KR20060073939A - 비페프루녹스메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3ｈ)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질형태 - Google Patents

비페프루녹스메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3ｈ)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20060073939A
KR20060073939A KR1020067003243A KR20067003243A KR20060073939A KR 20060073939 A KR20060073939 A KR 20060073939A KR 1020067003243 A KR1020067003243 A KR 1020067003243A KR 20067003243 A KR20067003243 A KR 20067003243A KR 20060073939 A KR20060073939 A KR 20060073939A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
biphenyl
piperazinyl
ylmethyl
crystalline polymorph
ppm
Prior art date
Application number
KR1020067003243A
Other languages
English (en)
Inventor
클라아스 츠비르
게르리트 클레인
이레네 아이요겐다아알
호르스트-반 암스텔 마리아 요.엘. 터
Original Assignee
솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 filed Critical 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Publication of KR20060073939A publication Critical patent/KR20060073939A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화합물 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트(= INNM 비페프루녹스 메실레이트)의 안정한 다형 형태, 당해 다형 형태의 제조방법, 및 약제학적 제품, 특히 정신병적 장애 및 파킨슨병 치료용 약제학적 제품에서의 이의 용도에 관한 것이다.
다형체, 비페프루녹스, 메실레이트, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증

Description

비페프루녹스 메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3Ｈ)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질 형태{Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)}
본 발명은 화합물 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 안정한 다형 형태, 당해 다형 형태의 제조방법, 및 약제학적 제품, 특히 정신병적 장애 및 파킨슨병 치료용 약제학적 제품에서의 이의 용도에 관한 것이다.
화합물 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 메실레이트[= INNM 비페프루녹스 메실레이트(bifeprunox mesylate)]는 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112006011548975-PCT00001
화합물 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론(= 비페프루녹스)의 염산 염이 국제 공개공보 제WO 97/36893호에 기재 및 청구되어 있고, 모노메탄설포네이트 염이 국제 공개공보 제WO 02/066449호에 기재 및 청구되어 있다. 국제 공개공보 제WO 02/066449호에는, N,N,N-비스(2-에탄올)-m-페닐벤질 아민의 반응성 메실레이트 에스테르와 7-아미노-2(3H)-벤즈옥사졸론의 반응에 의해 모노메탄설포네이트 염이 직접 생성되는 것으로 기재되어 있다.
본 발명에 이르러, 본 발명자들은 국제 공개공보 제WO 02/066449호에 기재되어 있는 방법에 의해, 다형체 δ(델타)로서 추가로 기재되어 있는 다형 형태 중의 조 생성물(국제 공개공보 제WO 02/066449호에 기재되어 있는 바와 같이, 융점은 263 내지 275℃ 범위이다)로서 비페프루녹스 메실레이트를 일반적으로 수득할 수 있음을 알아내었다. 추가의 문헌에서, 당해 생성물은 두 가지 상이한 결정 변형태 또는 이들 변형태의 혼합물로 수득된다. 이들 두 가지 변형태 중 하나는 이미 언급된 다형체 δ(델타)이며, 융점은 순수 형태인 경우 265℃이다. 나머지 하나는 다형체 γ(감마)로 표기한다. γ 다형체가 주로 수득되는 경우, 거의 모든 경우 다형체 δ와의 혼합물로 수득되며, 당해 혼합물의 융점은 약 273℃이다.
추가의 연구 결과, 다형체 γ와 δ는 준 안정성이기 때문에 약제학적 제형으로 사용되는 경우 심각한 결점을 가질 수 있다는 것이 밝혀졌다. 두 가지 다형체 γ와 δ 중의 하나 또는 이들의 혼합물의 예측 불가능한 생성 또한 바람직하지 않다. 따라서, 본 발명의 목적은 재생산 가능한 방식으로 제조할 수 있는 약제학적 용도를 위한 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 안정한 결정질 형태를 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트가 위에서 언급한 다형테의 단점을 갖지 않는 또 다른 결정질 다형 형태(이하, 다형체 α(알파))를 가질 수도 있는 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 비페프루녹스 메실레이트의 결정질 형태는 열역학적으로 더욱 안정적이다. 다형 형태 α는 높은 대기 습도 또는 고온에서도 전환되지 않는다. 또한, 당해 결정질 형태는 용이하게 여과될 수 있고 순도가 높은 대형 결정의 형태로 결정화된다. 따라서, 바람직하게는 입자 크기 감소 후에, 당해 다형체 α는 고체 형태의 비페프루녹스 메실레이트의 제조에 특히 적합하다.
본 발명에 따르는 비페프루녹스 메실레이트의 결정질 다형 형태는 다음과 같은 물리화학적 파라메터에 의해 규정된다.
-. X선 회절 패턴(표 1 및 도 1 참조).
-. 다형 형태 α의 융점 277℃(DSC 가열 속도 10K/min)(도 2의 DSC 온도 기록 그래프 참조).
-. IR 스펙트럼(표 2 및 도 3 참조): 다형 형태 γ 및 δ로부터 구분하는 데 사용할 수 있는 비페프루녹스 메실레이트의 다형 형태 α의 가장 중요한 IR 흡수대가 표 2a에 기재되어 있다.
-. 고체 상태 13C-NMR 스펙트럼(표 3 및 도 4): 다형 형태 γ 및 δ로부터 구분하는 데 사용할 수 있는 비페프루녹스 메실레이트의 다형 형태 α의 가장 중요한 13C-NMR 이동이 표 3a에 기재되어 있다.
-. 단결정 X선 회절(표 4, 표 5 및 도 5).
본원의 모든 데이터는, 예를 들면, 사용하는 장치 및 피크 위치 및 피크 강도에 영향을 끼치는 다른 파라메터에 따라, 일반적인 측정 에러에 근접하며 이들 값에 따르는 것으로 이해된다.
Figure 112006011548975-PCT00002
Figure 112006011548975-PCT00003
Figure 112006011548975-PCT00004
Figure 112006011548975-PCT00005
Figure 112006011548975-PCT00006
Figure 112006011548975-PCT00007
Figure 112006011548975-PCT00008
Figure 112006011548975-PCT00009
Figure 112006011548975-PCT00010
DSC 용융 거동, X선 회절 패턴, IR 스펙트럼 및 고체 상태 13C-NMR 스펙트럼과 같은 물리화학적 파라메터 측면에서, 다형 형태 α는 다형 형태 γ 및 δ와 현저하게 상이하다. 다형 형태 γ 및 δ의 물리화학적 파라메터는 표 1 내지 4, 표 6과 표 7 및 도 6 내지 15에 제시되어 있다.
또한, 본 발명은, 약 50중량% 이상, 바람직하게는 약 60중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80중량% 이상, 더욱 유리하게는, 약 90중량% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 약 95중량% 이상이 다형 형태 α이고, 다형 형태 γ 및 δ는 상당히 결여된 비페프루녹스 메실레이트에 관한 것이다. 다형 형태 γ 및 δ가 상당히 결여되어 있다는 것은, 비페프루녹스 메실레이트의 다형 형태 γ 및 δ가 10% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만 존재함을 의미한다. 보다 더욱 바람직하게는, 비페프루녹스 메실레이트의 약 99%중량% 이상이 다형 형태 α이다.
본 발명에 따르는 다형 형태 α의 제조는 유기 용매 또는 유기 용매와 물과의 혼합물, 바람직하게는 (C1-C6)알콜과 물의 혼합물 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물로부터 재결정화시켜 수행한다. 2-프로판올과 물의 혼합물 또는 아세토니트릴과 물의 혼합물이 더욱 바람직하다. 가장 바람직한 용매는 아세토니트릴과 물의 혼합물이다. 비페프루녹스의 자유 염기를 제조한 직후에 메탄 설폰산을 가하고 메틸에틸케톤으로부터 결정화시켜, 다형 형태 γ를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 다형 형태 α 및 γ는, 당해 기술분야에 알려진 방법에 따라 결정질 활성 성분이 고체 형태로 존재하는 투여 형태로 제형화시킬 수 있다. 투여 형태의 예에는 (임의로 피복된) 정제, 캡슐제, 과립 에어로졸, 좌제 및 현탁제가 있으며, 이들 투여 형태는 활성 성분의 다형 형태 α 또는 γ를 약제학적으로 허용된 불활성 부형제 및 캐리어와 혼합하여 제조할 수 있다. 가장 바람직한 투여 형태는 정제 또는 캡슐제이다.
본 발명에 따르는 다형 형태 α 및 γ의 바람직한 제형에서, 밀링 또는 씨빙된 활성 성분과는 무관하게, 당해 조성물은 락토오스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 임의의 콜로이드성 무수 실리카를 함유한다. 락토오스의 양은, 정제 코어의 중량을 기준으로 하여, 20 내지 90%(w/w), 바람직하게는 70 내지 90%(w/w), 가장 바람직하게는 75 내지 85%(w/w)이다. 미세결정질 셀룰로스의 양은, 정제 코어의 중량을 기준으로 하여, 5 내지 90%(w/w), 바람직하게는 10 내지 15%(w/w), 가장 바람직하게는 11 내지 12%(w/w)이다. 나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A의 양은, 정제 코어의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 2.5%(w/w), 바람직하게는 0.3 내지 0.7%(w/w), 가장 바람직하게는 약 0.5%(w/w)이다. 나트륨 스테아릴 푸마레이트의 양은, 정제 코어의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 1.5%(w/w), 바람직하게는 0.6 내지 1.3%(w/w), 가장 바람직하게는 약 1.0%(w/w)이다. 분말의 유동 특성을 향상시키기 위해, 임의로 콜로이드성 무수 실리카를 제형에 가한다. 콜로이드성 무수 실리카를 가하는 경우, 콜로이드성 무수 실리카의 양은, 정제 코어의 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 0.05 내지 0.5%(w/w), 바람직하게는 약 0.4%(w/w)이다. 피복물의 양은, 정제 코어의 중량을 기준으로 하여, 2.0 내지 5.0%(w/w), 바람직하게는 3.0 내지 4.0%(w/w), 가장 바람직하게는 약 3.5%(w/w)이다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따르는 다형 형태 α 및 γ를 갖는 활성 물질을 밀링하고, 후속적으로 적합한 혼합기[예를 들면, 오비탈 스크류 믹서(Nauta mixer) 또는 디퓨전 믹서(bin blender)와 회전 임펠러 밀(quadro co-mill)을 배합한 혼합기]를 사용하여 락토오스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 임의의 콜로이드성 무수 실리카와 혼합하고, 목적하는 강도로 정제를 가압함으로써 위에서 기술한 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 정제의 제조 압력은 200 내지 400MPa, 바람직하게는 250 내지 350MPa, 가장 바람직하게는 약 300MPa이다. 적합한 피복 장치[예를 들면, 천공된 팬 코터(perforated pan coater) 또는 유동층 코터(fluidized bed coater)]로 피복 현탁액을 정제 코어 위에 분무하여 정제를 착색 및 감미 피복한다.
본 발명에 따르는 다형 형태 α 및 γ는 생물에 투여하여 사용할 수 있다. 특히, 비페프루녹스 메실레이트는 정신병적 장애 또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자의 치료에 유용하다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시하기 위한 것일 뿐으로, 이들 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로도 한정시키지 않는다.
실시예 1. 비페프루녹스 메실레이트의 제조
실시예 1a. N-(5- 클로로 -2- 하이드록시페닐 ) 아세트아미드의 제조
2-아미노-4-클로르페놀 143.6g(1mol)을 온화한 질소 퍼징하에 메틸 3급-부틸 에테르 550㎖에 현탁시켰다. 당해 혼합물을 재료가 용해될 때까지 환류 가열하였다. 40분 후에 아세트산 무수물 112.3g을 가하였다. 이어서, 당해 혼합물을 1시간 동안 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 1시간 동안 추가로 교반한 후에, 당해 혼합물을 교반하에 0 내지 5℃로 냉각시키고, 해당 온도로 1시간 동안 유지시켰다. 생성물을 여과시켜 제거하고, 메틸 3급-부틸 에테르 200㎖로 2회 세척하고, 온화한 질소 스트림하에 완전히 건조될 때까지 50℃, 100mbar에서 건조시켰다. 수율은 약 92%이었다.
실시예 1b. N-(5- 클로로 -2- 하이드록시 -3- 니트로페닐 ) 아세트아미드의 제조
50%(w/w) 황산 224.5g을 물 300㎖에 용해시키고, 온화한 질소 퍼징하에 교반하면서 25℃로 냉각시켰다. 실시예 1a에서 제조한 N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)아세트아미드 185.1g(1mol)을 희석 황산에 가하고, 강하게 혼합하였다. 저속으로 교반하면서, 65%(w/w) 질산 4㎖를 반응 혼합물의 최상단면에 형성된 기포에 가하였다. 교반 속도를 증가시키고, 온도를 23 내지 26℃로 유지시키면서 65%(w/w) 질산 75㎖을 45분 동안 가하였다. 23 내지 26℃에서 당해 혼합물을 추가의 1시간 동안 추가로 격렬하게 교반하였다. 당해 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 해당 온도에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고형물을 재빨리 여과시켜 제거하고, 빙수 300㎖로 3회 세척하고, 30분 이상 흡인시키고, 온화한 질소 스트림하에 완전히 건조될 때까지 50℃, 100mbar에서 건조시켰다.
조 생성물을 96% 에탄올 2000㎖에 현탁시키고, 환류 가열하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 약 15분 동안 환류시켰다. 당해 용액을 천천히 교반하면서 약 1시간 이내에 25 내지 30℃로 냉각시키고, 추가로 0 내지 5℃로 냉각시키고, 해당 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과시켜 제거하고, 96% 에탄올 250㎖로 2회 세척하고, 온화한 질소 스트림하에 완전히 건조될 때까지 50℃, 100mbar에서 건조시켰다. 수율은 약 78%이었다.
실시예 1c. 6-아미노-4- 클로로 -2-니트로페놀의 제조
실시예 1b에서 제조한 N-(5-클로로-2-하이드록시-3-니트로페닐)아세트아미드 230.6g(1mol)을 온화한 질소 퍼징하에 물 950㎖와 2-프로판올 100㎖의 혼합물에 현탁시켰다. 36%(w/w) 염산 345㎖를 가하고, 물 25㎖를 가하였다. 당해 혼합물을 격렬하게 교반하면서 약 30℃에서 환류 가열하고, 2시간 동안 환류시켰다. 당해 혼합물을 약 1시간 이내에 0 내지 5℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 고형물을 여과시켜 제거하고, 물 250㎖로 2회 세척하고, 온화한 질소 스트림하에 완전히 건조될 때까지 50℃, 100mbar에서 건조시켰다. 수율은 약 91%이었다.
실시예 1d. 5- 클로로 -7-니트로-2(3H)- 벤즈옥사졸론의 제조
실시예 1c에서 제조한 6-아미노-4-클로로-2-니트로페놀 188.6g(1mol)을 온화한 질소 퍼징하에 에틸 아세테이트 1000㎖에 현탁시키고, 용매 250㎖를 공비 증류시켜 임의로 존재하는 물을 제거하였다. 당해 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 650㎖ 중의 슬러리로서의 카보닐디이미다졸 224g을 가하였다. 에틸 아세테이트 100㎖을 추가로 가하고, 냉각 과정 없이, 당해 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 물 1000㎖를 가하고, 당해 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 1450 내지 1500㎖를 약 200mbar 및 약 50℃에서 증류시켰다. 당해 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 36% HCl 225㎖를 가하고, 혼합물을 다시 0 내지 5℃로 냉각시키고, 해당 온도에서 15분 동안 교반하였다. 고형물을 여과시켜 제거하고, 1N HCl 400㎖로 세척하고, 빙수 500㎖로 2회 세척하고, 빙수/에탄올(4/1) 500㎖로 1회 세척하고, 온화한 질소 스트림하에 완전히 건조될 때까지 50℃, 100mbar에서 건조시켰다. 수율은 약 99%이었다.
실시예 1e. 7-아미노-2(3H)- 벤즈옥사졸론의 제조
실시예 1d에서 제조한 5-클로로-7-니트로-2(3H)-벤즈옥사졸론 107.5g(1mol)을 에탄올 1000㎖에 현탁시켰다. Pd/C 5% 9.25g 및 에탄올 50㎖를 가하고, 당해 혼합물을 격렬하게 교반하면서 수소압 4bar 및 60 내지 65℃에서 4 내지 6시간 동안 수소화시켰다. 수소화가 완결되면, 당해 혼합물을 45℃로 냉각시키고, Hyflo®를 통해 여과시킨다. Hyflo®를 메탄올 175㎖로 2회 세척하였다. 용매 500㎖를 50℃ 감압하에 증류시킨 후에, 물 250㎖를 가하고, 용매 300㎖를 50℃ 감압하에 증류시켜 제거하였다. 상기한 과정을 2회 반복하고, 물 250㎖를 가하고, 용매 400㎖를 증류시켜 제거하였다. 생성된 혼합물을 약 1시간 동안 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 고형물을 여과시켜 제거하고, 냉수 125㎖로 3회 세척하고, 온화한 질소 스트림하에 완전히 건조될 때까지 50℃, 100mbar에서 건조시켰다. 수율은 약 94%이었다.
실시예 1f. 3-[[비스(2-하이드록시에틸)아미노] 메틸 ]-1,1'-비페닐의 제조
디에탄올아민 123.4g, 물 100㎖, 메틸에틸케톤(MEK) 100㎖ 및 메틸 3급-부틸 에테르 500㎖로 이루어진 혼합물을 제조하고, 온화한 질소 퍼징하에 교반하면서, 3-(브로모메틸)-1,1'-비페닐 124.75g를 메틸 3급-부틸 에테르 750㎖와 함께 가하였다. 당해 혼합물을 환류 가열하고, 18시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 당해 혼합물을 2N NaOH 375㎖로 1회 세척하고 물 375㎖로 4회 세척하였다. 합한 2N NaOH와 물 층을 메틸 3급-부틸 에테르 750㎖로 추출하였다. 합한 메틸 3급-부틸 에테르 층을 물 250㎖로 세척하고, 당해 유기층으로부터 되도록 많은 양의 메틸 3급-부틸 에테르를 증류시켰다. 메틸에틸케톤 1350㎖를 가하고, 용매 600㎖를 대기압에서 증류시켰다. 당해 용액을 실온으로 냉각시키고, 다음 단계에서 사용하기 위해 저장해 두었다. 정량 분석한 수율은 97%이었다.
실시예 1g. 비페프루녹스 메실레이트(조 생성물)의 제조
메틸에틸케톤 약 750㎖ 중의 실시예 1f에서 제조한 3-[[비스(2-하이드록시에틸)아미노]메틸]-1,1'-비페닐 128.9g의 용액을 온화한 질소 퍼징하에 교반하였다. 별도의 용기에서, 메탄설폰산 무수물 202g을 10 내지 20℃에서 메틸에틸케톤 600㎖에 용해시켰다. 메틸에틸케톤 중의 3-[[비스(2-하이드록시에틸)아미노]메틸]-1,1'-비페닐의 용액에 트리에틸아민 212.8g을 가하고, 메틸에틸케톤 60㎖를 가하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서, 메탄설폰산 무수물의 용액을 약 45 내지 60분 동안 3-[[비스(2-하이드록시에틸)아미노]메틸]-1,1'-비페닐/트리에틸아민 용액에 가하였다. 메틸에틸케톤 60㎖를 가하고, 당해 혼합물을 15분 동안 추가로 교반하고, 메탄설폰산 109.7g을 적가하고, 메틸에틸케톤 60㎖를 가하여 부가 용기를 세정하였다.
실시예 1e에서 제조한 7-아미노-2(3H)-벤즈옥사졸론 71.3g을 메틸에틸케톤 100㎖에 현탁시키고, 당해 반응 혼합물에 메틸에틸케톤 60㎖를 가하였다. 당해 반응 혼합물을 환류 가열하고, 20 내지 24시간 동안 환류시켰다. 환류시킨지 20 내지 24시간이 지난 후에, 물 48㎖를 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 다시 환류시켰다. 메틸에틸케톤 420㎖를 가하고, 메틸에틸케톤/물 490㎖를 증류시켰다. 위에 기술한 최종 단계를 3회 반복하였다. 메탄설폰산 46.1g을 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 추가로 환류시키고, 1시간 이내에 실온으로 냉각시켰다. 당해 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키거, 1시간 동안 해당 온도에서 교반하였다. 고형물을 여과시켜 제거하고, 차가운 메틸에틸케톤 75㎖로 2회 세척하고, 온화한 질소 스트림하에 완전히 건조될 때까지 50℃, 100mbar에서 건조시켰다. 수율은 약 76%이었다.
실시예 2. 2- 프로판올 중에서의 비페프루녹스 메실레이트의 다형 형태 α의 제조
실시예 1g에서 제조한 비페프루녹스 메실레이트 조 생성물 10.06g을 질소 퍼징하에 2-프로판올 200㎖와 물 40㎖의 혼합물에 현탁시켰다. 당해 현탁액을 환류하에 가열하고, 교반하에 120분 이내에 실온으로 냉각시켰다. 생성된 현탁액을 교반하에 0℃로 냉각시키고, 해당 온도에서 120분 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고, 50℃, 100mbar에서 건조시켰다.
실시예 3. 아세토니트릴 중에서의 비페프루녹스 메실레이트의 다형 형태 α의 제조
실시예 1g에서 제조한 비페프루녹스 메실레이트 조 생성물 50g을 질소 퍼징하에 아세토니트릴 875㎖와 물 250㎖의 혼합물에 현탁시켰다. 아세토니트릴 375㎖를 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 용매 500㎖를 증류시키고 아세토니트릴 500㎖를 가하였으며, 이러한 과정을 2회 반복하였다. 또 다른 용매 500㎖를 증류시킨 후에, 당해 혼합물을 120분 이내에 실온으로 냉각시켰다. 당해 혼합물을 5 내지 0℃로 추가로 냉각시키고, 120분 동안 해당 온도에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과시켜 제거하고, 아세토니트릴로 2회 세척하였다. 단리된 결정을 온화한 질소 퍼징하에 50℃, 100mbar에서 건조시켰다. 수율은 85.6%이었다.
실시예 4. 비페프루녹스 메실레이트의 다형 형태 γ의 제조
메틸에틸케톤(MEK) 150㎖ 중의 실시예 1g에서 제조한 비페프루녹스 메실레이트(조 생성물)의 현탁액에 5% NaHCO3 용액 75㎖를 약 10 내지 15분 동안 가하였다. 5 내지 10분 동안 교반한 후에, 당해 현탁액을 또 다른 용기 속에서 Hyflo® 또는 Celite®를 통과시켜 여과시키고, 층들을 분리시켰다. 물 층을 메틸에틸케톤 125㎖로 추출하고, 메틸에틸케톤 75㎖로 추출하였다. 메틸에틸케톤 층을 합하고, 물 50㎖와 95% 에탄올 10㎖로 세척하였다.
깨끗한 용기 속에서 메틸에틸케톤 층을 1㎛ 필터를 통해 여과시킨 후에, 필터를 메틸에틸케톤 25㎖로 세정하였다. 용적이 약 130㎖에 도달할 때까지 메틸에틸케톤를 증류시키고, 메틸에틸케톤 200㎖를 가하고, 용적이 약 175㎖에 도달할 때까지 메틸에틸케톤를 재증류시켰다.
메틸에틸케톤 50㎖ 중의 메탄 설폰산 3.00g의 용액을 약 30분 동안 가하였다. 5℃로 냉각시키고 1.5시간 동안 교반한 후에, 해당 온도에서 생성물을 여과시켜 제거하고, 차가운 메틸에틸케톤 50㎖로 2회 세척하였다. 온화한 질소 퍼징하에 50℃, 100mbar에서 건조시킨 후에, 비페프루녹스 메실레이트의 감마 다형체를 수율 약 80%로 수득하였다.
실시예 5. 비페프루녹스 메실레이트의 다형 형태 α의 캡슐 제형(10 mg )의 제조
락토오스 2.227kg를 씨빙하고, 고전단 믹서 속에 충전시켰다. 다형 형태 α인 비페프루녹스 메실레이트 125g를 씨빙하고 가하였다. 당해 조성물이 균질해질 때까지(약 4분 동안) 이들 조성물을 고전단 믹서[예를 들면, 콜레트 그랄 10(Collette Gral 10) 또는 콜레트 갈 75(Collette Gal)]로 혼합하였다. 붕해제(예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트 USP-NF, 예를 들면, Primojel®) 24g 및 윤활제(예를 들면, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 예를 들면, PRUV®) 24g을 가하고, 당해 조성물이 균질해질 때까지(약 1분 동안) 이들 조성물을 혼합하였다. 캡슐제 충전기[예를 들면, 차나시 LZ 64(Zanasi LZ 64) 또는 차나시 RM63(Zanasi RM63) 플러그 충전기]를 사용하여, 분말을 캡슐 1개당 크기가 0.240mg인 캡슐제 속에 충전시켰다. 충전된 캡슐제 약 10,000개를 수득하였다.
실시예 6. 비페프루녹스 메실레이트의 다형 형태 α의 정제 제형(10 mg )의 제조
10mg 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다(재료의 요구량은 표 8에 기재되어 있다). 락토오스 1수화물의 제공된 양의 1/3을 씨빙하고, 고전단 믹서에 충전시키고, 5분 동안 혼합하였다. 요구량의 다형 형태 α인 밀링된 비페프루녹스 메실레이트를 나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A 0.100kg, 미세결정질 셀룰로스 2.32kg 및 락토오스 1수화물 잔량과 함께 혼합물에 가하였다. 당해 조성물이 균질해질 때까지(약 10분 동안) 당해 조성물을 고전단 믹서(예를 들면, 콜레트 그랄 10 또는 콜레트 갈 75)로 혼합하였다. 요구량의 나트륨 스테아릴 푸마레이트(예를 들면, PRUV®)를 0.42mm 채를 통과시켜 씨빙하고, 당해 조성물이 균질해질 때까지(약 5분 동안) 이들 조성물을 다시 혼합하였다. 최종 생성물을 300MPa로 압착시켜 정제를 제조하였다. 15%(m/m) 오파드라이 II HP(Opadry II HP) 수 현탁액을 사용하여, 생성물을 코어 용적의 3.5%로 피복하였다.
Figure 112006011548975-PCT00011
실시예 7. 분석방법
실온에서, 단색 CuKα발광(튜브 전압 40kV, 튜브 전류 40mA)를 사용하는 회절분석기에서 XRPD 패턴을 측정하였다.
분광 분해능이 2cm-1이고 수은 카드뮴 텔루라이드 검출기를 사용하는, 감쇄 전반사(attenuated total reflectance)(규소 결정)의 퓨리에 변환 IR 분광계에서 IR 스펙트럼을 기록하였다.
융점은 DSC 장치에서 리드(lid)를 천공시킨 40㎕ 알루미늄 도가니를 사용하여 용융 흡열의 시작 온도로서 측정하였다. 온도 프로그램: 25℃에서부터 10K/min의 속도로 300℃ 이하까지 가열한다. 유속 80㎖/min의 N2 분위기이다.
Bruker AM300 장치(접촉 시간 4ms, 재생 지연 3초, 스펙트럼 선폭 30kHz, 1H 90°펄스 6㎲, 회전 속도 약 8.5kHz)의 교차 편파 마법각 회전(CP/MAS: cross-polarization magic-angle spinning) 액세서리를 사용하여 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 수득하였다. 표준 4mm Bruker CP/MAS 프루브를 사용하였다. 화학적 이동값은 글리신(C=O 공명에 대한 δc = 176.03ppm)에 관한 것이다.
알파 및 델타 결정 형태의 분석은 위트레흐트 유니버시티 소속 바이오몰레큘러 리서치 비욥 센터(Bijvoet Center for Biomolecular Research, Utrecht University)에서 수행하였다. 감마 결정 형태의 분석은 유니버시티 오브 브라운스바이크 소속 인스티튜트 오브 인오가닉 앤드 애널리티칼 캐미스트리 내의 피터 존스 랩(Peter Jones' lab in Institute of Inorganic and Analytical Chemistry, University of Braunsweig)에서 수행하였다.
현미경에서 알파 형태의 결정은 블럭형으로 보이고, 감마 형태의 결정은 플레이트형 또는 로드형으로 보이며, 델타 형태의 결정은 가장자리가 둥그스름한 블럭형으로 보인다.
회전 아노드 X선 회절기에서, 각각의 결정 형태를 위해, 결정은 차가운 질소 스트림 속으로 전달된다. 이들 구조체는 자동화된 직접 방법으로 해석된다. 질소에 결합된 수소 원자는 전자 밀도 지도상에 위치하며, 이들의 좌표는 보정(refinement)시 파라메터로서 포함된다. 다른 수소 원자들은 이들의 캐리어 원자에 포함된 계산된 위치에서의 보정에 포함된다. 모든 비수소 원자들은 이방성 원자 변위 파라메터로 보정된다. 수소 원자는 이들의 캐리어 원자의 변위에 대해 고정된 변위 인자가 제공된다.

Claims (28)

  1. 2Θ 각도로 표현한 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 약 7.0, 9.3, 10.0, 12.5, 15.4, 16.7, 17.2, 17.4, 17.7, 18.7, 21.3, 22.2, 25.2, 27.2, 28.3, 28.8 및 30.1에서 나타내는, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  2. 사실상 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절(=XRPD) 패턴을 특징으로 하는, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  3. 융점이 약 277℃인 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  4. 사실상 도 2에 도시된 바와 같은 완전한 DSC 트레이스를 특징으로 하는, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  5. 감쇄 전반사 적외선 스펙트럼(attenuated total reflectance infrared spectrum)의 흡수대 값이 약 1764cm-1, 1217cm-1, 795cm-1, 746cm-1 및 694cm-1임을 특 징으로 하는, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  6. 제5항에 있어서, 감쇄 전반사 적외선 스펙트럼의 흡수대 값이 약 1764cm-1, 1636cm-1, 1284cm-1, 1217cm-1, 809cm-1, 795cm-1, 746cm-1, 694cm-1, 663cm-1 및 509cm-1임을 특징으로 하는, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  7. 사실상 도 3에 도시된 바와 같은 완전한 IR 스펙트럼을 특징으로 하는, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  8. 13C 고체 상태 NMR 화학적 이동값이 글리신(C=O 공명에 대한 δc =176.03)에 대해 약 40.4ppm, 48.7ppm, 56.5ppm, 106.8ppm 및 137.7ppm인, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  9. 제8항에 있어서, 13C 고체 상태 NMR 화학적 이동값이 글리신(C=O 공명에 대 한 δc =176.03)에 대해 약 40.4ppm, 48.7ppm, 50.3ppm, 56.5ppm, 106.8ppm, 110.7ppm, 124.9ppm, 126.9ppm, 127.8ppm, 129.2ppm, 130.8ppm, 134.2ppm, 137.7ppm, 141.6ppm 및 153.8ppm인, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  10. 사실상 도 4에 도시된 바와 같은 완전한 13C 고체 상태 NMR 화학적 이동값을 특징으로 하는, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  11. 대략 다음과 같은 결정 파라메터(a) 및 표 5에 기재된 바와 같은 단위 셀의 기원(origin)에 대한 모든 원자의 원자 위치(b)를 사용한, 150K에서의 단결정 X선 결정학적 분석 결과를 나타내는, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
    ㆍ 셀 크기: a = 9.283Å
    b = 10.737Å
    c = 12.690Å
    α = 98.553°
    β = 93.749°
    γ = 116.097°
    ㆍ 결정계: 삼사정계
    ㆍ 공간군: P-1
    ㆍ 단위 셀 당 분자 갯수: 2
    ㆍ 밀도(g/㎤): 1.481
  12. 사실상 도 5에 도시된 바와 같은 단일 X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 결정질 다형체.
  13. 화합물의 약 50중량% 이상이 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체인, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트.
  14. 제13항에 있어서, 화합물의 약 60중량%이 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체인, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트.
  15. 제14항에 있어서, 화합물의 약 80중량% 이상이 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체인, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트.
  16. 제15항에 있어서, 화합물의 약 90중량% 이상이 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체인, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트.
  17. 제16항에 있어서, 화합물의 약 95중량% 이상이 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체인, 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트.
  18. 유기 용매 또는 유기 용매와 물과의 혼합물 중의 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트 용액으로부터 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트를 결정화시킴을 포함하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체의 제조방법.
  19. 유기 용매 또는 유기 용매와 물과의 혼합물 중의 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트 용액으로부터 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트의 γ 또는 δ 다형체, 또는 두 다형체의 혼합물을 재결정화시킴을 포함하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체의 제조방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 유기 용매가 2-프로판올 및 아세토니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 아세토니트릴인, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체의 제조방법.
  21. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체 유효량과 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트 유효량과 락토오스 1수화물, 미세결정질 락토오스, 미세결정질 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 임의로 콜로이드성 무수 실리카의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체 유효량, 락토오스 1수화물 70 내지 90%(w/w), 미세결정질 셀룰로스 10 내지 15%(w/w), 나트륨 전분 글리콜레이트 타입 A 0.3 내지 0.7%(w/w) 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.6 내지 1.3%(w/w)를 포함하고, 콜로이드성 무수 실리카 0.05 내지 0.5%(w/w)를 임의로 포함하는 약제학적 조성물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체를 유효량 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 결정질 다형체.
  26. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 결정질 다형체를 유효량 투여함을 포함하는, CNS 질환의 치료방법.
  27. 제25항에 있어서, CNS 질환이 정신병적 장애 또는 파킨슨병인, CNS 질환의 치료방법.
  28. 제25항에 있어서, CNS 질환이 정신분열증인, CNS 질환의 치료방법.
KR1020067003243A 2003-08-18 2004-08-18 비페프루녹스메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3ｈ)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질형태 KR20060073939A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49570803P 2003-08-18 2003-08-18
US60/495,708 2003-08-18
EP03102573.7 2003-08-18
EP03102573 2003-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20060073939A true KR20060073939A (ko) 2006-06-29

Family

ID=34196156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067003243A KR20060073939A (ko) 2003-08-18 2004-08-18 비페프루녹스메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3ｈ)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질형태

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR20060073939A (ko)
HK (1) HK1091206A1 (ko)
HR (1) HRP20110303T1 (ko)
IL (1) IL173294A (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
IL173294A (en) 2010-12-30
HRP20110303T1 (hr) 2011-05-31
IL173294A0 (en) 2006-06-11
HK1091206A1 (en) 2007-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2548879B1 (en) Crystal of diamine derivative and method of producing same
CA2854549C (en) Ivabradine hydrochloride form iv
JP4414237B2 (ja) ケチアピンヘミフマレートの結晶形
EP1853232B1 (en) Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof adn methods for using them
JP2005139161A (ja) リファキシミンの多形体、その製造方法および医薬製剤におけるその使用
JP2014530805A (ja) アジルサルタンの結晶形並びにその製造及び使用
JP2021529783A (ja) Ｒａｄ１９０１−２ｈｃｌの多形形態
EP2468762A1 (en) Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size
ZA200601399B (en) Stable polymorph of bifeprunox mesylate
US7435738B2 (en) Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
US7405216B2 (en) Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate)
KR20060073939A (ko) 비페프루녹스메실레이트(7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3ｈ)-벤즈옥사졸론 모노메탄설포네이트)의 안정한 결정질형태
EP2751094B1 (en) Novel crystal form
JP2015516440A (ja) ７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ｄ９）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メトキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンの２型多形
WO2017093773A1 (en) New polymorphic and solvate form of idelalisib
JP2008540449A (ja) （２ｅ，４ｓ）−４−［（ｎ−｛［（２ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−イル］−カルボニル｝−３−メチル−ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸の非溶媒和およびホストゲスト溶媒和結晶フォーム、およびそれらの医薬的使用
EP1713769B1 (en) Amorphous tamsulosin hydrochloride
EP1861404B1 (en) Polymorphic form of 6- (4-chlorophenyl) -2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-lh-pyrrolizin-5-ylacetic acid
WO2011039670A1 (en) Novel forms of (2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b] indole)
WO2004007484A1 (en) Fumarate salts
WO2004007486A1 (en) Maleate salts

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application