CN106692067B - 双嘧达莫固体分散体、口崩片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双嘧达莫固体分散体、口崩片及其制备方法。该双嘧达莫固体分散体由双嘧达莫、载体和溶剂通过喷雾干燥的方法制备得到，所述双嘧达莫和载体的质量比为1:2‑5，所述载体为羟丙基甲基纤维素、聚乙烯己内酰胺‑聚醋酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物和羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯中的至少一种。该双嘧达莫固体分散体不仅能够显著改善双嘧达莫的体外溶出行为，而且具有良好的物理化学稳定性。该固体分散体可压制成释药行为相似的口崩片，该口崩片制剂满足了患者的临床需求，市场前景广阔。

Description

双嘧达莫固体分散体、口崩片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种双嘧达莫固体分散体、口崩片及其制备方法。
背景技术
随着人口预期寿命显著提高，人口出生率下降，中国人口已呈现典型的“老年型”特征。在2010年，中国65岁及以上人口的比例达到8.9％，年龄中位数已经达到约34.6岁，老少比达到53.4％，中国人口老龄化问题已经相当严峻。老龄化社会的到来不仅给社会保障体系带来极大压力，也给老年人疾病的治疗带来更多挑战。老年人由于生理机能下降，易患以心血管疾病为代表的多种疾病，这使得研发适合老年人服用的药物成为迫切需求。
老年人存在一个普遍的问题是吞咽较为困难，而目前市场上胶囊剂和普通片剂在口服制剂中仍然占主导地位，缺乏针对老年人特殊生理需求而开发的制剂。胶囊遇水后囊壳溶解，会粘附在喉部和食道壁上，造成不适，使患者顺应性降低。并且，囊壳对食道壁的粘附还可能造成两次给药量的累加，不仅难以确保疗效，还可能引起药物的毒性反应。普通片剂的体积虽然略有减小，但是对于老年患者而言，吞咽依然存在一定的困难。同时片剂作为一种单单元制剂，单个制剂的制备缺陷会引发严重的急性毒性反应，这是缓控释制剂研发中最为关键的问题之一。口崩片是一种用水或无需水送服即可在口腔中迅速崩解的剂型，该剂型可很好地解决老年患者吞咽困难的问题。因此研发在口腔中可以迅速崩解，同时兼具多单元制剂优点，避免单个制剂缺陷带来的毒副作用的新型口崩片具有良好的市场应用前景。
双嘧达莫(Dipyridamole,DP)又名潘生丁，在临床上主要用于治疗冠心病、心绞痛等心血管疾病。双嘧达莫是一种弱碱性药物，其溶解度具有明显的pH依赖性，在酸性条件下极易溶(pH＝1时溶解度为40.49mg/ml)，而在中性或弱碱性条件下难溶(pH＝6.8时溶解度为3.23μg/ml)。这将导致该药在胃肠道内吸收不规则和不完全，易受饮食、胃排空、胃内环境等诸多因素的影响，口服生物利用度个体差异显著。
已报到的用于双嘧达莫增溶的专利或方法包括：(1)将双嘧达莫制成环糊精包合物，如双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物及其制备方法，中国专利申请号：200680052486.7；(2)使用表面活性剂进行增溶，如双嘧达莫自微乳给药系统及其制备方法，中国专利公告号：CN 101780037A；(3)加入酸化剂，使双嘧达莫与有机酸或无机酸成盐，以提高双嘧达莫的溶解度，如一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂，中国专利公告号：CN 102106806A。
固体分散体是提高难溶性药物溶出度和口服生物利用度的一种有效方法。在难溶性药物固体分散体中，药物以分子、无定形、微晶等状态均匀分散在载体中形成高度分散的体系，且所用载体常为亲水性材料，增强了药物的可润湿性，因而可极大改善药物的溶出与吸收特性，提高其口服生物利用度。然而目前依然只有少量的固体分散体剂型上市，制约其发展的一个主要因素是固体分散体的物理化学稳定性问题：(1)贮存老化问题，从热力学角度来看，由于药物和载体处于高度分散状态，这些体系处于不稳定状态，有转化为稳定结晶态的趋势，在储存过程中极易向低能态的晶体转化，药物从聚合物基质中结晶析出，使药物溶出速率下降，生物利用度降；(2)胃肠道析晶，无定型固体分散体由于极大地提高了药物在胃肠液中的溶解度，使得药物在胃肠道中迅速释放后形成过饱和溶液。这种热力学不稳定体系会导致药物自发地从过饱和溶液中析晶，从而降低生物利用度；(3)化学稳定性，处于高度分散状态的药物，尤其是化学不稳定的药物，在制备和储存的过程中极易发生降解。因此，除物理稳定性外，化学稳定性也是十分重要的考察因素，以便实现药物稳定的治疗效果。因此，固体分散体制剂的成功开发应兼顾制剂的物理化学稳定性问题，这点在当前的固体分散体研究中往往被忽略，而基本只关注制剂的贮存老化和胃肠道重析晶问题。
目前已上市的双嘧达莫制剂主要有注射剂、普通片剂和缓释片剂等，但这些制剂均存在着不同的缺陷。注射剂在疗效肯定的同时存在着需要专业人员给药、患者用药不便和顺应性低的问题；普通片和缓释片存在吸收缓慢、生物利用度低、个体差异大等问题而影响疗效。针对患有心血管疾病的老年患者，往往需要速效的药物以快速缓解症状，而目前临床上尚缺乏双嘧达莫的速释口服制剂。
发明内容
基于此，本发明提供了一种双嘧达莫固体分散体。该双嘧达莫固体分散体可以显著提高双嘧达莫在胃肠液中的溶解度，有效抑制双嘧达莫在胃肠液中重析晶的问题。
具体技术方案如下：
一种双嘧达莫固体分散体，由双嘧达莫、载体和溶剂通过喷雾干燥的方法制备得到，所述双嘧达莫和载体的质量比为1:2-5，所述载体为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物
Figure BDA0001210764970000031
和羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS LP)中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述载体为羟丙基甲基纤维素。
在其中一些实施例中，所述载体为HPMC E3、HPMC E5和HPMC E6中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述载体为HPMC E5。
在其中一些实施例中，所述双嘧达莫和载体的质量比为1:3-4。
在其中一些实施例中，所述溶剂为体积分数为60％-80％的乙醇水溶液。
本发明还提供了上述双嘧达莫固体分散体的制备方法。
具体技术方案如下：
一种上述的双嘧达莫固体分散体的制备方法，包括以下步骤：将双嘧达莫溶于溶剂中，得药物溶液，在搅拌下于药物溶液中缓慢加入载体，搅拌至载体溶解，得含药载体溶液；所述含药载体溶液中双嘧达莫与载体的总浓度为10-60mg/mL；将含药载体溶液进行喷雾干燥，即得。
在其中一些实施例中，所述含药载体溶液中双嘧达莫与载体的总浓度为20-40mg/mL。
在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的工艺参数包括：出风温度为75℃～85℃，风速为0.55-0.65m3/min，雾化压力为9-11Mpa，进液速率为9-11mg/min。
本发明还提供了上述双嘧达莫固体分散体的应用。
具体技术方案如下：
上述的双嘧达莫固体分散体在制备双嘧达莫制剂中的应用。
本发明还提供了一种双嘧达莫口崩片。该双嘧达莫口崩片崩解迅速，释药行为与双嘧达莫固体分散体一致。
具体技术方案如下：
一种双嘧达莫口崩片，由上述的双嘧达莫固体分散体与适用于口崩片的辅料制备而成。所述适用于口崩片的辅料包括填充剂、矫味剂和崩解剂等。所述填充剂可以为微晶纤维素和乳糖，所述矫味剂可以为甘露醇
Figure BDA0001210764970000041
所述崩解剂可以为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素。
在其中一些实施例中，所述辅料包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇和交联聚维酮，所述微晶纤维素、乳糖、甘露醇和交联聚维酮的质量比为11.5-12.5:1.8-2.2-:2.8-3.2:1。
本发明的双嘧达莫固体分散体、口崩片及其制备方法具有以下优点和有益效果：
(1)本发明的发明人从大量的高分子聚合物中筛选得到特定的载体与双嘧达莫通过喷雾干燥的方法制备得到双嘧达莫固体分散体，该双嘧达莫固体分散体可以显著提高双嘧达莫在胃肠液中的溶解度，同时能够有效抑制双嘧达莫在胃肠液中重析晶的问题。
(2)进一步优化筛选载体的种类使制备得到的双嘧达莫固体分散体还具有很好的物理稳定性和化学稳定性。本发明首次针对固体分散体的化学稳定性问题，兼顾其物理稳定性问题(包括固体分散体的胃肠道析晶和贮存老化)，通过大量实验研究得到本发明的双嘧达莫固体分散体。发明人从大量高分子聚合物中筛选得到羟丙基甲基纤维素载体，使制得的双嘧达莫固体分散体在模拟肠液中能很好地维持双嘧达莫的过饱和状态，抑制双嘧达莫重析晶，同时在贮存过程中仍可保持很好的物理稳定性和化学稳定性。
(3)常见的固体分散体制备方法包括溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法、研磨法等。本发明的双嘧达莫固体分散体采用喷雾干燥法制备，与其他方法相比，本发明的方法具有一次成型的优点，无需研磨即可得到疏松的固体分散体粉末，简化了制备工艺，省时省力，提高了生产效率；此外避免了使用高温加热，条件温和，防止药物在制备过程的降解，适用范围广。该方法具有操作简单、工艺稳定，重现性好、适用于工业化生产的优点。用该方法制得的双嘧达莫固体分散体可以显著提高双嘧达莫在胃肠液中的溶解度，有效抑制双嘧达莫在胃肠液中重析晶的问题，同时具有很好的物理化学稳定性。
(4)发明人进一步将制备得到的双嘧达莫固体分散体制备成双嘧达莫口崩片。通过筛选合适的辅料种类和用量，制备得到了崩解迅速且释药行为与双嘧达莫固体分散体相当的双嘧达莫口崩片。
(5)本发明的双嘧达莫口崩片具有以下优点：在口腔中可迅速崩解成多个独立释药的单元，一方面解决了老年患者吞咽不便的问题，另一方面避免了单个制剂缺陷带来的毒副作用；通过固体分散体技术可极大地提高药物的溶出速率，实现药物快速释放和起效，迅速缓解患者病症，满足临床需求，具有良好的市场应用前景。
附图说明
图1为实施例1中不同载体制备的双嘧达莫固体分散体过饱和溶出曲线图；
图2为实施例1中不同载体制备的双嘧达莫固体分散体过饱和溶出曲线下面积图；
图3为实施例2中新制备和稳定性试验条件下贮存60天后的双嘧达莫固体分散体中的药物含量图；
图4为实施例3中新制备和稳定性试验条件下贮存60天后的双嘧达莫固体分散体的过饱和溶出曲线图；
图5为实施例3中新制备和稳定性试验条件下贮存60天后的双嘧达莫固体分散体的XRD图；
图6为实施例6中将双嘧达莫固体分散体装成胶囊和压制成口崩片后的过饱和溶出曲线图。
具体实施方式
为了更好地阐述本发明的实质，以下将结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。
实施例1
称取双嘧达莫3.75g，溶于600ml 80％v/v的乙醇水溶液中，得药物溶液，在磁力搅拌作用下于药物溶液中分别缓慢加入11.25g如表1所示种类的载体高分子聚合物，至载体溶解完全，形成均一的含药载体溶液，将含药载体溶液以10mg/min的进液速率进行喷雾干燥，即得双嘧达莫固体分散体。喷雾干燥的工艺参数如下：出风温度为79℃～80℃，风速为0.6m3/min，雾化压力为10Mpa。
表1用于制备双嘧达莫固体分散体的载体
Figure BDA0001210764970000061
对本实施例各处方制得的双嘧达莫固体分散体进行体外过饱和溶出试验。精密称取各处方的双嘧达莫固体分散体，使其含有50mg的双嘧达莫，在如下条件进行溶出试验：设定温度为37±0.5℃，转速为100rpm，前120min溶出介质为750ml pH＝1的盐酸溶液(模拟胃液)，在120min后加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，将pH调节到6.8(模拟肠液)。分别在120，125，150，180，240，300min取样5ml，对所取溶液进行过滤，测定双嘧达莫含量，绘制溶出曲线，计算溶出曲线下面积。
由不同载体制备成的双嘧达莫固体分散体溶出结果如图1所示。由于双嘧达莫在模拟胃液中的溶解度远高于模拟肠液，各处方在从模拟胃液转换为模拟肠液的瞬间药物浓度(第125min的药物浓度)均出现了明显的下降，但随后药物浓度的变化趋势与载体种类密切相关。以HPMC、Sol和HPMCAS为载体的固体分散体在溶出介质进行pH转换后，药物浓度急剧下降后又开始出现上升趋势，表明这几种载体均具有较好维持双嘧达莫过饱和状态的能力，可有效抑制双嘧达莫在胃肠液中重析晶的问题；而以PVP、PVPVA和L100-55为载体的固体分散体，药物浓度在溶出介质pH转换后，呈逐步下降的趋势，表明这些载体对双嘧达莫过饱和状态的维持能力较差。
AUCintestine计算药物溶出曲线下面积AUCintestine，得到的结果如图2所示。结果表明以HPMC、Sol和HPMCAS为载体的双嘧达莫固体分散体的溶出曲线下面积明显高于PVP、PVPVA和L100-55，HPMC、Sol和HPMCAS更适于作为双嘧达莫固体分散体的载体。
实施例2
双嘧达莫固体分散体稳定性试验：(1)高温实验，取实施例1新制备的双嘧达莫固体分散体平铺于表面皿中，并加盖密封保存。将表面皿置于60℃的恒温烘箱中，于第60天取样；(2)加速试验，取实施例1新制备的双嘧达莫固体分散体置于40℃/75％RH的恒温恒湿箱条件下，于第60天取样。对所取样品进行如下表征。
(1)偏光显微镜观察晶体变化：取适量样品置于载玻片上，用另一张干净盖玻片轻轻研磨样品使其在载玻片上平铺呈一薄层后置于偏光显微镜下观察样品有无晶体析出。
(2)药物含量测定：精密称取新制备的固体分散体及稳定性试验实验样品各5mg，每个样品平行3份，置于10ml容量瓶中，加入50％甲醇溶解样品并定容，摇匀。将溶解后的样品过滤后采用高效液相色谱测定双嘧达莫含量，测定条件为：流动相为甲醇：磷酸盐溶液(称取1.0g磷酸氢二钠溶解到1000ml纯净水中，用磷酸调pH值至4.6)＝25:75；检测波长为288nm；流速为1ml/min；进样体积为10μl；柱温为40℃。
样品偏光显微镜下观察结果如表2所示，以HPMC为载体的双嘧达莫固体分散体在高温和加速试验条件下贮存60天后，仍未观察到双嘧达莫晶体析出，而以HPMCAS和Sol为载体的双嘧达莫固体分散体在加速试验条件下均出现了一定的晶体。这一结果提示HPMC比HPMCAS和Sol具有更好维持双嘧达莫无定形状态的能力。
稳定性试验样品中药物含量结果如图3所示，以HPMC或Sol为载体的双嘧达莫固体分散体在高温和加速试验条件下放置两个月后，药物含量无明显变化，表明双嘧达莫固体分散体中双嘧达莫的化学稳定性良好；而以HPMCAS为载体的双嘧达莫固体分散体，药物含量有一定程度的下降，且高温条件下药物含量下降幅度大于高湿条件，表明以HPMCAS为载体制备的双嘧达莫固体分散体中双嘧达莫的化学稳定性比HPMC和Sol差。
表2双嘧达莫固体分散体稳定性试验条件下贮存后偏光显微镜观察结果
Figure BDA0001210764970000081
实施例3
称取双嘧达莫3.75g，溶于600ml 60％v/v的乙醇水溶液中，得药物溶液，在磁力搅拌作用下于药物溶液中缓慢加入11.25g HPMC，至载体材料溶解完全形成均一的含药载体溶液。将含药载体溶液按照实施例1所述工艺参数进行喷雾干燥制备双嘧达莫固体分散体。取本实施例制备的双嘧达莫固体分散体置于高温和加速试验条件下(同实施例2)进行稳定性试验，贮存期为60天。取新制备和稳定性试验的样品按照实施例1的方法进行过饱和溶出，考察药物的溶出行为是否发生改变。此外，采用X-射线粉末衍射仪(XRD)测定药物的晶型，考察药物的晶型有无变化。
药物的过饱和溶出结果如图4所示，从图中可以看出以HPMC为载体制备的双嘧达莫固体分散体在高温和加速试验条件下贮存60天后，药物的溶出行为与新制备的双嘧达莫固体分散体保持一致，高湿和高温对固体分散体的溶出行为无影响。
新制备和稳定性试验条件下双嘧达莫固体分散体的XRD图谱如图5所示，新制备的双嘧达莫固体分散体中双嘧达莫的特征衍射峰消失，表明双嘧达莫以无定形状态存在于固体分散体中。固体分散体在稳定性试验条件下贮存60天后，仍未出现双嘧达莫的特征衍射峰，而呈现明显的无定形峰特征，表明以HPMC为载体制备的双嘧达莫固体分散体物理稳定性良好。
实施例4
以HPMC作为载体，载药量为20％。分别称取双嘧达莫溶于80％v/v的乙醇水溶液中，得药物溶液，在磁力搅拌作用下分别缓慢加入适量HPMC，制备浓度为10mg/mL、25mg/mL和40mg/mL(均为双嘧达莫和载体的总浓度)的均一含药载体溶液。将含药载体溶液按照实施例1所述工艺参数进行喷雾干燥制备双嘧达莫固体分散体。收集制备好的双嘧达莫固体分散体粉末，计算其产率，并采用DSC对药物的晶型进行分析，结果如表3所示。结果表明，以10mg/mL、25mg/mL和40mg/mL三种浓度制备双嘧达莫固体分散体时，双嘧达莫均能以无定形状态分散于载体材料中；当浓度为25mg/mL时，双嘧达莫固体分散体的产率最高，最有利于后续放大生产。
表3不同浓度的含药载体溶液制备的固体分散体产率和双嘧达莫晶型
Figure BDA0001210764970000091
Figure BDA0001210764970000101
实施例5
考虑到口崩片对片剂口感、外观和崩解时间的影响，固定双嘧达莫固体分散体的用量为30％，在片剂中加入微晶纤维素、乳糖、甘露醇和交联聚维酮为混合辅料进行压片，各辅料的用量及其对口崩片崩解时间的影响如表4所示。结果表明处方5的口崩片的崩解时间最快，即当微晶纤维素:乳糖:甘露醇:交联聚维酮＝12:2:3:1时，口崩片的崩解时间最小，最有利于药物吞服。
表4各辅料用量对口崩片崩解时间的影响(n＝6)
Figure BDA0001210764970000102
实施例6
固定各辅料用量比例，即微晶纤维素:乳糖:甘露醇:交联聚维酮＝12:2:3:1，双嘧达莫固体分散体用量为30％，考察压片过程对双嘧达莫口崩片体外过饱和溶出试验的影响。双嘧达莫口崩片的溶出试验按照实施例1进行，并以相当量的双嘧达莫固体分散体胶囊为对比，实验结果如图6所示。结果表明双嘧达莫口崩片与双嘧达莫固体分散体胶囊的体外溶出曲线相似，压片过程不会改变双嘧达莫固体分散体的释药行为。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种双嘧达莫固体分散体，其特征在于，由双嘧达莫、载体和溶剂通过喷雾干燥的方法制备得到，所述双嘧达莫和载体的质量比为1:2-5，所述载体为HPMC E5；所述溶剂为体积分数为60％-80％的乙醇水溶液。
2.根据权利要求1所述的双嘧达莫固体分散体，其特征在于，所述双嘧达莫和载体的质量比为1:3-4。
3.根据权利要求2所述的双嘧达莫固体分散体，其特征在于，所述双嘧达莫和载体的质量比为1:3。
4.根据权利要求1所述的双嘧达莫固体分散体，其特征在于，所述溶剂为体积分数为80％的乙醇水溶液。
5.一种权利要求1-4任一项所述的双嘧达莫固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将双嘧达莫溶于溶剂中，得药物溶液，在搅拌下于药物溶液中缓慢加入载体，搅拌至载体溶解，得含药载体溶液；所述含药载体溶液中双嘧达莫与载体的总浓度为10-60mg/mL；将含药载体溶液进行喷雾干燥，即得。
6.根据权利要求5所述的双嘧达莫固体分散体的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的工艺参数包括：出风温度为75℃～85℃，风速为0.55-0.65m3/min，雾化压力为9-11Mpa，进液速率为9-11mg/min。
7.权利要求1-4任一项所述的双嘧达莫固体分散体在制备双嘧达莫制剂中的应用。
8.一种双嘧达莫口崩片，其特征在于，由权利要求1-4任一项所述的双嘧达莫固体分散体与适用于口崩片的辅料制备而成。
9.根据权利要求8所述的双嘧达莫口崩片，其特征在于，所述辅料为微晶纤维素、乳糖、甘露醇和交联聚维酮，所述微晶纤维素、乳糖、甘露醇和交联聚维酮的质量比为11.5-12.5:1.8-2.2-:2.8-3.2:1。
10.根据权利要求9所述的双嘧达莫口崩片，其特征在于，所述微晶纤维素、乳糖、甘露醇和交联聚维酮的质量比为12:2:3:1。
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