CN111588713B - 一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及降糖制剂的技术领域，尤其是涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法，包含泰格列净、盐酸二甲酸胍和添加剂，所述泰格列净、盐酸二甲酸胍和添加剂的质量比为1:(100～250):(15～30)。本发明药物组合物的疗效稳定，治疗2型糖尿病效果佳，患者依从性好，且能防止复发，符合现代人的需求。

Description

一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及降糖制剂的技术领域，尤其是涉及一种治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法。
背景技术
当前，糖尿病的发病率呈逐年上升之势，并已经成为了人们关注的焦点之一。糖尿病分为多种类型，但患病人群中有接近90%为2型糖尿病患者，根据有关报道，约占全世界20-79岁年龄段人口比例6%的成年人患2型糖尿病，总人数超过2.5亿，据相关统计，2型糖尿病的患病人口将会继续增加，到2025年患病的人数预计将达到3.8亿，届时将占全世界20-79岁年龄区间内所有成年人的7.1%。
2型糖尿病作为一种慢性代谢性病变以高血糖为主要特征，主要是由于胰岛素分泌相对不足和胰岛素抵抗导致的，另外，2型糖尿病的一个显著特点是其病情具有不可逆转性，最终造成很多2型糖尿病患者发展成为1型糖尿病患者，目前，临床上还没有能够根治2型糖尿病的特效药，患病早期往往需要通过长期严格控制生活方式比如饮食控制和体育锻炼等来使血糖降低并使胰岛素抵抗得到改善，以达到控制2型糖尿病发展的目的。
目前，已经有很多药物来治疗糖尿病，其中最为常见的是胰岛素及其类似物，除此之外还包括磺酰脲类、PPAR-γ激动剂、α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂及其双胍类药物等，在具体治疗过程中，医生首先要明确2型糖尿病发病的早晚和轻重程度，进而给予不同作用机制的降血糖药物，但在实际运用过程中却发现很多现有的药物均不能达到理想的降血糖效果，甚至几种不同作用机制的药物联用也不能达到理想的效果。
钠葡萄糖共同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂包括达格列净、瑞格列净、舍格列净、阿格列净等，其中达格列净是第一个获批准并已在欧洲上市的SGLT2抑制剂，其糖尿病治疗效果已经得到临床研究的初步证实。
泰格列净（Tianagliflozin）为新的SGLT2抑制剂，具有5个手性中心立体结构，化学名为：(IS)-1,5-脱水-6-脱氧-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子式：C21H25ClO5，分子量：392.87，结构式：
Figure 181007DEST_PATH_IMAGE001
Figure 537908DEST_PATH_IMAGE002
。
目前已有将SGLT2抑制剂达格列净(dapagliflozin)和缓释型盐酸二甲双胍相结合，对于需要达格列净联合二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，该药作为辅助药物，配合饮食和运动来控制血糖。EMEA于2007年11月14日批准诺华（Novartis）的维格列汀/盐酸二甲双胍复方片上市，治疗2型糖尿病，用于治疗使用二甲双胍最大耐受剂量仍不能有效控制血糖的患者，该复方片剂的剂量规格为维格列汀/盐酸二甲双胍50mg/850mg/1000mg，上市产品与盐酸二甲双胍的复方制剂产品表面疗效均优于单方制剂，目前将泰格列净与盐酸二甲双胍的文献还较少，因此，需要一种疗效稳定的治疗糖尿病的药物组合物。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一是提供一种治疗糖尿病的药物组合物，疗效稳定，治疗2型糖尿病效果佳，患者依从性好，且能防止复发，符合现代人的需求。
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种治疗糖尿病的药物组合物，药物组合物包含泰格列净、盐酸二甲双胍和添加剂，所述泰格列净、盐酸二甲双胍和添加剂的质量比为1:(100～250):(15～30)。
优选地，所述泰格列净、盐酸二甲双胍和添加剂的质量比为1:(150～250):(15～25)。
优选地，所述泰格列净、盐酸二甲双胍和添加剂的质量比为1:230:20。
更优选地，所述添加剂包括透明质酸钠。
优选地，所述药物组合物还包括粘合剂、填充剂和崩解剂。
优选地，所述粘合剂包括羧甲基纤维素，所述羧甲基纤维素与透明质酸钠的质量比为1:(1.5～4)。
优选地，所述填充剂包括微晶纤维素和磷酸氢钙中的一种。
优选地，所述崩解剂包括羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种。
本发明的目的之二是提供一种治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.将盐酸二甲双胍、泰格列净混合，加入盐酸二甲双胍、泰格列净总量4～6倍的质量浓度为35%的乙醇溶液，置于50～60℃的水浴加热，搅拌至全溶，得混合液A；
S2.在步骤S1的混合液A中加入粘合剂、添加剂得混合液B，然后加热浓缩，得到相对密度为1.20～1.30的清膏，然后加入填充剂和崩解剂混合，干燥，称重，得药物组合物。
优选地，所述泰格列净粒径为10～18μm。
本发明采用质量浓度为35%的乙醇溶液对盐酸二甲双胍和泰格列净进行预先处理，提高组合物中的活性成分溶出，在得到混合液A中加入羧甲基纤维素使得盐酸二甲双胍和泰格列净结合较为紧密，但是在前期实验中，在形成清膏的过程中，发现清膏的浓缩时间变长，可能是羧甲基纤维素的存在对清膏的形成起到阻碍作用，为了改进上述情况，发明人经过大量创造性试验，发现加入透明质酸钠能显著缩短清膏的形成时间。推测其机理是羧甲基纤维素中可能含有大量纤维孔，导致盐酸二甲双胍和泰格列净会进入纤维孔中，使得形成的清膏的速度减缓，而加入的透明质酸钠可扩大纤维孔的孔径，便于冲散进入纤维孔内的盐酸二甲双胍和泰格列净，从而能够缩短清膏的形成时间。但透明质酸钠的加入量需控制在一定范围内，否则又会导致清膏太稀，清膏的形成时间变长。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
1.本发明药物组合物先用35%的乙醇溶液对盐酸二甲双胍和泰格列净进行预先处理，提高组合物中的活性成分溶出，保证了后续制备的药物组合物能稳定发挥药效作用；
2.本发明药物组合物，疗效稳定，治疗2型糖尿病效果佳，患者依从性好，且能防止复发，符合现代人的需求；
3.本发明药物组合物的制备方法质量可控，操作简单，成本低廉，能工业化生产。
具体实施方式
以下对本发明作进一步详细说明。
实施例1、本发明药物组合物及其制备方法
本发明药物组合物的配方，包括以下重量的原料：
泰格列净 1kg
盐酸二甲双胍 100kg
羧甲基纤维素 2kg
透明质酸钠 15kg
磷酸氢钙 1kg
羧甲基纤维素钙 1.5kg
本发明药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.取配方量的盐酸二甲双胍过80目筛，泰格列净粒径为10μm，然后将过筛后的盐酸二甲双胍和泰格列净投入湿法制粒机料仓中混合，混合速度为400rpm/min，干混5min，然后加入盐酸二甲双胍、泰格列净总量4倍的质量浓度为35%的乙醇溶液，置于50℃的水浴加热，搅拌至全溶，搅拌速度为450rpm/min，搅拌时间20min，得混合液A；
S2.取配方量的羧甲基纤维素分别过80目筛，在步骤S1的混合液A中加入羧甲基纤维素、透明质酸钠得混合液B，然后加热浓缩，得到相对密度为1.20的清膏，然后加入磷酸氢钙和羧甲基纤维素钙混合，干燥15min，控制水分≤3.5%，称重，得药物组合物。
实施例2、本发明药物组合物及其制备方法
本发明药物组合物的配方，包括以下重量的原料：
泰格列净 1kg
盐酸二甲双胍 150kg
羧甲基纤维素 1.5kg
透明质酸钠 20kg
微晶纤维素 1kg
羧甲基纤维素钙 1kg
本发明药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.取配方量的盐酸二甲双胍过75目筛，泰格列净粒径为12μm，然后将过筛后的盐酸二甲双胍和泰格列净投入湿法制粒机料仓中混合，混合速度为450rpm/min，干混5min，然后加入盐酸二甲双胍、泰格列净总量5倍的质量浓度为35%的乙醇溶液，置于55℃的水浴加热，搅拌至全溶，搅拌速度为500rpm/min，搅拌时间25min，得混合液A；
S2.取配方量的羧甲基纤维素分别过80目筛，在步骤S1的混合液A中加入羧甲基纤维素、透明质酸钠得混合液B，然后加热浓缩，得到相对密度为1.20的清膏，然后加入微晶纤维素和羧甲基纤维素钙混合，干燥20min，控制水分≤3.5%，称重，得药物组合物。
实施例3、本发明药物组合物及其制备方法
本发明药物组合物的配方，包括以下重量的原料：
泰格列净 1.5kg
盐酸二甲双胍 300kg
羧甲基纤维素 2kg
透明质酸钠 25kg
微晶纤维素 1.5kg
羧甲基纤维素钙 1.5kg
本发明药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.取配方量的盐酸二甲双胍过85目筛，泰格列净粒径为15μm，然后将过筛后的盐酸二甲双胍和泰格列净投入湿法制粒机料仓中混合，混合速度为550rpm/min，干混10min，然后加入盐酸二甲双胍、泰格列净总量6倍的质量浓度为35%的乙醇溶液，置于60℃的水浴加热，搅拌至全溶，搅拌速度为600rpm/min，搅拌时间30min，得混合液A；
S2.取配方量的羧甲基纤维素分别过80目筛，在步骤S1的混合液A中加入羧甲基纤维素、透明质酸钠得混合液B，然后加热浓缩，得到相对密度为1.25的清膏，然后加入微晶纤维素和羧甲基纤维素钙混合，干燥20min，控制水分≤3.5%，称重，得药物组合物。
实施例4、本发明药物组合物及其制备方法
本发明药物组合物的配方，包括以下重量的原料：
泰格列净 1.5kg
盐酸二甲双胍 375kg
羧甲基纤维素 3kg
透明质酸钠 30kg
微晶纤维素 2kg
羧甲基纤维素钙 2kg
本发明药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.取配方量的盐酸二甲双胍过80目筛，泰格列净粒径为18μm，然后将过筛后的盐酸二甲双胍和泰格列净投入湿法制粒机料仓中混合，混合速度为550rpm/min，干混10min，然后加入盐酸二甲双胍、泰格列净总量6倍的质量浓度为35%的乙醇溶液，置于60℃的水浴加热，搅拌至全溶，搅拌速度为600rpm/min，搅拌时间30min，得混合液A；
S2.取配方量的羧甲基纤维素分别过80目筛，在步骤S1的混合液A中加入羧甲基纤维素、透明质酸钠得混合液B，然后加热浓缩，得到相对密度为1.30的清膏，然后加入微晶纤维素和羧甲基纤维素钙混合，干燥30min，控制水分≤3.5%，称重，得药物组合物。
实施例5、本发明药物组合物及其制备方法
本发明药物组合物的配方，包括以下重量的原料：
泰格列净 1kg
盐酸二甲双胍 230kg
羧甲基纤维素 2kg
透明质酸钠 20kg
微晶纤维素 1.5kg
羧甲基纤维素钙 1kg
本发明药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.取配方量的盐酸二甲双胍过80目筛，泰格列净粒径为15μm，然后将过筛后的盐酸二甲双胍和泰格列净投入湿法制粒机料仓中混合，混合速度为500rpm/min，干混10min，然后加入盐酸二甲双胍、泰格列净总量5倍的质量浓度为35%的乙醇溶液，置于55℃的水浴加热，搅拌至全溶，搅拌速度为600rpm/min，搅拌时间30min，得混合液A；
S2.取配方量的羧甲基纤维素分别过80目筛，在步骤S1的混合液A中加入羧甲基纤维素、透明质酸钠得混合液B，然后加热浓缩，得到相对密度为1.30的清膏，然后加入微晶纤维素和羧甲基纤维素钙混合，干燥30min，控制水分≤3.5%，称重，得药物组合物。
对比例1
与实施例5类似，区别在于：药物组合物中不添加透明质酸钠，其余参数与实施例5相同。
对比例2
与实施例5类似，区别在于：药物组合物中羧甲基纤维素与透明质酸钠的质量比为1:8，其余参数与实施例5相同。
对比例3
与实施例5类似，区别在于：药物组合物中加入质量浓度为70%的乙醇溶液，其余参数与实施例5相同。
试验例一、浓缩时间测试
试验方法：在蒸气压为0.15MPa下将混合液B浓缩成相对密度为1.30的清膏，计算浓缩时间。
表1 浓缩时间比较
组别 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 对比例1 对比例2 对比例3
浓缩时间/min 215 228 224 207 196 278 245 231
根据表1的数据可知，与实施例5相比，对比例1中缺少透明质酸钠将导致清膏浓缩时间变长，对比例2透明质酸钠的用量过多，也会导致清膏的浓缩时间变长，因此要控制透明质酸的加入量的范围。对比例3改变乙醇溶液的质量浓度对清膏浓缩时间不受影响。
试验例二、药物组合物溶出度测定
测定色谱条件：照高效液相色谱法，用十八烷基键合硅胶为填充柱，甲醇-水(80:20)为流动相，检测波长222nm，取供试品溶液和对照品溶液分别进样20μl，理论板数按泰格列净计算不低于3000。
溶出度测定方法：
取实施例1～5及对比例1～3制备的药物组合物根据常规方法制备成胶囊，照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931第一法)，以900ml的0.1mol/L盐酸溶液为溶出介质，篮法转速为50rpm，依法操作，经5、15、30、60分钟时，取溶液滤过，取续滤液作为泰格列净供试品溶液，同时补加同温等体积溶出介质；另取泰格列净对照品约14mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密移取2ml置25ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)测定，取供试品溶液、对照品溶液各20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按照外标法计算。
表2
Figure 277325DEST_PATH_IMAGE003
根据表2的数据可知，实施例1～5制备的药物组合物药物溶出度均不同，对比例1～3制备的药物组合物药物泰格列净溶出度在60min后均小于90%，对比例3制备的药物组合物的盐酸二甲双胍溶出度在60min后小于100%，不能全部溶出，对比例3制备的药物组合物改变了乙醇的质量浓度对药物溶出度有影响。
试验例三、大鼠体内糖耐量的测定
1、试验材料：选用100只雄性大鼠，体重为200-220g，实施例1～5及对比例1～3制备的药物组合物各为一组，泰格列净为一组，盐酸二甲双胍为一组。
2、试验方法：将大鼠禁食16小时，测定空腹血糖，按照空腹血糖随机分组，共10组，给药剂量为5mg/kg（泰格列净组）、250mg/kg（盐酸二甲双胍组）、实施例1～5及对比例1～3制备的药物组合物的给药剂量分别为300mg/kg，药后0.5小时口服给予葡萄糖4.5g/kg，给药后0.5小时测定各组大鼠血糖值，计算各给药组大鼠降低血糖的抑制率，计算各实施例及对比例制备的药物组合与泰格列净和盐酸二甲双胍血糖抑制率的比值P1、P2，判断给药后降糖作用情况。
表3
组别 剂量（mg/kg） 血糖抑制率（%） P1（%） P2（%）
泰格列净组 5 41.1 / /
盐酸二甲双胍组 250 30.9 / /
实施例1 300 51.4 125.1 166.3
实施例2 300 51.7 125.8 167.3
实施例3 300 58.8 143.1 190.3
实施例4 300 57.5 139.9 186.1
实施例5 300 59.4 144.5 192.2
对比例1 300 49.3 119.9 159.5
对比例2 300 50.3 122.4 162.8
对比例3 300 45.2 110.0 146.3
根据表3的数据可知，实施例1～5制备的药物组合物对正常大鼠葡萄糖耐量作用强度较大，以实施例5制备的药物组合物对正常大鼠葡萄糖耐量作用强度最大，血糖抑制率高，说明大鼠体内糖耐量作用强度受泰格列净和盐酸二甲双胍质量比影响。
与实施例5相比，对比例1（缺少透明质酸钠）和对比例2（羧甲基纤维素与透明质酸钠的质量比为1:8）制备的药物组合物，血糖抑制率均没有实施例1～5制备的药物组合物高，说明药物组合物中的原料或含量发生变化，都会对血糖抑制率产生影响，对比例3（质量浓度为70%的乙醇溶液）对对正常大鼠葡萄糖耐量作用强度较小，对血糖抑制率有影响，说明质量浓度为35%的乙醇溶液可以提高药物组合物中的有效活性成分，使得降血糖的效果更佳。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (6)

1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，药物组合物包含泰格列净、盐酸二甲双胍和添加剂，所述泰格列净、盐酸二甲双胍和添加剂的质量比为1:(100～250):(15～30)；
所述添加剂包括透明质酸钠；
所 述药物组合物还包括粘合剂、填充剂和崩解剂；
所述粘合剂为羧甲基纤维素，所述羧甲基纤维素与透明质酸钠的质量比为1:(1.5～4)；
所述的治疗糖尿病的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
S1.将盐酸二甲双胍、泰格列净混合，加入盐酸二甲双胍、泰格列净总量4～6倍的质量浓度为35％的乙醇溶液，置于50～60℃的水浴加热，搅拌至全溶，得混合液A；
S2.在步骤S1的混合液A中加入粘合剂、添加剂得混合液B，然后加热浓缩，得到相对密度为1.20～1.30的清膏，然后加入填充剂和崩解剂混合，干燥，称重，得药物组合物。
2.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，所述泰格列净、盐酸二甲双胍和添加剂的质量比为1:(150～250):(15～25)。
3.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，所述泰格列净、盐酸二甲双胍和添加剂的质量比为1:230:20。
4.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，所述填充剂包括微晶纤维素和磷酸氢钙中的一种。
5.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂包括羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种。
6.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，所述泰格列净粒径为10～18μm。
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