NO300975B1 - Krystallinske former av endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl/hydrogen-8-azabicyklo-£3.2.1|okt-3-yl)-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid-hydroklorid-monohydrat - Google Patents
Krystallinske former av endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl/hydrogen-8-azabicyklo-£3.2.1|okt-3-yl)-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid-hydroklorid-monohydrat Download PDFInfo
- Publication number
- NO300975B1 NO300975B1 NO931112A NO931112A NO300975B1 NO 300975 B1 NO300975 B1 NO 300975B1 NO 931112 A NO931112 A NO 931112A NO 931112 A NO931112 A NO 931112A NO 300975 B1 NO300975 B1 NO 300975B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- azabicyclo
- endo
- dihydro
- Prior art date
Links
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 oct-3-yl Chemical group 0.000 title 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 claims abstract description 37
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 8
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 2
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002493 Arachin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005280 amorphization Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical group C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N chembl1399590 Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C3C=CC=CC3=C(N3C(CCCC3)C)N=2)=C1O WNPXRNJEBMRJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår krystallinske og farmako-logisk aktive monohydrater av endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid og endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid, og farmasøytiske preparater som inneholder dem.
EP 309423 beskriver en gruppe estere og amider av benz-imidazolin-2-okso-l-karboksylsyre, og deres fysiologisk godtagbare salter og solvater som har 5-HT-antagonistiske egenskaper. Disse forbindelsene er angitt å være nyttige for behandling av kvalme og oppkast fremkalt av kjemoterapi og stråling, forsinket tømming av maven, gastrointestinale motilitets-forstyrrelser, spesielt dyspepsi, flatulens, øsofagal tilbakestrømning, irritert tarm-syndrom og hypo-kinesi. De samme forbindelsene er også angitt å være nyttige ved behandling av visse CNS-forstyrrelser, så som f.eks. reisesyke, migrene, kluster-hodepine, angst og psykoser. De vannfrie hydroklorid-saltene av endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid (forbindelse la), og endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid (forbindelse lb) utvikles nu klinisk som antiemetiske og angstdempende midler.
(Forbindelse la): R = H)
(Forbindelse lb) : R = C2H5)
De samme forbindelsene viser potensiale som anti-psykotiske medikamenter uten ekstra-pyrimidale bivirkninger. Anvendelse av forbindelsene la og lb for behandling av pasienter som lider av organiske mentale sykdommer så som demens og hukommelses-syndromer er beskrevet i italiensk patentsøknad MI 91 A 001845. Farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene la og lb som aktiv bestanddel er også angitt i ovennevnte patentsøknader.
Blant forskjellige muligheter, kan administrering av forbindelsene la og lb til pasienter, hensiktsmessig utføres enten oralt, under anvendelse av egnede farmasøytiske preparater så som f.eks. tabletter, belagte tabletter og kapsler, eller rektalt, under anvendelse av f.eks. suppositorier.
Disse administreringsveiene er fordelaktige sammenlignet med f.eks. parenteral administrering, eftersom tilstedeværelse av lege eller utdannet personale for å gi en injeksjon, ikke er nødvendig.
Vellykket fremstilling av ovenstående preparater som er nyttige for oral administrering av legemidlet, avhenger av forskjellige parametere som henger sammen med typen medikament. Ikke-begrensende eksempler på slike parametere er medikament-stabiliteten som utgangsmateriale ved forskjellige omgivelses-betingelser, stabiliteten ved fremstillings-prosessen og stabiliteten i de endelige farmasøytiske preparatene. Medikamentet som anvendes for fremstilling av de ovenstående farmasøytiske preparatene må være så rent som mulig, og stabiliteten ved forlenget lagring ved forskjellige om-givelsesbetingelser må undersøkes for å unngå anvendelse av et forringet medikament eller et medikament med uforutsigbart lavere innhold enn det som er nødvendig for fremstillings-prosessen. I et slikt tilfelle vil medikament-innholdet i individuelle tabletter eller kapsler, bli uberegnelig lavere enn forventet. Absorpsjon av fuktighet nedsetter innholdet av medikamentet på grunn av vektøkning som skyldes vann-opptak. Medikamenter som har en tendens til å absorbere fuktighet må ved forlenget lagring, beskyttes mot fuktighet ved f.eks. å tilsette et egnet tørkemiddel eller ved å lagre medikamentet i et rom som er beskyttet mot fuktighet. Videre kan absorpsjon av fuktighet også nedsette innholdet av medikamentet under fremstillingen når medikamentet utsettes for normale betingelser uten beskyttelse mot fuktighet.
En korrekt vektfordeling av medikamentet i individuelle kapsler eller tabletter er en kritisk faktor, spesielt når en lav dosering av medikamentet kreves. For å oppnå korrekt vekt-fordeling, kan partikkelstørrelsen av medikamentet redu-seres til en egnet verdi, f.eks. ved maling. Partikler med liten størrelse fordeles bedre i homogene mengder i den enkelte tablett eller kapsel. Eftersom maling kan ledsages av en viss grad av nedbrytning av forbindelsene la og lb på grunn av de temmelig harde betingelsene som er nødvendige for proses-sen, er høy stabilitet overfor maling en betraktelig fordel, eftersom dette tillater fremstilling av kapsler og tabletter som inneholder den riktige mengde av medikament og unngår tilstedeværelse av nedbrytningsprodukter. Videre, ved maling av produktet kan energi-tilførselen og belastningen fremkalle polymorfe modifikasjoner, amorfisering, endring av krystall-gitteret i den faste overflaten. Disse endringene spiller en viktig rolle for de følgende forskjellige teknologiske proses-sene og for de biofarmasøytiske karakteristika.
Stabiliteten av et medikament i farmasøytiske preparater er viktig for å bestemme holdbarheten til det farmasøytiske produkt; dvs. den periode hvor medikamentet kan administreres uten risiko, enten på grunn av tilstedeværelse av en for stor mengde av potensielt farlige nedbrytningsprodukter eller på grunn av et uakseptabelt lavt innhold av den aktive bestanddel i forhold til den angitte mengde. Den høye stabiliteten til et medikament i de ovenstående farmasøytiske preparater ved forskjellige lagringsbetingelser representerer derfor en ytterligere fordel både for pasientene og for produsenten, eftersom lagring under kontrollerte betingelser, så vel som hyppig utskifting av utløpte produkter unngås.
Av ovennevnte grunner forventes enhver modifikasjon av den faste form av et medikament for oral administrering i form av kapsler, tabletter eller belagte tabletter som kan forbedre dets fysiske og kjemiske stabilitet, å gi fordeler fremfor mindre stabile former av samme medikament. Ikke-begrensende eksempler på slike modifikasjoner omfatter forskjellige krystallinske former av det opprinnelige medikament, også som forskjellige eller nye solvater, og salter med forskjellige fysiologisk godtagbare syrer eller baser, hvis medikamentet kan underkastes salt-dannelse.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er derfor fremstilling av nye krystallinske former av forbindelsene la og lb, som ikke har de ovenfor angitte ulempene.
Vi har nu funnet nye krystallinske monohydrat-former av forbindelsene la og lb (forbindelsene 2a og 2b) som ikke er spesielt angitt i EP 309423 og som har definitive fordeler sammenlignet med de vannfrie formene. Forbindelsene 2a og 2b absorberer ikke fuktighet under lagring før fremstilling av kapsler, tabletter og belagte tabletter ved forskjellige temperatur-betingelser og relativ fuktighet, eller ved fremstillingen; videre er de mer stabile enn de respektive forbindelsene la og lb under alle faser av ovennevnte produk-sjons -metode, spesielt ved maling, og de er dessuten mer stabile ved lagring i form av kapsler, tabletter eller belagte tabletter, ved forskjellige temperatur-betingelser og relativ fuktighet. Videre har de nye krystallinske formene antagonist-aktivitet ved 5-HT-reseptorer.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således forbindelser med formelen
(Forbindelse 2a: R = H)
(Forbindelse 2b: R = C2H5)
og en metode for fremstilling derav, samt farmasøytiske preparater som inneholder dem.
Forbindelsene 2a og 2b kan fremstilles ved oppløsning av forbindelsene la og lb som fri base, i et varmt, vandig oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en varm, vandig alkanol, ved tilsetning av den nødvendige mengde gassformig hydrogenklorid, filtrering av den resulterende oppløsning og avkjøling til romtemperatur. Ved en foretrukket utførelsesform for fremgangsmåten, fremstilles forbindelse 2a ved at det som den varme, vandige alkanol, anvendes varm 85% vandig etanol. Krystallene av forbindelse 2a kan oppsamles ved vakuumfiltrering og vaskes med en liten mengde vandig etanol. Ved en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten fremstilles forbindelse 2b ved at det som en varm, vandig alkanol, anvendes varm 95% vandig isopropanol. Krystallene av forbindelse 2b kan oppsamles ved vakuum-filtrering og vaskes med en liten mengde av vandig isopropanol. De således oppnådde krystaller av 2a og 2b kan tørkes ved en temperatur mellom romtemperatur og 60°C under vakuum, fortrinnsvis ved 40°C ved 0,1 mm Hg vakuum i 24 timer uten merkbart tap av vann-innhold. Vann-innholdet kan måles ved vanlige teknikker så som Karl Fischer-testen. Alternativt kan forbindelsene med formel 2a og 2b hensiktsmessig fremstilles ved å oppløse den vannfrie form av forbindelsene la og lb som hydroklorider, i varm, vandig etanol, fortrinnsvis 85% etanol (henholdsvis i varm, vandig isopropanol, fortrinnsvis 95% isopropanol) og la oppløsningen avkjøles til romtemperatur; krystallene av forbindelse 2a (respektive 2b), separert fra den avkjølte oppløs-ningen, oppsamles ved vakuumfiltrering og behandles som angitt ovenfor. Ved et ytterligere alternativ kan forbindelsene 2a og 2b også fremstilles ved å oppløse de tilsvarende forbindelser la og lb som fri base, i et vannfritt, varmt, alkoholisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis vannfri etanol (henholdsvis vannfri isopropanol), og sette 37% vandig saltsyre til den filtrerte oppløsningen. Krystallene av forbindelse 2a (eller 2b) separert fra den avkjølte oppløsningen, oppsamles ved vakuum-filtrering og behandles som beskrevet ovenfor.
Ved et annet alternativ kan de samme forbindelsene fremstilles ved å utsette forbindelsene la og lb for en fuktig atmosfære av f.eks. luft eller nitrogen ved en temperatur mellom romtemperatur og 4 0°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Absorpsjon av vann kan kreve forskjellig tid, hovedsakelig avhengig av størrelsen av krystallene av utgangsforbindelsene og den relative fuktigheten. Fremgangsmåten er fullført når ingen ytterligere vekt-økning nedtegnes. Vann-innholdet kan hensiktsmessig måles ved Karl Fischer-metoden og er vanligvis for 2a 5,07% ± 0,5; for 2b 4,70 ± 0,5, hvilke innhold indike-rer et monohydrat. Forbindelsene la og lb, anvendt i form av frie baser som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelsene 2a og 2b, kan hensiktsmessig fremstilles som beskrevet i eksemplene 16, henholdsvis 14 i EP 309423.
Forbindelsene 2a og 2b er nye krystallinske monohydrat-former av forbindelsene la og lb. De oppviser forskjellige psyko-kjemiske egenskaper og eksisterer i veldefinerte kjemiske og krystallinske strukturer. I forbindelsene 2a og 2b er vannmolekylene tett bundet til krystall-gitteret, og forholdet mellom medikament-molekylene og vann-molekylene er 1.
Analytisk karakterisering av forbindelsene 2a og 2b kan utføres ved forskjellige metoder, så som elementær-analyse, differensial scanning kalorimetri (DSC), termisk gravimetrisk analyse (TGA), infrarød spektroskop! {IR), røntgen-pulver-diffraksjon, enkel krystall røntgen-diffraksjon.
Differensiell scanning kalorimetri ( DSC)
Differensiell scanning kalorimetri (DSC) ble utført ved anvendelse av et Mettler TA 3000 system utstyrt med TC 10A prosessor og DSC 20 celle. Forbindelsen (3,5 mg) ble veiet inn i en standard aluminiumoksyd smeltedigel. Den ble forse-glet med et påkrympet lokk på hvilket det var laget tre små hull.
Forbindelse 2a
Prøven ble oppvarmet i en nitrogenstrøm på 40 ml/min,
fra 30°C til en endelig temperatur på 320°C med en hastighet på 10°C/min. Forbindelse 2a viste en endoterm topp på grunn av krystallvann-desorpsjon ved 110-160°C, fulgt av en eksoterm topp på grunn av krystall-omleiring.
Til slutt smelter forbindelsen ved 295°C.
Forbindelse 2b
Oppvarmning av krystaller av forbindelse 2b i en nitrogenstrøm på 40 ml/min. fra 3 0°C til en endelig temperatur på 270°C med en hastighet på 10°C/min. fører til desorpsjon av krystallvann i området mellom 70°C og 160°C (ikke tilstede i termogrammet for den vannfrie form) med høyeste topp ved 150°C; desorpsjonen vises ved tilstedeværelse av en endoterm topp (se figur 1). Til slutt smelter forbindelsen ved 245°C.
Termisk gravimetrisk analyse ( TGA)
Termisk gravimetrisk analyse (TGA) ble utført under anvendelse av et Mettler TA 3 000 system utstyrt med TC 10-A prosessor, TG 50 ovn og M3 vekt. 10 mg av forbindelsen som skal undersøkes veies inn i en standard aluminiumoksyd smeltedigel .
Forbindelse 2a
Oppvarmning ble foretatt i en nitrogenstrøm, 200 ml/min., fra 25°C til en endelig temperatur på 295°C med en hastighet på 10°C/min. Forbindelse 2a viste vekttap overensstemmende med toppen på grunn av krystallvann-desorpsjon på 5,2%, en verdi meget nær den teoretiske verdi på 5,07% for monohydrat et .
Forbindelse 2b
Oppvarmning ble foretatt i en nitrogenstrøm, 200 ml/min., fra 25°C til en endelig temperatur på 255°C med en hastighet på 10°C/min. Forbindelse 2b viste vekttap overensstemmende med toppen på grunn av krystallvann-desorpsjon på 4,62%, en verdi meget nær den teoretiske verdi på 4,70% for monohydratet.
Infrarød spektroskopi
Infrarøde spektra for forbindelse la, lb, 2a. og 2b ble nedtegnet på et Perkin-Elmer Mod 298 infrarødt spektro-fotometer. Forbindelsene ble analysert som fast stoff i nujol mull.
I det infrarøde spektrum viser forbindelse 2a et sterkt bånd ved 3400 cm"<1> på grunn av strekking av vann-hydroksyl-gruppene. Dette båndet er ikke tilstede i det tilsvarende spektrum for forbindelse la. Andre forskjeller i formen av toppene og deres relative intensitet er tydelig ved 2600, 1430-1390, 1350, 1240, 1170, 1110, 1050, 1000-900 og 850-750 cm"<1>. Disse viser at forbindelsene la og 2a er forskjellige krystallinske former av samme substans (se figur 2).
I det infrarøde spektrum viser forbindelse 2b et sterkt bånd ved 3500 cm"<1> på grunn av strekking av vann-hydroksyl-gruppene. Dette båndet er omtrent neglisjerbart i det tilsvarende spektrum til forbindelse lb. Andre forskjeller i formen av toppene og deres relative intensitet er tydelig ved 2600-2500, 1680, 1630, 1480, 1400-1350, 1300-1200, 1160-1100, 1060, 1030, 950-900 og ca. 750 cm"<1>. Disse viser at forbindelsene lb og 2b er forskjellige krystallinske former av samme substans (se figur 3).
Røntgen- pulver- diffrasjons- mønster
Analysen ble utført på et Philips PW 1800/10 diffraktometer utstyrt med en Digital Microvax 2000 datamaskin på hvilken et Philips APD 1700 program var installert. Oppsett-parametere, sammen med de vesentlige karakteristika til diffraktometeret er angitt nedenfor:
- goniometer -
. scan-område: 2° 5 É 2 É
. presisjon: 0,001° 2 É
. scan-hastighet: 0,02°/sekund
. scan-type: kontinuerlig
. analyse-tid: 40 min.
- spalter -
. soller spalter
. automatisk divergens spalter (ADS)
. mottagende spalte: 0,3 mm
. detektor spalte: 0,8 mm
- røntgen -
. type rør: Cu (langt fin-fokus)
. bølgelengde (y) : Kal = 1,54060a Ka2 = 1,54439A
- generator -
. høyspenning: 40 kV
. rørstrøm: 20 mA
. kV og mA stabilisering: 0,0005% pr. % variasjon på nettet
- generelt -
. lengde av bestrålt prøve: 10 mm
. monokromator: grafitt krystall
. proporsjonal detektor
. tidskonstant: 2
De mest betydningsfulle parametere for hovedtoppene, dvs. diffraksjonsvinkler (grader), interplanar avstand (D), abso-lutte (topp/telling) og relative (I/Imaks) intensiteter er vist i Tabell I og II for henholdsvis forbindelsene la og 2a. Betydningsfulle forskjeller mellom forbindelse la og 2a er spesielt tydelig hvis toppene forbundet med diffraksjons-vinklene på 6, 13 og 17,6-20 grader for forbindelse la og 8, 15, 16,8, 21, 26,1 og 26,3 grader for forbindelse 2a sammen-lignes, som vist på figur 4.
Forskjellen i krystallinsk form av forbindelsene lb og 2b understøttes også av røntgen-pulverdiffrasjons-mønsteret.
Enke1- krys tall røntgen- diffraksjon
Analysen ble utført på en prismekrystall av forbindelse 2a med dimensjon 0,41 x 0,23 x 0,08 mm. Et Philips PW 1100 fire-sirkel diffraktometer utstyrt med en grafitt monokromator ble anvendt. 48 refleksjoner (2 < É < 25°) ble anvendt for å måle gitter-parametere med en Philips LAT rutine. Andre viktige eksperimentelle parametere var som følger: 6 - 2 É scan modus, scan-hastighet 0,05 S"<1>, scan-vidde 2,0°, område 2-22°. Tre standard refleksjoner hver 180 min., middels intensitetsvariasjon 1,5%, maks intensitetsvariasjon 2,6%. 4201 uavhengig data [-11 s 11; 12 s k s 12; 1 <; 14), maks (sin É/y = 0,53 A"<1>]; 2085 unike refleksjoner, 1186 med I > 3(1). Strukturen ble bestemt ved direkte metode (MULTAN 80, XANADU). Figurene ble tegnet med ORTEP II.
Den analyserte forbindelsen (formel C16H20N4O2 .HC1 ,H20,
Mv = 354,84) har en monoklinisk V2jc celle, a=ll,668 A, b = 11,714 A, c = 13,672 A, a = 90°, £ = 114,83°, å = 90°. Vann-molekylet i krystallstrukturen av forbindelse 2a opptar en veldefinert plass i krystallgitteret, idet det er bundet gjennom en hydrogen-binding til det usubstituerte nitrogenatom i benzimidazolon-ringen. Samme vannmolekyl er dessuten bundet til to klorid-ioner som hører til to andre medikament-moleky-ler.
Forbindelse 2b karakteriseres ved følgende data:
Formel C18H24N402 .HCl .H20, Mv = 3 82,9; nållignende krystaller fra isopropanol med dimensjoner på 0,1 x 0,1 x 0,55 mm; monokline, avstandsgruppe P21/C, a = 13,869 (2), b = 16,449(2),
c = 8,550(1) A, S = 97,64(1)°, V = 1933,1(5)A<3>, Z = 4,
dber.= 1,316 g/cm<3>.
Tallene i ( ) er standard avvik for siste tall. Tetthe-ten til krystallene ble bestemt med en oppløsningsmiddel-blanding av karbontetraklorid og benzen, og var 1,313 g/cm<3>.
Fuktighets- sorpsion/ desorpsjon- undersøkelser
Bestemmelse av sorpsjon-isotermene ble utført i en hygrostat.
Med passende mellomrom ble prøven veiet ved hjelp av en prøvevekt. Atmosfæren i hygrostaten og således rundt prøven av forbindelsene la (lb) og 2a (2b) ble kondisjonert og holdt av en mettet oppløsning av et egnet salt: LiCl- mettet oppløsning 11,3% RH/25°C 11,2% RH/37°C Mg (N03)-mettet oppløsning 52,8% RH/25°C 49,2% RH/37°C
NaCl- mettet oppløsning 75,3% RH/25°C 74,8% RH/37°C KN03-mettet oppløsning 93,7% RH/25°C 90,0% RH/37°C
Ved slutten av forsøket, efter at hysteresen var fullstendig, dvs. adsorpsjons-desorpsjons-cyklusen av fuktighet, ble forbindelsen undersøkt på tittel- og nedbrytnings-produkter ved TLC og HPLC, den fysiske tilstand ved DSC og vann-innhold ved TGA.
Forbindelse 2a er stabil ved lagring ved forskjellige temperaturer og relativ fuktighet (RH) som angitt i tabell III sammenlignet med forbindelse la som i motsetning viser en markert tendens til fuktighets-absorpsjon.
Lagring av forbindelse 2a kan følgelig foretas under normale betingelser og ingen spesielle forholdsregler er nødvendige for å hindre eksponering for fuktighet. Forbindelse 2a, når den lagres under normale betingelser, er derfor uforandret, i motsetning til forbindelse la som under samme betingelser kan være endret med hensyn til vanninnhold. Hygroskopisiteten kan også innvirke på medikamentet umiddel-bart efter fremstilling av tabletter. Under fremstillings-prosessen utsettes således medikamentet for normale omgivelses-betingelser hvor det kan ta opp fuktighet. Som angitt i tabell IV øker vanninnholdet i forbindelse la sammenlignet med forbindelse 2a som viser et stabilt vanninnhold under blandings- (a) og tabletterings- (b) fasene.
Medikament-innholdet i de enkelte tabletter er således mer forutsigbart og reproduserbart ved anvendelse av forbindelse 2a istedenfor forbindelse la.
Som vist i Tabell V berøres ikke vanninnholdet i forbindelse 2a av de anvendte betingelser, selv betingelser med ekstrem tørrhet (11 RH, 37°C). Den fysiske stabiliteten er derfor en vesentlig fordel ved forbindelse 2a; den er stabil over et bredt spekter av betingelser og i motsetning til forbindelse la, er lagring og håndtering fullstendig uproblematisk .
Forbindelse 2b er stabil under lagring ved forskjellige temperaturer og relativ fuktighet (RH) som vist i tabell VI sammenlignet med forbindelse lb, som i motsetning viser markert tendens til fuktighetsabsorpsjon.
Lagring av forbindelse 2b kan følgelig utføres under normale betingelser og ingen spesielle forholdsregler er nødvendig for å hindre eksponering for fuktighet. Forbindelse 2b er således uforandret når den lagres under normale betingelser, i motsetning til forbindelse lb som under samme betingelser kan være endret med hensyn til vanninnhold.
Som vist i Tabell VII berøres ikke vanninnholdet i forbindelse 2b ved de anvendte betingelser, selv betingelser med ekstrem tørrhet (11 RH, 37°C). Den fysiske stabiliteten er derfor en vesentlig fordel ved forbindelse 2b, idet den er stabil over et bredt spektrum av betingelser og dens lagring og håndtering er fullstendig uproblematisk i motsetning til forbindelse lb.
Malings- undersøkelser og enhetlig innhold
Malingsprosessen ble utført med FRITSCH Pulverisette 14 Rotor Speed Mill utstyrt med rustfritt stål sirkulær sikt med trapesoide 0,080 mm diameter åpninger. Prøvene ble ført gjennom møllen to ganger ved 20.000 rpm motor-hastighet. Prøven undersøkes på tittel- og nedbrytnings-produkter ved TLC og HPLC, fysisk tilstand ved DSC, vanninnhold ved TGA, partikkelstørrelses-fordeling ved Mercury Instrusion Porosimetry. De malte forbindelsene formuleres i kapsler og tabletter med meget lave dosenivåer (0,5 mg) ved henholdsvis direkte blanding og direkte kompresjons-metoder.
Undersøkelser på jevnheten av innholdet i de endelige faste doserformene ble utført ved å bestemme innholdet av forbindelsen i minst 10 individuelle kapsler eller tabletter. Variasjons-koeffisienten må være mindre enn 15% for at preparatet skal være godtagbart.
Forbindelse 2a viser uventet bedre stabilitet ved maling sammenlignet med forbindelse la. Prosent nedbrytnings-produkter efter maling av forbindelsene la og 2a med en rotor-hastighet på 20.000 opm er henholdsvis 0,65% og 0,0%. Samti-dig blir reduksjonen i partikkelstørrelse, som er en annen relevant parameter for å vise effekten av malingen, i samme størrelsesorden for de to forbindelsene, som vist ved "Mercury Porosimetry"-analyse.
Den bedre stabiliteten til forbindelse 2a ved maling utgjør en betydelig fordel sammenlignet med forbindelse la, eftersom høyere innhold av det aktive medikament kan oppnås i det endelige preparat, og tilstedeværelse av nedbrytnings-produkter unngås.
Forbindelse 2b oppviser identisk stabilitet ved maling sammenlignet med forbindelse lb med tilsvarende effekt; og reduksjonen av "partikkelstørrelsen, som er en annen relevant parameter for å angi malings-effekten, er i samme størrelses-orden for de to forbindelsene, som vist ved "Mercury Prosimetry"-analyse.
Den bedre fysiske stabiliteten til forbindelse 2b ved maling (forbindelse lb går fra et fuktighetsinnhold på 0,87% til 2,32%, mens forbindelse 2b forblir uendret på 4,8%) utgjør en betydelig fordel sammenlignet med forbindelse lb, eftersom høyere innhold av det aktive medikament kan oppnås i de endelige preparatene, og tilstedeværelse av for stort fuktighetsinnhold kan unngås.
Forbindelsene 2a og 2b viser bedre stabilitet i tabletter og kapsler enn forbindelsene la og lb efter forlenget lagring under forskjellige betingelser (som angitt for 2a i tabellene VIII, IX og X). Medikament-stabiliteten i disse endelige preparatene kan måles ved akselererte stabilitets-tester eller ved virkelig tids stabilitets-tester over lang tid. Ved akselererte stabilitetstester utsettes de ovenstående farma-søytiske preparater for høye temperaturer med forskjellige grader av relativ fuktighet over en tidsperiode. Slike tester betraktes som indikative for stabiliteten av preparatet under normale betingelser. Ved virkelig tids stabilitetstester over lang tid utsettes de endelige preparatene for normale lagringsbetingelser ved omgivelsestemperatur med forskjellige grader av relativ fuktighet. Både ved de akselererte stabilitets-testene og ved langtidstestene oppviste forbindelsene 2a og 2b bedre stabilitet enn forbindelsene la og lb. Tabletter og kapsler er pakket i PVC/PVDC blister med alumini-umsfolie .
Pakning av forbindelsene 2a og 2b kan følgelig hensiktsmessig utføres ved anvendelse av konvensjonelle materialer uten at det er nødvendig med filmer eller spesielle materialer for å beskytte et hygroskopisk eller mindre stabilt produkt.
I henhold til et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes farmasøytiske preparater som omfatter som aktiv bestanddel, en effektiv mengde av forbindelsene 2a eller 2b som angitt ovenfor, sammen med farmasøytiske bærere eller tilsetningsstoffer. Spesielt foretrukket er preparater for systemisk administrering, spesielt for oral administrering.
De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås ved kjente metoder, f.eks. konvensjonelle metoder som blanding, granulering, tablettering og film-belegning. Det er således f.eks. mulig å oppnå farmasøytiske preparater for oral administrering ved å blande forbindelse 2a eller 2b med én eller flere faste bærere, og eventuelt granulere den oppnådde blanding og opparbeide ved tilsetning av andre tilsetningsstoffer, slik at tabletter eller kjerner for film-belegning oppnås.
Egnede bærer er spesielt fortynningsmidler så som laktose, mannitol, sorbitol og/eller dikalsiumfosfat, videre fuktighetsbindere så som kornstivelse, maisstivelse, metyl-cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon og/eller, om ønsket, disintegreringsmidler så som alginsyre eller natriumalginat, stivelse, cellulose-derivater, polyvinylpyrrolidon.
Ytterligere tilsetningsstoffer er glidemidler og smøre-midler, så som kolloidal kiselsyre, talk, stearinsyre, magne-sium- eller kalsium-stearat og/eller polyetylenglykol eller derivater derav.
Kjerner for filmbelegning kan dekkes med egnede belegg, eventuelt gastro-resistent, under anvendelse av konsentrerte sukker-oppløsninger som eventuelt kan inneholde gummi arabicum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakk-oppløsninger i egnede organiske eller vandige oppløsningsmidler for fremstilling av gastro-resistent belegg, oppløsninger av egnede cellulose-forbindelser, så som acetylcellulose-ftalat eller kopolymerer av akryl- og metakrylsyre. Ytterligere tilsetningsstoffer, som f.eks. smaksmidler og farvestoffer kan også være tilstede.
Farmasøytiske preparater for oral administrering kan også presenteres som harde gelatin-kapsler. Disse kapslene kan inneholde forbindelse 2a eller 2b, blandet med fortynningsmidler så som laktose, cellulose, kalsiumfosfat, glidemidler og smøremidler så som talk eller magnesiumstearat og/eller disintegreringsmidler så som stivelser, cellulose-derivater og polymerer. I myke kapsler blandes forbindelse 2a (eller 2b) med egnede flytende tilsetningsstoffer så som arachinolje, paraffin-olje, polyetylenglykol eller propylenglykol, oppløs-ninger av hydrogenerte stivelse-derivater.
Farmasøytiske preparater for rektal administrering er i form av suppositorier inneholdende forbindelse 2a (2b) med konvensjonelle suppositorie-baser, så som kakaosmør eller andre glycerider.
Preparatene formuleres hensiktsmessig i enhetsdoser, idet hver enhet skal gi en enkelt dose av den aktive bestanddel. Hver doseenhet"kan hensiktsmessig inneholde fra 0,1 til 20 mg og fortrinnsvis fra 0,2 til 15 mg av ovenstående bestanddeler.
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse uten å begrense omfanget.
Eksempel 1
Endo- 2, 3- dihydro- N-( 8- metvl- 8- azabicyklo[ 3. 2. li okt- 3- yl)- 2-okso- lH- benzimidazol- l- karboksamid- hydroklorid- monohydrat
( forbindelse 2a)
Endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid (48 g, 0,178 mol) ble oppløst i 85% vandig etanol (400 ml) under oppvarmning og omrøring. Hydrogenklorid-gass ble derefter boblet inn i den filtrerte, klare oppløsningen inntil sur pH var oppnådd. Efter 2 dagers henstand ved romtemperatur ble de utskilte hvite krystaller oppsamlet ved filtrering, vasket med 85% vandig etanol (50 ml) og tørret under vakuum ved 4 0°C i 24 timer. 43,5 g av tittelforbindelsen ble oppnådd.
H20 (K.F.) Funnet 5,04 %, Beregnet 5,08 %
Analyse for C16H20N4O2 • H20 • HCl
Eksempel 2
( forbindelse 2a)
Endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid (100 g, 0,3 mol) ble oppløst i en oppløsning av 95% etanol (740 ml) og vann (87 ml) under forsiktig oppvarmning. Efter filtrering fikk den klare oppløsningen stå ved romtemperatur i 2 dager. De utskilte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 85% etanol (50 ml) og tørret under vakuum ved en temperatur på 40°C i 2 dager. 65,5 g av tittelforbindelsen ble oppnådd.
H20 (K.F.) Funnet 4,99%. Beregnet 5,08%
Analyse for C16H20N4O2-H2O-HCl
Eksempel 3
( forbindelse 2a)
Endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid (5 g, 0,0166 mol) ble oppløst i vannfri etanol (4 0 ml) under forsiktig oppvarmning. Derefter ble en oppløsning av 37% saltsyre (3 ml) og vann (4 ml) langsomt satt til den filtrerte, varme oppløsningen. Krystallene som ble utskilt fra oppløsningen efter henstand 2 dager ved romtemperatur, ble frafiltrert, vasket med vandig 85% etanol (5 ml) og tørret under vakuum i 24 timer ved en temperatur på40°C. 3,6 g av tittelforbindelsen ble oppnådd. H20 (K.F.) Funnet 5,00%, Beregnet 5,08%.
Analyse for C16H20N4O2 • H20 • HCl
Eksempel 4
Endo- 3- etvl- 2, 3- dihvdro- N-( 8- metyl- 8- azabicyklo[ 3. 2. 11okt- 3-vl)- 2- okso- lH- benzimidazol- l- karboksamid- hvdroklorid-monohvdrat ( forbindelse 2b)
Endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid som base (10 g, 30.4 mmol) ble oppløst i en vandig oppløsning av 95% isopropanol (80 ml) under oppvarmning og omrøring. Hydrogenklorid-gass ble boblet inn i den filtrerte oppløsningen inntil sur pH ble oppnådd. Efter henstand av oppløsningen ble den ønskede forbindelsen utskilt som hydroklorid-monohydratet ved krystallisering. Denne ble frafiltrert, vasket med fuktet isopropanol og"tørret under vakuum ved 40°C i 24 timer,
10.5 g, sm.p. 244-245°C, KF 4,68%.
Analyse for C18H24N402 • HCl • H20
Eksempel 5
( forbindelse 2b)
Endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid ble oppløst i en oppløsning av isopropanol (15 ml) og vann (0,5 ml) under oppvarmning. Den varme oppløsningen ble filtrert og fikk avkjøles. Den ønskede forbindelsen ble separert, frafiltrert, vasket med fuktet isopropanol og tørret under vakuum i 24 timer ved 40°C, 2,85 g, sm.p. 241-243°C, KF 4,75% Analyse for C18H24N402 -HCl -H20
Eksempel 6
( forbindelse 2b)
Endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]-okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid (240 g, 0,73 mol) ble oppløst i isopropanol (2360 ml) under omrøring og oppvarmning. Oppløsningen ble filtrert og tilsatt en vandig oppløsning av 37% saltsyre (125 ml). Efter henstand ble ønskede produkt utskilt, frafiltrert, vasket med 95% vandig isopropanol og tørret under vakuum ved 40°C i 24 timer.
260 g ble oppnådd, sm.p. 243-245°C, KF 4,7%
Analyse for C18H24N402 • HCl • H20
Eksempel 7 Tabletter
Fremstillingsmetode: Forbindelse 2a (eller 2b), laktose og maisstivelse ble blandet og fuktet homogent med vann. Efter sikting av den fuktige massen og tørring i en brett-tørrer, ble blandingen igjen ført gjennom en sikt og kolloidal silika og magnesiumstearat ble tilsatt. Blandingen ble derefter presset til tabletter med vekt på 180 mg hver. Hver tablett inneholder 0,5 mg av forbindelse 2a (2b).
Eksempel 8
Kapsler
Fremstillingsmetode: forbindelse 2a ble blandet med hjelpe-stoffene, og blandingen ble ført gjennom en sikt og blandet homogent i en passende anordning. Den resulterende blanding ble fylt i harde gelatin-kapsler (290 mg pr. kapsel); hver kapsel inneholder 0,5 mg av forbindelse 2a.
Eksempel 9
Kapsler
Fremst il lirigsmetode: forbindelse 2b ble blandet med hjelpe-stoffene, og blandingen ble ført gjennom en sikt og blandet homogent i en passende anordning. Den resulterende blanding ble fylt i harde gelatin-kapsler (280 mg pr. kapsel); hver kapsel inneholder 5 mg av forbindelse 2b.
Eksempel 10
Suppositorier
Fremstillingsmetode: De semisyntetiske fettsyreglyceridene ble smeltet, og forbindelse 2a (2b) ble tilsatt mens det ble omrørt til blandingen var homogen. Efter avkjøling til en passende temperatur ble massen hellet i forhåndsstøpte former for suppositorier som veide 1200 mg hver. Hvert suppositorium inneholder 15 mg av forbindelse 2a (2b).
Claims (3)
1. Kjemiske forbindelser, karakterisert ved at de er krystallinske monohydrater av endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid og endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid med formelen
(Forbindelse 2a: R = H)
(Forbindelse 2b: R = C2H5) .
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en terapeutisk aktiv mengde av krystallinsk monohydrat av endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid og/eller endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid ifølge krav 1, sammen med et farma-søytisk bæremiddel eller tilsetningsstoff.
3. Anvendelse av et krystallinsk monohydrat av endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid og/eller endo-3-etyl-2,3-dihydro-N-(8-metyl-8-azabicyklo [3.2.1]okt-3-yl)-2-okso-lH-benzimidazol-l-karboksamid-hydroklorid ifølge krav 1 for fremstilling av et faramsøytisk preparat med 5-HT-antagonistiske egenskaper.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920720A IT1254562B (it) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Forma cristallina dell'endo-3-etil-2,3-diidro-n-(8-metil-8-azabiciclo (3.2.1) ott-3-il)- 2-oxo-1h-benzimidazolo-1-carbossamide cloridrato |
| ITMI920723A IT1254565B (it) | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Forma cristallina dell'endo-2,3-diidro-n-(8 metil-8-azabiciclo-(3.2.1) ott-3-il)-2-oxo-1h-benzimidazolo-1-carbossamide cloridrato |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO931112D0 NO931112D0 (no) | 1993-03-25 |
| NO931112L NO931112L (no) | 1993-09-27 |
| NO300975B1 true NO300975B1 (no) | 1997-08-25 |
Family
ID=26330860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO931112A NO300975B1 (no) | 1992-03-26 | 1993-03-25 | Krystallinske former av endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl/hydrogen-8-azabicyklo-£3.2.1|okt-3-yl)-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid-hydroklorid-monohydrat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5468758A (no) |
| EP (1) | EP0567767B1 (no) |
| JP (1) | JP3279707B2 (no) |
| AT (1) | ATE169016T1 (no) |
| AU (1) | AU654082B2 (no) |
| BR (1) | BR1100564A (no) |
| CA (1) | CA2092510C (no) |
| CZ (1) | CZ286590B6 (no) |
| DE (1) | DE69319955T2 (no) |
| DK (1) | DK0567767T3 (no) |
| ES (1) | ES2118846T3 (no) |
| FI (1) | FI113472B (no) |
| HK (1) | HK1010719A1 (no) |
| HR (1) | HRP930479B1 (no) |
| HU (2) | HU211075B (no) |
| IL (1) | IL105143A (no) |
| MX (1) | MX9301668A (no) |
| NO (1) | NO300975B1 (no) |
| NZ (1) | NZ247234A (no) |
| PH (1) | PH30413A (no) |
| PL (1) | PL172890B1 (no) |
| RU (1) | RU2125054C1 (no) |
| SG (1) | SG43225A1 (no) |
| SI (1) | SI9300150B (no) |
| SK (1) | SK280555B6 (no) |
| TW (1) | TW385310B (no) |
| UA (1) | UA37179C2 (no) |
| UY (2) | UY25939A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2240637T3 (es) | 1996-01-17 | 2005-10-16 | Ricoh Company, Ltd. | Aparato de fijacion para un aparato de formacion de imagenes. |
| JPH1039679A (ja) * | 1996-05-24 | 1998-02-13 | Ricoh Co Ltd | 定着装置 |
| PE20001420A1 (es) | 1998-12-23 | 2000-12-18 | Pfizer | Moduladores de ccr5 |
| US8697722B2 (en) * | 2007-11-02 | 2014-04-15 | Sri International | Nicotinic acetylcholine receptor modulators |
| US9062042B2 (en) | 2010-01-11 | 2015-06-23 | Astraea Therapeutics, Llc | Nicotinic acetylcholine receptor modulators |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223511A (en) * | 1987-09-23 | 1993-06-29 | Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. | Benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid compounds useful as 5-HT receptor antagonists |
| GB9121835D0 (en) * | 1991-10-15 | 1991-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| ATE169015T1 (de) * | 1992-02-04 | 1998-08-15 | Eisai Co Ltd | Aminobenzoesäure derivate |
-
1993
- 1993-03-11 PH PH45858A patent/PH30413A/en unknown
- 1993-03-19 AT AT93104564T patent/ATE169016T1/de active
- 1993-03-19 DE DE69319955T patent/DE69319955T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-19 CZ CZ1993443A patent/CZ286590B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-03-19 SG SG1996005867A patent/SG43225A1/en unknown
- 1993-03-19 DK DK93104564T patent/DK0567767T3/da active
- 1993-03-19 ES ES93104564T patent/ES2118846T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-19 EP EP93104564A patent/EP0567767B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-22 SK SK226-93A patent/SK280555B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-03-23 HR HRMI92A000723A patent/HRP930479B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 AU AU35413/93A patent/AU654082B2/en not_active Ceased
- 1993-03-24 TW TW082102205A patent/TW385310B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 NZ NZ247234A patent/NZ247234A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 IL IL10514393A patent/IL105143A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 CA CA002092510A patent/CA2092510C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 PL PL93298263A patent/PL172890B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 JP JP06649293A patent/JP3279707B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 RU RU93004710A patent/RU2125054C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 FI FI931329A patent/FI113472B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 NO NO931112A patent/NO300975B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 HU HU9300868A patent/HU211075B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 MX MX9301668A patent/MX9301668A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-03-26 SI SI9300150A patent/SI9300150B/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-06-08 UA UA93002686A patent/UA37179C2/uk unknown
-
1994
- 1994-06-22 US US08/264,104 patent/US5468758A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00677P patent/HU211131A9/hu unknown
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100564-5A patent/BR1100564A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-10-21 HK HK98111436A patent/HK1010719A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-17 UY UY25939A patent/UY25939A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-17 UY UY25938A patent/UY25938A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2106140C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, способ ее получения, физическая форма n-[4-[5-(циклопентилоксикарбонил)амино-1-метилиндол-3-ил-метил]-3-метоксибензоил]-2-метилбензолсульфонамида, способы ее получения | |
| US9162985B2 (en) | Salts and solvates of a tetrahydroisoquinoline derivative | |
| IL298421A (en) | New crystal structures of vilanterol tripentate and processes for their preparation | |
| NO300975B1 (no) | Krystallinske former av endo-2,3-dihydro-N-(8-metyl/hydrogen-8-azabicyklo-£3.2.1|okt-3-yl)-2-okso-1H-benzimidazol-1-karboksamid-hydroklorid-monohydrat | |
| BR112020010215A2 (pt) | polimorfos e formas sólidas de um composto de pirimidinilamino-pirazol e métodos de produção | |
| US20080269488A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin | |
| KR20010013127A (ko) | 신규 염 | |
| KR100256148B1 (ko) | 결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비사이클로(3.2.1)옥트-3-일)-2-옥트-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일)-2옥소-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 | |
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
| WO2023137035A1 (en) | Crystalline forms of (s)-5-benzyl-n-(5-methyl-4-oxo-2, 3,4,5- tetrahydropyrido [3,2-b] [l,4]oxazepin-3-yl)-4h-l,2,4-triazole-3-carboxamide | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| CN105125500A (zh) | 治疗缺血性脑血管病的药物盐酸法舒地尔组合物干混悬剂 | |
| KR20060073939A (ko) | 비페프루녹스메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3ｈ)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질형태 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |