EA045430B1 - Композиция, содержащая гидрат безилата левамлодипина, и способ ее получения - Google Patents
Композиция, содержащая гидрат безилата левамлодипина, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- EA045430B1 EA045430B1 EA202291141 EA045430B1 EA 045430 B1 EA045430 B1 EA 045430B1 EA 202291141 EA202291141 EA 202291141 EA 045430 B1 EA045430 B1 EA 045430B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- levamlodipine
- levamlodipine besylate
- composition
- hydrate
- water
- Prior art date
Links
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 title claims description 246
- 229950008554 levamlodipine Drugs 0.000 title claims description 246
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 166
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 135
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 83
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 39
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 33
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 20
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 9
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 5
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 46
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 20
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 20
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 6
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- -1 levamlodipine salt hydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 4
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- AAQFSZFQCXLMNT-ACMTZBLWSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 AAQFSZFQCXLMNT-ACMTZBLWSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000006732 Torreya nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 244000111306 Torreya nucifera Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N (7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C GAQWDBUWBUOFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- TZNOWAJJWCGILX-HNUXRKMMSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl (4s)-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-HNUXRKMMSA-N 0.000 description 1
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008061 calcium-channel-blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N ethanol hydrate Chemical compound O.C(C)O.C(C)O.C(C)O.C(C)O AIMCUTZXDCCWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940083626 folic acid 0.4 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxyacetate;octadecanoate Chemical compound [Mg+2].OCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O VIOAGOMGEZTUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- ILRXMJKEOFIVIE-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C1=CC=CN=C1 ILRXMJKEOFIVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области техники левамлодипина безилата, в частности к композиции, содержащей гидрат левамлодипина безилата, к способу ее получения, к фармацевтическим препаратам и применению.
Предшествующий уровень техники
Амлодипин был разработан компанией Pfizer в Соединенных Штатах и вошел на китайский рынок под торговой маркой Norvasc в 1994 в качестве лекарственного средства для лечения гипертензии и стенокардии. Амлодипин представляет собой рацемат, состоящий из левамлодипина и декстроамлодипина, и их фармакологические функции отличаются. Декстроамлодипин не обладает активностью блокатора кальциевых каналов и представляет собой сильный ингибитор миграции гладкомышечных клеток; левамлодипин представляет собой антагонист кальциевых каналов длительного действия и обладает эффектом лечения гипертензии и стенокардии. Таким образом, в уровне техники известны технологии, при которых разделяют амлодипин с получением левамлодипина для лечения гипертензии и стенокардии на основе его длительного действующего антагонизма в отношении ионов кальция (например, WO 9525722 A1, WO 0160799 A1, WO 9310779 A1).
Амлодипин в форме его свободного основания показывает низкую стабильность и, таким образом, вводится предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Таким образом, для левамлодипина были разработаны разные соли присоединения кислот, такие как безилат левамлодипина, малеат левамлодипин, никотинат левамлодипин, аспартат левамлодипина и подобные.
При получении соответствующих гидратов солей амлодипина или левамлодипина часто необходимо использовать органические растворители. Например, в WO 03089414 A1 раскрыт дигидрат никотината амлодипина, который был получен путем перекристаллизации амлодипина и никотиновой кислоты в смешанном растворителе из метанола и изопропанола или из воды и изопропанола. В CN 101495451 A раскрыто получение гидрата камфорсульфоната левамлодипина, которое заключалось в добавлении свободного основания левамлодипина к смеси изопропанола и дистиллированной воды, добавлении к ним камфорсульфоновой кислоты, перемешивании, фильтровании и промывании изопропанолом и дистиллированной водой. В CN 102342937 А раскрыто получение гидрата малеата амлодипина, и растворители, используемые в нем, представляли собой этанол, диметилсульфоксид и деионизированную воду. В WO 2007017538 A2 раскрыт способ обработки безилата амлодипина изопропанолом с получением его кристаллов. В JP 2007015978 A раскрыто, что безилат амлодипина получали посредством приведения амлодипина в форме основания во взаимодействие с моногидратом бензолсульфоновой кислоты в этилацетате. В KR 20120066691 А раскрыто добавление этанольного раствора бензолсульфоновой кислоты к этанольному раствору левамлодипина, добавление воды после перемешивания в течение 2 ч, фильтрование и промывание водой с получением гидрата бензолсульфоната левамлодипина. В способах получения гидрата безилата левамлодипина, раскрытых в CN 105111137 B и CN 102659672 B, оба процесса кристаллизации вовлекали применение органических растворителей.
Можно видеть, что большая часть технологий из уровня техники для получения гидрата безилата левамлодипина использует органические растворители. Имеются также некоторые технологии получения гидрата безилата левамлодипина или гидрата безилата амлодипина с использованием водной среды. В WO 03/043635 A1 раскрыто применение воды для получения гидрата соли безилата амлодипина в воде. Но использовали безилат амлодипина или амлодипин и гидрат бензолсульфоновой кислоты, но не левамлодипин и бензолсульфоновая кислота. В CN 1152013 C раскрыто внесение левамлодипина в воду, добавление бензолсульфоновой кислоты и перемешивание, нагревание в защитной атмосфере азота, затем охлаждение, кристаллизация в течение ночи и затем фильтрование и промывание с получением гидрата безилата левамлодипина. Параметры эффективности этого продукта в фармацевтическом препарате не были изучены и не была предложена конкретная композиция гидрата безилата левамлодипина с подходящими свойствами. В WO 2006/043148 A1 раскрыт способ выделения левовращающей и правовращающей форм из рацематов амлодипина и описано применение смеси диметилформамидного сольвата левамлодипин-Ь-гемитартрата и воды, в которую добавляли водный раствор бензолсульфоновой кислоты, перемешивали в атмосфере азота во время повышения температуры, охлаждали до комнатной температуры и кристаллизовали в течение ночи с получением дигидрата безилата левамлодипина. Способ требует получения в первую очередь диметилформамидного сольвата левамлодипин-Ь-гемитартрата. Эти технические решения описывают только соль левоамлодипина или ее гидратную форму в процессе выделения левовращающего изомера, относятся к сульфонату амлодипина, а не сульфонату левамлодипина, или описывают только способ получения гидратов. Однако ни одно из этих технических решений не оптимизировало способ получения гидрата безилата левамлодипина в чистой воде. Также, ни в одном из них не изучены растворение и стабильность полученных композиций, содержащих гидрат безилата левамлодипина, а также различные свойства фармацевтических препаратов, полученных путем изготовления гидратных композиций. Можно видеть, что в уровне техники отсутствуют исследования способа получения композиции гидрата безилата левамлодипина в чистой воде и соответствующие параметры и эффект гидратной композиции в лекарственной композиции. Кроме того, основываясь на результатах этих исследований, ни в одном из них не предлагается композиционный продукт гидрата безилата левамлодипина с более благоприятными эффектами в лекарственной композиции.
- 1 045430
Кроме того, из уровня техники известно, что безилат амлодипина имеет плохую растворимость и низкую скорость растворения в фармацевтических препаратах, что не способствует быстрому началу действия. Это часто требует специальных стадий процесса получения, таких как микронизация, процесс получения гранулированием распылением безилата амлодипина и раствора лактозы при с помощью сушке распылительной сушилки с двухлоточной форсункой (например, CN 103006600 A), или добавление разрыхлителя, но такие процессы получения часто снижают стабильность фармацевтических препаратов из-за таких процессов, как разрыхление и микронизация и т.д.
Содержание изобретения
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении обнаружено, что содержание кристаллизационной воды в композиции гидрата безилата левамлодипина и его растворение в фармацевтическом препарате связаны. В настоящем изобретении проводили скрининг и определяли диапазон содержания кристаллизационной воды в композиции гидрата безилата левамлодипина, подходящий для промышленного применения, и диапазон содержания кристаллизационной воды в композиции гидрата безилата левамлодипина с большей стабильностью. В настоящем изобретении также предлагается безопасный, простой, экологически безопасный и малозатратный способ получения вышеуказанных композиций гидрата безилата левамлодипина с этими желательными техническими эффектами.
Задача настоящего изобретения заключается в предложении композиции гидрата безилата левамлодипина. Указанную композицию получают в чистой воде. Фармацевтические препараты, полученные с использованием этой композиции, имеют высокую степень растворения и хорошую стабильность.
Конкретно, композиция гидрата безилата левамлодипина, полученного согласно настоящему изобретению, обладает следующими благоприятными эффектами: гидратная композиция, полученная согласно настоящему изобретению, не имеет остаточных компонентов органических растворителей; композиция гидрата безилата левамлодипина имеет лучшую термостабильность; препараты в твердой форме, изготовленные из гидратной композиции, имеют лучшую степень растворения; и она является подходящей для крупномасштабного промышленного производства.
В задачу настоящего изобретения также входило предложение способа получения указанной композиции гидрата безилата левамлодипина.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается способ получения оптимизированной композиции гидрата безилата левамлодипина.
В задачу настоящего изобретения также входило предложение фармацевтического препарата композиции гидрата безилата левамлодипина.
Кроме того, в настоящем изобретении предлагается комбинированный препарат, содержащий композицию гидрата безилата левамлодипина. Предпочтительный комбинированный препарат содержит композицию гидрата безилата левамлодипина и фолиевую кислоту. Другой предпочтительной комбинированный препарат содержит композицию гидрата безилата левамлодипина и фумарат бисопролола, или содержит композицию гидрата безилата левамлодипина, фумарат бисопролола и фолиевую кислоту.
В задачу настоящего изобретения также входило предложение перорального жидкого препарата композиции гидрата безилата левамлодипина.
В задачу настоящего изобретения также входило предложение фармацевтического применения указанной выше композиции гидрата безилата левамлодипина и препаратов с одним активным ингредиентом и комбинированных, содержащих эту композицию. Указанное применение относится к применению в качестве антагониста ионов кальция длительного действия для лечения гипертензии, стенокардии и родственных заболеваний.
Подробное описание изобретения
Композиция гидрата безилата левамлодипина по настоящему изобретению представляет собой композицию гидрата безилата левамлодипина с разным содержанием кристаллизационной воды. Получение композиции основано на осаждении гидрата безилата левамлодипина в чистой воде без какоголибо органического растворителя и затем сушке при нормальной температуре и нормальном давлении.
Композиция гидрата безилата левамлодипина по настоящему изобретению имеет химическое название композиции гидрата бензолсульфоната 3-этилового эфира, 5-метилового эфира (4s)-2-[(2аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-гигидро-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты.
- 2 045430
Каждое соединение в указанной композиции гидрата безилата левамлодипина может быть представлено следующей структурной формулой:
Молекулярная формула соединения, содержащегося в указанной композиции, представляет собой: C20H25ClN2O5-C6H6O3S-nH2O, 1<n<2.
Композицию получают в чистой воде. В настоящем изобретении обнаружено, что частицы композиции гидрата безилата левамлодипина, имеющей относительно высокое содержание кристаллизационной воды, становятся мягкими, и активный(е) фармацевтический(е) ингредиент(ы) и вспомогательные вещества легко слипаются вместе, что не может соответствовать требованиям изготовления фармацевтических препаратов. Гидратная композиция с содержанием кристаллизационной воды менее 5,8% может соответствовать требованиям изготовления фармацевтических препаратов. Предпочтительно содержание кристаллизационной воды в гидратной композиции составляет менее 5,5%.
Также в настоящем изобретении обнаружено, что термостабильность композиции гидрата безилата левамлодипина с содержанием кристаллизационной воды более 4,5% лучше, чем у продуктов с другим содержанием кристаллизационной воды.
Также в настоящем изобретении обнаружено, что степень растворения композиции гидрата безилата левамлодипина положительным образом коррелирует с содержанием кристаллизационной воды в композиции. Таким образом, изготовление фармацевтических композиций из композиции гидрата безилата левамлодипина может приводить к лучшей степени растворения препарата в твердой форме.
Исходя из приведенных выше сведений, композиция гидрата безилата левамлодипина, полученная согласно настоящему изобретению, имеет следующие благоприятные эффекты: гидратная композиция, полученная согласно настоящему изобретению, не содержит гидрат безилата левамлодипина с этанолом или ацетоном и не производит генотоксичные вещества бензолсульфонатных эфиров; композиция гидрата безилата левамлодипина обладает лучшей термостабильностью; препараты в твердой форме, изготовленные из гидратной композиции, имеют лучшую степень растворения; подходящую для промышленного производства и применения.
В композиции гидрата левамлодипина безилата с указанными выше благоприятными эффектами, где содержащиеся гидратные соединения содержат разные количества молекул кристаллизационной воды, это количество молекул кристаллизационной воды для каждого соединения варьирует от 1 до 2, и содержание кристаллизационной воды находится в диапазоне 3-6%. Предпочтительное содержание кристаллизационной воды равно 3-5,8%, более предпочтительное содержание кристаллизационной воды равно 4,0-5,5%, еще более предпочтительное содержание кристаллизационной воды равно 4,4-5,5% еще даже более предпочтительное содержание кристаллизационной воды равно 4,5 -5,4%.
Способ получения композиции гидрата безилата левамлодипина по настоящему изобретению состоит в перемешивании и нагревании бензолсульфоновой кислоты и левамлодипина в водном растворе с образованием соли и растворением, и осаждении продукта путем охлаждения и кристаллизации. Избыток бензолсульфоновой кислоты остается в растворе с получением чистого гидрата бензолсульфоната левамлодипина, который промывают центрифугированием с соответствующим количеством воды и сушат при нормальной температуре с получением продукта с разным содержанием кристаллизационной воды. Порошок представляет собой не чистое соединение, а композицию. Это композиция гидрата безилата левамлодипина, которую получают посредством этого способа.
Выбирая в качестве смешанного растворителя этанол и воду, можно получить этанольный гидрат безилата левамлодипина, содержащий 2,5 молекулы кристаллизационной воды. Кетоновый/спиртовой гидрат безилата левамлодипина, содержащий 1,5 молекулы кристаллизационной воды, может быть получен в смешанных растворителях из ацетона и воды, изопропанола и воды и пропиленгликоля и воды, соответственно. Однако все указанные выше способы включают некоторое количество органических растворителей. Бензолсульфоновая кислота и спирты могут образовывать сульфонатные эфирные соединения, которые являются генотоксичными. Ацетон токсичен сам по себе.
В чистой воде при температуре от -5°C до приблизительно 10°C кристаллизуется гидрат безилата левамлодипина. Эти кристаллы представляют собой чешуйчатые кристаллы, которые являются хрупкими. При помещении кристаллизационного раствора в стеклянную чашку можно увидеть, что кристаллы находятся в состоянии, похожем на кашу. Во время процесса центрифугирования кристаллы слипаются
- 3 045430 вместе, и инкапсулированная вода после сушки может составлять до 25% массы. Эта часть воды не может быть удалена центрифугированием, что указывает на низкую механическую прочность кристаллов, мягкость и липкость. Соединения, которые все еще содержат кристаллизационную воду после сушки, постепенно нагревают, и образец размягчается до тех пор, пока он не станет вязкой массой, а не жидкостью.
Способ получения оптимизированной композиции гидрата безилата левамлодипина по настоящему изобретению включает: отвешивание бензолсульфоновой кислоты и левамлодипина, молярное соотношение бензолсульфоновая кислота: левамлодипин равно 1-1,05, отвешивание очищенной воды и добавление в емкость для нейтрализации через загрузочное отверстие, повышение температуры до 46°C и добавление фармацевтического сырья, бензолсульфоновой кислоты и левамлодипина, до тех пор, пока твердый левамлодипин не растворится и не исчезнет. Водный раствор помещают в резервуар для кристаллизации и температуру поддерживают в пределах диапазона от -5 до 10°C, предпочтительная температура составляет от -5 до 1°C, а время составляет не менее 12 ч, с последующими фильтрованием посредством центрифугирования и центрифужной промывкой небольшим количеством почти очищенной воды. Затем сушат при комнатной температуре с получением композиции гидрата безилата левамлодипина с содержанием кристаллизационной воды, контролируемым в диапазоне 3-6%, предпочтительно примерно 5%, более предпочтительно 4-5,8%, еще более предпочтительно 4,5-5,5%, и еще более предпочтительно 4,5%-5,4%. Безилат левамлодипина с содержанием кристаллизационной воды 3-6%, 4-5,8%, 4,5-5,5% и 4,5-5,4% содержит 1-2 молекулы кристаллизационной воды.
Даже усилиями специалистов в настоящее время все еще невозможно вырастить монокристаллы гидрата безилата левамлодипина в чистой воде.
Настоящее изобретение также относится к композиции гидрата безилата левамлодипина, полученной посредством выше указанного способа.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому препарату композиции гидрата безилата левамлодипина. Указанный фармацевтический препарат композиции гидрата безилата левамлодипина может представлять собой любой фармацевтически приемлемый препарат, такой как таблетка, капсула, препарат с замедленным высвобождением, жидкость для перорального приема, препарат с быстрым-замедленным высвобождением, препарат с контролируемым высвобождением, микрокапсула, микросфера, липосома, и т.д., полученный с использованием в качестве сырья указанной гидратной композиции и вспомогательных веществ, известных в данной области техники.
Композицию гидрата безилата левамлодипина по настоящему изобретению можно использовать для изготовления различных препаратов, с одним активным ингредиентом и комбинированных, подходящих для перорального приема.
Настоящее изобретение также относится к комбинированному препарату, содержащему композицию гидрата безилата левамлодипина и фолиевую кислоту. В комбинированном препарате массовое отношение композиции гидрата безилата левамлодипина к фолиевой кислоте составляет: 2-3 (гидрат безилата левамлодипина в пересчете на левамлодипин, как указано ниже): 0,1-1,2, предпочтительно 2,5:0,4.
Комбинированный препарат с композицией гидрата безилата левамлодипина и фолиевой кислоты в качестве активных ингредиентов может значительно снижать артериальное давление и одновременно уровень гомоцистеина при использовании для лечения пациентов с гипертензией I и II Н-типа, а также значительно улучшать толщину интима-медиа сонных артерий, замедлять скорость прогрессирования атеросклероза и эффективно уменьшать частоту цереброваскулярных событий. Комбинированный препарат может не только лечить гипертензию, то также снижает частоту цереброваскулярных событий, благодаря чему пациенты с гипертензией могут улучшить качество жизни и увеличить продолжительность жизни.
Настоящее изобретение также относится к комбинированному препарату, содержащему композицию гидрата безилата левамлодипина, фумарат бисопролола и/или фолиевую кислоту. В таком комбинированном препарате массовое отношение композиции гидрата безилата левамлодипина к фумарату бисопролола к фолиевой кислоте составляет: 2-3 (гидрат безилата левамлодипина в пересчете на левамлодипин, как указано ниже): 2-3: 0,1-1,2, предпочтительно 2,5: 2,5: 0,4.
В настоящем изобретении также предлагается пероральный жидкий препарат композиции гидрата безилата левамлодипина. Композиция гидрата безилата левамлодипина, полученная в чистой воде в настоящем изобретении, не содержит никаких остатков органических растворителей для получения пероральной жидкости и не нуждается в добавлении какого-либо вспомогательного вещества. Композицию гидрата безилата левамлодипина растворяют в чистой воде, массовое отношение безилата левамлодипина к чистой воде составляет 1-10 (гидрат безилата левамлодипина в пересчете на левамлодипин, как указано ниже): 1-15, предпочтительно 1-5:1,2-7, более предпочтительно 2-3:3-4, более предпочтительно 2,5:3,5. Например: используя композицию гидрата безилата левамлодипина, в пересчете как 2,5 мг левамлодипина, растворяли в 3,5 мг чистой воды. Из-за горького вкуса безилата левамлодипина можно соответствующим образом добавлять корригенты, например хлорид метилового эфира аспартилфенилаланина, который представляет собой дипептидный подсластитель с высокой степенью безопасности, не требует инсулина для своего метаболизма, не вызывает кариеса зубов и эффективно снижает потребляе- 4 045430 мую калорийность, который включен в Фармакопею США, XXIII издание, диапазон массовой концентрации дозировки составляет от 0,1 до 0,6%, подходит для пациентов с диабетом и ожирением. При приеме лекарства детьми соответствующее количество жидкости можно набирать через соломинку для перорального приема.
Конкретно, настоящее изобретение относится к препарату безилата левамлодипина с быстрымзамедленным высвобождением, состав которого в массовом отношении является следующим: слой с замедленным высвобождением, содержащий: безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин 4-5, поливинилпирролидон 30-40, гидроксипропилцелллюлоза 55-65, микрокристаллическую целллюлозу 1730 и стеарат магния 0,1-1; слой с быстрым высвобождением, содержащий: безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин 1-2, микрокристаллическую целллюлозу 40-45, прежелатинизированный крахмал 35-45, поперечно-сшитый поливинилпирролидон 1-8, поливинилпирролидон 5-15 и стеарат магния 0,1-1.
Предпочтительно состав указанного препарата безилата левамлодипина с быстрым-замедленным высвобождением в массовом отношении является следующим: слой с замедленным высвобождением, содержащий: безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин 4,5, поливинилпирролидон 35, гидроксипропилцелллюлозу 60, микрокристаллическую целллюлозу 23,9, стеарат магния 0,5; слой с быстрым высвобождением, содержащий: безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин 1,5, микрокристаллическую целллюлозу 40,5, прежелатинизированный крахмал 40, поперечно-сшитый поливинилпирролидон 5, поливинилпирролидон 10 и стеарат магния 0,5.
Настоящее изобретение также относится к препарату с быстрым-замедленным высвобождением комбинированного препарата безилата левамлодипина и фолиевой кислоты, состав которого в массовом отношении является следующим: комбинированный слой с замедленным высвобождением, содержащий: безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин 4-5, поливинилпирролидон 30-40, гидроксипропилцелллюлоза 55-65, микрокристаллическую целллюлозу 17-30 и стеарат магния 0,1-1; комбинированный слой с быстрым высвобождением, содержащий: безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин 1-2, фолиевую кислоту 0,1-1, микрокристаллическую целллюлозу 40-45, прежелатинизированный крахмал 35-45, поперечно-сшитый поливинилпирролидон 1-8, поливинилпирролидон 5-15 и стеарат магния 0,1-1.
Предпочтительно состав указанного препарата безилата левамлодипина с быстрым-замедленным высвобождением в массовом отношении является следующим: комбинированный слой с замедленным высвобождением, содержащий: безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин 4,5, поливинилпирролидон 35, гидроксипропилцелллюлоза 60, микрокристаллическую целллюлозу 23,9 и стеарат магния 0,5; комбинированный слой с быстрым высвобождением, содержащий: безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин 1,5, фолиевую кислоту 0,4, микрокристаллическую целллюлозу 40,5, прежелатинизированный крахмал 40, поперечно-сшитый поливинилпирролидон 5, поливинилпирролидон 10 и стеарат магния 0,5.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому применению вышеупомянутой композиции гидрата безилата левамлодипина и препаратов с одним активным ингредиентом и комбинированных препаратов, содержащих эту композицию. Указанное фармацевтическое применение относится к ее применению в качестве антагониста кальция длительного действия для лечения гипертензии, стенокардии и других родственных заболеваний.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - фото кашеобразных кристаллов гидрата безилата левамлодипина в воде.
Фиг. 2 - рентгеновские порошковые дифрактограммы композиций гидрата безилата левамлодипина, на фигуре сверху вниз представлена смоделированная порошковая дифрактограмма эталонного стандарта безилата левамлодипина с 1,5 молекулами кристаллизационной воды (кристаллизационный растворитель ацетон+вода), порошковая дифрактограмма композиции гидрата безилата левамлодипина, полученной в соответствии с настоящим изобретением, смоделированная порошковая дифрактограмма эталонного стандарта левамлодипина безилата с 2,5 молекулами кристаллизационной воды (кристаллизационный растворитель этанол + вода).
Фиг. 3 - хроматограмма образца 1 (содержание кристаллизационной печь при 45°C на 0 суток.
Фиг. 4 - хроматограмма образца 1 (содержание кристаллизационной печь при 45°C на 5 суток.
Фиг. 5 - хроматограмма образца 2 (содержание кристаллизационной печь при 45°C на 0 суток.
Фиг. 6 - хроматограмма образца 2 (содержание кристаллизационной печь при 45°C на 5 суток.
Фиг. 7 - хроматограмма образца 3 (содержание кристаллизационной печь при 45°C на 0 суток.
2,0%), воды помещенного воды
2,0%), помещенного воды
4,5%), помещенного воды
4,5%), помещенного воды
5,4%), помещенного
Фиг. 8 - хроматограмма образца 3 (5,4% кристаллизационной воды), помещенного в печь при 45°C на 5 суток.
- 5 045430
Фиг. 9 - степень растворения таблеток композиции гидрата безилата левамлодипина коррелирует с содержанием кристаллизационной воды в гидрате.
Фиг. 10 - кривая зависимости средней концентрации в плазме от времени у биглей после перорального введения 10 мг тестируемого препарата композиции гидрата безилата левамлодипина и контрольного препарата.
Конкретные варианты осуществления изобретения
Пример 1. Получение и испытание физико-химических параметров композиции гидрата безилата левамлодипина, удовлетворяющей требованиям к препаратам в твердой форме, простые таблетки.
Получение композиции гидрата безилата левамлодипина.
Отвесить 51 кг очищенной воды, поместить очищенную воду в реактор через загрузочное отверстие и перемешивать, нагреть до 46°C, добавить 1,60 кг левамлодипина и водный раствор с 0,65 кга бензолсульфоновой кислоты, растворенной в 0,2 кгах воды. Молярное отношение левамлодипина к бензолсульфоновой кислоте составляет примерно 1:1,05, чтобы гарантировать, что весь левамлодипин провзаимодействует с бензолсульфоновой кислотой с образованием органических солей. Суммарное количество очищенной воды составляет 51,2 кга, что в 32 раза больше загруженного количества левамлодипина. После полного растворения содержимое переносят в кристаллизационную емкость, помещают в холодильную камеру для кристаллизации, и кристаллы в воде являются кашеобразными, см. фиг. 1, температуру контролируют в диапазоне от -5 до 10°C, температуру в этом эксперименте поддерживают при -5°C, время составляет не менее 12 ч, и затем центрифугируют со скоростью 2000 об/мин и фильтруют. Затем промывают 2 кг очищенной воды: после остановки центрифуги наливают очищенную воду на поверхность фильтровального мешка, затем запускают центрифужную машину для центрифугирования и затем сушат. Комнатная температура: 20°C, влажность: 52%, поток воздуха через сушильный шкаф: 12000 м3/ч, температура сушки 30±2°C, время сушки 1,5 ч, содержание кристаллизационной воды 5,3%.
Тестирование физических и химических параметров композиции гидрата безилата левамлодипина
Монокристаллы ацетонового гидрата безилата левамлодипина и этанолятного гидрата безилата левамлодипина, содержащих 1,5 молекулы кристаллизационной воды и 2,5 молекулы кристаллизационной воды и содержащих органические растворители, могут быть получены в смесях ацетон+вода и этанол+вода, соответственно. Однако при этом монокристаллы гидрата безилата левамлодипина еще не могут кристаллизоваться в чистой воде и может быть получена только композиция гидрата безилата левамлодипина. Данные порошка композиции, полученной способом по настоящему изобретению, подобны смоделированным данным порошка монокристаллов указанного выше безилата левамлодипина с 1,5 молекулами кристаллизационной воды и 2,5 молекулами кристаллизационной воды. Условия тестирования являются следующими.
Используемый рентгеновский порошковый дифрактометр модели D8 Advance представляет собой прибор фирмы Bruker, Германия. Образцы представляют собой, соответственно: композицию гидрата безилата левамлодипина, полученную в примере 1, монокристаллы безилата левамлодипина с 1,5 молекулами кристаллизационной воды и монокристаллы безилата левамлодипина с 2,5 молекулами кристаллизационной воды.
Способ тестирования кристаллизационной формы порошка безилата левамлодипина: помещают образец порошка на пластину для образца и выравнивают ее и для сбора данных используют инструмент D8 Advance. Параметры установки инструмента: источник излучения Cu (Κα), длина волны λ = 1,5406 А. Тестовые напряжение и ток равны 40 кВ и 40 мА, соответственно, диапазон тестирования составляет 5-45° и скорость сканирования равна 0,02°/с. Собранные данные порошковой дифракции непосредственно сравнивают со смоделированными данными порошка из данных рентгенограммы монокристаллов эталонных стандартов, содержащих 2,5 и 1,5 молекулы воды. Смоделированные данные порошков эталонных стандартов основаны на данных Хмонокристалла и получены, используя программу Mercury. Результаты дифракции показаны на фиг. 2. Можно видеть, что содержание кристаллизационной воды в порошке композиции гидрата безилата левамлодипина находится между безилатом левамлодипина с 1,5 молекулами кристаллизационной воды и безилатом левамлодипина с 2,5 молекулами кристаллизационной воды.
Пример 2. Получение композиции гидрата безилата левамлодипина с конкретным содержанием кристаллизационной воды.
Неотделенный гидрат безилата левамлодипина, полученный в чистой воде, должен представлять собой соединение с фиксированной долей кристаллизационной воды, которое трудно производить промышленным способом в крупном масштабе. Поскольку одна молекула кристаллизационной воды имеет низкую температуру диссоциации, эта молекула кристаллизационной воды очень легко диссоциирует на воздухе. Для сохранения содержания кристаллизационной воды гидрата неизменным, соединение подлежит содержанию при относительно низкой температуре, при соответствующей влажности и атмосферном давлении. Очевидно, что такой полученный гидрат безилата левамлодипина не является фармацевтически пригодным и не является подходящим для требований прямого прессования. Однако получение композиции гидрата безилата левамлодипина может соответствовать требованиям к различным типам фармацевтических препаратов.
- 6 045430
Стабильность композиции гидрата безилата левамлодипина связана с температурой. Очевидно, что чем ниже температура, тем более стабильно соединение. Композиции гидрата безилата левамлодипина с соответствующим содержанием кристаллизационной воды могут быть получены в условиях сушки примера 1 и соответствуют требованиям соответствующих стандартов качества.
Таблица 1 _________________Время сушки и содержание воды_________________
| Время сушки (мин) | Н2О% |
| 0 | 20,9 |
| 5 | 18,9 |
| 10 | 16,1 |
| 15 | 14,2 |
| 20 | 12,1 |
| 25 | 9,3 |
| 30 | 8,5 |
| 35 | 8,2 |
| 40 | 7,9 |
| 45 | 7,5 |
| 50 | 7,1 |
| 55 | 6,9 |
| 60 | 6,7 |
| 65 | 6,6 |
| 70 | 6,4 |
| 75 | 6,2 |
| 80 | 5,8 |
| 85 | 5,6 |
| 90 | 5,3 |
| 95 | 5,1 |
| 100 | 4,8 |
| 105 | 4,6 |
| ПО | 4,4 |
| 115 | 4,2 |
Для получения композиции безилата левамлодипина с более низким содержанием кристаллизационной воды требуется более низкая влажность воздуха, чтобы снижать время сушки. Чем ниже содержание кристаллизационной воды в композиции безилата левамлодипина, тем больше пустот диссоциированная кристаллизованная вода оставит на поверхности частиц композиции безилата левамлодипина, чем больше площадь контакта между безилатом левамлодипина и кислородом на воздухе, тем больше возможностей для протекания реакции окисления, что не способствует длительному хранению фармацевтических препаратов.
Пример 3. Свойства вещества гранул композиции гидрата безилата левамлодипина.
С целью выполнения требований в отношении производства простых таблеток препарата в твердой форме, приготовление представляет собой способ прямого прессования. Таким образом, гранулы активного фармацевтического ингредиента необходимо пропускать через сито размером менее 10 меш для обеспечения однородности содержимого. Гранулы композиции гидрата безилата левамлодипина должны быть обработаны, и размер частиц для завершения гранулирования контролируется на уровне 10 меш. Композиция гидрата безилата левамлодипина с относительно высоким содержанием кристаллизационной воды является мягкой, и гранулы легко слипаются вместе во время завершения процесса гранулирования и не могут соответствовать требованиям завершения гранулирования. Гидратная композиция с содержанием кристаллизационной воды менее 5,8% может соответствовать требованиям завершения гранулирования.
Композицию гидрата безилата левамлодипина с содержанием кристаллизационной воды 3-6%, по- 7 045430 лученную в примере 1, сушат с получением композиции гидрата безилата левамлодипина с другим содержанием кристаллизационной воды. В результате тестирования ее физических свойств обнаружено, что гранулы образцов с содержанием кристаллизационной воды более 5,8% становятся мягкими, и активный фармацевтический ингредиент и вспомогательные вещества легко слипаются вместе, что является неподходящим для изготовления фармацевтических препаратов. Содержание кристаллизационной воды в гидрате, контролируемое ниже 5,5%, может лучше соответствовать требованиям изготовления фармацевтических препаратов.
1. Приготовление образцов: способ примера 2 используют для получения образцов с соответствующим содержанием воды.
2. Результаты:
Таблица 2
Результаты гранулирования
| Образец | |||
| Содержание | Количество молекул | Результаты | |
| Слипаемость | |||
| кристаллизационной | кристаллизационной | просеивания | |
| воды (%) | воды | ||
| Вещества, которые | |||
| пропускают через | |||
| Слипание между | сито, слипаются | ||
| 6,0% | 2,01 | ||
| частицами | вместе даже при | ||
| незначительном | |||
| сжатии | |||
| Вещества, которые | |||
| пропускают через | |||
| Слипание между | сито, меньше | ||
| 5,9% | 1,98 | ||
| частицами | слипаются при | ||
| незначительном | |||
| сжатии | |||
| Вещества, которые | |||
| По существу нет | пропускают через | ||
| 5,8% | 1,94 | слипания между | сито, по существу |
| частицами | не обладают | ||
| слипаемостью | |||
| 5,5% | 1,83 | Нет слипания | Вещества, которые |
| между | пропускают через | ||
| частицами | сито, не обладают | ||
| слипаемостью |
Пример 4. Термостабильность композиции гидрата безилата левамлодипина.
С использованием способа примера 2 настоящего изобретения могут быть получены композиции с разным содержанием кристаллизационной воды и использованы в качестве образцов для испытания на термостабильность.
Образцы помещают в бутылки из янтарного стекла, помещают в печь и температуру доводят до 45°C, и соответствующие вещества тестируют после выстаивания в течение 5 суток.
Способ тестирования выглядит следующим образом. Хроматографические условия и проверка применимости системы: в качестве наполнителя используют октадецилсилан-связанный силикагель; метанол - 0,03 моль/л раствора дигидрофосфата калия (75:25) в качестве подвижной фазы, длина волны детектирования равна 238 нм, количество теоретических тарелок должно быть не менее 500 в пересчете на левамлодипин.
Приготовление тестируемого раствора: взять примерно 17 мг данного продукта, точно взвесить его, поместить его в мерную колбу на 100 мл, добавить подвижную фазу для растворения и разбавить до от- 8 045430 метки, хорошо встряхнуть, точно отмерить 5 мл, поместить в мерную колбу на 25 мл, добавить подвижную фазу до отметки, хорошо встряхнуть с получением раствора.
Способ определения: точно отмерить 10 мкл эталонного раствора и тестируемого раствора, впрыснуть в устройство для жидкостной хроматографии, записать хроматограмму, измерить площадь пика и рассчитать с помощью внешнего стандарта.
Данные испытания выглядят следующим образом.
Таблица 3
| Номер образца | Содержание кристаллизационной воды | Примеси до нагревания образца | Образец, помещенный в печь при 45°С на 5 суток | ||
| Время удержания примесей | Содержание примеси | Время удержания примесей | Содержание примеси | ||
| Образец | 2,0% | — | Нет | 4,304 мин | 0,07% |
| 1 | |||||
| Образец 2 | 4,5% | — | Нет | — | Нет |
| Образец 3 | 5,4% | — | Нет | — | Нет |
Хроматограммы образцов 1-3 после помещения в печь при 45°C на 5 суток показаны на фиг. 3-8.
Можно видеть, что у гидрата безилата левамлодипина, полученного в чистой воде, отфильтрованного и высушнггого, в полученном продукте термостабильность композиции гидрата безилата левамлодипина с содержанием кристаллизационной воды 4,5-5,4% лучше, чем у других композиций с другим содержанием кристаллизационной воды. Во внешнем виде образца 1 нет никаких очевидных изменений. После частичной потери кристаллизационной воды между частицами не происходит слияния, и пустоты, оставшиеся внутри частиц, подвержены окислению. Для образцов 2 и 3 теряется меньше кристаллизационной воды, внутри частиц остается меньше пустот, и снижается степень окисления.
Осажденные кристаллы, полученные из препарата безилата левамлодипина в чистой воде, представляют собой гидрат, гидрат безилата левамлодипина безилата левамлодипина с 2 молекулами кристаллизационной воды. Однако, как видно в примере 3 выше, для гидрата безилата левамлодипина с 2 молекулами кристаллизованной воды активный фармацевтические ингредиент и вспомогательные вещества легко слипаются вместе, что является неподходящим для изготовления фармацевтических препаратов. И для гидрата безилата левамлодипина, полученного с использованием органического растворителя и воды, такие органические растворители, как спирты, кетоны и т.д., будут вступать во взаимодействие с безилатом левамлодипина с получением продуктов бензолсульфонатных сложных эфиров в процессе получения. В данной области техники общеизвестно, что бензолсульфонатные сложные эфиры являются генотоксичными (смотреть, например, Shao Xiaowei, Research on Genotoxicity Detection and Synthesis of Benzenesulfonate Esters, Jilin University Master Thesis, CNKI China Knowledge Network Master Thesis Database, опубликованный 1 мая 2019). Кроме того, в полученном продукте, гидрате безилата левамлодипина, неизбежно останутся компоненты органического растворителя, и эти органические компоненты являются в различной степени вредными.
Например, в данной области техники общеизвестно, что ацетон обладает токсическим действием на нервную систему и слизистые оболочки. Подводя итог, можно видеть, что гидрат, полученный с использованием органических растворителей, содержит связанные с ним органические молекулы. Несмотря на то, что он может иметь улучшенную стабильность за счет регулирования содержания в нем кристаллизационной воды по сравнению с гидратной композицией, полученной с использованием чистой воды в настоящем изобретении, он не имеет никаких фармацевтических преимуществ из-за своей токсичности.
Пример 5. Степень растворения препарата композиции гидрата безилата левамлодипина в твердой форме.
Композиция гидрата безилата левамлодипина, полученная способом из примера 2 настоящего изобретения, гидратная композиция, имеет другое содержание кристаллизационной воды и готовится в виде таблеток согласно следующему составу:
- 9 045430
| Таблица 4 | |
| Композиция гидрата безилата левамлодипина (в пересчете на левамлодипин) | 2,5 мг/таблетка |
| Крахмал | 53,75 мг/таблетка |
| Декстрин | 41,25 мг/таблетка |
| Натрия крахмалгликолят | 25,00 мг/таблетка |
| Стеарат магния | 1,20 мг/таблетка |
Каждая таблетка весит примерно 125 мг. Отвешивают активный фармацевтический ингредиент и вспомогательные вещества в зависимости от количества таблеток согласно указанному выше составу и равномерно их перемешивают, затем подвергают прямому прессованию, где крахмал во время гранулирования пропускают через сито 60 меш.
Испытание на степень растворения таблеток композиции гидрата безилата левамлодипина (где каждая таблетка содержит 2,5 мг левамлодипина).
Способ испытания на степень растворения: защитить от света. Взять данный продукт; следуя способу испытания на степень растворения (Китайская фармакопея, издание 2015, часть четвертая, Общие принципы 0931 (Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition Part Four General Principles 0931)), использовать 200 мл раствора соляной кислоты (9 >1000) в качестве растворителя и работать на скорости на 50 об/мин. Через 30 мин отобрать соответствующее количество раствора, профильтровать, отобрать фильтрат в середине процесса фильтрования в качестве тестируемого раствора. Кроме того, взять 17 мг эталонного вещества - гидрата безилата левамлодипина, точно взвесить, поместить его в мерную колбу на 100 мл, добавить 2 мл метанола для растворения, добавить раствор соляной кислоты (9>1000) для разбавления до отметки, хорошо встряхнуть, точно отмерить 5 мл, поместить его в мерную колбу на 50 мл, добавить раствор соляной кислоты (9>1000) для разбавления до отметки, хорошо встряхнуть и использовать в качестве эталонного раствора. Взять два указанных выше раствора, согласно способу спектрометрии (Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition Part Four General Principles 0401) измерить соответствующую оптическую плотность при длине волны 238 нм и вычислить степень растворения каждой таблетки. Ограничением является 80% от указанного количества, что должно соответствовать правилам. Результаты испытания являются следующими.
Таблица 5
| Содержание крист, воды (%) | Степень растворения (%) | № | Содержание крист, воды (%) | Степень растворения (%) | № | Содержание крист, воды С%) | Степень растворения (%) | № | Содержание крист, воды (%) | Степень растворения (%) | |
| 1 | 1,3 | 89,0 | 40 | 3,9 | 95,9 | 79 | 4,1 | 92,6 | 118 | 4,3 | 92,1 |
| 2 | 1,6 | 93,3 | 41 | 3,9 | 94,3 | 80 | 4,1 | 98,1 | 119 | 4,3 | 92,7 |
| 3 | 1,7 | 91,1 | 42 | 3,9 | 90,8 | 81 | 4,1 | 94,4 | 120 | 4,3 | 93,1 |
| 4 | 1,7 | 92,9 | 43 | 3,9 | 90,0 | 82 | 4,1 | 91,6 | 121 | 4,4 | 88,8 |
| 5 | 1,7 | 87,8 | 44 | 3,9 | 95,7 | 83 | 4,1 | 89,8 | 122 | 4,4 | 95,3 |
| 6 | 1,7 | 94,2 | 45 | 3,9 | 95,3 | 84 | 4,1 | 88,7 | 123 | 4,4 | 91,1 |
| 7 | 1,7 | 94,3 | 46 | 3,9 | 92,8 | 85 | 4,1 | 93,3 | 124 | 4,4 | 97,3 |
| 8 | 1,8 | 95,0 | 47 | 3,9 | 91,2 | 86 | 4,1 | 94,2 | 125 | 4,4 | 97,7 |
| 9 | 1,8 | 90,8 | 48 | 3,9 | 96,7 | 87 | 4,2 | 90,3 | 126 | 4,4 | 97,4 |
| 10 | 1,8 | 87,6 | 49 | 3,9 | 96,7 | 88 | 4,2 | 92,9 | 127 | 4,4 | 91,5 |
| 11 | 1,9 | 91,2 | 50 | 3,9 | 95,8 | 89 | 4,2 | 92,5 | 128 | 4,4 | 91,6 |
| 12 | 1,9 | 87,0 | 51 | 3,9 | 96,1 | 90 | 4,2 | 97,6 | 129 | 4,4 | 91,8 |
| 13 | 2,0 | 87,5 | 52 | 3,9 | 93,8 | 91 | 4,2 | 97,9 | 130 | 4,4 | 91,7 |
| 14 | 2,4 | 99,2 | 53 | 3,9 | 96,5 | 92 | 4,2 | 97,1 | 131 | 4,4 | 94,4 |
| 15 | 2,7 | 92,0 | 54 | 3,9 | 90,0 | 93 | 4,2 | 93,1 | 132 | 4,4 | 97,9 |
| 16 | 3,0 | 93,0 | 55 | 4,0 | 93,4 | 94 | 4,2 | 94,1 | 133 | 4,5 | 96,3 |
| 17 | 3,2 | 96,4 | 56 | 4,0 | 92,0 | 95 | 4,2 | 96,1 | 134 | 4,5 | 92,5 |
| 18 | 3,2 | 96,4 | 57 | 4,0 | 94,4 | 96 | 4,2 | 89,1 | 135 | 4,5 | 92,3 |
| 19 | 3,3 | 93,7 | 58 | 4,0 | 93,3 | 97 | 4,2 | 95,5 | 136 | 4,5 | 89,6 |
| 20 | 3,4 | 90,8 | 59 | 4,0 | 94,5 | 98 | 4,2 | 95,5 | 137 | 4,5 | 96,3 |
| 21 | 3,4 | 87,7 | 60 | 4,0 | 95,7 | 99 | 4,2 | 95,9 | 138 | 4,5 | 89,4 |
| 22 | 3,4 | 93,1 | 61 | 4,0 | 94,7 | 100 | 4,2 | 92,4 | 139 | 4,5 | 90,1 |
| 23 | 3,5 | 90,2 | 62 | 4,0 | 97,7 | 101 | 4,2 | 95,2 | 140 | 4,5 | 92,5 |
| 24 | 3,5 | 95,2 | 63 | 4,0 | 96,2 | 102 | 4,2 | 97,0 | 141 | 4,6 | 92,9 |
| 25 | 3,5 | 92,3 | 64 | 4,0 | 90,7 | 103 | 4,2 | 97,9 | 142 | 4,6 | 93,0 |
| 26 | 3,5 | 95,6 | 65 | 4,0 | 98,1 | 104 | 4,3 | 91,1 | 143 | 4,6 | 95,4 |
| 27 | 3,5 | 96,0 | 66 | 4,0 | 93,6 | 105 | 4,3 | 92,2 | 144 | 4,6 | 95,3 |
- 10 045430
| 28 | 3,5 | 94,0 | 67 | 4,0 | 88,7 | 106 | 4,3 | 96,1 | 145 | 4,6 | 93,2 |
| 29 | 3,5 | 93,7 | 68 | 4,0 | 88,1 | 107 | 4,3 | 90,4 | 146 | 4,6 | 96,3 |
| 30 | 3,5 | 89,1 | 69 | 4,0 | 93,9 | 108 | 4,3 | 97,3 | 147 | 4,6 | 94,3 |
| 31 | 3,5 | 95,8 | 70 | 4,1 | 93,5 | 109 | 4,3 | 95,6 | 148 | 4,6 | 94,0 |
| 32 | 3,5 | 96,4 | 71 | 4,1 | 96,5 | 110 | 4,3 | 94,8 | 149 | 4,6 | 96,3 |
| 33 | 3,5 | 95,6 | 72 | 4,1 | 97,0 | 111 | 4,3 | 91,4 | 150 | 4,6 | 92,9 |
| 34 | 3,6 | 95,1 | 73 | 4,1 | 96,9 | 112 | 4,3 | 92,8 | 151 | 4,6 | 95,8 |
| 35 | 3,6 | 92,5 | 74 | 4,1 | 88,9 | ИЗ | 4,3 | 93,6 | 152 | 4,8 | 92,4 |
| 36 | 3,7 | 92,9 | 75 | 4,1 | 94,9 | 114 | 4,3 | 94,4 | 153 | 4,8 | 89,8 |
| 37 | 3,7 | 94,8 | 76 | 4,1 | 95,0 | 115 | 4,3 | 91,0 | 154 | 4,9 | 89,4 |
| 38 | 3,8 | 89,9 | 77 | 4,1 | 96,9 | 116 | 4,3 | 92,4 | 155 | 5,0 | 90,7 |
| 39 | 3,8 | 91,3 | 78 | 4,1 | 93,5 | 117 | 4,3 | 95,7 | 156 | 5,2 | 93,7 |
Таблица 6
Коэффициенты линейной корреляции
| Формула | Краткое описание модели | Оценки коэффициентов | |||||
| R2 | F | Степень свободы 1 | Степень свободы 2 | р-величина | Константа | Ы | |
| Линейная | 0,038 | 6,144 | 1 | 154 | 0,014 | 90,776 | 0,696 |
Зависимая переменная: степень растворения (%); независимая переменная: содержание кристаллизационной воды (%).
Диаграмма корреляции степени растворения таблеток композиции гидрата безилата левамлодипина и содержания кристаллизационной воды в гидрате показана на фиг. 9.
Указанный выше анализ показывает, что степень растворения положительным образом коррелирует с содержанием кристаллизационной воды в композиции. Очевидно, что получение фармацевтической композиции гидрата безилата левамлодипина может привести к тому, что препарат в твердой форме будет иметь лучшую степень растворения.
Пример 6. Препараты таблетки композиции гидрата безилата левамлодипина или + фолиевая кислота.
Таблица 7 Препараты в виде таблетки с одним активным ингредиентом и комбинированной таблетки
| Препарат с одним активным | 1 Препарат в виде комбинированной | ||
| ингредиентом | ! таблетки ί | ||
| Вещества препарата с | | Вещества | ||
| одним активным | мг/таблетка | 1 | комоинированного | мг/таблетка |
| ингредиентом | 1 препарата | ||
| в пересчете на | 2,5 | в пересчете на | 2,5 |
| левамлодипин | левамлодипин | ||
| фолиевая кислота | 0,4 | ||
| безводный | 39,8 | безводный | 39,4 |
| гидрофосфат кальция | гидрофосфат кальция | ||
| микрокристаллическая | 79 | микрокристаллическая | 7,9 |
| целллюлоза | целллюлоза | ||
| натрия крахмал | 2,5 | натрия крахмал 1 | 2,5 |
| гликолят | | гликолят 1 | ||
| стеарат магния | 1,2 | ί стеарат магния | 1,2 |
Каждая таблетка весит примерно 125 мг. Безилат левамлодипина, используемый в этом примере, представляет собой композицию гидрата безилата левамлодипина, полученную способом согласно примеру 1, но не ограничивается продуктом примера 1 в реальном производстве и применении. Все композиции гидрата безилата левамлодипина, защищенные настоящим изобретением, могут быть использованы для получения соответствующих фармацевтических препаратов. Согласно приведенному выше препарату, отвешивают активные фармацевтические ингредиенты и вспомогательные материалы в соответствии с требуемым количеством таблеток и равномерно их перемешивают с последующим прямым прессованием. Комбинированные таблетки также могут быть спрессованы в двухслойные таблетки, то есть
- 11 045430 каждый из двух активных фармацевтических ингредиентов смешивают со вспомогательными веществами для двухслойного таблетирования.
Пример 7. Таблетка композиции гидрата безилата левоамлодипина + фумарат бисопролола или + фолиевая кислота.
Таблица 8
Препараты в виде комбинированной таблетки и таблетки с тремя активными ингредиентами
| Композиция гидрата безилата левамлодипина + фумарат бисопролола | Таблетка композиции гидрата безилата левамлодипина + фумарат бисопролола + фолиевая кислота | ||
| Вещества | Вещества препарата с | ||
| комбинированного | мг/таблетка | тремя активными | мг/таблетка |
| препарата | ингредиентами | ||
| в пересчете на | 2,5 | ! в пересчете на | 25 |
| левамлодипин | 1 левамлодипин | ||
| в пересчете на | 2,5 | в пересчете на | 2,5 |
| бисопролол | бисопролол | ||
| фолиевая кислота | 0,4 | ||
| безводный гидрофосфат | безводный | 63 | |
| кальция | гидрофосфат кальция | ||
| микрокристаллическая | 124,65 | микрокристаллическая | 124,65 |
| целллюлоза | целллюлоза | ||
| натрия крахмал | 4 | j натрия крахмал | 4 |
| гликолят | j гликолят | ||
| стеарат магния | 2 | i стеарат магния | 2 |
Каждая таблетка весит примерно 200 мг. Безилат левамлодипина, используемый в этом примере, представляет собой композицию гидрата безилата левамлодипина, полученную способом из примера 1, но не ограничивается продуктом примера 1 в реальном производстве и применении. Все композиции гидрата безилата левамлодипина, защищенные настоящим изобретением, могут быть использованы для получения соответствующих фармацевтических препаратов. Согласно приведенному выше препарату, отвешивают активные фармацевтические ингредиенты и вспомогательные материалы в соответствии с требуемым количеством таблеток и равномерно их перемешивают с последующим прямым прессованием.
Пример 8. Препараты композиции левоамлодипина безилата гидрата + фолиевая кислота е быстрым-замедленным высвобождением.
- 12 045430
Таблица 9
Препараты с одним активным ингредиентом или комбинированные с быстрым-замедленным высвобождением
| Препарат композиции гидрата безилата левамлодипина с быстрымзамедленным высвобождением | Препарат композиции гидрата безилата левамлодипина + фолиевая кислота с быстрым-замедленным высвобождением | ||
| Слой с замедленным высвобождением (первый слой) | мг/таблетка | Комбинированный слой с замедленным высвобождением (первый слой) | мг/таблетка |
| в пересчете на левамлодипин | 4,5 | в пересчете на левамлодипин | 4,5 |
| поливинилпирро- лидон | 35 | поливинилпирролидон | 35 |
| Г идроксипропилцел- люлоза | 60 | гидроксипропилцелллюлоза | 60 |
| Микрокристалличес- кая целллюлоза | 23,9 | микрокристаллическая целллюлоза | 23,9 |
| стеарат магния | 0,5 | стеарат магния | 0,5 |
| Слой с быстрым высвобождением (второй слой) | мг/таблетка | Комбинированный слой с быстрым высвобождением (второй слой) | мг/таблетка |
| в пересчете на левамлодипин | 1,5 | в пересчете на левамлодипин | 1,5 |
| j | фолиевая кислота | 0,4 | |
| микрокристалличес- кая целллюлоза | 40,5 | микрокристаллическая целллюлоза | 40,5 |
| прежелатинизированный крахмал | 40 | прежелатинизированный крахмал | 40 |
| поперечносшитый поливинилпирролидон | 5 | поперечносшитый поливинилпирролидон | 5 |
| поливинилпирролидон | 10 | поливинилпирролидон | 10 |
| стеарат магния | 0,5 | стеарат магния | 0,5 |
Каждая двухслойная таблетка весит примерно 220 мг. Безилат левамлодипина, используемый в этом примере, представляет собой композицию гидрата безилата левамлодипина, полученную способом из примера 1, но не ограничивается продуктом примера 1 в реальном производстве и применении. Все композиции гидрата безилата левамлодипина, защищенные настоящим изобретением, могут быть использованы для получения соответствующих фармацевтических препаратов.
Согласно приведенному выше составу, отвешивают активные фармацевтические ингредиенты и вспомогательные материалы в соответствии с требуемым количеством таблеток и равномерно их перемешивают с последующим прямым прессованием. Каждая таблетка содержит безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин 6 мг + фолиевую кислоту 0,4 мг.
Пример 9. Препараты в форме капсул композиции гидрата безилата левамлодипина + или фумарат бисопролола или + фолиевая кислота.
- 13 045430
Таблица 10
Препараты в форме капсул с одним активным ингредиентом, или комбинированные, или с тремя активными ингредиентами
| Препарат в форме капсулы с одним активным ингредиентом | Комбинированный препарат в форме капсулы ί | Препарат в форме капсулы с тремя активными ингредиентами ί | |||
| Вещества препарата с одним активным ингредиентом | мг/таб- летка | Вещества комбинированного препарата | мг/таб- летка | Вещества препарата с тремя активными ингредиентами | мг/таб- летка |
| в пересчете на левамло- дипин | 2,5 | в пересчете на левамлодипин | 2,5 | в пересчете на левамлодипин | 2,5 |
| в пересчете на бисопролол | 2,5 | в пересчете на бисопролол | 2,5 | ||
| фолиевая кислота | 0,4 | ||||
| безводный гидрофосфат кальция | 122,5 мг | безводный гидрофосфат кальция | 120 мг | безводный гидрофосфат кальция | 120 мг |
Каждая таблетка весит приблизительно 125 мг. Безилат левамлодипина, используемый в этом примере, представляет собой композицию гидрата безилата левамлодипина, полученную способом из примера 1, но не ограничивается продуктом примера 1 в реальном производстве и применении. Все композиции гидрата безилата левамлодипина, защищенные настоящим изобретением, могут быть использованы для получения соответствующих фармацевтических препаратов. Отвешивание указанных выше веществ с последующим перемешиванием и затем инкапсулированием.
Пример 10. Изготовление перорального жидкого препарата композиции гидрата безилата левамлодипина.
Препараты в твердой форме являются неподходящими для детей и людей, имеющих трудности с глотанием. Пероральная жидкость композиции гидрата безилата левамлодипина подходит для приема всеми пациентами. Поскольку все композиции гидрата безилата левамлодипина являются подходящими для производства пероральных жидких препаратов, жидкости для перорального введения, приготовленные из композиций гидрата безилата левамлодипина, не содержат остатков органических растворителей и не нуждаются в добавлении адъювантов. 2,5 мг композиции гидрата безилата левамлодипина растворяют в 3,5 мг чистой воды. Безилат левамлодипина является горьким на вкус, и, таким образом, может быть добавлен ароматизатор в соответствующем количестве, такой как хлорид метилового эфира аспартилфенилаланина, который является дипептидным подсластителем со сладостью 180 ~ Х°С в 300 раз больше, чем у сахарозы, при хорошей сладости и высокой безопасности, его метаболизм не требует инсулина, не вызывает кариеса зубов и эффективно снижает потребление калорий. Он включен в USP XXIII изд., и диапазоны концентрации доз от 0,1 до 0,6%, являются подходящими для пациентов с диабетом и ожирением. Для лечения детей соответствующее количество жидкости может быть извлечено с помощью трубочки для перорального приема.
Способ получения следующий: взять композицию гидрата безилата левамлодипина в количестве, эквивалентном 10 г левамлодипина, плюс корригент (например, 14 г хлорида метилового эфира аспартилфенилаланина), растворить в очищенной воде 14 л ^ перемешивать ^ заполнить флакон из янтарного стекла на 4 мл ^ закрыть бутылку крышкой. Температура хранения холодная. Безилат левамлодипина, используемый в этом примере, представляет собой композицию гидрата безилата левамлодипина, полученную способом из примера 1, но не ограничивается продуктом примера 1 в реальном производстве и применении. Все композиции гидрата безилата левамлодипина, защищенные настоящим изобрете- 14 045430 нием, могут быть использованы для получения соответствующих фармацевтических препаратов.
Пример 11. Острая токсичность таблеток композиции гидрата безилата левамлодипина.
В этом эксперименте состав таблетки такой, как у таблетки в пример 5, у которой содержание кристаллизованной воды в композиции гидрата безилата левамлодипина равно 5,3%.
В этом эксперименте LD50 измеряют посредством двух путей введения. Пероральное введение и внутрибрюшинное введение таблеток композиции гидрата безилата левамлодипина, измельчение таблеток в однородный мелкий порошок, и затем использование 10% аравийской камеди для приготовления двух групп жидких смесей в подходящих концентрациях для перорального введения и внутрибрюшинного введения. Животные: мыши Kunming, половина самок и половина самцов, каждая массой 18-28 г, 10 животных в каждой группе, голодание в течение 16 ч перед использованием. Дозировка: пероральное введение: 1,2605, 1,0714, 0,910, 0,7141, 0,6580 (г/кг), внутрибрюшинное введение: 0,7743, 0,6582, 0,5594, 0,4755, 0,4042 (г/кг) градиент доз: 0,85. Путь введения: экспериментальные способы перорального введения и внутрибрюшинного введения, были отобраны 100 мышей, подвергали их голоданию в течение 16 ч, и произвольным образом разделяли на 10 групп. Пероральное введение первым 5 группам, где доза составляет 0,35 мл/10 г; внутрибрюшинное введение последним 5 группам, где доза составляет 0,2 мл/10 г. Наблюдение за показателями: за животными наблюдают в течение 7 суток после введения лекарственного средства, и регистрируются их токсические реакции и гибель. Животные демонстрируют закрытые глаза, вялость, обвисание кожи и выпадение шерсти сразу после введения и начинают умирать через 1 ч. Симптомами перед смертью являются нарушения равновесия, судороги и т.д., при посмертном обследовании существенных изменений не обнаружено.
Таблица 11
Результаты LD50 для перорального введения (способ Bliss)
| Доза мг/кг | Логарифмическая доза | Количество животных | Число смертей в сутки (7 суток) | Число смертей | Сме- ртность | Экспе- рименталь- ный пробит | Последний пробит | Регрессионный пробит | Отклонение |
| (кол-во) | 11|2|3|4151617| | (число) | (%) | ||||||
| 1260,5 | 3,1 | 10 | |10|0|0|0|0|0|0 | 10 | 100 | 6,96 | 7,18 | 7,18 | 0,000065 |
| 1071,4 | 2,03 | 10 | |0|8|010|01010| | 8 | 80 | 5,84 | 6,14 | 6,14 | 0,000031 |
| 910,7 | 2,96 | 10 | IO|6iO|OiOiO|O| | 6 | 60 | 5,25 | 5,09 | 5,09 | -0,000004 |
| 774,1 | 2,89 | 10 | 10|2|0|0!010|0| | 2 | 20 | 4,16 | 4,05 | 4,05 | -0,000038 |
| 658,0 | 2,82 | 10 | ί0ί0Ι0|0|0Ι0|0| | 0 | 0 | 3,04 | 3,01 | 3,01 | -0,000072 |
Индекс значимости G=0,2018 X50=2,9531 SX=0,0164 G является относительно небольшим.
Проверка неоднородности Ch2=1,07 Ch2,05=7,82 Sb=3,3878 отсутствие неоднородности.
Превращенный в композицию гидрата безилата левамлодипина (в пересчете на левамлодипин) име ет LD50=24,925±1,7542 мг/кг.
- 15 045430
Таблица 12
Результаты LD для внутрибрюшинного введения (способ Bliss)
| Доза мг/ кг | Логарифмическа я доза | Количество животных | Число смертей в сутки (7 суток) | Число смертей | Смертность | Экспе- риментальный пробит | Последний пробит | Регрессионныи пробит | Отклонение |
| (количест во) | 1|234|56 Pi | (число) | (%) | ||||||
| 774,3 | 2,89 | 10 | |10|0|0|0|0| θθ | 10 | 100 | 6,96 | 6,73 | 6,73 | 0,000813 |
| 658,2 | 2,82 | 10 | |0|7|0|0|0|0 |0| | 7 | 70 | 5,52 | 5,77 | 5,77 | 0,000416 |
| 559,4 | 2,75 | 10 | |0|4|0|0|0Ю θ | 4 | 40 | 4,75 | 4,82 | 4,82 | 0,000015 |
| 475,5 | 2,68 | 10 | |0|2|0|0|0|0 |0| | 2 | 20 | 4,16 | 3,86 | 3,86 | 0,000378 |
| 404,2 | 2,61 | 10 | Ю10|0Ю10Ю θ | 0 | 0 | 3,04 | 2,91 | 2,91 | 0,000774 |
Индекс значимости G=0,2002 X50=2,7612 SX=0,0172 G является относительно небольшим и не был указан.
Проверка неоднородности Ch2=1,51 Ch2,05=7,82 Sb=3,3,0947 отсутствие неоднородности.
Превращенный в композицию гидрата левамлодипина безилата (в пересчете на левамлодипин) имеет LD50=16,0212±,3774 мг/кг.
Пример 12. Фармакокинетика препарата с замедленным высвобождением.
Пожалуйста, смотрите пример 8 в отношении состава лекарственного средства в виде препарата композиции гидрата безилата левамлодипина с быстрым-замедленным высвобождением, используемой в этом эксперименте.
Целью этого эксперимента является изучение фармакокинетического поведения таблеток с замедленным высвобождением композиции гидрата безилата левамлодипина (тестируемый препарат, дозировка 10 мг/таблетка) у собак породы бигль и изучение того, обладает ли он фармакокинетической характеристикой быстрого и замедленного двойного высвобождения. Относительную биодоступность у собак породы бигль оценивают с использованием раствора композиции гидрата безилата левамлодипина, полученной способом, описанным в примере 1 настоящего изобретения, в качестве эталонного препарата. Пять взрослых и здоровых собак породы бигль, все самцы, разделяют на две группы для эксперимента по однократному введению дозы. Тестируемые и контрольные препараты перорально вводят собакам породы бигль натощак в дозе 10 мг/собака, и образцы плазмы собирают в разные моменты времени. Жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию используют для определения концентрации композиции гидрата безилата левамлодипина (в пересчете на левамлодипин) в плазме и рассчитывают фармакокинетические параметры. Получают следующие результаты.
Таблица 13 Фармакокинетические параметры после однократного перорального введения дозы тестируемого и эталонного препаратов композиции гидрата безилата левамлодипина (среднее значение ± SD)
Фармакокинетические параметры Тестируемый препарат Эталонный препарат
| Тмакс(ч) | 7,3±1,2 | 2,0±0,0 |
| Смакс(нг/мл) | 47,4±7,5 | 69,8±19,7 |
| АиС0-1(нгч/мл) | 1035,3±318,5 | 1204,0±415,8 |
| AUC 0-со(нг · ч/мл) | 1131,0±385,4 | 1281,0±492,1 |
| МЛТ(ч) | 19,3±4,5 | 16,4±3,5 |
| Ш2(ч) | 12,3±2,8 | 11,2±2,8 |
| F (%) | 86,0% |
На фиг. 10 показана кривая зависимости средней концентрации в плазме от времени после перорального введения 10 мг тестируемого и эталонного препаратов композиции гидрата безилата левамлодипина собакам породы бигль.
-
Claims (6)
- Результаты показывают, что после перорального введения таблеток с замедленным высвобождением композиций гидрата безилата левамлодипина собакам породы бигль средняя пиковая концентрация левамлодипина в плазме крови у собак составляет 47,4 нг/мл, что ниже пиковой концентрации 69,8 нг/мл эталонного препарата на 32%, что указывает на то, что таблетки с замедленным высвобождением могут эффективно снижать пиковую концентрацию препарата с быстрым высвобождением. Концентрация в плазме таблеток гидрата безилата левамлодипина с замедленным высвобождением через 1 час после введения составляет более 20% от пиковой концентрации эталонного препарата, и среднее время пика составляет 7,3 ч, что больше, чем пикового времени 2,0 ч эталонного препарата. Они обладают характеристиками быстрого и замедленного двойного высвобождения и могут поддерживать стабильную концентрацию в плазме в течение определенного периода времени; биодоступность таблеток с замедленным высвобождением композиции гидрата безилата левамлодипина по сравнению с эталонным препаратом составляет 86,0%, что указывает на то, что степень абсорбции двух препаратов у собак породы бигль в основном одна и та же. Учитывая, что желудочно-кишечный тракт собак относительно короткий, а выведение препарата происходит относительно быстро, ожидается, что эффект замедленного высвобождения и степень абсорбции препарата с замедленным высвобождением в испытаниях на людях будут лучше, чем у собак.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, содержащая гидрат безилата левамлодипина, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит гидрат безилата левамлодипина с разным содержанием кристаллизационной воды, где содержащийся гидрат безилата левамлодипина имеет молекулярную формулу C20H25ClN2O5-C6H6O3S-nH2O, где 1<n<2, и гидрат безилата левамлодипина, содержащийся в указанной композиции, имеет следующую структурную формулу:где эта композиция имеет содержание кристаллизационной воды 4,5-5,8%.
- 2. Композиция, содержащая гидрат безилата левамлодипина по п.1, отличающаяся тем, что эта композиция имеет содержание кристаллизационной воды 4,5-5,5 или 4,5-5,4%.
- 3. Композиция, содержащая гидрат безилата левамлодипина по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что указанная композиция получена путем кристаллизации и осаждения в чистой воде, не содержащей органический растворитель, выделения и сушки.
- 4. Лекарственное средство, содержащее композицию гидрата безилата левамлодипина, отличающееся тем, что это лекарственное средство содержит композицию по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 5. Лекарственное средство по п.4, отличающееся тем, что это лекарственное средство представляет собой комбинированный препарат и дополнительно содержит любой фармакологически приемлемый фармацевтический ингредиент.
- 6. Препарат безилата левамлодипина с быстрым-замедленным высвобождением, содержащий в следующих массовых отношениях:слой с замедленным высвобождением, содержащий безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин - 4-5;поливинилпирролидон - 30-40;гидроксипропилцеллюлозу - 55-65;микрокристаллическую целлюлозу - 17-30;стеарат магния - 0,1-1;слой с быстрым высвобождением, содержащий безилат левамлодипина в пересчете на левамлодипин - 1-2;микрокристаллическую целлюлозу - 40-45;прежелатинизированный крахмал - 35-45;поперечно-сшитый поливинилпирролидон - 1-8;поливинилпирролидон - 5-15;стеарат магния - 0,1-1;-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911137739.6 | 2019-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045430B1 true EA045430B1 (ru) | 2023-11-24 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3157883C (en) | A composition comprising levamlodipine besylate hydrate and its preparation method | |
| US9309201B2 (en) | Process for preparating ivabradine hydrochloride form IV and methods of treatment of disease using ivabradine hydrochloride form IV | |
| PT2168585E (pt) | Composições farmacêuticas de um esteróide neuroactivo e as suas utilizações | |
| JPWO2006118210A1 (ja) | ジヒドロピリジン系化合物の分解を防止する方法 | |
| CA3235361A1 (en) | Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate | |
| KR20140111044A (ko) | 구연산아일데나필 결정 형태 o 및 그의 제조방법과 용도 | |
| US8361971B2 (en) | Tablet formulation of ezatiostat | |
| JP2013529224A (ja) | 結晶性エザチオスタット塩酸塩非溶媒和物 | |
| EA045430B1 (ru) | Композиция, содержащая гидрат безилата левамлодипина, и способ ее получения | |
| CN103006648A (zh) | 一种马来酸左旋氨氯地平药物活性组合物及其制备方法 | |
| WO2006006616A1 (ja) | トシル酸スプラタスト結晶の均一性の評価方法並びに均一な結晶及びその製造方法 | |
| JP3279707B2 (ja) | エンド−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド及びエンド−３−エチル−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩の結晶１水和物 | |
| JP2012180280A (ja) | 貯蔵安定性が改善された固形製剤 | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| CA2727979C (en) | Crystalline of eszopiclone, its composition, preparation and uses thereof | |
| WO2024149834A1 (en) | Polymorphs of the hydrobromide salt of linaprazan glurate | |
| CN106692067B (zh) | 双嘧达莫固体分散体、口崩片及其制备方法 | |
| KR100256148B1 (ko) | 결정 형태의 엔도-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비사이클로(3.2.1)옥트-3-일)-2-옥트-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 및 엔도-3-에틸-2,3-디하이드로-n-(8-메틸-8-아자비시클로(3.2.1)옥트-3-일)-2옥소-1h-벤즈이미다졸-1-카복스아미드 하이드로클로라이드 1수화물 | |
| RU2178789C2 (ru) | Новые полиморфные формы дигидрохлорида лесопитрона и их гидратные формы, способы получения и композиции на их основе | |
| EA045716B1 (ru) | Композиция конденсированных трициклических производных гамма-аминокислоты для лечения и/или предупреждения механической боли и её приготовление | |
| US8227483B2 (en) | Polymorphs of 6-beta-naltrexol | |
| KR20180029401A (ko) | 텔미사르탄을 포함하는 고체 분산체 및 이의 제조방법 |