BR112019026029A2 - Formulações farmacêuticas orais de remogliflozina - Google Patents

Abstract

A presente invenção se refere a uma formulação oral de liberação imediata de remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, administrada a pacientes necessitados, para o tratamento de diabetes mellitus. A presente invenção se refere ainda a uma formulação farmacêutica compreendendo uma combinação sinérgica de etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina. Em uma forma de incorporação preferida, a invenção se refere a um comprimido bicamada compreendendo uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada, em que a camada de liberação imediata compreende etabonato de remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a camada de liberação prolongada compreende metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Description

FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS ORAIS DE REMOGLIFLOZINA DOCUMENTOS DE PRIORIDADE

[001] Este pedido de patente reivindica a prioridade do pedido de patente provisório indiano número 201721020166 (depositado em 8 de junho de 2017), cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção se refere ao campo técnico das formulações farmacêuticas. Em particular, a presente invenção se refere a uma formulação de remogliflozina de liberação imediata para administração oral. A presente invenção se refere ainda a uma formulação farmacêutica que inclui uma combinação sinérgica de remogliflozina e metformina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] A diabetes tipo II é caracterizada pela resistência à insulina e pela diminuição da secreção de insulina estimulada pela glicose pelas células pancreáticas, e a incidência dessa doença tem aumentado devido às alterações do estilo de vida que levam ao ganho de peso e à obesidade. Quando um estilo de vida regrado não é mantido, a hiperglicemia crônica leva ao comprometimento progressivo da secreção de insulina e à resistência à insulina dos tecidos periféricos, um fenômeno geralmente chamado de toxicidade de glicose, que piora ainda mais o nível de glicose no sangue.

[004] O tratamento da diabetes tipo II geralmente começa com mudanças na dieta e exercícios, acompanhado por terapia antidiabética oral. Atualmente, o objetivo da terapia para diabetes é atingir e manter a glicemia o mais próximo possível do normal, para evitar as complicações microvasculares e macrovasculares de longo prazo associadas ao aumento da glicose no sangue. As opções terapêuticas orais para o tratamento da diabetes mel/lítus tipo II incluem agentes conhecidos como biguanidas (metformina), sulfoniluréias, tiazolidinedionas, e inibidores da alfa-glucosidase. Esses agentes são todos indicados como monoterapia, e alguns são indicados para uso em terapia combinada, geralmente após a monoterapia ser inadequada. Entre os antidiabéticos orais, apenas a metformina é considerada como um medicamento de primeira linha escolhido para o tratamento da diabetes tipo II em pessoas com sobrepeso e obesidade. A metformina é geralmente administrada por via oral, e melhora o controle glicêmico melhorando a sensibilidade à insulina e diminuindo a absorção intestinal da glicose. No entanto, o "United Kingdom Prospective Diabetes Study” (Estudo Prospectivo da Diabetes do Reino Unido) demonstrou que o tratamento intensivo da diabetes tipo II com metformina resultou apenas em uma melhoria limitada do controle glicêmico. Além disso, o uso de terapias combinadas convencionais, como por exemplo a combinação de metformina com sulfoniluréia, pode apresentar um maior risco de efeitos colaterais, tal como hipoglicemia ou ganho de peso, o que pode limitar sua segurança e eficácia.

[005] A remogliflozina é uma outra classe de agente antidiabético útil para o tratamento da diabetes tipo II. A remogliflozina é um inibidor altamente seletivo do cotransportador de sódio e glicose 2 (SGLT2 - Sodium Glucose Linked Transporter 2). O cotransportador de sódio e glicose de baixa afinidade (SGLT2) desempenha um papel importante na reabsorção renal de glicose, e é um notável transportador como um alvo molecular para o tratamento da diabetes. A remogliflozina atua inibindo as proteínas de transporte de sódio e glicose (SGLT), que são responsáveis pela reabsorção de glicose no rim [Fujimori et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (Jornal de Farmacologia e Terapêutica Experimental, 2008, 327, 268 a 276)]. O etabonato de remogliflozina é um pró-fármaco da remogliflozina. O etabonato de remogliflozina é conhecido quimicamente como 5-metil-4-[4-(1-metiletóxi)benzil]-1-(1-metiletil)- 1H-pirazol-3-ila-6-O-(etóxicarbonil)- B-D-glucopiranosida.

[006] O etabonato de remogliflozina também é conhecido como GSK 189075 ou KGT-

1681. Após administração e absorção, o pró-fármaco é convertido em sua forma ativa remogliflozina, e atua seletivamente no SGLT2. Foi demonstrado que à administração oral de etabonato de remogliflozina aumenta a excreção urinária de glicose de maneira dependente da dose em roedores e humanos (Fujimori et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2008, 327, 268 a 276). O etabonato de remogliflozina é descrito nas publicações de patente EP 1354888 A1 e EP 1213296 AL.

[007] O etabonato de remogliflozina tem potencial para ser usado como monoterapia no tratamento da diabetes tipo II em indivíduos humanos que sofrem de diabetes. Esforços têm sido feitos para desenvolver formulações orais de remogliflozina para o tratamento da diabetes tipo II.

[008] O documento WO 2001016147 se refere à base de remogliflozina; o documento WO 02053573 se refere ao etabonato de remogliflozina; o documento WO 2012006398A2 se refere a uma formulação bifásica compreendendo etabonato de remogliflozina em fases de liberação imediata e controlada; o documento US 8951976 se refere a um método de tratamento de NAFL (Non Alcoholic Fatty Liver disease - Doença Não Alcoólica do Fígado Gorduroso), NASH (Non Alcoholic Steato-Hepatitis - Esteato-hepatite Não Alcoólica), fígado gorduroso hipernutritivo, doença alcoólica do fígado gorduroso, fígado gorduroso diabético e fígado gorduroso agudo, usando etabonato de remogliflozina; o documento WO 2010092125 se refere a uma composição compreendendo (a) um inibidor de SGLT2, (b) um inibidor de DPPIV (Dipeptidil peptidase 4), e (c) um terceiro agente antidiabético.

[009] Embora no estado da técnica diversas abordagens tenham sido relatadas com relação à formulações compreendendo remodgliflozina, permanece uma necessidade substancial por novas e melhores formulações farmacêuticas de remogliflozina que apresentem um efeito vantajoso no tratamento da diabetes mellitus tipo II.

[010] A presente invenção satisfaz as necessidades existentes, bem como outras, e geralmente supera as deficiências encontradas no estado da técnica anterior.

[011] Todas as publicações aqui mencionadas são incorporadas como referência na mesma extensão como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada como referência. Quando uma definição ou uso de um termo em uma referência incorporada for inconsistente ou contrário à definição desse termo aqui provida, a definição desse termo aqui provida será aplicada, e a definição desse mesmo termo na referência não o será.

[012] Agrupamentos de formas de incorporação ou elementos alternativos da invenção aqui descrita não devem ser interpretados como limitações. Cada membro de grupo pode ser referido e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros de grupo ou outros elementos aqui encontrados. Um ou mais membros de um grupo podem ser incluídos ou excluídos de um grupo por razões de conveniência e / ou de patenteabilidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[013] De acordo com um aspecto da presente invenção, é provida uma formulação farmacêutica oral sólida que inclui remogliflozina em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A formulação de remogliflozina descrita pode prover liberação imediata do fármaco, e pode controlar efetivamente o nível de glicose no plasma em um mamífero com níveis anormais de glicose no plasma.

[014] Em uma forma de incorporação da presente invenção, a formulação de liberação imediata de remogliflozina pode incluir uma porção intragranular e uma porção extragranular. A porção intragranular pode incluir uma quantidade de remogliflozina em combinação com pelo menos um desintegrante e pelo menos um ligante. A porção extragranular pode incluir pelo menos um desintegrante e pelo menos um lubrificante.

[015] De acordo com formas de incorporação da presente invenção, a formulação de liberação imediata de remogliflozina pode incluir ainda um revestimento, de preferência um revestimento de película.

[016] Em uma forma de incorporação preferida, a formulação de remogliflozina está na forma de um comprimido de liberação imediata para administração oral.

[017] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provida uma formulação de combinação que inclui uma combinação sinérgica de remogliflozina e metformina. A formulação da combinação pode apresentar um efeito sinérgico no controle glicêmico em indivíduos com diabetes, aumentando assim a eficácia do tratamento.

[018] Em uma forma de incorporação, a formulação de combinação aqui descrita pode estar em uma forma de dosagem sólida, que pode incluir (a) uma primeira camada incluindo metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma formulação de liberação prolongada; e (b) uma segunda camada incluindo remogliflozina em uma formulação de liberação imediata.

[019] Em uma forma de incorporação preferida, a formulação de combinação pode incluir remogliflozina na forma de etabonato de remogliflozina, e metformina na forma de cloridrato de metformina.

[020] Em uma forma de incorporação mais preferida, a formulação de combinação aqui descrita pode estar na forma de um comprimido de duas camadas (bicamada) de dose fixa para administração oral.

[021] Em uma forma de incorporação, a presente invenção se refere ao uso de uma forma de dosagem oral sólida de dose fixa compreendendo etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina para o tratamento de diabetes me//litus, em que o etabonato de remogliflozina está presente em uma forma de liberação imediata e o cloridrato de metformina está presente em uma forma de liberação prolongada.

[022] Em outra forma de incorporação, a presente invenção se refere a um método de tratamento de diabetes me/litus através da administração, a um paciente necessitado, de uma forma de dosagem oral sólida de dose fixa compreendendo etabonato de remogliflozina em uma forma de liberação imediata, e cloridrato de metformina em uma forma de liberação prolongada.

[023] Além disso, em uma forma de incorporação, a presente invenção se refere a um comprimido bicamada compreendendo uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada, em que a camada de liberação imediata compreende remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a camada de liberação prolongada compreende metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com o comprimido podendo compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[024] Na forma de incorporação preferida, a camada de liberação imediata compreende etabonato de remogliflozina em uma quantidade de cerca de 100 mg ou 250 mg, e à camada de liberação prolongada compreende cloridrato de metformina em uma quantidade de cerca de 500 mg ou 850 mg ou 1.000 mg, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[025] Em uma forma de incorporação, a presente invenção se refere a um comprimido bicamada compreendendo uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada, em que a camada de liberação imediata compreende remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a camada de liberação prolongada compreende metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que a dose diária total de remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis não excede 500 mg, e a dose diária total de metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis não excede 2.000 mg.

[026] De acordo com formas de incorporação da presente invenção, as formulações farmacêuticas aqui descritas podem ser administradas a indivíduos mamíferos, de preferência humanos, para o tratamento de diabetes tipo II, tolerância à glicose diminuída, resistência à insulina, e complicações diabéticas, como hiperglicemia, hiper- insulinemia e obesidade.

[027] Diversos objetivos, características, aspectos e vantagens da invenção se tornarão mais evidentes a partir da seguinte descrição detalhada das formas de incorporação preferidas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[028] Os desenhos anexos são incluídos para proverem um entendimento adicional da presente invenção, estando aqui incorporados constituindo uma parte desta especificação.

Os desenhos ilustram formas de incorporação exemplificativas da presente invenção e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da presente invenção.

- A fia. 1 é um fluxograma ilustrando um processo exemplificativo para produção de comprimidos de etabonato de remogliflozina de liberação imediata; - A fig. 2 é um fluxograma ilustrando um processo exemplificativo para produção de comprimidos bicamada compreendendo uma combinação de dose fixa de etabonato de remodliflozina e cloridrato de metformina.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[029] Conforme usado nesta descrição e nas reivindicações a seguir, o significado de “uma”, “um”, "a" e "o" inclui referência ao plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um excipiente" inclui um único excipiente, bem como dois ou mais excipientes diferentes, e assim por diante.

[030] A menos que o contexto requeira de outro modo, ao longo da especificação a seguir, a palavra "compreende" e variações da mesma, tais como "compreendendo" e "compreender", devem ser interpretadas em um sentido aberto e inclusivo, que é "incluindo, mas sem estar limitado a".

[031] Em algumas formas de incorporação, os números que expressam quantidades de ingredientes, e propriedades como concentração, condições de processo e assim por diante, usados para descrever e reivindicar certas formas de incorporação da invenção,

devem ser entendidos como sendo modificados em alguns casos pelo termo "cerca de". Por conseguinte, em algumas formas de incorporação, os parâmetros numéricos estabelecidos na descrição escrita são aproximações que podem variar, dependendo das propriedades desejadas que devam obtidas por uma forma de incorporação específica. Em algumas formas de incorporação, os parâmetros numéricos devem ser interpretados à luz do número de dígitos significativos relatados, aplicando-se técnicas de arredondamento comuns. Não obstante de serem aproximações as faixas e parâmetros numéricos que estabelecem o amplo escopo de algumas formas de incorporação da invenção, os valores numéricos estabelecidos nos exemplos específicos são relatados tão precisamente quanto possível.

[032] Como usado aqui, o termo "cerca de" é usado como sinônimo do termo "aproximadamente". Ilustrativamente, o uso do termo "cerca de" em relação a uma certa dose farmacêutica terapeuticamente eficaz indica que valores ligeiramente fora dos valores citados, por exemplo, para mais ou para menos 0,1% a 10%, também são eficazes e seguros.

[033] A recitação das faixas de valores aqui mencionados visa apenas servir como um método abreviado para fazer referência individualmente a cada valor separado dentro da faixa. A menos que indicado de outra forma, cada valor individual é incorporado na especificação como se fosse aqui recitado individualmente.

[034] Todos os métodos aqui descritos podem ser executados em uma ordem adequada, a menos que aqui indicado de outra forma ou claramente contradito pelo contexto. O uso de quaisquer e todos os exemplos, ou de uma linguagem exemplificativa (por exemplo, "tal como") provida com relação a certas formas de incorporação desta descrição, visa meramente clarificar melhor a invenção e não representa uma limitação no escopo da invenção reivindicada. Nenhuma linguagem nesta especificação deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção.

[035] Os títulos e resumo da invenção aqui providos são apenas para conveniência e não interpretam o escopo ou o significado das formas de incorporação.

[036] O termo "tratar" e suas variantes gramaticais (por exemplo, "trata", "tratando" e "tratamento") referem-se à administração de etabonato de remogliflozina a um paciente,

com o objetivo de melhorar ou reduzir a incidência de um ou mais sintomas de uma condição ou estado da doença no paciente. Tais sintomas podem ser crônicos ou agudos, e essa melhora pode ser parcial ou completa.

[037] Diversos termos são usados aqui. Na medida em que um termo usado em uma reivindicação não seja definido abaixo, deve ser dada a ele a definição mais ampla que as pessoas versadas na arte pertinente deram a esse termo, conforme refletido nas publicações impressas e nas patentes emitidas no momento do depósito.

[038] A presente invenção se refere a uma formulação oral de remogliflozina de liberação imediata para o tratamento de diabetes tipo II, tolerância à glicose diminuída, resistência à insulina, e complicações diabéticas, tais como hiperglicemia, hiper-insulinemia e obesidade. A invenção também se refere à combinação sinérgica de remogliflozina e outro agente antidiabético, com a remogliflozina estando disponível na forma de dosagem de liberação imediata.

[039] A formulação de remodgliflozina de liberação imediata descrita pode apresentar o perfil de dissolução de fármaco desejado, e pode controlar efetivamente o nível de glicose no plasma em um mamífero tendo níveis anormais de glicose no plasma.

[040] O termo remogliflozina se refere à remogliflozina, seus sais, formas hidroxiladas, hidratos, solvatos, formas polimórficas, análogos, derivados, ésteres, complexos, cocristais, cogêneros e pró-fármacos. O etabonato de remodgliflozina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como o cloridrato, são todos coletivamente referidos aqui como etabonato de remogliflozina.

[041] O termo metformina se refere à metformina, seus sais, formas hidroxiladas, hidratos, solvatos, formas polimórficas, análogos, derivados, ésteres, complexos, cocristais, cogêneros e pró-fármacos.

[042] O termo "combinação" inclui a administração de um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos em uma única forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas, em combinação de dose fixa ou administrada separadamente como terapia adjuvante.

[043] Como utilizado aqui, o termo "liberação imediata" se refere a uma característica de uma formulação farmacêutica em que o agente farmaceuticamente ativo na formulação é tornado biodisponível sem demora substancial.

[044] Como utilizado aqui, o termo “intragranular” se refere a ingredientes incorporados antes da granulação, e “extragranular” se refere à incorporação dos ingredientes depois da granulação.

[045] Em uma forma de incorporação da presente invenção, a formulação de remogliflozina de liberação imediata pode incluir uma porção intragranular e uma porção extragranular. A porção intragranular pode incluir uma quantidade de remogliflozina em combinação com pelo menos um desintegrante e pelo menos um ligante. A porção extragranular pode incluir pelo menos um desintegrante e pelo menos um lubrificante.

[046] De acordo com formas de incorporação da presente invenção, a formulação de liberação imediata de remogliflozina pode incluir ainda um revestimento, preferencialmente um revestimento de película.

[047] De acordo com formas de incorporação da presente invenção, a formulação de liberação imediata de remogliflozina pode estar em uma forma de dosagem sólida para administração oral. Em uma forma de incorporação mais preferida, a formulação de remogliflozina descrita pode estar na forma de um comprimido de liberação imediata para administração oral.

[048] Os comprimidos de liberação imediata podem ainda compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, mas não estão limitados a, um ou mais diluentes, desintegrantes, deslizantes e lubrificantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes quelantes, polímeros, opacificadores, corantes, agentes gelificantes / agentes modificadores de viscosidade, antioxidantes, solventes, co-solventes, e combinações dos mesmos. As formulações podem compreender excipientes poliméricos para liberação prolongada do fármaco.

[049] Exemplos não limitativos de diluentes incluem um ou mais compostos dentre celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada (por exemplo, Prosolv&), celulose microfina, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, manitol, sorbitol, dextratos,

dextrina, maltodextrina, dextrose, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, açúcares como dextrose, manitol, sorbitol ou sacarose, e suas combinações. Os diluentes de acordo com a presente invenção estão presentes em uma quantidade de 5% a 30% p/p.

[050] Exemplos não limitativos de desintegrantes adequados para uso incluem aqui povidona, croscarmelose sódica, amido, amido de batata, amido de milho, crospovidona, glicolato de amido sódico, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, hidróxipropil celulose pouco substituída, e outros desintegrantes conhecidos. Vários tipos específicos de desintegrantes são adequados para uso nas formulações aqui descritas. Por exemplo, qualquer grau de crospovidona pode ser utilizado, incluindo por exemplo crospovidona XL- 10, e compreendendo membros selecionados a partir do grupo consistindo em Kollidon CL.RTM, Poliplasdona XL.RTM, Kollidon CL-M.RTM, Poliplasdona XL-10.RTM, e Poliplasdona INF-10.RTM. Em uma forma de incorporação, o desintegrante, se estiver presente, da granulação de estoque, é glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica e/ou crospovidona. Esses materiais também são referidos como polividona insolúvel, PVP insolúvel, PVP reticulada, e PVPP (PoliVinilPoliPirrolidona). A crospovidona pode ser substituída por croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico. O desintegrante de acordo com a presente invenção está presente em uma quantidade de 1% a 30% p/p.

[051] Exemplos não limitativos de agentes deslizantes e lubrificantes incluem um ou mais compostos dentre ácido esteárico, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal, e fumarato estearil de sódio. O deslizante de acordo com a presente invenção está presente em uma quantidade de 0,1% a 5% p/p.

[052] Exemplos não limitativos de ligantes incluem amidos, amidos pré-gelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, povidona, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidona, e álcoois polivinílicos. O ligante de acordo com a presente invenção está presente em uma quantidade de 0,5% a 10% p/p.

[053] Exemplos não limitativos de conservantes incluem um ou mais compostos dentre fenóxi-etanol, parabenos como metil parabeno e propil parabeno e seus sais de sódio, propileno glicóis, sorbatos, derivados de uréia como diazolindinil uréia, e suas misturas.

Exemplos não limitativos de agentes tamponantes incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, e suas misturas. Exemplos não limitativos de agentes quelantes incluem ácido tetra-acético de etileno diamina (EDTA - Ethylene Diamine Tetra- acetic Acid) e edetato dissódico, e derivados de EDTA. O ligante de acordo com a presente invenção está presente em uma quantidade de 0,1% a 2% p/p.

[054] Exemplos não limitativos de polímeros incluem um ou mais compostos dentre goma arábica, goma guar, lignossulfonato à base de sódio, óxido de polietileno, metacrilato de metil, copolímeros de metacrilato, metacrilato de isobutil, dimetacrilato de etileno glicol, e polímeros celulósicos, incluindo hidróxipropil celulose, carboximetil celulose, hidróxipropil metil celulose.

[055] Os solventes incluem um ou mais solventes aquosos ou não aquosos, incluindo solventes e óleos alcoólicos. Exemplos não limitativos incluem água, tetra-hidrofurano, metanol, etanol, álcool isopropílico e álcoois superiores; óleo de rícino hidrogenado, alcanos, por exemplo, pentano, hexano e heptano; cetonas, por exemplo, acetona e metil etil cetona; hidrocarbonetos clorados, por exemplo, clorofórmio, tetracloreto de carbono, cloreto de metileno e acetatos de dicloreto de etileno, como por exemplo acetato de etil.

[056] O comprimido de liberação imediata de acordo com a presente invenção compreende uma combinação de etabonato de remogliflozina e metformina, compreendendo ainda croscarmelose de sódio, celulose microcristalina, estearato de magnésio, e povidona.

[057] Em uma forma de incorporação ilustrativa, a formulação de remogliflozina de liberação imediata aqui descrita pode incluir (a) uma porção intragranular incluindo remogliflozina, pelo menos um desintegrante e pelo menos um aglutinante; e (b) uma porção extragranular incluindo pelo menos um desintegrante e pelo menos um lubrificante; e (c) um revestimento.

[058] Em uma forma de incorporação mais preferida, a porção intragranular da formulação de liberação imediata pode incluir (em peso): 31,25% de etabonato de remodgliflozina, 1,5% de croscarmelose sódica, 6,46% de sódio celulose microcristalina, e 2,08% de K 29/32. A porção extragranular pode incluir (em peso): 2,1% de croscarmelose sódica, 55,71% de celulose microcristalina, e 0,90% de estearato de magnésio. O revestimento pode incluir 2,0% a 3,0% em peso de Opadry& branco.

[059] Em outro aspecto, a presente invenção provê um método para o tratamento de diabetes tipo II em um mamífero que sofre de diabetes. O método pode incluir a administração, ao indivíduo mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação de remogliflozina de liberação imediata aqui descrita.

[060] Em uma forma de incorporação, a presente invenção se refere ao uso de uma forma de dosagem oral sólida em dose fixa compreendendo etabonato de remogliflozina e Cloridrato de metformina para o tratamento de diabetes me//itus, onde o etabonato de remogliflozina está presente em uma forma de liberação imediata e o cloridrato de metformina está presente em uma forma de liberação prolongada.

[061] Em outra forma de incorporação, a presente invenção se refere a um método de tratamento de diabetes me/litus através da administração, a um paciente necessitado, de uma forma de dosagem oral sólida em dose fixa compreendendo etabonato de remogliflozina em uma forma de liberação imediata, e cloridrato de metformina em uma forma de liberação prolongada.

[062] Além disso, em uma forma de incorporação, a presente invenção se refere a um comprimido bicamada compreendendo uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada, em que a camada de liberação imediata compreende remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a camada de liberação prolongada compreende metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com o comprimido podendo compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[063] Na forma de incorporação preferida, a camada de liberação imediata compreende etabonato de remogliflozina em uma quantidade de cerca de 100 mg ou 250 mg, e à camada de liberação prolongada compreende cloridrato de metformina em uma quantidade de cerca de 500 mg, ou 850 mg, ou 1.000 mg, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[064] Em uma forma de incorporação, a presente invenção se refere a comprimidos bicamada compreendendo uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada, em que a camada de liberação imediata compreende remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a camada de liberação prolongada compreende metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde a dose diária total de remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis não excede 500 mg, e a dose diária total de metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis não excede 2.000 mg.

[065] Em outro aspecto, a presente invenção provê uma formulação de combinação que inclui remogliflozina em combinação com metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[066] Em uma forma de incorporação, a formulação de combinação aqui descrita pode estar em uma forma de dosagem sólida que pode incluir (a) uma primeira camada compreendendo metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma formulação de liberação prolongada; e (b) uma segunda camada incluindo remogliflozina em uma formulação de liberação imediata.

[067] Como usado aqui, o termo "liberação prolongada" significa uma formulação farmacêutica projetada para liberar gradual e continuamente quantidades de metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de modo a manter um nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período prolongado de tempo.

[068] Em uma forma de incorporação mais preferida, a formulação de combinação aqui descrita pode estar na forma de um comprimido bicamada de dose fixa para administração oral. O comprimido bicamada pode incluir a formulação de cloridrato de metformina de liberação prolongada como a primeira camada, e a formulação de etabonato de remogliflozina de liberação imediata como a segunda camada.

[069] A quantidade de metformina na presente formulação de combinação pode variar de 30% a 90% em peso com base no peso total da formulação de combinação, e a quantidade de remogliflozina pode variar de 5% a 60% em peso com base no peso total da formulação de combinação.

[070] A presente invenção se refere a etabonato de remogliflozina em doses diárias de 100 mg, 200 mg, 250 mg e 500 mg, em doses únicas ou divididas, administradas a pacientes que têm um controle glicêmico inadequado. A dose diária total de etabonato de remogliflozina não excede 500 mg, e a formulação atual pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia.

[071] A presente invenção se refere a cloridrato de metformina em doses diárias de 500 mg, 750, 800 mg e 1.000 mg, em doses únicas ou divididas, administradas a pacientes que têm um controle glicêmico inadequado. A dose diária total de cloridrato de metformina não excede 2.000 mg. A formulação atual se refere à combinação sinérgica de etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina, que pode ser administrada uma ou duas vezes ao dia.

[072] Em uma forma de incorporação preferida, a primeira camada da formulação de combinação pode conter 500 mg de cloridrato de metformina em uma formulação de liberação prolongada, e a segunda camada da formulação de combinação pode conter 100 mg de etabonato de remogliflozina em uma formulação de liberação imediata.

[073] Em outra forma de incorporação preferida, a primeira camada pode conter 500 mg de cloridrato de metformina em uma formulação de liberação prolongada, e a segunda camada pode conter 250 mg de etabonato de remogliflozina em uma formulação de liberação imediata.

[074] Em outra forma de incorporação preferida, a primeira camada pode conter 1.000 mg de cloridrato de metformina em uma formulação de liberação prolongada, e a segunda camada pode conter 100 mg de etabonato de remogliflozina em uma formulação de liberação imediata.

[075] Ainda em outra forma de incorporação preferida, a primeira camada pode conter

1.000 mg de cloridrato de metformina em uma formulação de liberação prolongada, e a segunda camada pode conter 250 mg de etabonato de remogliflozina em uma formulação de liberação imediata.

[076] De acordo com formas de incorporação da presente invenção, tanto a camada de metformina de liberação prolongada quanto a camada de remogliflozina de liberação imediata podem incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[077] A presente invenção se refere a uma composição estável de comprimidos bicamada compreendendo uma camada de liberação imediata de etabonato de remogliflozina, e uma camada de liberação prolongada compreendendo metformina ou um sal, solvato, pró-

fármacos ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em que a composição apresenta uma dissolução não inferior a 75% de etabonato de remogliflozina em 45 minutos, não inferior a 20% de metformina ou seus sais em 60 minutos, e não inferior a 80% de metformina ou seus sais em 10 horas.

[078] A presente invenção também se refere a uma composição estável de etabonato de remogliflozina em que o etabonato de remodgliflozina está presente na forma de liberação imediata.

[079] Em outra forma de incorporação, a presente invenção se refere a uma composição estável de comprimidos bicamada de etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina, em que o etabonato de remogliflozina está presente na camada de liberação imediata, enquanto que o cloridrato de metformina está presente em uma camada de liberação prolongada.

[080] A formulação de comprimidos de remogliflozina de liberação imediata, bem como a formulação de comprimidos bicamada de remogliflozina e a metformina, são estáveis a 25 ºC + 20 ºC e a 60% de UR (Umidade Relativa) + 5% de UR. Outras formulações também são estáveis a 30 ºC + 20 ºC e a 75% de UR + 5% de UR, e a 40 ºC + 20 ºC e a 75% de UR + 5% de UR.

[081] Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê um método para o tratamento de diabetes tipo 1I em um mamífero que sofre de diabetes. O método pode incluir a administração, ao indivíduo mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de combinação em uma forma de dosagem sólida incluindo (a) uma primeira camada incluindo metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma formulação de liberação prolongada; e (b) uma segunda camada incluindo remogliflozina em uma formulação de liberação imediata.

[082] De acordo com formas de incorporação da presente invenção, a formulação de remogliflozina de liberação imediata e a formulação de combinação de remogliflozina e metformina pode ser administrada a indivíduos mamíferos, preferencialmente humanos, para o tratamento de diabetes tipo II, tolerância à glicose diminuída, resistência à insulina, e complicações diabéticas como hiperglicemia, hiper-insulinemia e obesidade.

[083] Embora a descrição acima divulgue várias formas de incorporação da invenção, outras formas de incorporação da invenção podem ser criadas sem fugir do escopo básico da invenção. A invenção não se limita às formas de incorporação, versões ou exemplos descritos, que são aqui incluídos para permitirem que uma pessoa versada na técnica faça e use a invenção, em combinação com informações e conhecimentos disponíveis para essa pessoa versada na técnica.

EXEMPLOS

[084] A presente invenção é ainda explicada na forma dos seguintes exemplos. No entanto, deve ser entendido que os exemplos anteriores são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações do escopo da invenção. Diversas mudanças e modificações nas formas de incorporação descritas serão evidentes para os especialistas na técnica. Tais alterações e modificações podem ser feitas sem fugir do escopo da invenção. EXEMPLO 1: A Tabela 1 abaixo lista os ingredientes e as quantidades para a formulação de comprimidos de remogliflozina de liberação imediata de 100 ma.

TABELA 1 rea aooma = | | amgregentes | mp | 2%pwp | o Ágarwnada | as | | |O esteratodemagnésto = == | 2880 | 0% |

Lo = as ] o | Total de comprimidos revestidos com película | 328 =| == [q.s. = quantum satis (quantidade suficiente)]

[085] As etapas de processamento, como mostrado no fluxograma da fig. 1, foram usadas para fabricar comprimidos de remogliflozina de liberação imediata de 100 mg. EXEMPLO 2: A Tabela 2 abaixo lista os ingredientes e as quantidades para a formulação de comprimidos de remogliflozina de liberação imediata de 250 mg.

TABELA 2 re ama = | | angredentes | mg | %pwp | o Ágapweada | as | | | Total de comprimidos revestidos com película | 8165 | ==

[086] As etapas de processamento, como mostrado no fluxograma da fig. 1 foram utilizados para fabricar comprimidos de remogliflozina de liberação imediata de 250 mg. EXEMPLO 3: A Tabela 3 abaixo lista os ingredientes e as quantidades para a preparação de comprimidos bicamada contendo uma formulação de metformina HCl (500 mg) de liberação prolongada, e uma formulação de etabonato de remogliflozina (100 mg) de liberação imediata. TABELA 3 LL reentes g Teeplo| Goma Guar LILFRRRE e TA Hydróxipropilmetil Celulose Óxido de Polietileno Estearato de Magnésio [| tiberação Estendida Total de Metformina — 755 ue —

LFR TA

O sspdeanão — | 220 | om | Etabonato de Remogliflozina de Liberação Imediata Total | as | | [O raeotameets ms |

[087] Os comprimidos bicamada foram fabricados de acordo com o processo ilustrado no fluxograma da fig. 2. EXEMPLO 4: A Tabela 4 abaixo lista os ingredientes e as quantidades para a preparação de comprimidos bicamada contendo uma formulação de metformina HCl (500 mg) de liberação prolongada, e uma formulação de etabonato de remogliflozina (250 mg) de liberação imediata. TABELA 4 Ingredientes | mg º%pP)| Goma Guar Metil Parabeno LL Fofo e Mistura e lubrificação Liberação Estendida Total de Metformina | ass q)

o game Povidona K 29/32 LL af gg Porção Extragranular Croscarmelose Sódica Celulose Microcristalina | Fobia fetmara datiasa ima | a 1 Orientais ass |

[088] Os comprimidos bicamada foram fabricados de acordo com o processo ilustrado no fluxograma da fig. 2. EXEMPLO 5: A Tabela 5 abaixo lista os ingredientes e as quantidades para a preparação de comprimidos bicamada contendo uma formulação de metformina HCI (1.000 mg) de liberação prolongada, e uma formulação de etabonato de remogliflozina (100 mg) de liberação imediata. TABELA 5 Ingredientes | mg º%pP)| LL Fiat e

[| erção Estendida Total de Betina aa5 Taon0o| Camada de Etabonato de Remogliflozina de Liberação Imediata Etabonato de Remogliflozina Ce O LL at o Esssgodetano — | amo | om | | Frnbonato de Remegifiaina de Liberação Imediata tl | aan | o Mean a

[089] Os comprimidos bicamada foram fabricados de acordo com o processo ilustrado no fluxograma da fig. 2. EXEMPLO 6: A Tabela 6 abaixo lista os ingredientes e as quantidades para a preparação de comprimidos bicamada contendo uma formulação de metformina HCI (1.000 mg) de liberação prolongada, e uma formulação de etabonato de remogliflozina (250 mg) de liberação imediata. TABELA 6 [edema] Metformina HCl LL Fofo e

[per Frata fura sam raias | Camada de Etabonato de Remogliflozina de Liberação Imediata e O Porção Extragranular | Frebonato de emoginizeina de Liberação Imediata Fetal | ama o Matata as |

[090] Os comprimidos bicamada foram fabricados de acordo com o processo ilustrado no fluxograma da fig. 2. EXEMPLO 7: Dados de dissolução da formulação dos comprimidos bicamada descritos nos exemplos 3 a 6. [FT] Fmagfzirs Refsra [mn | meia a | [EFEITO assa Rar BRT eres so]

EXEMPLO 8: Dados de estabilidade para as formulações dos comprimidos bicamada descritos nos exemplos 3 a 7. ºC +2ºC& |) 30ºC+2ºC& 40ºC+2C& 60% de UR 75 % de UR 75 % de UR + 5% de UR + 5% de UR + 5% de UR Estabilidade Relativa da Remogliflozina 0,10 0,10 0,11 0,11 i) Média de Impurezas [1 Total de impurezas — == | oso| 06 | os | os | Estabilidade Relativa da Metformina 0,006 0,006 0,002 0,002 i) Dicianodiamida mio e 103,7 103,7 107,2 106,1 a) Remogliflozina

[091] Embora a presente invenção tenha sido descrita com referência a formas de incorporação particulares, deve ser entendido que essas formas de incorporação são meramente ilustrativas dos princípios e da aplicação da invenção. Portanto, deve ser entendido que inúmeras modificações podem ser feitas nas formas de incorporação ilustrativas.

[092] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados neste pedido são aqui incorporados como referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado como referência.

Claims (22)

Reivindicações

1. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL DE LIBERAÇÃO IMEDIATA COMPREENDENDO REMOGLIFLOZINA, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizada por compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de diabetes mellitus, e etabonato de remogliflozina estar presente em uma quantidade de 100 a 250 mg.

2. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser em comprimido ou cápsula.

3. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o comprimido poder ainda ser revestido com uma camada de revestimento de película.

4. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreenderem um ou mais diluentes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes ou deslizantes.

5. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os excipientes farmaceuticamente aceitáveis compreenderem croscarmelose sódica, sódio microcristalino, estearato de magnésio, e povidona.

6. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL EM DOSE FIXA, caracterizada por compreender Remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em uma forma de liberação imediata, e Metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em uma forma de liberação prolongada, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

7. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, em dose fixa, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por Etabonato de Remogliflozina estar presente em uma quantidade de 100 a 250 mg, e Metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável estar presente em uma quantidade de 500 a 1.000 mg.

8. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, em dose fixa, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a forma sólida para dosagem oral compreender Etabonato de Remogliflozina em uma quantidade de 100 a 250 mg em uma forma de liberação imediata, e Metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de 500 a 1.000 mg em uma forma de liberação prolongada.

9. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, em dose fixa, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por à forma de dosagem compreender uma camada de liberação imediata compreendendo Etabonato de Remogliflozina e uma camada de liberação prolongada compreendendo Metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

10. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, em dose fixa, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por à camada de liberação imediata compreender Etabonato de Remogliflozina com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, selecionados do grupo compreendendo diluentes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes, e a camada de liberação prolongada compreender Cloridrato de Metformina com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, selecionados do grupo compreendendo diluentes, ligantes, polímeros controladores de liberação, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes.

11. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, em dose fixa, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por à camada de liberação imediata compreender Etabonato de Remodgliflozina com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, selecionados do grupo compreendendo croscarmelose de sódio, sódio microcristalino, estearato de magnésio e povidona, e a camada de liberação prolongada compreender Cloridrato de Metformina com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, selecionados do grupo compreendendo goma guar, óxido de polietileno, carboximetil celulose, hidróxipropil metil celulose, amido pré-gelatinizado, óleo de rícino hidrogenado, estearato de magnésio, e conservantes.

12. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, em dose fixa, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por Etabonato de Remogliflozina estar presente na faixa de cerca de 5% a 50% em peso, com base no peso total da formulação, e Metformina estar presente na faixa de cerca de 30 % a 90% em peso, com base no peso total da formulação.

13. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, em dose fixa, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a forma de dosagem ser estável a 25 ºC + 2 ºC com 60% de UR + 5% de UR, a 30 ºC + 2 ºC com 75% de UR + 5% de UR, e a 40 ºC + 2 ºC com 75% de UR + 5% de UR.

14. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, em dose fixa, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por pelo menos 75% do Etabonato de Remogliflozina ser liberado em 45 minutos, e pelo menos 20% da Metformina ser liberada em 60 minutos.

15. FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, em dose fixa, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por não menos de 80% da Metformina ser liberada em horas.

16. USO DA FORMA SÓLIDA PARA DOSAGEM ORAL, em dose fixa, compreendendo Etabonato de Remodgliflozina e Cloridrato de Metformina para o tratamento de diabetes mellitus, caracterizado por Etabonato de Remogliflozina estar presente em uma forma de liberação imediata e Cloridrato de Metformina estar presente em uma forma de liberação prolongada.

17. MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DIABETES MELLITUS, caracterizado por compreender a administração, a um paciente necessitado, de uma forma sólida para dosagem oral, em dose fixa, compreendendo Etabonato de Remogliflozina em uma forma de liberação imediata, e Cloridrato de Metformina em uma forma de liberação prolongada.

18. COMPRIMIDO BICAMADA, compreendendo uma camada de liberação imediata e uma camada de liberação prolongada, caracterizado por à camada de liberação imediata compreender Remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a camada de liberação prolongada compreender Metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, com o comprimido podendo compreender um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

19. COMPRIMIDO BICAMADA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por a dose diária total de Remogliflozina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis não exceder 500 mg, e a dose diária total de Metformina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis não exceder 2.000 mg.

20. COMPRIMIDO BICAMADA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por a camada de liberação imediata compreender Etabonato de Remogliflozina em uma quantidade de cerca de 100 mg ou 250 mg, e a camada de liberação prolongada compreender Cloridrato de Metformina em uma quantidade de cerca de 500 mg, ou 850 mg, ou 1.000 mg, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

21. COMPRIMIDO BICAMADA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o comprimido poder ainda ser revestido com uma camada de revestimento de película.

22. COMPRIMIDO BICAMADA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o comprimido ser administrado a pacientes necessitados, para o tratamento de diabetes mellitus.