CN1618429A - 一种治疗、预防中风的缓释双层片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗中风、预防缺血性中风复发的缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂的原料药主要由阿司匹林、双嘧达莫、羟丙基甲基纤维素、乳糖、十八醇、淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉组成，通过粉碎过筛、制粒、压片制成双层片，本发明缓释双层片临床疗效优越，释放稳定。

Description

一种治疗、预防中风的缓释双层片及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种缓释制剂，用于治疗中风，预防缺血性中风复发的阿司匹林、双嘧达莫的缓释制剂，同时涉及该缓释制剂的制备方法。

背景技术

随着社会生产力的发展，人们的物质生活水平明显提高，饮食结构发生了很大的变化，高胆固醇类、高动物油、高盐等增加，过量能量的摄入，使高血脂、高血粘度、高血压及动脉硬化等明显增加，而高血压、糖尿病及心脏病患者，皆为脑中风的高危险群，从而导致脑中风病人的急剧增加；另一原因是现代社会中生活节奏的加快，工作压力的增加，体育锻炼的减少，精神压力过重，再加上吸烟、酗酒等均能促进脑中风的发生。脑中风(又称脑卒中)是目前人类三大死因之一，全球每年有460万人死于此病，脑中风也是亚洲的第二大死因，甚至可以说是六十五岁以上老年人的头号杀手，每年超过二百万人死于中风。无论世界不同地区或不同种族，脑血管意外都是死亡和致残的主要原因。

我国每年新发完全性脑中风180～220万人，死亡达140～160万人，存活者中约75％致残，五年内复发率高达41％，存活者中需要医疗照顾的有200余万人。因此如何预防脑中风，便成为一件极为重要的课题。

目前用于预防脑中风，医生最常使用的是小剂量阿司匹林制剂。阿司匹林能与环氧合酶活性部分丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓烷A₂(TXA₂)的产生，使血小板功能抑制。血小板在止血、血栓形成、动脉粥样硬化等过程中起着重要作用，药物主要通过抑制花生四烯酸代谢，增加血小板内环化一磷酸腺甙(cAMP)浓度等机制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。环氧合酶的抑制，也抑制血管内皮产生前列环素(PGI₂)，后者对血小板也有抑制作用。

然而阿司匹林对血小板中环氧合酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复，而血管内皮细胞中环氧合酶因DNA合成而较快恢复。而于一九九六年，欧洲发表了一篇结合了阿司匹林及双嘧达莫二种药，用于预防脑中风的临床试验报告，简称ESPS-2。实验结果显示，单独使用阿司匹林的患者，和安慰剂比较起来，中风的危险性减少了百分之十八，单独使用双嘧达莫的患者，危险性减少了百分之十六，合并使用两种药的病患，危险性减少百分之三十七。副作用出现比例低且不严重，整体的遵医嘱性甚高。

双嘧达莫(dipyridamole)又名潘生丁(persantin)，对血小板有抑制作用。能抑制磷酸二酯酶，使环化一磷酸腺甙(cAMP)增高，也能抑制腺苷摄取，进而激活血小板腺苷环化酶使cAMP浓度增高。单独应用作用较弱。双嘧达莫抑制血小板、血管内皮细胞和红细胞对腺甙的吸收。由此，血液中腺甙浓度升高，腺甙通过与血小板A2受体结合来激活血小板腺甙酸环化酶(Adenylate cyclase)，从而提高环化一磷酸腺甙(cAMP)的水平。由于cAMP的水平升高，血小板激活因子(PAF)，二磷酸腺甙(ADP)和胶原(Collagen)等引导的血小板凝集(凝血)受到抑制。双嘧达莫还能抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性。它能够有效地抑制环化一磷酸鸟甙-磷酸二酯酶(cGMP-PDE)的活性，使由氧化氮(Nitric oxide，NO)促进产生的环化一磷酸鸟甙(cGMP)不被分解。结果是cGMP水平上升，血管扩张，减轻血管阻塞引起的供血不足现象。但单独应用作用较弱。

由此可见，本品组方合理，药理作用具有协同作用，强力抑制血小板大量聚集，并可提高各自的血药浓度而起到抗血栓作用，临床疗效优越，具有极大的社会意义和市场价值。

发明内容

本发明的一个目的在于公开了一种强力抑制血小板大量聚集，并可提高各自血药浓度而起到抗血栓作用，用于治疗中风，预防缺血性中风复发的阿司匹林、双嘧达莫缓释双层片；本发明的另一个目的在于公开制备一种用于治疗中风，预防缺血性中风复发的阿司匹林、双嘧达莫的缓释双层片的制备方法；本发明的另一个目的在于公开阿司匹林、双嘧达莫的缓释双层片的质量控制方法。

本发明药物组合物的原料药组成及配比如下(按重量份)：

阿司匹林          15-40重量份     双嘧达莫            150-250重量份

羟丙基甲基纤维素  45-75重量份     乳  糖              30-55重量份

十八醇            15-30重量份     淀  粉              40-65重量份

微晶纤维素        15-35重量份     交联羧甲基纤维素钠  3-8重量份

硬脂酸镁          1-5重量份       滑石粉              1-5重量份

本发明组合物制备成缓释双层片的方法为：取处方量双嘧达莫依次加入羟丙基甲基纤维素、乳糖、十八醇(均粉碎过80目筛)，混匀，加入15-30重量份90％乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁；另取处方量阿司匹林加入淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(均粉碎过80目筛)，混匀，加入10-30重量份10％淀粉浆制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁。压制双层片，包衣，即得。本发明阿司匹林、双嘧达莫缓释制剂的质量控制方法包括鉴别和/或检查和/或含量测定。

鉴别：a.取本发明缓释双层片的细粉适量(约相当于双嘧达莫0.2g)，加氯仿20ml，搅拌，使双嘧达莫溶解，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣溶于乙醇中，即显绿色荧光，加酸后荧光消失。b.取含量测定项下的溶液，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，记录色谱图，供试品中阿司匹林和双嘧达莫峰的保留时间应与阿司匹林对照品及双嘧达莫对照品峰的保留时间一致。

检查：a.游离水杨酸：精密称取水杨酸对照品7.5mg，用流动相溶解并定量稀释制成含水杨酸7.5ug/ml的溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使水杨酸峰高在满量程的20％以上。取含量测定项下细粉400mg，置10ml容量瓶中，加无水乙醚振摇提取，滤过，精密量取续滤液1ml，置5ml容量瓶中，用氮气吹干，加流动相溶解，制成含阿司匹林500ug/ml的溶液，立即测定，照含量测定项下方法(检测波长改为300nm)，精密量取20ul，注入液相色谱仪，所得色谱图中水杨酸相应保留时间的峰面积，不得大于水杨酸对照品的峰面积，(以阿司匹林计，含水杨酸不得过1.5％)。b.释放度：取本发明缓释双层片，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L HCl 900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在1、3和7小时时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充上述溶剂5ml；精密量取续滤液2ml，用流动相稀释至5ml，摇匀，作为供试液；另精密称取阿司匹林及双嘧达莫对照品适量，用上述溶剂溶解，并用流动相稀释制成阿司匹林10ug/ml，双嘧达莫40ug/ml的对照品溶液；照含量测定方法下测定，计算。阿司匹林在1小时时的溶出量，应为标示量的85％以上；，双嘧达莫在1、3和7小时时的释放度，应分别为标示量的15～35％、35～70％和70％以上。c.其它杂质：取含量测定项下的粉末适量，加0.1mol/L HCl乙醇溶液溶解使制成含阿司匹林100ug/ml和双嘧达莫800ug/ml的溶液，照含量测定项下方法注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍，所得色谱图中除去溶剂峰、阿司匹林峰及水杨酸峰后的其它杂质峰的峰面积之和，不得超过双嘧达莫峰面积的1.0％。

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂，甲醇∶水∶磷酸∶二乙胺(260-290∶200-240∶0.3∶0.1)为流动相，检测波长为225nm，理论塔板数按阿司匹林和双嘧达莫峰计应均不低于1000。测定法：取本发明缓释双层片20片，精密称定，研细，精密称取400mg，置50ml容量瓶中，加0.1mol/LHCl乙醇液超声30min，摇匀，滤过，精密量取1ml，用流动相稀释至50ml，精密吸取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。另精密称取阿司匹林对照品25mg和双嘧达莫对照品200mg，置50ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，再用流动相定量稀释制成含阿司匹林10ug/ml和双嘧达莫80ug/ml的溶液，同法测定，计算，即得。

本发明组合物尽其用以阿司匹林和双嘧达莫二药合用组方合理，药理作用具有协同作用，强力抑制血小板大量聚集，并可提高各自的血药浓度而起到抗血栓作用，临床疗效优越，制备工艺中将两种药物分别制粒，压成双层片，避免了两种药物直接接触，保证了药品质量不受影响。将其制成复方片剂释放稳定，操作简便可控，适合于工业化大生产。

以下实验例进一步说明本发明。

实验例1  处方筛选

1、阿司匹林处方选择

1.1  稀释剂的选择

分别以用微晶纤维素、乳糖、淀粉、微晶纤维素加淀粉作为稀释剂压片(片重定为100mg)，以外观、硬度、成本作为指标考察，结果表1。

                 表1  阿司匹林处方选择

稀释剂	外观	硬度	成本
				微晶纤维素	良好	较大	同
乳糖	良好	大	较高
				淀粉	良好	较小	低
微晶纤维素加淀粉	良好	较大	适中

由上述结果可以看出，淀粉为稀释剂成本低但可压性不好，其它成本相对较高。综合考虑，选微晶纤维素与淀粉作为稀释剂。

1.2  粘合剂的选择

对众多粘合剂进行考察，结果1％HPMC粘合效果好，故选用1％HPMC作为粘合剂。

1.3  崩解剂的选择

许多崩解剂在制颗粒后，崩解效果不理想，经大量试验，选取交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。

1.4  崩解剂用量的选择

分别加入不同量崩解剂(1％，5％，10％)，考察崩解时间。实验结果表明，交联羧甲基纤维素钠是一种良好的崩解促进剂，三种处方崩解均符合要求，随量的增大释放加快，5％与10％差别不明显，故选择处方量5％作用崩解剂的用量。

2.双嘧达莫处方选择

2.1  HPMC类型的选择

由于本处方双嘧达莫要求12小时缓释，经实验，应选用高粘度HPMC，故选择K4M，K15M的HPMC考察粘度对释放的影响(双嘧达莫∶HPMC为1∶1)，结果见表2。

                  表2  不同粘度HPMC对双嘧达莫释放度的影响

	1hr	3hr	5hr	7hr	12hr
						HPMC(4M)	10.3％	35.2％	44.7％	56.5％	79.0％
HPMC(15M)	9.6％	18.7％	30.4％	42.8％	53.1％

由上表结果可以看出不同粘度的HPMC对释放有一定影响，粘度高释放慢，但两者均能达到阻止药物释放的目的，由于本制剂主药占比例较多，故选择高粘度的HPMC(K15M)。

2.2  HPMC用量的选择

分别考察双嘧达莫与HPMC的不同比例对释放影响，比例分别：1∶1；2∶1和4∶1，乳糖为稀释剂，结果见表3。

               表3  双嘧达莫与HPMC不同比例的释放度结果

	1hr	3hr	5hr	7hr	12hr
						1∶1	9.6％	18.7％	30.4％	42.8％	53.1％
2∶1	13.2％	26.2％	39.7％	57.1％	79.3％
						4∶1	36.4％	58.5％	71.1％	99.5％	101.4％

从上表结果可看出主药与HPMC比例应为2∶1-4∶1范围内。但单独用HPMC时释放效果不理想，考虑加入十八醇作为阻滞剂。

2.3  阻滞剂用量的选择

固定HPMC用量(主药与之比例为3∶1)，分别加入不同量的阻滞剂(十八醇)，用量为10mg，30mg，50mg，乳糖为稀释剂，结果见表4。

                        表4  不同量阻滞剂的释放度结果

阻滞剂量	1hr	3hr	5hr	7hr	12hr
						10mg	28.3％	56.3％	74.9％	97.8％	100.4％
30mg	19.2％	45.6％	59.7％	78.1％	97.3％
						50mg	14.4％	21.7％	34.6％	42.5％	65.4％

从上表结果可看出十八醇用量在10mg-30mg范围内较好。

2.4  稀释剂选择

考察不同稀释剂对释放影响(双嘧达莫∶HPMC∶十八醇为200∶67∶30)，分别选用乳糖、淀粉或蔗糖为稀释剂，测定释放度，结果见表5。

                    表5  不同稀释剂的释放度结果

稀释剂	1hr	3hr	5hr	7hr	12hr
						乳糖	18.3％	46.3％	66.9％	82.8％	98.4％
蔗糖	15.9％	44.6％	65.8％	81.9％	99.7％
						淀粉	14.4％	31.7％	42.6％	49.5％	83.4％

由上表结果可以看出，淀粉释放不完全，乳糖、蔗糖的释放比较相近，释放完全，但蔗糖粉易吸湿，故选择乳糖作为稀释剂。

2.5  粘合剂的选择

我们分别选择了1％HPMC、水、50％乙醇、90％乙醇为粘合剂，前三者粘性太强，制成的软材成团块，故采用90％乙醇为润湿剂。

3  复方阿司匹林/双嘧达莫缓释片的处方优选

3.1  正交设计优选最佳处方

在预实验和总结大量文献资料的基础上，以HPMC的用量、十八醇的用量、乳糖的用量以及速释部分的填充剂淀粉和微晶纤维素的比例为四因素，采用下面三水平：

HPMC用量：60mg；70mg；80mg

十八醇用量：10mg；20mg；30mg

乳糖用量：30mg；40mg；50mg

速释部分填充剂  淀粉∶微晶纤维素(MMC)：1∶1；2.5∶1；5∶1

                         表6  因素与水平

	A(HPMC用量)	B(十八醇用量)	C(乳糖用量)	D(淀粉∶MMC)
					1	60	10	30	1∶1
2	70	20	40	2.5∶1
					3	80	30	50	5∶1

3.2  实验安排

选用四因素三水平的正交设计L₉(3⁴)制备缓释片，测定各处方的体外释放度，以主要时间点的药物释放度为评价标准，选定最优处方。

对释放度重点考察1小时、3小时、7小时三个时间点的累计释放度，与国外同类产品此时间点的累积释放度进行比较。采用综合P＝|P_{1hr样品(阿)}-P_{1hr对照(阿)}|+| P_{1hr样品(双)}-P_{1hr对照(双)}|+|P_{3hr样品(双)}-P_{3hr对照(双)}|+|P_{7hr样品(双)}-P_{7hr对照(双)}|，P值越小，得分越低，表明与所选用的标准趋势越接近，见表7。

从表中可以看出，复方阿司匹林/双嘧达莫缓释片处方2释放度与国外对照产品的释放度最为接近，因此选用A₁B₂C₂D₂为最优处方。

  表7  复方阿司匹林/双嘧达莫缓释片的正交设计表

处方     A        B        C        D        P

1        1        1        1        1        31.7

2        1        2        2        2        3.9

3        1        3        3        3        12.2

4        2        1        2        3        12.2

5        2        2        3        1        15.6

6        2        3        1        2        22.6

7        3        1        3        2        11.9

8        3        2        1        3        11.2

9        3        3        2        1        25.0

4  硬度范围的选择

片子硬度是影响药物释放的很重要的工艺之一，在此考察了硬度分别为5KG、8KG、10KG三种条件下药物释放的情况。

实验结果表明，压力越小，片剂的硬度越低，速释部分及缓释部分的释药均较快。压力增大，片剂的硬度随之增大，速释部分及缓释部分的释药减慢。硬度为8KG时药物释放符合要求，且释药稳定，重现性好，故选此硬度。

5  包衣液的选择

我们选择了三种包衣液，并对其对药物释放的影响进行考察。分别考察自制包衣液(2％HPMC、钛白粉、蓖麻油、色淀)、国外包衣液(color公司)、国产包衣液(山东瑞泰辅料厂)对药物释放度的影响，结果见表8。

                    表8  使用不同包衣液药物释放结果

时间(hr)	1(阿)	1(双)	3(双)	7(双)	12(双)
						自制包衣液	98.8％	21.6％	48.8％	84.3％	100.2％
包衣液(国外)	99.6％	20.1％	47.2％	82.0％	101.5％
						包衣液(国产)	96.5％	19.5％	49.9％	83.4％	99.6％

注：(阿)代表阿司匹林的溶出度；(双)代表双嘧达莫的释放度。

由上表结果可以看出，三种包衣液对药物释放的影响差别不显著。自制包衣液不稳定，重现性较差，国外进口包衣液价格较高，故选择国产(山东瑞泰辅料厂)包衣液。

通过正交实验和单因素考察，确定了复方阿司匹林/双嘧达莫缓释片的制备工艺：取双嘧达莫依次加入羟丙基甲基纤维素、乳糖、十八醇(均粉碎过80目筛)，混匀，加入乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁；另取阿司匹林加入淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(均粉碎过80目筛)，混匀，加入淀粉浆制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁。压制双层片，包衣，即得。

6  优化后处方的重现性

按正交设计后得到的最佳处方和工艺制备六批样品，对它们的释放度进行了进一步的考察，考察它的均一性和重现性，测定方法详见申报资料7，结果见表9。

               表9  复方阿司匹林/双嘧达莫缓释片的释放度重现性结果

时间                                批号

                                                                       X       SD

(hr)      010901    010902    010903    010904    010905    010906

1(阿)     96.8      98.9      100.6     99.7      94.5      97.7      98.0     2.2

1(双)     21.1      23.2      23.6      24.5      22.1      20.1      22.4     1.7

2(双)     30.6      33.7      31.6      35.4      30.2      32.6      32.4     2.0

3(双)     48.9      49.6      50.8      51.3      48.6      52.6      50.3     1.5

5(双)     65.6      65.3      65.4      64.2      63.1      64.5      64.7     1.0

7(双)     79.6      81.7      82.6      84.5      82.3      78.1      81.5     2.3

12(双)    99.4      100.6     100.5     99.2      102.0     101.9     100.6    1.2

注：(阿)代表阿司匹林的溶出度；(双)代表双嘧达莫的释放度。

从上表可见，按照本处方制得的样品的释放度的重现性、均一性良好，说明处方工艺可行。

以下实施例均能达到上述实验例的效果。

实施例1  缓释双层片

处方：阿司匹林                       25g

      双嘧达莫                       200g

      羟丙基甲基纤维素                    60g

      乳糖                                40g

      十八醇                              20g

      淀粉                                50g

      微晶纤维素                          20g

      交联羧甲基纤维素钠                  5g

      10％淀粉浆                          20g

      90％乙醇                            10g

      硬脂酸镁                            2g

      滑石粉                              3g

      包衣液                              20g

      制成                                1000片

制备工艺：取处方量双嘧达莫依次加入羟丙基甲基纤维素、乳糖、十八醇(均粉碎过80目筛)，混匀，加入乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁；另取处方量阿司匹林加入淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(均粉碎过80目筛)，混匀，加入淀粉浆制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁。压制双层片，包衣，即得。用于中风，预防缺血性中风复发。

实施例2  缓释双层片

处方：阿司匹林                            20g

      双嘧达莫                            150g

      羟丙基甲基纤维素                    60g

      乳糖                                35g

      十八醇                              18g

      淀粉                                50g

      微晶纤维素                          25g

      交联羧甲基纤维素钠                  5g

      10％淀粉浆                          18g

      90％乙醇                            10g

      硬脂酸镁                            2g

      滑石粉                    3g

      包衣液                    20g

      制成                      1000片

制备工艺：取处方量双嘧达莫依次加入羟丙基甲基纤维素、乳糖、十八醇(均粉碎过80目筛)，混匀，加入乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁；另取处方量阿司匹林加入淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(均粉碎过80目筛)，混匀，加入淀粉浆制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁。压制双层片，包衣，即得。用于中风，预防缺血性中风复发。

实施例3  缓释双层片的质量控制方法(下述本品为实施例1、2制得的缓释双层片)

鉴别：a.取本品的细粉适量(约相当于双嘧达莫0.2g)，加氯仿20ml，搅拌，使双嘧达莫溶解，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣溶于乙醇中，即显绿色荧光，加酸后荧光消失。b.取含量测定项下的溶液，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定，记录色谱图，供试品中阿司匹林和双嘧达莫峰的保留时间应与阿司匹林对照品及双嘧达莫对照品峰的保留时间一致。

检查：a.游离水杨酸：精密称取水杨酸对照品7.5mg，用流动相溶解并定量稀释制成含水杨酸7.5ug/ml的溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使水杨酸峰高在满量程的20％以上。取含量测定项下细粉400mg，置10ml容量瓶中，加无水乙醚振摇提取，滤过，精密量取续滤液1ml，置5ml容量瓶中，用氮气吹干，加流动相溶解，制成含阿司匹林500ug/ml的溶液，立即测定，照含量测定项下方法(检测波长改为300nm)，精密量取20ul，注入液相色谱仪，所得色谱图中水杨酸相应保留时间的峰面积，不得大于水杨酸对照品的峰面积，(以阿司匹林计，含水杨酸不得过1.5％)。b.释放度：取本品，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L HCl 900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在1、3和7小时时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充上述溶剂5ml；精密量取续滤液2ml，用流动相稀释至5ml，摇匀，作为供试液；另精密称取阿司匹林及双嘧达莫对照品适量，用上述溶剂溶解，并用流动相稀释制成阿司匹林10ug/ml，双嘧达莫40ug/ml的对照品溶液；照含量测定方法下测定，计算。阿司匹林在1小时时的溶出量，应为标示量的85％以上；，双嘧达莫在1、3和7小时时的释放度，应分别为标示量的15～35％、35～70％和70％以上。c.其它杂质：取含量测定项下的粉末适量，加0.1mol/L HCl乙醇溶液溶解使制成含阿司匹林100ug/ml和双嘧达莫800ug/ml的溶液，照含量测定项下方法注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍，所得色谱图中除去溶剂峰、阿司匹林峰及水杨酸峰后的其它杂质峰的峰面积之和，不得超过双嘧达莫峰面积的1.0％。

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂，甲醇∶水∶磷酸∶二乙胺(275∶225∶0.3∶0.1)为流动相，检测波长为225nm，理论塔板数按阿司匹林和双嘧达莫峰计应均不低于1000。测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取400mg，置50ml容量瓶中，加0.1mol/L HCl乙醇液超声30min，摇匀，滤过，精密量取1ml，用流动相稀释至50ml，精密吸取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积。另精密称取阿司匹林对照品25mg和双嘧达莫对照品200mg，置50ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，再用流动相定量稀释制成含阿司匹林10ug/ml和双嘧达莫80ug/ml的溶液，同法测定，计算，即得。

Claims (8)

1、一种用于治疗中风、预防缺血性中风复发的缓释双层片及其制备方法：其特征在于该发明主要是由下述原料药制成的：

阿司匹林          15-40重量份    双嘧达莫            150-250重量份

羟丙基甲基纤维素  45-75重量份    乳糖                30-55重量份

十八醇            15-30重量份    淀粉                40-65重量份

微晶纤维素        15-35重量份    交联羧甲基纤维素钠  3-8重量份

硬脂酸镁          1-5重量份      滑石粉              1-5重量份。

2、如权利要求1所述的缓释双层片及其制备方法：其特征在于该发明主要是由下述原料药制成的：

阿司匹林          25重量份        双嘧达莫           200重量份

羟丙基甲基纤维素  60重量份        乳糖               40重量份

十八醇            20重量份        淀粉               50重量份

微晶纤维素        20重量份        交联羧甲基纤维素钠 5重量份

10％淀粉浆        20重量份        90％乙醇           10重量份

硬脂酸镁          2重量份         滑石粉             3重量份

包衣液            20重量份。

3、如权利要求1所述的缓释双层片及其制备方法：其特征在于该发明主要是由下述原料药制成的：

阿司匹林          20重量份        双嘧达莫           150重量份

羟丙基甲基纤维素  60重量份        乳糖               35重量份

十八醇            18重量份        淀粉               50重量份

微晶纤维素        25重量份        交联羧甲基纤维素钠 5重量份

10％淀粉浆        18重量份        90％乙醇           10重量份

硬脂酸镁          2重量份         滑石粉             3重量份

包衣液            20重量份。

4、如权利要求书1-3所述缓释双层片制备方法，其特征在于制备该缓释双层片的方法为：取处方量双嘧达莫依次加入均粉碎过80目筛的羟丙基甲基纤维素、乳糖、十八醇，混匀，加入15-30重量份90％乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁；另取处方量均粉碎过80目筛的阿司匹林加入淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混匀，加入10-20重量份10％淀粉浆制粒，加入滑石粉，硬脂酸镁；压制双层片，包衣，即得。

5、如权利要求书1-3所述一种用于治疗中风、预防缺血性中风复发的缓释双层片的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法为：a.取本发明缓释双层片的细粉适量，约相当于双嘧达莫0.2g，加氯仿20ml，搅拌，使双嘧达莫溶解，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣溶于乙醇中，即显绿色荧光，加酸后荧光消失；b.取含量测定项下的溶液，照高效液相色谱法测定，记录色谱图，供试品中阿司匹林和双嘧达莫峰的保留时间应与阿司匹林对照品及双嘧达莫对照品峰的保留时间一致。

6、如权利要求书1-3所述一种用于治疗中风、预防缺血性中风复发的缓释双层片的质量控制方法，其特征在于该方法中的检查方法为：a.游离水杨酸：精密称取水杨酸对照品7.5mg，用流动相溶解并定量稀释制成含水杨酸7.5ug/ml的溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使水杨酸峰高在满量程的20％以上；取含量测定项下细粉400mg，置10ml容量瓶中，加无水乙醚振摇提取，滤过，精密量取续滤液1ml，置5ml容量瓶中，用氮气吹干，加流动相溶解，制成含阿司匹林500ug/ml的溶液，立即测定，照含量测定项下方法，检测波长改为300nm，精密量取20ul，注入液相色谱仪，所得色谱图中水杨酸相应保留时间的峰面积，不得大于水杨酸对照品的峰面积，以阿司匹林计，含水杨酸不得过1.5％；b.释放度：取本发明缓释双层片，照释放度测定法，采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L HCl 900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在1、3和7小时时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充上述溶剂5ml；精密量取续滤液2ml，用流动相稀释至5ml，摇匀，作为供试液；另精密称取阿司匹林及双嘧达莫对照品适量，用上述溶剂溶解，并用流动相稀释制成阿司匹林10ug/ml，双嘧达莫40ug/ml的对照品溶液；照含量测定方法下测定，计算；阿司匹林在1小时时的溶出量，应为标示量的85％以上；，双嘧达莫在1、3和7小时时的释放度，应分别为标示量的15～35％、35～70％和70％以上；c.其它杂质：取含量测定项下的粉末适量，加0.1mol/L HCl乙醇溶液溶解使制成含阿司匹林100ug/ml和双嘧达莫800ug/ml的溶液，照含量测定项下方法注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍，所得色谱图中除去溶剂峰、阿司匹林峰及水杨酸峰后的其它杂质峰的峰面积之和，不得超过双嘧达莫峰面积的1.0％。

7、如权利要求书1-3所述一种用于治疗中风、预防缺血性中风复发的缓释双层片的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定方法为：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂，260-290∶200-240∶0.3∶0.1的甲醇∶水∶磷酸∶二乙胺为流动相，检测波长为225nm，理论塔板数按阿司匹林和双嘧达莫峰计应均不低于1000；测定法：取本发明缓释双层片20片，精密称定，研细，精密称取400mg，置50ml容量瓶中，加0.1mol/L HCl乙醇液超声30min，摇匀，滤过，精密量取1ml，用流动相稀释至50ml，精密吸取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积；另精密称取阿司匹林对照品25mg和双嘧达莫对照品200mg，置50ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，再用流动相定量稀释制成含阿司匹林10ug/ml和双嘧达莫80ug/ml的溶液，同法测定，计算，即得。

8、如权利要求书1-3所述一种用于治疗中风、预防缺血性中风复发的缓释双层片的质量控制方法，其特征在于该方法包括以下步骤：鉴别a.取本发明缓释双层片的细粉适量，约相当于双嘧达莫0.2g，加氯仿20ml，搅拌，使双嘧达莫溶解，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣溶于乙醇中，即显绿色荧光，加酸后荧光消失；b.取含量测定项下的溶液，照高效液相色谱法测定，记录色谱图，供试品中阿司匹林和双嘧达莫峰的保留时间应与阿司匹林对照品及双嘧达莫对照品峰的保留时间一致；检查：a.游离水杨酸：精密称取水杨酸对照品7.5mg，用流动相溶解并定量稀释制成含水杨酸7.5ug/ml的溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使水杨酸峰高在满量程的20％以上；取含量测定项下细粉400mg，置10ml容量瓶中，加无水乙醚振摇提取，滤过，精密量取续滤液1ml，置5ml容量瓶中，用氮气吹干，加流动相溶解，制成含阿司匹林500ug/ml的溶液，立即测定，照含量测定项下方法，检测波长改为300nm，精密量取20ul，注入液相色谱仪，所得色谱图中水杨酸相应保留时间的峰面积，不得大于水杨酸对照品的峰面积，以阿司匹林计，含水杨酸不得过1.5％；b.释放度：取本发明缓释双层片，照释放度测定法，采用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L HCl 900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在1、3和7小时时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充上述溶剂5ml；精密量取续滤液2ml，用流动相稀释至5ml，摇匀，作为供试液；另精密称取阿司匹林及双嘧达莫对照品适量，用上述溶剂溶解，并用流动相稀释制成阿司匹林10ug/ml，双嘧达莫40ug/ml的对照品溶液；照含量测定方法下测定，计算；阿司匹林在1小时时的溶出量，应为标示量的85％以上；，双嘧达莫在1、3和7小时时的释放度，应分别为标示量的15～35％、35～70％和70％以上；c.其它杂质：取含量测定项下的粉末适量，加0.1mol/L HCl乙醇溶液溶解使制成含阿司匹林100ug/ml和双嘧达莫800ug/ml的溶液，照含量测定项下方法注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍，所得色谱图中除去溶剂峰、阿司匹林峰及水杨酸峰后的其它杂质峰的峰面积之和，不得超过双嘧达莫峰面积的1.0％；

含量测定：照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基键合硅胶为填充剂，260-290∶200-240∶0.3∶0.1的甲醇∶水∶磷酸∶二乙胺为流动相，检测波长为225nm，理论塔板数按阿司匹林和双嘧达莫峰计应均不低于1000；测定法：取本发明缓释双层片20片，精密称定，研细，精密称取400mg，置50ml容量瓶中，加0.1mol/L HCl乙醇液超声30min，摇匀，滤过，精密量取1ml，用流动相稀释至50ml，精密吸取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，量取峰面积；另精密称取阿司匹林对照品25mg和双嘧达莫对照品200mg，置50ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，再用流动相定量稀释制成含阿司匹林10ug/ml和双嘧达莫80ug/ml的溶液，同法测定，计算，即得。