CN107582557A - 一种治疗脑卒中的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗脑卒中的药物组合物，按重量份数计，包括以下组份：至少含依折麦布与冰片的速释包衣部90～120份，至少含阿司匹林的缓释包衣部80～150份，药学上可接受的辅料5～8份；其中，药学上可接受的辅料选自微粉硅胶与交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种任意比例的混合物。本发明所揭示的一种治疗脑卒中的药物组合物具有双向调节作用，同时，通过添加冰片增加了生物膜通透性，在临床上能够减少依折麦布的使用剂量，增加药效，减少依折麦布的毒副作用，并能够改善脑组织的血氧供应；此外，通过增加阿司匹林起到了阻滞血小板聚集，预防血栓的形成的作用，从而减少了脑卒中的发病率。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其涉及一种治疗脑卒中的药物组合物。
背景技术
脑卒中是一种急性脑血管疾病，俗称中风，是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一种疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点，不同类型的脑卒中其治疗方式不同。最常见的病因是动脉粥样硬化。
动脉粥样硬化的一个主要危险因素是高胆固醇。胆固醇的主要分布部位，一个是在血清中，另一个是以胆固醇酯的形式储存在动脉壁细胞中。因此，减少胆固醇酯在动脉壁中的积累和降低血清中胆固醇的浓度，是抑制动脉粥样硬化病变的两种主要方法。
肝脏是胆固醇生物合成和分解代谢的主要器官，因此，肝脏的功能是血浆中胆固醇水平的主要决定因素。低密度脂蛋白(LDL)是由极低密度脂蛋白(VLDL)转变而来，它能和胆固醇结合，将胆固醇运输到全身各处细胞。其中三分之二的LDL通过受体介导途径吸收入肝和肝外组织，经过代谢而被清除。余下的三分之一通过一条“清扫者”通路而被清除，在这一通路中，巨噬细胞与LDL结合，吸收LDL中的胆固醇，这样胆固醇就留在了细胞内。因此，LDL能够携带胆固醇，进入动脉壁细胞，久了容易引起动脉硬化。
导致动脉硬化的另一个因素是血栓的形成。血液和组织中直接作用于凝血的物质统称为凝血因子。血液凝固是由于血液中各种凝血因子的复杂相互作用而组成的过程。血栓就是由于血流在心血管系统血管内面修补处的表面因凝血而形成的小块，最终会导致纤维蛋白凝块形成，血管阻塞，动脉硬化。
依折麦布是一种口服、强效的降脂药物，其作用机制与其它降脂药物不同，其主要是通过附着于小肠绒毛来抑制胆固醇的吸收，从而减小胆固醇从小肠向肝脏转运的数量，使得肝脏胆固醇贮量降低。其它降脂药物，比如胆酸螯合剂，则是通过增加胆汁分泌来加速胆固醇分解成胆酸；他汀类是通过抑制胆固醇在肝脏中的合成来减少胆固醇含量。
然而，在现有技术中单纯采用依折麦布为有效成分的药物制剂对治疗脑卒中的效果仍然不甚理想。有鉴于此，有必要对现有技术中的用于治疗脑卒中中的药物予以改进，以解决上述问题。
发明内容
本发明的目的在于公开一种治疗脑卒中的药物组合物，用以实现在保证疗效的前提下，降低治疗脑卒中的药物中所使用的依折麦布的用量，并降低现有技术中治疗脑卒中的药物所导致的毒副作用。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种治疗脑卒中的药物组合物，按重量份数计，包括以下组份：
至少含依折麦布与冰片的速释包衣部 90～120份
至少含阿司匹林的缓释包衣部 80～150份
药学上可接受的辅料 5～8份；
其中，药学上可接受的辅料选自微粉硅胶与交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述速释包衣部，按重量份数计，包括以下组份：
其中，
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述粘合剂选自淀粉浆、聚维酮K30中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油中的一种或者两种以上任意比例的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述缓释包衣部，按重量份数计，包括以下组份：
其中，
所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述粘合剂选自淀粉浆、聚维酮K30中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或吐温-80中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述抗氧剂为酒石酸。
作为本发明的进一步改进，所述依折麦布的单位制剂投入量为0.25mg～50mg，所述阿司匹林的单位制剂投入量为5mg～200mg。
作为本发明的进一步改进，所述依折麦布的单位制剂投入量为0.5mg～20mg，所述阿司匹林的单位制剂投入量为10mg～60mg。
作为本发明的进一步改进，所述缓释包衣部还包括肠溶包衣层，所述速释包衣部还包括速释包衣层，所述肠溶包衣层及速释包衣部包含羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素或者醋酸纤维素聚乙烯醇肽酸酯。
作为本发明的进一步改进，所述药物组合物为口服制剂。
作为本发明的进一步改进，所述口服制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂或者干混悬剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明所揭示的一种治疗脑卒中的药物组合物具有双向调节作用，同时，通过添加冰片增加了生物膜通透性，在临床上能够减少依折麦布的使用剂量，增加药效，减少依折麦布的毒副作用，并能够改善脑组织的血氧供应；此外，通过增加阿司匹林起到了阻滞血小板聚集，预防血栓的形成的作用，从而减少了脑卒中的发病率。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
如无特殊说明，本说明书各实施例中的术语“室温”具体为23℃；术语“h”具体为时间计量单位：小时；术语“min”具体为时间计量单位：分钟；术语“ml”具体为体积单位：毫升；术语“L”具体为体积单位：升；术语“浓度”具体为质量百分比浓度(wt％)；“mol/L”为浓度单位“摩尔/升”。
在详细阐述本发明各实施例之前，对本发明进行概述。
在本发明中，将依折麦布和冰片混合，利用冰片的作用机理，减少了药物(尤其是依折麦布)的使用剂量，既增加了药物的疗效，也降低了药物的毒副作用。
将阿司匹林采用底喷包衣，使用肠溶包衣液进行包衣，以制得缓释包衣部。同时，将依折麦布和冰片等组分使用速释包衣液采用底喷包衣，以制成速释包衣部。然后将缓释包衣部与速释包衣部(均呈颗粒状)充分混合后，加入交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶，混合均匀后装填胶囊制成胶囊剂，或者压片制成片剂，或者制备成颗粒剂等口服制剂，或者制备成干混悬剂等口服制剂。
冰片是由菊科艾纳香茎叶或樟科植物龙脑樟枝叶经水蒸汽蒸馏并重结晶而得。主要通过增加生物膜通透性，尤其是血-脑屏障的通透性发挥作用。在临床应用中能减少其他药物的使用剂量，增加药物效应，减少药物毒副作用；另外，冰片具有明显的保护脑损伤的功效。主要通过改善缺血脑组织的血氧供应，进而改善该区域的能量代谢，起到对脑缺血的保护作用。
阿司匹林是通过抑制血小板环氧化酶1(COX-1)的活性，从而减少血栓烷A2(TXA2)的合成，因TXA2可促使血小板聚集，所以TXA2的减少能抑制血小板聚集，从而发挥抗血栓的作用。血小板在血液凝固的过程中起到关键的作用，阿司匹林属于抗血小板聚集药物，它能通过阻滞血小板聚集，预防血栓形成，从而减少脑卒中的发病率。
本发明所揭示的一种治疗脑卒中的药物组合物，既避免了阿司匹林对胃肠道的不良反应，同时提高了阿司匹林和依折麦布之间的协同作用，提高了药物的稳定性。使得药物组合物具有双向调节作用。
该依折麦布的单位制剂投入量为0.25mg～50mg，优选0.5mg～20mg。冰片的单位制剂投入量0.5mg～10mg。阿司匹林化合物的单位制剂投入量为5mg～200mg，优选10～60mg。
一种含依折麦布、冰片和阿司匹林的治疗药物组合物，所述药物组合物是将依折麦布和冰片混合后做速释包衣，阿司匹林做肠溶包衣。所述依折麦布和冰片混合物由依折麦布、冰片、填充剂、增溶剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成；所述阿司匹林部分由阿司匹林、填充剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、抗氧化剂(例如酒石酸等)和粘合剂组成。
实施例一：
实施例二
实施例三：
同时，本说明书还公开了该治疗脑卒中的药物组合物的制备工艺，具体如下所示。
①将依折麦布粉碎处理，原料及辅料分别过80目筛，备用。
②将依折麦布、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁混合，将冰片加入配制好的聚维酮K30的70wt％乙醇溶液中，将该溶液作为粘合剂采用流化床一步制粒工艺，顶喷制粒，喷雾完成后，继续在50℃左右干燥10～30分钟，后喷入包衣液开始包衣，喷雾完成后，50℃干燥20～30分钟，即得依折麦布冰片颗粒。
③将阿司匹林、低取代羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、酒石酸、滑石粉混合后，加入淀粉浆10wt％水溶液，流化床顶喷一步制粒，制粒完成后，0℃左右干燥10～30分钟，即得干颗粒，将干颗粒取出备用。
④再次将上述阿司匹林干颗粒放入流化床中，采用底喷包衣，调节流化床参数，将肠溶包衣溶液喷到制备好的阿司匹林颗粒上。然后烘干，即得阿司匹林肠溶包衣颗粒。
⑤将两种颗粒混合后加入交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶，混合均匀后装填胶囊制成胶囊剂，或者压片制成片剂，或者制备成颗粒剂等口服制剂。
体外溶出实验
采用转篮法进行体外溶出实验，用紫外分光光度法检测溶出液中药物浓度，计算组合物中阿司匹林和依折麦布的溶出度。先以750mL0.1mol/L盐酸溶液为释放介质，恒温37±0.5℃，转速50r/min，进行酸性介质溶出实验。分别在10min，20min，30min，45min，60min，90min时取样，检测该药物组合物中的依折麦布和阿司匹林的释放度。同时在120min时取样，后立即将转篮升出液面，加入预热至37±0.5℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，以4mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8，继续溶出，分别于125min，130min，135min，145min，155min，165min时取样，检测阿司匹林的溶出度。具体结果见以下表一所示：
表一
由表一可看出，阿司匹林在酸中基本不溶，在中性条件下溶出度良好。可由可见，本发明所揭示的治疗脑卒中的药物组合物在人体胃部呈酸性的环境下不易溶出，并在人体肠道中具有良好的溶出度，从而在小肠中被毛细血管吸收并进入血液循环系统。
依折麦布的溶出度，见以下表二所示：
表二
通过建立脑卒中的动物模型，给与药物治疗，来评价药物疗效。脑卒中后容易出现情绪低落、思维迟钝、言语动作减少等抑郁症临床表现。
一、材料与方法
动物分组及给药方法：选用成年SD大鼠60只，雌雄各半，24～28周周龄，给予大鼠高脂颗粒饲养2周，自由饮水和自然昼夜节律光照。后将大鼠随机分为：空白组、模型组、复方治疗组、单方治疗组1、单方治疗组2，每组12只。
二、造模方法：除空白组外其余各组采用单侧颈总动脉不全结扎制备局灶性脑缺血大鼠模型。用10％水合氯醛腹腔注射麻醉后,脊位固定在手术台上，颈部备皮，常规消毒后行正中切口，钝性分离肌肉，找出单侧颈总动脉，用9号丝线不全结扎单侧颈总动脉，缝合切口。每天用青霉素5万单位腹腔注射，连用3d，造模期间给予高脂饲料，自由饮水，同时除空白组外，各组大鼠给予小剂量利血平(0.2mg/kg)皮下注射。造模2周，从造模后的第三天即开始给与药物治疗，将具体实施例1中的药物用纯化水配置成混悬溶液，灌胃给药，具体见下表三分组及造模统计表所示。
表三分组及造模统计表
造模成功标志：大鼠处于明显的抑郁状态，可见精神萎靡、毛色晦滞、各种活动减少、食量减少、体温下降、腹泻、耐寒力差、能量代谢低下、不好动、拱背。在规定的时间内水平活动和垂直活动次数明显减少，蔗糖水消耗量降低。
表四为各组大鼠第14天、21天自发行为学的变化(次/3min，X±S)
与模型组比较：**P＜0.01；与复方组比较：*P＜0.05。
表四
表五为各组大鼠第14、21d体重统计表(g，X±S)
| 组别 | 第14天 | 第21天 |
| 空白组 | 245.3±20.1 | 265.9±15.9 |
| 模型组 | 206.6±9.8 | 200.6±11.8 |
| 复方治疗组(实施例一) | 223.5±10.5** | 226.2±12.8** |
| 单药治疗组1(依折麦布) | 198.7±9.2 | 193.6±13.2 |
| 单药治疗组2(阿司匹林) | 196.3±8.9 | 199.3±9.1 |
与模型组比较：**P＜0.01；与空白组比较：**P＜0.01。
表五
表6为各组大鼠第14、21d血清中TC的变化(mmol/L，X±S)
与模型组比较：**P＜0.01。
表六
三、结论：
由以上表四至表六所揭示的数据可见，在复方治疗组中大鼠的体重呈现出正常化的趋势，说明大鼠可以自由的采食高脂饲料，同时又不至于使体重增加过快。可见复方制剂具有双向调节的作用，既能使受损的脑部得到恢复，表现为活动增加，又能使体重得到控制，体内血清中总胆固醇(TC)可以得到很好的控制，其中单方治疗组1由于采用了高剂量的依折麦布，所以和复方组的TC没有统计学差异，可见复方制剂组具有减量增效的作用。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (8)
1.一种治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，按重量份数计，包括以下组份：
至少含依折麦布与冰片的速释包衣部 90～120份
至少含阿司匹林的缓释包衣部 80～150份
药学上可接受的辅料 5～8份；
其中，药学上可接受的辅料选自微粉硅胶与交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种任意比例的混合物。
2.根据权利要求1所述的治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述速释包衣部，按重量份数计，包括以下组份：
其中，
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述粘合剂选自淀粉浆、聚维酮K30中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温80中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油中的一种或者两种以上任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述缓释包衣部，按重量份数计，包括以下组份：
其中，
所述填充剂选自乳糖、预胶化淀粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述粘合剂选自淀粉浆、聚维酮K30中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠或吐温-80中的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁的一种或者两种以上任意比例的混合物；
所述抗氧剂为酒石酸。
4.根据权利要求1所述的治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述依折麦布的单位制剂投入量为0.25mg～50mg，所述阿司匹林的单位制剂投入量为5mg～200mg。
5.根据权利要求4所述的治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述依折麦布的单位制剂投入量为0.5mg～20mg，所述阿司匹林的单位制剂投入量为10mg～60mg。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述缓释包衣部还包括肠溶包衣层，所述速释包衣部还包括速释包衣层，所述肠溶包衣层及速释包衣层包含羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素或者醋酸纤维素聚乙烯醇肽酸酯。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂。
8.根据权利要求7所述的治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂包括胶囊剂、片剂、颗粒剂或者干混悬剂。
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