BRPI0617184A2 - formulação de pralnacasan com liberação retardada - Google Patents
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Abstract
<B>FORMULAçãO DE PRALNACASAN COM LIBERAçãO RETARDADA<D>Comprimidos de liberação da invenção compreendendo de pelo menos duas camadas, em que pelo menos uma camada libera rapidamente um fármaco 1 S,9S( RS ,3S)-N-(2-etóxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,1O-dioxo-9- (isoquinolin-1 -oil-amino)-1 ,2,3,4,7,8,9, 1O-octaidro-6-H-piridazinoljl ,2-a][1 ,211- diazepina-1 -carboxamida e/ou seus sais ou derivados e/ou ácidos liberados dos mesmos, e pelo menos uma camada libera um fármaco 1S,9S-(RS,3S)- N-(2-etóxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6, 1O-dioxo-9-(isoquinolin-1 -oil-am ino)- 1,2,3,4,7,8,9,1O-octaidro-6-H-piridazino[1 ,2-a][1 ,2]-diazepina-1-carboxamida e/ou seus sais ou derivados e/ou ácidos liberados dos mesmos de maneira prolongada, para tratamento de doenças auto-imunes, diabetes tipo 1 e tipo II, artrite reumatóide, osteoartrite, e/ou psoríase.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO DE PRALNACASAN COM LIBERAÇÃO RETARDADA".
A invenção refere-se a uma formulação de liberação prolongada contendo pralnacasan.
Pralnacasan (1Sl9S(RS,3S)N-(2-etóxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oilamino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octaidro-6-H-piridazino[1,2-a][1, 2]diazepina-1-carboxamida e seus sais e derivados estão divulgados no WO 97/22619 para o tratamento de, por exemplo, doenças auto-imunes, artrite reumatóide, osteoartrite, diabetes tipo I e tipo Il e psoríase. O composto eficaz nessa aplicação é o composto de cadeia aberta ácido 3S(1S, 9S) 3-[6, 10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oilamino)-1,2,3,4,7,8,9,10-octaidro-6H-piridazino-[1,2-a][1,2]-diazepina-1-carboxamido]-4-oxobutanóico, enquanto pralnacasan é o profármaco ou agente farmacêutico do mesmo. WO 97/22619 descreve também um comprimido padrão para liberação rápida do pró-fármaco.
Foi um objetivo da invenção prover um comprimido de liberaçãoprolongada que torna possível a liberação uniforme de pralnacasan e/ou seus sais e/ou derivados com apenas duas doses diárias e ao mesmo tempo com uma dosagem diária total reduzida em relação à do comprimido padrão.
O objetivo é atingido por meio de um comprimido de liberação prolongada contendo pelo menos duas camadas, em que pelo menos uma camada libera o pralnacasan e/ou seus sais e/ou seus derivados rapidamente (dose inicial) e pelo menos uma segunda camada que libera pralnacasan e/ou seus sais e/ou derivados de modo prolongado (dose de manutenção). As camadas podem ser empilhadas como em um sanduíche ou dispostas como em um núcleo e uma casca.
Liberação "rápida" significa que pelo menos 60% de pralnacasan ou seus sais e/ou derivados são liberados do comprimido dentro de apenas 30 minutos. Liberação "prolongada" significa que pelo menos 90% de pralnacasan ou seus sais e/ou derivados são liberados após 180 minutos. Neste caso, a janela de absorção é prolongada de 6 h para 8 h.
Em comprimidos convencionais que liberam o agente farmacêutico rapidamente, pralnacasan apresenta eficácia insuficiente ou teria de serusado em dose tão alta que levaria ao receio de efeitos colaterais indeseja-dos. Administração em três doses diárias, que evitaria uma dose diária única elevada, não é desejável em termos de obediência do paciente. Por outro lado, um comprimido de liberação prolongada convencional é também inadequado para administração duas vezes por dia (liberação de agente farmacêutico durante 2x6 = 12h) porque, em primeiro lugar, a liberação de agente farmacêutico é feita com demasiada lentidão, de modo que níveis sangüíneos suficientemente altos para serem terapeuticamente eficazes não são atingidos na fase inicial, e, em segundo lugar, a proporção de agente farmacêutico que só é liberada no segmento inferior do intestino (intestino grosso), não é absorvida e assim permanece ineficaz. Uma combinação de comprimido convencional com comprimido de liberação prolongada também mos-trou-se, entretanto, indesejável, porque as duas partes de tal comprimido normalmente apresentam efeitos adversos uma sobre a outra.Foi surpreendentemente verificado que, com o comprimido de liberação prolongada tem pelo menos duas camadas de acordo com a invenção, a liberação rápida do agente farmacêutico não é adversamente afetada pela porção de liberação prolongada, isto é, a(s) camada(s) com a porção inicial torna(m) possível que o começo da atuação do comprimido deliberação prolongada da invenção surpreendentemente não seja mais lento que o do comprimido padrão, e a porção de liberação prolongada é absorvida completamente e durante tempo suficientemente longo embora tal absorção aconteça exclusivamente no trato gastrointestinal superior, isto é, a porção de liberação prolongada não só não é afetada adversamente pela porção inicial mas, surpreendentemente, é de fato beneficamente afetada. Este modo de ação, em particular, não era previsível para um comprimido combinado.
Com o comprimido de liberação prolongada da invenção são surpreendentemente evitados os grandes picos de nível sangüíneo que são normalmente responsáveis pelos efeitos colaterais tóxicos de um agente farmacêutico. A obediência do paciente às prescrições do tratamento é melhorada pelo uso do comprimido de liberação prolongada da invenção, por-que menor quantidade de agente farmacêutico precisa ser tomada por dia em doses maiores. Apesar da pluralidade de camadas de agente farmacêutico, o comprimido de liberação prolongada requerido não é mais volumoso que um comprimido padrão. Isto é importante e vantajoso, em particular para pacientes idosos.
O comprimido de liberação prolongada da invenção consiste pre-ferivelmente em duas camadas que são dispostas como núcleo e casca, pre-ferivelmente concentricamente como esferóides ou elipsóides, e como camadas empilhadas. O comprimido em camadas pode ter um contorno circular ou oval. No arranjo de núcleo e casca, a dose inicial fica preferivelmente localizada na casca externa, e a dose de liberação prolongada fica localizada na zona do núcleo.
As preferivelmente duas camadas do comprimido da invenção podem conter em cada caso além do agente farmacêutico um ou mais enchimentos, preferivelmente dois ou três, um ou mais aglutinantes, preferivelmente um, e um ou mais lubrificante, preferivelmente um. Os enchimentos, aglutinantes e lubrificantes podem ser diferentes nas respectivas camadas de cada comprimido. O número dos mesmos pode também diferir em cada caso. É preferida a presença de três enchimentos diferentes na camada de liberação prolongada, onde existem dois enchimentos diferentes na camada de liberação rápida.
Os aglutinantes e lubrificantes presentes nas camadas são preferivelmente os mesmos.
A camada de liberação prolongada adicionalmente contém um ou mais formadores de gel, especialmente quando a camada de liberação prolongada forma a camada externa do comprimido. Um formador de gel é preferido.
A camada de liberação rápida contém adicionalmente um ou mais desintegrantes, um desintegrante sendo preferido.
Exemplos de enchimentos são amido de milho, fosfatos comofosfato de cálcio, lactose, por exemplo, lactose D80, sacarose, como manitol ou celulose microcristalina, por exemplo tipo 102. Lactose, manitol ou celulo-se microcristalina são preferidos. Os enchimentos estão presentes nas respectivas camadas na faixa de 0-400 mg/camada, preferivelmente 10-200, com particular preferência 20-100. Se dois ou três enchimentos devem estar presentes por camada, eles estão presentes na razão de cerca de 2:1 ou 5 2:1:1. Se dois enchimentos devem estar presentes, eles são preferivelmente Iactose D80 e manitol ou celulose microcristalina.
Se três enchimentos devem estar presentes, eles são preferivelmente Iactose D80, celulose microcristalina e manitol.
A camada de liberação prolongada preferivelmente contém três enchimentos, e a camada de liberação rápida dois enchimentos.
Aglutinantes adequados são em geral éteres celulósicos ou poli-vinilpirrolidona. Hidroxipropilcelulose na faixa de 5-30 mg/camada é preferida, preferivelmente 10-20 mg/camada.
Lubrificantes podem ser os estearatos conhecidos pelos versa-15 dos, como estearato de magnésio e fumaratos, por exemplo, estearil fumara-to de sódio. 5-20 mg dos mesmos estão presentes em cada camada, e 1-5 mg de lubrificante estão preferivelmente presentes na camada de liberação rápida.
A camada de liberação prolongada contém adicionalmente um ou mais formadores de gel como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose ou carragena, preferivelmente hidroxipropilmetilcelulose na faixa de 20-100 mg/camada, com particular preferência 30-50 mg/camada. A camada de liberação rápida contém adicionalmente pelo menos um desintegrante como, por exemplo, croscarmelose ou crospovidona, preferivelmente croscarmelose, na faixa de 5-20 mg/camada, preferivelmente 6-15 mg/camada.
Todos os ingredientes do comprimido que ocorrem nas duas camadas estão em princípio presentes na razão de 1,5-1,0 a 3,0-1,0, preferivelmente 2,0-1,0 na camada de liberação prolongada em comparação com a camada de liberação rápida. Isto se aplica também ao agente farmacêutico. A camada de liberação prolongada contém 200-600 mg de agente farmacêutico/camada, preferivelmente 300-500 mg/camada. A camada de liberação rápida contém50-400 mg de agente farmacêutico/camada, preferivelmente 100-300 mg/camada.
A razão preferencial é 400:200 mg/camada. São agentes farmacêuticos adequados pralnacasan e/ou seus derivados e sais respectivos, 5 bem como os respectivos compostos ativos (ácidos livres).
É também possível a presença de misturas de pralnacasan e/ou seus sais e/ou seus derivados ou de misturas dos respectivos ácidos livres. Misturas de pralnacasan ou seus derivados com os ácidos livres podem também ser usadas.
O comprimido de liberação prolongada da invenção é fabricadopor granulação do agente farmacêutico. Estes grânulos são misturados com os excipientes adicionais, como enchimento, aglutinante e lubrificante. Finalmente, especificamente para a camada de liberação prolongada, o formador de gel é adicionado, e o desintegrante é adicionado à camada de Liberação rápida. As duas camadas são prensadas juntas para formar o comprimido.
A Figura 1 compara a liberação do ingrediente ativo de uma formulação de liberação prolongada da invenção (comprimido de duas camadas) com um comprimido de liberação rápida e um comprimido de liberação prolongada (comprimido de uma camada).
Verifica-se surpreendentemente que com o comprimido da invenção pelo menos 60% do agente farmacêutico é liberado após apenas 30 minutos, e pelo menos 90% após 180 minutos. Como mostrado na figura 2, o comprimido da invenção prolonga assim a concentração terapêutica no sangue por 2 horas além da estreita janela de absorção de 6 horas quando comparado com o comprimido de liberação rápida.
A formulação de liberação prolongada da invenção é preferivelmente usada para o tratamento de doenças auto-imunes, diabetes tipo I e tipo II, artrite reumatóide, osteoartrite e psoríase. Em geral, todos os distúrbios mencionados no WO 97/22619 podem ser tratados com os comprimidos de liberação prolongada da invenção.
A formulação de liberação prolongada da invenção pode seradministrada oralmente na forma de cápsulas e comprimidos. A formulação de liberação prolongada é preferivelmente administrada uma vez por dia. A dose do agente farmacêutico é de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente 1 a 50 mg/kg de peso corporal por dia.
A invenção será tornada clara pelos exemplos seguintes (com-primido de duas camadas):
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Claims (8)
1. Comprimido de liberação prolongada consistindo de pelo menos duas camadas, em que pelo menos uma camada libera o agente farmacêutico 1S, 9S (RS, 3S) N-(2-etóxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oilamino)-1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10-octaidro-6-H-piridazino [1, 2-a] [1, 2] diazepina-1-carboxamida e/ou seus sais ou derivados e/ou ácidos livres dos mesmos rapidamente, e pelo menos uma camada libera o agente farmacêutico -1S, 9S (RS, 3S) N-(2-etóxi-5-oxo-tetrafuran-3-il)-6,10-dioxo-9-(isoquinolin-1-oilamino)-1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10-octaidr-6-H-piridazino [1, 2-a][1, 2]- diazepina-1-carboxamida e/ou seus sais ou derivados e/ou ácidos livres dos mesmos de modo prolongado.
2. Comprimido de liberação prolongada de acordo com a reivindicação 1, em que o comprimido consiste de duas camadas dispostas em forma de camadas ou como núcleo e casca.
3. Comprimido de liberação prolongada de acordo com uma oumais das reivindicações 1 e 2, em que a camada de liberação prolongada está presente como o núcleo de um arranjo de núcleo e casca.
4. Comprimido de liberação prolongada de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em que ambas as camadas contêm pelo menos um enchimento, pelo menos um aglutinante e pelo menos um lubrificante.
5. Comprimido de liberação prolongada de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4, em que a camada de liberação rápida contém adicionalmente pelo menos um desintegrante.
6. Comprimido de liberação prolongada de acordo com uma oumais das reivindicações 1 a 4, em que a camada de liberação prolongada contém pelo menos um formador de gel.
7. Comprimido de liberação prolongada de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em que pelo menos 60% do agente farmacêutico é liberado do comprimido após não mais que 30 minutos, e pelo menos 90% após 180 minutos.
8. Comprimido de liberação prolongada de acordo com uma oumais das reivindicações 1 a 7 para o tratamento de doenças auto-imunes, diabetes tipo I e tipo II, artrite reumatóide, osteoartrite, e/ou psoríase.
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