BR112020017056A2

BR112020017056A2 - Composição farmacêutica compreendendo remogliflozina e um agente antidiabético

Info

Publication number: BR112020017056A2
Application number: BR112020017056-9A
Authority: BR
Inventors: Ulhas Dhuppad; Nitin Deshmukh; Krishna Sadaphal
Original assignee: Glenmark Pharmaceuticals Limited
Priority date: 2018-02-21
Filing date: 2019-02-12
Publication date: 2020-12-15
Also published as: KR20200035437A; WO2019162800A1; RU2019144196A3; PH12020500228A1; MX2020008546A; RU2019144196A; CN111246917A

Abstract

a invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, e metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. em particular, se refere a uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO REMOGLIFLOZINA E UM AGENTE ANTIDIABÉTICO PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

[001] Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Indiano Nº 201821006578 depositado em 21 de fevereiro de 2018, que é aqui incorporado como referência na sua totalidade.

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[002] A invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, e metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em particular, a invenção se refere a uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma; (b) metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável; e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] A diabetes é uma síndrome metabólica caracterizada por hiperglicemia, que resulta de uma deficiência absoluta na secreção de insulina (diabetes tipo 1), ou de resistência à ação da insulina combinada com um aumento compensatório inadequado na secreção de insulina (diabetes tipo 2). A diabetes tipo 1 também é chamada de diabetes dependente de insulina. A forma mais comum de diabetes é a diabetes tipo 2, responsável por 95% dos casos de diabetes em adultos. A hiperglicemia crônica na diabetes tipo 2 pode causar complicações graves à saúde, principalmente nos menores vasos sanguíneos do corpo, que nutrem os rins, nervos e olhos. A hiperglicemia crônica da diabetes também está associada a danos, disfunções e falhas de diversos órgãos a longo prazo, especialmente olhos, rins, nervos, coração e vasos sanguíneos. O gerenciamento da diabetes concentra- se em manter os níveis de açúcar no sangue o mais próximo do normal, sem causar baixos níveis de açúcar no sangue. Isto geralmente pode ser conseguido com uma dieta saudável, exercícios, perda de peso, e uso de medicamentos apropriados. As opções terapêuticas orais para o tratamento da diabetes me/litus tipo 2 incluem agentes conhecidos como biguanidas (metformina), sulfoniluréias, tiazolidinedionas, e inibidores de alfa-glicosidase.

[004] O SGLT2 (Sodium Glucose Linked Transporter 2 - Cotransportador de sódio e glicose 2) é um membro da família dos cotransportadores de glicose e sódio que são proteínas de transporte de glicose dependentes de sódio. O SGLT2 é o principal cotransportador envolvido na reabsorção de glicose no rim. Os inibidores de SGLT2 levam a uma redução nos níveis de glicose no sangue. Portanto, os inibidores de SGLT2 têm uso potencial no tratamento da diabetes tipo 2.

[005] A remogliflozina (base) foi divulgada na publicação PCT WO 2001 / 016147 AL. / mé / Na À O Oo

HO to Lo,

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[006] O etabonato de remogliflozina é o pró-fármaco da remogliflozina. O etabonato de remogliflozina também conhecido como 5-metil-4-[4-(1-metiletóxi)benzil]-1-(1-metiletil)- 1H-pirazol-3-ila-6-O-(etóxicarbonil)-B-D-glicopiranosida apresenta a seguinte fórmula: Qd A / Na À Aldo O 70 Ho" “OH

OH

[007] A patente U.S. 7.084.123 descreve etabonato de remogliflozina e seus sais. O etabonato de remogliflozina tem potencial para ser usado como uma monoterapia no tratamento da diabetes mellitus tipo 2. O outro agente anti-hiperglicêmico pode ser um agente anti-hiperglicêmico oral, incluindo biguanidas, sulfoniluréias, tiazolidinedionas e inibidores de alfa-glicosidase. Particularmente, a biguanida, assim como a metformina ou outras biguanidas conhecidas, melhora a hiperglicemia principalmente pela supressão da produção de glicose hepática.

[008] Em geral, a monoterapia tem sido usada como tratamento inicial em pacientes diabéticos. Se a monoterapia falhar, ela pode ser complementada com outros fármacos. À adição simultânea de um segundo fármaco ao tratamento, como por exemplo biguanidas, sulfoniluréias, tiazolidinedionas e inibidores de alfa-glicosidase, pode prover um equilíbrio de liberação estimulada de insulina, enquanto melhora a resistência à insulina. Isto pode prover um nível ideal de controle glicêmico que é inatingível utilizando a monoterapia. No entanto, exigir que um paciente tome múltiplos medicamentos para a profilaxia ou tratamento de doenças pode resultar em inconveniências para o paciente e levar ao não cumprimento do regime de dosagem prescrito. A facilidade de uso de uma composição única para múltiplos medicamentos, em oposição à administração separada de medicamentos individuais, tem sido reconhecida há muito tempo na prática da medicina. Essa composição pode prover uma vantagem terapêutica para o benefício do paciente e do clínico. Além disso, tal composição pode proporcionar maior conveniência e maior conformidade do paciente resultante da prevenção de doses perdidas devido ao esquecimento do paciente. A publicação PCT WO 2012 / 006398 A2 se refere a uma composição bifásica compreendendo porções de liberação retardada de etabonato de remogliflozina, dispersas em porções de liberação imediata de remogliflozina. A publicação PCT WO 2009 / 022010 A1 se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um inibidor de SGLT2 e um inibidor de DPP-IV (Dipeptidil peptidase IV). A patente US 8.951.976 se refere a um método de tratamento para NAFL (Non Alcoholic Fatty Liver disease - Doença Não Alcoólica do Fígado Gorduroso), NASH (Non Alcoholic Steato-Hepatitis - Esteato-hepatite Não Alcoólica), fígado gorduroso hipernutritivo, doença alcoólica do fígado gorduroso, fígado gorduroso diabético e fígado gorduroso agudo, usando etabonato de remogliflozina. A publicação PCT WO 2010/092125 Al se refere a uma composição compreendendo (a) um inibidor de SGLT2, (b) um inibidor de DPP-IV, e (c) um terceiro agente antidiabético. No entanto, ainda existe uma necessidade por uma formulação estável de liberação imediata de remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, em combinação com uma biguanida, tal como metformina, usada no tratamento de diabetes me//itus tipo 2.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009] Em uma forma de incorporação geral da invenção, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma; (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[010] Em uma forma de incorporação, a remogliflozina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável é etabonato de remogliflozina.

[011] Em uma forma de incorporação, os excipientes são um ou mais de um diluente, um desintegrante, um ligante, um deslizante, um lubrificante, um conservante, um agente tamponante, um agente quelante, um polímero, um opacificante, um corante, um agente gelificante ou agente modificador de viscosidade, um antioxidante, um solvente, um co- solvente, e suas combinações.

[012] Em uma forma de incorporação, a remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, e metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, estão presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 1:1 até cerca de 1:15.

[013] Em outra forma de incorporação, a remogliflozina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, e o desintegrante, estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,1 até aproximadamente 1:10.

[014] Em outra forma de incorporação da invenção, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[015] Ainda em outra forma de incorporação da invenção, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo constituído por um diluente, um desintegrante, um deslizante, um ligante, um lubrificante, um conservante, um agente tamponante, um agente quelante, um polímero, um opacificante, um corante, um agente gelificante ou um agente modificador de viscosidade, um antioxidante, um solvente, um co-solvente, e suas combinações; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo consistindo em um diluente, um desintegrante, um deslizante, um lubrificante, um lubrificante, um conservante, um agente tamponante, um agente quelante, um polímero, um opacificante, um corante, um agente gelificante ou um agente modificador de viscosidade, um antioxidante, um solvente, um co-solvente, e suas combinações.

[016] Ainda em outra forma de incorporação da invenção, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) um diluente, (d) um desintegrante, e (e) um ligante; e (B) uma porção extragranular compreendendo um desintegrante e um lubrificante.

[017] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) celulose microcristalina, (d) croscarmelose sódica, e (e) polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

[018] Ainda em outra forma de incorporação da invenção, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) cerca de 10 mg a aproximadamente 1.000 mg de etabonato de remogliflozina, (b) cerca de 10 mg a 1.500 mg de cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) cerca de 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo cerca de 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e cerca de 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio.

[019] Ainda em uma outra forma de incorporação da invenção, é provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma segunda camada compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que etabonato de remodgliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15.

[020] Em ainda outra forma de incorporação da invenção, é provida uma forma de dosagem de comprimidos em duas camadas, compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) um diluente, (d) um desintegrante, e (e) um ligante; e (B) uma segunda camada compreendendo um desintegrante e um lubrificante.

[021] Em uma forma de incorporação, é provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas, compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) celulose microcristalina, (d) croscarmelose sódica, e (e) polivinilpirrolidona; e (B) uma segunda camada compreendendo croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

[022] Ainda em outra forma de incorporação da invenção, é provido um processo de preparação de uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o referido processo compreende as etapas de: (i) peneirar e misturar a remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, a metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter grânulos; (ii) misturar os referidos grânulos da etapa (i) com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e comprimir para obter uma forma de dosagem de comprimidos; e (iii) revestir a referida forma de dosagem de comprimidos.

[023] Em ainda outra forma de incorporação da invenção, é provido um processo de preparação de uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o referido processo compreende as etapas de: (i) peneirar e misturar a remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, a metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter grânulos; (ii) misturar os referidos grânulos da etapa (i) com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e comprimir para obter uma forma de dosagem de comprimidos; e (iii) revestir a referida forma de dosagem de comprimidos.

[024] Ainda em outra forma de incorporação da invenção, é provido um método de tratamento de diabetes usando uma composição farmacêutica de liberação imediata desta invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS - Figuras 1A e 2A: As figuras 1A e 2A mostram o efeito anti-hiperglicêmico medido como a AUCo-120min (Area Under the Curve - Área Sob a Curva) no tratamento com etabonato de remogliflozina, no tratamento com cloridrato de metformina, no tratamento com uma combinação de etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina, em comparação com grupos de controle (sem tratamento).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[025] Em uma forma de incorporação geral da invenção, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[026] Surpreendentemente, os inventores desta invenção encontraram uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a remodgliflozina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, e a metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15. Além disso, os inventores também encontraram uma composição farmacêutica de liberação imediata estável compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (c) uma excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os inventores observaram que a composição da invenção, compreendendo uma combinação de remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, e metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, apresenta sinergia em termos de redução da hiperglicemia, quando comparada com tratamentos independentes.

[027] Os termos aqui utilizados são definidos conforme explicado abaixo. Se estiverem em conflito uma definição estabelecida no presente pedido de patente e uma definição declarada em um pedido de patente não provisório, com reivindicação de prioridade do pedido provisório, a definição no pedido de patente não provisório deverá controlar o significado dos termos.

[028] O termo singular “uma”, “um”, "a" e "o" inclui referência ao plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "um excipiente" inclui um único excipiente, bem como dois ou mais excipientes diferentes, e assim por diante.

[029] Como usado aqui, o termo "cerca de" é usado como sinônimo do termo "aproximadamente". Ilustrativamente, o uso do termo "cerca de" em relação a uma certa dose farmacêutica terapeuticamente eficaz indica que valores ligeiramente fora dos valores citados, por exemplo, para mais ou para menos 0,1% a 10%, também são eficazes e seguros.

[030] O termo remogliflozina se refere à remogliflozina, seus sais, formas hidroxiladas, hidratos, solvatos, formas polimórficas, análogos, derivados, ésteres, complexos, cocristais, cogeradores e pró-fármacos. Especificamente, o termo remogliflozina se refere ao etabonato de remogliflozina.

[031] O termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" denota uma quantidade de um ingrediente ativo que, quando administrado a um indivíduo, para o tratamento de distúrbios metabólicos, produz um benefício terapêutico pretendido em um indivíduo.

[032] O termo "ingrediente ativo" (usado de forma intercambiável com "ativo", ou "substância ativa", ou "fármaco"), conforme usado aqui, inclui etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina.

[033] O termo "tratamento" ou "tratamento", conforme aqui utilizado, também abrange a profilaxia, mitigação, prevenção, melhoria ou supressão de um distúrbio modulado por etabonato de remogliflozina e metformina em um mamífero.

[034] O termo "paciente" inclui mamíferos, tais como humanos e outros animais. De preferência, o paciente é humano.

[035] Por "excipientes farmaceuticamente aceitáveis", entende-se qualquer componente de uma composição farmacêutica que não seja o ativo, e que seja aprovado pelas autoridades reguladoras ou geralmente considerado seguro para uso humano ou animal.

[036] O termo "combinação" inclui a administração de um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos em uma única forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas, em uma combinação de dose fixa, ou administrados separadamente como terapia adjuvante.

[037] Ao longo desta especificação, deve ser entendido que as palavras "compreendem" e "incluem", e variações como "compreende", "compreendendo", "inclui", "incluindo", devem ser interpretadas de maneira inclusiva, a menos que o contexto exija de outra forma. Ou seja, o uso dessas palavras pode implicar a inclusão de um elemento ou de elementos não recitados especificamente.

[038] A composição da invenção compreende remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como etabonato de remogliflozina. O etabonato de remogliflozina está presente em uma quantidade de cerca de 10 mg até aproximadamente 1.000 mg. Alternativamente, o etabonato de remodgliflozina está presente em uma quantidade de 20 mg, ou de cerca de 30 mg, ou de aproximadamente 40 mg, ou de cerca de 50 mg, ou de aproximadamente 60 mg, ou de cerca de 70 mg, ou de aproximadamente 80 mg, ou de cerca de 90 mg, ou de aproximadamente 10 mg de cerca de 150 mg, ou de aproximadamente 200 mg, ou de cerca de 250 mg, ou de aproximadamente 300 mg, ou de cerca de 400 mg, ou de aproximadamente 500 mg, ou de cerca de 600 mg, ou de aproximadamente 700 mg, ou de cerca de 800 mg, ou de aproximadamente 900 mg. Alternativamente, a composição da invenção compreende cerca de 50 mg, ou aproximadamente 100 mg, ou cerca de 250 mg, de etabonato de remogliflozina.

[039] A remogliflozina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável é administrada por via oral uma vez ao dia, ou duas vezes ao dia, ou três vezes ao dia. A dosagem preferida é de duas vezes ao dia.

[040] A composição da invenção compreende metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, tal como cloridrato de metformina. O cloridrato de metformina está presente em uma quantidade de cerca de 10 mg a 1.500 mg. Alternativamente, o cloridrato de metformina está presente em cerca de 100 mg, ou aproximadamente 200 mg, ou em cerca de 300 mg, ou aproximadamente 400 mg, ou em cerca de 500 mg, ou aproximadamente 500 mg, ou em cerca de 600 mg, ou aproximadamente 700 mg, ou em cerca de 800 mg, ou aproximadamente 900 mg, ou em cerca de 1.000 mg, ou aproximadamente 1.100 mg, ou em cerca de 1.200 mg, ou aproximadamente 1.300 mg, ou em cerca de 1.400 mg. Alternativamente, a composição da invenção compreende cerca de 500 mg, 800 mg, ou 1.000 mg, de cloridrato de metformina.

[041] A composição farmacêutica compreendendo etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina exibe um efeito sinérgico na redução da hiperglicemia e da hemoglobina glicada, em comparação com o etabonato de remogliflozina ou o cloridrato de metformina sozinhos.

[042] A composição farmacêutica compreende remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, e metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15. Alternativamente, a remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, e a metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:2, ou de aproximadamente 1:4, ou de cerca de 1:5, ou de aproximadamente 1:10.

[043] A composição farmacêutica pode estar presente na forma de um comprimido, cápsula, comprimidos em cápsula, comprimido de duas camadas, cápsula de gelatina mole, pílula, suspensão ou solução oral. As composições da invenção podem ser preparadas utilizando métodos de formulação conhecidos, tais como compactação direta, granulação úmida, granulação seca, granulação por fusão a quente, granulação usando esferonização, etc..

[044] A composição farmacêutica da presente invenção compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes são um ou mais de um diluente, um desintegrante, um ligante, um deslizante, um lubrificante, um conservante, um agente tamponante, um agente quelante, um polímero, um opacificante, um corante, um agente gelificante ou um agente modificador de viscosidade, um antioxidante, um solvente, um co-solvente, ou combinações dos mesmos.

[045] O diluente é selecionado a partir do grupo consistindo em celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, celulose microfina, lactose, amido, amido pré- gelatinizado, manitol, sorbitol, dextratos, dextrina, maltodextrina, dextrose, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, açúcares como dextrose, manitol, sorbitol, sacarose, e suas combinações. O diluente está presente em uma concentração de cerca de 5% a 30% p/p em peso da composição. Alternativamente, o diluente está presente em uma concentração de cerca de 8% a 25% p/p, ou de aproximadamente 12% a 20% p/p, ou de cerca de 14% a 18% p/p em peso da composição.

[046] O desintegrante é selecionado a partir do grupo consistindo em croscarmelose sódica, amido, amido de batata, amido de milho, crospovidona, glicolato de amido sódico, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose de baixa substituição, e suas combinações. O desintegrante está presente em uma concentração de cerca de 1% a 30% p/p em peso da composição. Alternativamente, o desintegrante está presente em uma concentração de cerca de 1,5% a 25% p/p, ou de aproximadamente 1,5% a 20% p/p, ou de cerca de 1,5% a 15% p/p, ou de aproximadamente 1,5% a 10% p/p, ou de cerca de 1,5% a 5% p/p em peso da composição.

[047] O deslizante é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido esteárico, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal, estearil fumarato de sódio, e suas combinações. O agente deslizante está presente em uma concentração de cerca de 0,1 % a 5% p/p em peso da composição. Alternativamente, o deslizante está presente em uma concentração de cerca de 0,2% a 4 % p/p, ou de aproximadamente 0,5% a 3.5 % p/p, ou de cerca de 0,7% a 3 % p/p, ou de aproximadamente 0,9% a 2% p/p em peso da composição.

[048] O ligante é selecionado a partir do grupo consistindo em amidos, amidos pré- gelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, povidona, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidona, álcoois polivinílicos, e suas combinações. O ligante está presente em uma concentração de cerca de 0,1% a 10% p/p em peso da composição. Alternativamente, o ligante está presente em uma concentração de cerca de 0,5% a 8% p/p, ou de aproximadamente 1% a 6 % p/p, ou de cerca de 1,2% a 4% p/p, ou de aproximadamente 1,5% a 3% p/p, ou de cerca de 2% a 3% p/p em peso da composição.

[049] O conservante é selecionado a partir do grupo consistindo em fenóxi-etanol, parabenos tais como metilparabeno e propilparabeno e seus sais de sódio, propileno glicóis, sorbatos, derivados de uréia tais como diazolindinil uréia, e suas misturas. O conservante está presente em uma concentração de cerca de 0,1% a 30% p/p em peso da composição. Alternativamente, o conservante está presente em uma concentração de cerca de 0,1% a 30% p/p, ou de aproximadamente 0,5% a 25% p/p, ou de cerca de 1% a 20% p/p, ou de aproximadamente 2% a 15% p/p, ou de cerca de 3% a 10% p/p em peso da composição.

[050] O agente tamponante é selecionado a partir do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, e suas misturas.

[051] O agente quelante é selecionado a partir do grupo consistindo em ácido tetra- acético de etileno diamina ("EDTA" - Ethylene Diamine Tetra-acetic Acid) e edetato dissódico, e derivados de EDTA.

[052] O polímero é selecionado a partir do grupo consistindo em goma arábica, lignossulfonato à base de sódio, metacrilato de metil, copolímeros de metacrilato, metacrilato de isobutil, dimetacrilato de etileno glicol, e suas combinações.

[053] O solvente é selecionado a partir do grupo consistindo em água; tetra-hidrofurano; álcoois tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, e álcoois superiores; alcanos tais como pentano, hexano e heptano; cetonas tais como acetona e metiletilcetona; hidrocarbonetos clorados tais como clorofórmio, tetracloreto de carbono; cloreto de metileno e acetatos de dicloreto de etileno, tais como etil acetato; e suas combinações.

[054] Na forma de incorporação preferida, o diluente é celulose microcristalina. Na forma de incorporação preferida, o desintegrante é a croscarmelose sódica. Na forma de incorporação preferida, o deslizante é estearato de magnésio. Na forma de incorporação preferida, o ligante é polivinilpirrolidona.

[055] Em uma forma de incorporação, é provida uma composição em que a remogliflozina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável e o desintegrante estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,1 até aproximadamente 1:10. Alternativamente, é provida uma composição em que a remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma e o desintegrante estão presente em uma proporção em peso de cerca de 1:0,08, ou de aproximadamente 1:0,2, ou de cerca de 1:0,3. Na forma de incorporação mais preferida, o desintegrante é a croscarmelose sódica.

[056] É provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) remogliflozina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, (b) metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[057] Em uma forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[058] Em outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo consistindo em um diluente, um desintegrante, um deslizante, um ligante, um lubrificante, um conservante, um tamponante, um quelante, um polímero, um opacificante, um corante, um gelificante ou modificador de viscosidade, um antioxidante, um solvente, um co-solvente, e combinações dos mesmos; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo consistindo em um diluente, um desintegrante,

um deslizante, um lubrificante, um conservante, um agente tamponante, um agente quelante, um polímero, um opacificador, um corante, um agente gelificante ou agente de modificação de viscosidade, um antioxidante, um solvente, um co-solvente, e suas combinações.

[059] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) um porção extra granular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o etabonato de remogliflozina está presente em uma quantidade de cerca de 10 mg até aproximadamente 1.000 mg, ou de cerca de 100 mg, ou 250 mg, e o cloridrato de metformina está presente em uma quantidade de cerca de 10 mg a 1.500 mg, ou de aproximadamente 500 mg, ou 800 mg, ou 1.000 mg.

[060] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável:;: e (B) um porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15, ou em uma proporção em peso de cerca de 1:2, ou de aproximadamente 1:4, ou de cerca de 1:5, ou de aproximadamente 1:10,

[061] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo consistindo em um diluente, um desintegrante, um deslizante, um ligante, um lubrificante, um conservante, um agente tamponante, um agente quelante, um polímero, um opacificante, um corante, um agente gelificante ou um agente modificador de viscosidade, um antioxidante, um solvente, um co-solvente, e suas combinações; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, selecionado a partir do grupo consistindo em um diluente, um desintegrante, um deslizante, um lubrificante, um conservante, um agente tamponante, um agente quelante, um polímero, um opacificante, um corante, um agente gelificante ou agente de modificação da viscosidade, um antioxidante, um solvente, um co-solvente, e suas combinações, em que o etabonato de remogliflozina e o desintegrante estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:10, ou o etabonato de remogliflozina e o desintegrante estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,08, ou de aproximadamente 1:0,2, ou de cerca de 1:0,3.

[062] Ainda em outra forma de incorporação, o desintegrante é croscarmelose sódica. Em ainda outra forma de incorporação, o etabonato de remogliflozina e a croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 1:0,1 a cerca de 1:10, ou o etabonato de remogliflozina e a croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,08, ou de aproximadamente 1:0,2, ou de cerca de 1:0,3. Ainda em outra forma de incorporação, o desintegrante está presente na porção intragranular ou na porção extragranular, ou em ambas.

[063] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) um diluente, (d) um desintegrante, e (e) um ligante; e (B) uma porção extragranular compreendendo um desintegrante e um lubrificante.

[064] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) celulose microcristalina, (d) croscarmelose sódica, e (e) polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo estearato de magnésio e croscarmelose sódica.

[065] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) aproximadamente 10 mg a cerca de 1.000 mg de etabonato de remogliflozina, (b) cerca de 10 mg a 1.500 mg de cloridrato de metformina, (c) aproximadamente 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) cerca de 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) aproximadamente 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo cerca de 1% a 30%

p/p em peso de croscarmelose sódica, e aproximadamente 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio.

[066] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) cerca de 100 mg ou 250 mg de etabonato de remogliflozina, (b) aproximadamente 500 mg, ou 800 mg, ou 1.000 mg de cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e cerca de 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio.

[067] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b), cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e cerca de 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio, em que etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15,

[068] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) aproximadamente 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) cerca de 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) aproximadamente 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e cerca de 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio, em que etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:2, ou de aproximadamente 1:4, ou de cerca de 1:5, ou de aproximadamente 1:10,

[069] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) um diluente, (d) um agente de desintegração, e (e) um ligante; e (B) uma porção extragranular compreendendo um desintegrante e um lubrificante, em que o etabonato de remogliflozina e o desintegrante estão presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 1:0,1 a cerca de 1:10, na porção intragranular ou na porção extragranular.

[070] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) celulose microcristalina, (d) croscarmelose sódica, e (e) polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo estearato de magnésio e croscarmelose sódica, em que etabonato de remogliflozina e croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,1 a aproximadamente 1:10 na porção intragranular.

[071] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) celulose microcristalina, (d) croscarmelose sódica, e (e) polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo croscarmelose sódica e estearato de magnésio, em que etabonato de remogliflozina e croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 1:0,1 a cerca de 1:10, na porção intragranular ou na porção extragranular.

[072] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) cerca de mg à aproximadamente 1.000 mg de etabonato de remogliflozina, (b) cerca de 10 mg a 1.500 mg de cloridrato de metformina, (c) aproximadamente 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) cerca de 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) aproximadamente 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo cerca de 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica e aproximadamente 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio, em que etabonato de remogliflozina e croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 1:0,1 a cerca de 1:10 na porção intragranular.

[073] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) cerca de 100 mg ou 250 mg de etabonato de remogliflozina, (b) aproximadamente 500 mg, ou 800 mg, ou 1.000 mg de cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica e cerca de 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio, em que etabonato de remogliflozina e croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:10 na porção intragranular.

[074] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo cerca de 1% a 30% em peso de peso de croscarmelose sódica e aproximadamente 0,1% a 5% em peso de estearato de magnésio, em que etabonato de remodgliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15, e em que etabonato de remogliflozina e croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 1:0,1 a cerca de 1:10 na porção intragranular.

[075] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo cerca de 1% a 30% em peso de peso de croscarmelose sódica e aproximadamente 0,1% a 5% em peso de estearato de magnésio, em que etabonato de remodgliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15, e em que etabonato de remogliflozina e croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 1:0,1 a cerca de 1:10 na porção extragranular.

[076] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica e cerca de 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio, em que etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:2, ou de aproximadamente 1:4, ou de cerca de 1:5, ou de aproximadamente 1:10, e em que etabonato de remogliflozina e croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,1 até aproximadamente 1:10 na porção intragranular.

[077] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo cerca de 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica e aproximadamente 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio, em que etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:2, ou de aproximadamente 1:4, ou de cerca de 1:5, ou de aproximadamente 1:10, e em que etabonato de remogliflozina e croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,1 até aproximadamente 1:10 na porção intragranular.

[078] É provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma segunda camada compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que etabonato de remodgliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15, ou o etabonato de remogliflozina e o cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 1:2, ou de cerca de 1:4, ou de aproximadamente 1:5, ou de cerca de 1:10.

[079] Em uma forma de incorporação, é provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remodgliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) um diluente, (d) um desintegrante, e (e) um ligante; e (B) uma segunda camada compreendendo um desintegrante e um lubrificante.

[080] Em outra forma de incorporação, é provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) celulose microcristalina, (d) croscarmelose sódica, e (e) polivinilpirrolidona; e (B) uma segunda camada compreendendo croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

[081] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) cerca de 10 mg à aproximadamente 1.000 mg de etabonato de remogliflozina, (b) cerca de 10 mg à 1.500 mg de cloridrato de metformina, (c) aproximadamente 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) cerca de 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) aproximadamente 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma segunda camada compreendendo cerca de 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e aproximadamente 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio.

[082] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) cerca de 100 mg ou 250 mg de etabonato de remogliflozina, (b) aproximadamente 500 mg, ou 800 mg, ou 1.000 mg de cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma segunda camada compreendendo aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e cerca de 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio.

[083] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) aproximadamente 1% a 30% em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma segunda camada compreendendo aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e cerca de 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio, em que etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15,

[084] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma segunda camada compreendendo aproximadamente 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e cerca de 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio, em que etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:2, ou de aproximadamente 1:4, ou de cerca de 1:5, ou de aproximadamente 1:10,

[085] Ainda em outra forma de incorporação, é provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) um diluente, (d) um desintegrante, e (e) um ligante; e (B) uma segunda camada compreendendo um desintegrante e um lubrificante, em que o etabonato de remogliflozina e o desintegrante estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,1 a aproximadamente 1:10, na porção intragranular ou na porção extragranular.

[086] Em ainda outra forma de incorporação, é provida uma forma de dosagem de comprimidos de duas camadas compreendendo: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remodgliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) celulose microcristalina, (d) croscarmelose sódica, e (e) polivinilpirrolidona; e (B) uma segunda camada compreendendo croscarmelose sódica e estearato de magnésio, em que etabonato de remogliflozina e croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 1:0,1 a cerca de 1:10, na porção intragranular ou na porção extragranular.

[087] Ainda em outro aspecto da invenção, é provido um processo de preparação de uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o referido processo compreende as etapas de: (i) peneirar e misturar a remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter grânulos; (ii) misturar os referidos grânulos da etapa (i) com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e comprimir para obter uma forma de dosagem de comprimidos; e (iii) revestir a referida forma de dosagem de comprimidos.

[088] Em uma forma de incorporação, é provido um processo de preparação de uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que o referido processo compreende as etapas de: (i) peneirar e misturar a remogliflozina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter grânulos; (ii) misturar os citados grânulos da etapa (i) com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e comprimir para obter uma forma de dosagem de comprimidos; e (iii) revestir a referida forma de dosagem de comprimidos.

[089] Em outra forma de incorporação, é provido um processo de preparação de uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remodgliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) um diluente, (d) um desintegrante, e (e) um ligante; e (B) uma porção extragranular compreendendo um desintegrante e um lubrificante, em que o referido processo compreende as etapas de: (i) peneirar e misturar o etabonato de remogliflozina, o cloridrato de metformina, o diluente, o desintegrante e o ligante, para obter grânulos; (ii) misturar os citados grânulos da etapa (i) com a porção extragranular compreendendo o desintegrante e o lubrificante, e comprimir para obter uma forma de dosagem de comprimidos; e (iii) revestir a referida forma de dosagem de comprimidos.

[090] Em ainda outra forma de incorporação, é provido um processo de preparação de uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remodgliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) celulose microcristalina, (d) croscarmelose sódica, e (e) polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo estearato de magnésio e croscarmelose sódica, em que o referido processo compreende as etapas de: (i) peneirar e misturar etabonato de remodgliflozina, cloridrato de metformina, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e polivinilpirrolidona, para obter grânulos; (ii) misturar os referidos grânulos da etapa (i) com a porção extragranular compreendendo estearato de magnésio e croscarmelose sódica, e comprimir para obter uma forma de dosagem de comprimidos; e (iii) revestir a mencionada forma de dosagem de comprimidos.

[091] Ainda em outra forma de incorporação, é provido um processo de preparação de uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remodgliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) celulose microcristalina, (d) croscarmelose sódica, e (e) polivinilpirrolidona; e (B) uma porção extragranular compreendendo estearato de magnésio e croscarmelose sódica, em que o dito processo compreende as etapas de: (i) peneirar e misturar etabonato de remodgliflozina, cloridrato de metformina, celulose microcristalina, croscarmelose sódica e polivinilpirrolidona, para obter grânulos; (ii) misturar os referidos grânulos da etapa (i) com a porção extragranular compreendendo estearato de magnésio de croscarmelose sódica, e comprimir para obter uma forma de dosagem de comprimidos; e (ili) revestir a mencionada forma de dosagem de comprimidos, em que etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15, e em que etabonato de remogliflozina e croscarmelose sódica estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,1 até aproximadamente 1:10, na porção intragranular ou na porção extragranular.

[092] Em uma forma de incorporação, é provido um método de tratamento de diabetes usando uma composição farmacêutica de liberação imediata compreendendo: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) um diluente, (d) um desintegrante, e (e) um ligante; e (B) uma porção extragranular compreendendo um desintegrante e um lubrificante.

[093] As formas de incorporação da invenção são descritas com a ajuda dos exemplos abaixo, sem estarem limitadas a exemplos específicos.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS Composições mg/ mg/ mg/ mg/ Nº Ingredientes % p/p % p/p % p/p % p/p comprimido comprimido comprimido comprimido Etabonato de 1 11,11) 100,000 27,78, 250,00 6,80 | 100,000 16,63 | 250,00 Remogliflozina : Croscarmelose 3 , 2,25 20,240 | 225 20,24 2,16 31,810 | 2,25 33,81 Sódica 7 Oxido Férrico 0,03 0,250 0,00 0,00 0,03 0,400 0,00 0,00 Amarelo TF e RR Porção Extragranular Croscarmelose 8 2,69 24,200 | 2,69 24,20 2,75 40,425 2,75 40,425 Sódica Estearato de 9 , 0,93 8,360 0,93 8,360 0,95 14,000 | 0,95 14,000 LR men rm)

PROCESSO DE FABRICAÇÃO:

1. Etabonato de remogliflozina,y Metformina HCl, Croscarmelose sódica, celulose microcristalina (Avicel PH 101) e óxido férrico amarelo foram peneirados e bem misturados.

2. Povidona foi dissolvida em água para obter uma solução clara.

3. A mistura seca da etapa 1 foi granulada com a solução da etapa 2 para obter uma massa úmida.

4. A massa úmida acima foi secada e passada através da bobina para obter grânulos da peneira nº 18 (1.000 mícrons). 5, Os grânulos acima foram misturados com croscarmelose sódica e lubrificados com estearato de magnésio.

6. Os grânulos foram pressionados usando um punção adequado para obter o comprimido.

7. A solução de revestimento foi preparada dispersando-se Opadry em água, e essa dispersão foi usada para revestir os comprimidos acima. EXEMPLO 2: COMPOSIÇÕES DE COMPRIMIDOS FARMACÊUTICOS La Quantidade em % p/o Porção Intragranular Etabonato de Remogliflozina 27,71 27,71 27,71 27,71 27,71 Metformina HCI 55,43 55,43 55,43 55,43 Croscarmelose Sódica aa Hidroxipropil Celulose de Baixa Substituição Lo lc oc o [ s [| 229) am AE Celulose microeristalina CAvicel PET IO É aa o eee [ps 7 | - | Hidroxipropil Celulose ro pe | e jo fee Te es es e) [ed os | o | PROCESSO DE FABRICAÇÃO: Os comprimidos são fabricados conforme descrito pelo processo no exemplo 1.

EXEMPLO 3: DADOS DE ESTABILIDADE DE UM MÊS DAS FORMULAÇÕES PREPARADAS CONFORME O EXEMPLO 1 ºC +2ºC]30 ºC +2C[40ºC+2C Condições de Armazenamento & 60% UR | & 75% UR | & 75% UR S5%UR | +5%UR | +5%UR Inicial | TM 1M 1M Estabilidade Relativa da Remogliflozina NMT 1,5% 0,05 0,05 0,06 0,05 i) Média de Impurezas ii) Máximo Individual de Impurezas | NMT 0,5% Estabilidade Relativa para : TO 16 Metformina NMTOIA O 0002 | 0,003 0,003 0,003 i) Dicianodiamida ii) Máximo Individual de Impurezas | NMT0,1% | 0,006 0,003 jii) Total de Impurezas Teste 90,0% a 110,0% a) Remogliflozina L.A 99,6 100,0 102,3 100,5 [Teor de Águia a | 16 | 153 | 155 ) NMT (Not More Than) - Não Maior Que UR - Umidade Relativa L.A (Level Absolute) - Nível Absoluto EXEMPLO 4: ESTUDOS /N VIVO

[094] O efeito da combinação de dose fixa de etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina no controle glicêmico durante o Teste de Tolerância à Glicose Oral (OGTT - Oral Glucose Tolerance Test), em ratos adultos Sprague Dawley (SD) saudáveis, em camundongos C57BL/6] saudáveis, ratos adultos Zucker Obesos Diabéticos (ZDF - Zucker Diabetic Fatty/), e camundongos adultos db/db, foram comparados com as respectivas monoterapias.

[095] Os animais foram submetidos a jejum durante 16 a 18 horas antes do experimento. No dia do experimento, os animais foram randomizados (ou aleatorizados) com base em sua glicose total no sangue (WBG - Whole Blood Glucose) pelo método de corte da cauda usando um glicosímetro portátil, e foram designados aos respectivos tratamentos para o Teste de Tolerância à Glicose Oral.

[096] Os animais receberam uma única administração oral de um Veículo (10 ml/kg), ou de remogliflozina sozinha, ou de metformina sozinha, ou de uma combinação de remogliflozina e metformina (ver figuras).

[097] Os animais receberam respectivos tratamentos antes de uma carga oral de glicose de 2 g/Kkg. A concentração de glicose no sangue foi medida a 30, 60, 90 e 120 minutos após a carga de glicose, usando o glicosímetro portátil. A área sob a curva dos níveis de glicose no sangue de O a 120 min (AUCgo-120min) foi calculada para todos os grupos de tratamento, e a melhora no controle glicêmico foi determinada pela redução percentual da AUC0-120min da combinação versus monoterapia. As comparações estatísticas foram feitas por One Way ANOVA (Análise de Variância Simples), seguida pelo Teste de Dunnett, usando o software GraphPad Prism (versão 5.02) com p < 0,05 sendo estatisticamente significativo.

[098] Conforme mostrado na figura 1A, 1 mg/kg de etabonato de remogliflozina fez diminuir a AUC da glicose no sangue em 15%, 30 mg/kg de cloridrato de metformina fez diminuir a AUC da glicose no sangue em 2%, e a combinação de etabonato de remodgliflozina e cloridrato de metformina fez diminuir a AUC da glicose no sangue em 23%. Além disso, como mostrado na figura 1B, 1 mg/kg de etabonato de remogliflozina fez diminuir a AUC da glicose no sangue em 15%, 100 mg/kg de cloridrato de metformina fez diminuir a AUC da glicose no sangue em 53%, e a combinação de etabonato de remogliflozina e cloridrato de metformina fez diminuir a AUC da glicose no sangue em 67%.

Claims

Reivindicações

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA, caracterizada por compreender (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, e metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os excipientes farmaceuticamente aceitáveis serem um ou mais de um diluente, um desintegrante, um ligante, um deslizante, um lubrificante, um conservante, um agente tamponante, um agente quelante, um polímero, um opacificante, um corante, um agente gelificante ou agente de modificação de viscosidade, um antioxidante, um solvente, um co-solvente, e suas combinações.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a remogliflozina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável ser etabonato de remodgliflozina.

4, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável ser cloridrato de metformina.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o etabonato de remogliflozina estar presente em uma quantidade de cerca de 10 mg a aproximadamente 1.000 mg.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o cloridrato de metformina estar presente em uma quantidade de cerca de 10 mg à

1.500 mg.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o etabonato de remogliflozina estar presente em uma quantidade de cerca de 100 mg ou 250 ma.

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o cloridrato de metformina estar presente em uma quantidade de cerca de 500 mg,

ou 800 mg, ou 1.000 mg.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma, e à metformina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, estarem presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:2, ou de aproximadamente 1:4, ou de cerca de 1:5, ou de aproximadamente 1:10,

10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o diluente ser selecionado a partir do grupo consistindo em celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, celulose microfina, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, manitol, sorbitol, dextratos, dextrina, maltodextrina, dextrose, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, açúcares como dextrose, manitol, sorbitol, sacarose, e suas combinações

11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o desintegrante ser selecionado a partir do grupo consistindo em croscarmelose sódica, amido, amido de batata, amido de milho, crospovidona, glicolato de amido sódico, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose de baixa substituição, e suas combinações.

12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o deslizante ser selecionado a partir do grupo consistindo em ácido esteárico, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal, estearil fumarato de sódio, e suas combinações.

13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o ligante ser selecionado a partir do grupo consistindo em amidos, amidos — pré-gelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, “povidona, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidona, álcoois polivinílicos, e suas combinações.

14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o conservante ser selecionado a partir do grupo consistindo em fenóxi-etanol, parabenos tais como metilparabeno e propilparabeno e seus sais de sódio,

propileno glicóis, sorbatos, derivados de uréia tais como diazolindinil uréia, e suas misturas.

15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o agente tamponante ser selecionado a partir do grupo consistindo em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, e suas misturas.

16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o agente quelante ser selecionado a partir do grupo consistindo em ácido tetra-acético de etileno diamina ("EDTA") e edetato dissódico, e derivados de EDTA.

17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o polímero ser selecionado a partir do grupo consistindo em goma arábica, lignossulfonato à base de sódio, metacrilato de metil, copolímeros de metacrilato, metacrilato de isobutil, dimetacrilato de etileno glicol, e suas combinações.

18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o solvente ser selecionado a partir do grupo consistindo em água; tetra-hidrofurano; álcoois tais como metanol, etanol, álcool isopropílico, e álcoois superiores; alcanos tais como pentano, hexano e heptano; cetonas tais como acetona e metiletilcetona; hidrocarbonetos clorados tais como clorofórmio, tetracloreto de carbono; cloreto de metileno e acetatos de dicloreto de etileno, tais como etil acetato; e suas combinações.

19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por a remogliflozina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável e o desintegrante estarem presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:0,1 a aproximadamente 1:10.

20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada por a remogliflozina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável e o desintegrante estarem presentes em uma proporção em peso de aproximadamente 1:0,08, ou de cerca de 1:0,2, ou de aproximadamente 1:0,3.

21. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA, caracterizada por compreender: (A) uma porção intragranular incluindo (a) remogliflozina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável! da mesma, (b) metformina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável.

22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE LIBERAÇÃO IMEDIATA, caracterizada por compreender: (A) uma porção intragranular incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma porção extragranular compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que etabonato de remodgliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15,

23. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por os excipientes farmaceuticamente aceitáveis serem selecionados a partir do grupo consistindo em um diluente, um desintegrante, um deslizante, um ligante, um lubrificante, um conservante, um agente tamponante, um agente quelante, um polímero, um opacificador, um corante, um agente gelificante ou um agente modificador de viscosidade, um antioxidante, um solvente, um co-solvente, e suas combinações.

24. FORMA DE DOSAGEM DE COMPRIMIDOS DE DUAS CAMADAS, caracterizada por compreender: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, e (c) um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (B) uma segunda camada compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que etabonato de remodgliflozina e cloridrato de metformina estão presentes em uma proporção em peso de cerca de 1:1 até aproximadamente 1:15,

25. FORMA DE DOSAGEM DE COMPRIMIDOS DE DUAS CAMADAS, caracterizada por compreender: (A) uma primeira camada incluindo (a) etabonato de remogliflozina, (b) cloridrato de metformina, (c) um diluente, (d) um desintegrante, e (e) um ligante; e (B) uma segunda camada compreendendo um desintegrante e um lubrificante.

26. FORMA DE DOSAGEM DE COMPRIMIDOS DE DUAS CAMADAS, caracterizada por compreender: (A) uma primeira camada incluindo (a) cerca de 10 mg a aproximadamente 1.000 mg de etabonato de remodgliflozina, (b) cerca de 10 mg a 1.500 mg de cloridrato de metformina, (c) cerca de 5% a 30% p/p em peso de celulose microcristalina, (d) cerca de 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e (e) cerca de 0,1% a 10% p/p em peso de polivinilpirrolidona; e (B) uma segunda camada compreendendo 1% a 30% p/p em peso de croscarmelose sódica, e cerca de 0,1% a 5% p/p em peso de estearato de magnésio.