cristallina dell'endo-2,3-diidro-n-(8 metil-8-azabiciclo-(3.2.1) ott-3-il)-2-oxo-1h-benzimidazolo-1-carbossamide cloridrato
ITMI920720A IT1254562B (it) 1992-03-26 1992-03-26 Forma cristallina dell'endo-3-etil-2,3-diidro-n-(8-metil-8-azabiciclo (3.2.1) ott-3-il)- 2-oxo-1h-benzimidazolo-1-carbossamide cloridrato

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK22693A3 SK22693A3 (en) 1993-11-10
SK280555B6 true SK280555B6 (sk) 2000-03-13

Family

ID=26330860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK226-93A SK280555B6 (sk) 1992-03-26 1993-03-22 Kryštalické monohydráty hydrochloridu endo-2,3-dih

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5468758A (sk)
EP (1) EP0567767B1 (sk)
JP (1) JP3279707B2 (sk)
AT (1) ATE169016T1 (sk)
AU (1) AU654082B2 (sk)
BR (1) BR1100564A (sk)
CA (1) CA2092510C (sk)
CZ (1) CZ286590B6 (sk)
DE (1) DE69319955T2 (sk)
DK (1) DK0567767T3 (sk)
ES (1) ES2118846T3 (sk)
FI (1) FI113472B (sk)
HK (1) HK1010719A1 (sk)
HR (1) HRP930479B1 (sk)
HU (2) HU211075B (sk)
IL (1) IL105143A (sk)
MX (1) MX9301668A (sk)
NO (1) NO300975B1 (sk)
NZ (1) NZ247234A (sk)
PH (1) PH30413A (sk)
PL (1) PL172890B1 (sk)
RU (1) RU2125054C1 (sk)
SG (1) SG43225A1 (sk)
SI (1) SI9300150B (sk)
SK (1) SK280555B6 (sk)
TW (1) TW385310B (sk)
UA (1) UA37179C2 (sk)
UY (2) UY25938A1 (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69733288T2 (de) 1996-01-17 2006-01-26 Ricoh Co., Ltd. Fixiergerät für ein Bilderzeugungsgerät
JPH1039679A (ja) * 1996-05-24 1998-02-13 Ricoh Co Ltd 定着装置
PE20001420A1 (es) 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
WO2011085389A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223511A (en) * 1987-09-23 1993-06-29 Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists
GB9121835D0 (en) * 1991-10-15 1991-11-27 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
DE69319939T2 (de) * 1992-02-04 1999-02-18 Eisai Co., Ltd., Tokio/Tokyo Aminobenzoesäure Derivate

Also Published As

Publication number Publication date
PH30413A (en) 1997-05-09
EP0567767B1 (en) 1998-07-29
DK0567767T3 (da) 1999-02-01
CA2092510C (en) 2004-02-03
UA37179C2 (uk) 2001-05-15
EP0567767A1 (en) 1993-11-03
HU9300868D0 (en) 1993-06-28
PL298263A1 (en) 1994-01-10
HU211131A9 (en) 1995-10-30
HRP930479A2 (en) 1995-02-28
UY25938A1 (es) 2000-09-29
DE69319955D1 (de) 1998-09-03
CZ286590B6 (cs) 2000-05-17
SI9300150B (sl) 1998-06-30
UY25939A1 (es) 2001-08-27
PL172890B1 (pl) 1997-12-31
BR1100564A (pt) 2000-06-27
ES2118846T3 (es) 1998-10-01
NZ247234A (en) 1995-12-21
SG43225A1 (en) 1997-10-17
TW385310B (en) 2000-03-21
SK22693A3 (en) 1993-11-10
FI931329A (fi) 1993-09-27
AU3541393A (en) 1993-09-30
JPH0673053A (ja) 1994-03-15
FI113472B (fi) 2004-04-30
CA2092510A1 (en) 1993-09-27
NO931112L (no) 1993-09-27
CZ44393A3 (en) 1994-01-19
NO300975B1 (no) 1997-08-25
ATE169016T1 (de) 1998-08-15
HUT63846A (en) 1993-10-28
IL105143A (en) 1996-10-16
NO931112D0 (no) 1993-03-25
HRP930479B1 (en) 1999-10-31
US5468758A (en) 1995-11-21
DE69319955T2 (de) 1999-04-15
AU654082B2 (en) 1994-10-20
HK1010719A1 (en) 1999-06-25
MX9301668A (es) 1993-09-01
RU2125054C1 (ru) 1999-01-20
HU211075B (en) 1995-10-30
SI9300150A (en) 1993-09-30
JP3279707B2 (ja) 2002-04-30
FI931329A0 (fi) 1993-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012331395B2 (en) Ivabradine hydrochloride form IV
WO2021088672A1 (zh) 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法
US20240228440A1 (en) Organic compound salts
SK280555B6 (sk) Kryštalické monohydráty hydrochloridu endo-2,3-dih
SK6182003A3 (en) Crystalline and solvated forms of ondansetrone hydrochloride and preparation thereof
JP2013529224A (ja) 結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物
KR100256148B1 (ko) 결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비사이클로(3.2.1)옥트-3-일)-2-옥트-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일)-2옥소-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물
JP2914324B2 (ja) ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法
EP1674468A1 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrobromide
EA045430B1 (ru) Композиция, содержащая гидрат безилата левамлодипина, и способ ее получения
WO2022263263A1 (en) Crystalline form of avacopan
SK7362002A3 (en) Solid pharmaceutical preparation
BR112020018451B1 (pt) Forma cristalina de tetracloreto de trietilenotetra-amina,composição farmacêutica, método de produção de formas cristalinas de tetracloreto de trietilenotetra-amina e forma cristalina ou composição farmacêutica
US20030191140A1 (en) Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120322