TWI756500B

TWI756500B - 用以治療第二型糖尿病的組合物、套組及方法

Info

Publication number: TWI756500B
Application number: TW107145487A
Authority: TW
Inventors: 王沛然
Original assignee: 瑞諾華生醫股份有限公司
Priority date: 2017-12-18
Filing date: 2018-12-17
Publication date: 2022-03-01
Also published as: CN111655275B; WO2019120162A1; CN111655275A; AU2018391714A1; TW201927329A

Abstract

本揭示內容關於一種用以治療第二型糖尿病的方法。具體來說，本揭示內容係關於利用野薑花植物萃取物及降血糖劑協同降低患有第二型糖尿病之個體之血糖值的方法。

Description

用以治療第二型糖尿病的組合物、套組及方法

本揭示內容關於一種用以治療高血糖症(hyperglycemia)的方法，特別是用以治療第二型糖尿病(type II diabetes mellitus)的方法。

已知第二型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)具有易受外界環境因素影響的遺傳性因子。第二型糖尿病的潛在病因包含產生胰島素之β細胞的缺陷；肌肉細胞、脂肪細胞及肝細胞對於胰島素反應的改變；以及攝入食物後負責控制碳水化合物及脂質代謝之調控機制的異常。胰島素敏感性的調節受到環境因素和行為的影響，主要是靜態(久坐不動)的生活型態和肥胖。有助於調節肌肉與脂肪細胞對於胰島素敏感性的細胞機制相當複雜，迄今尚未完全了解。據信改變胰島素訊息傳遞途徑、增加細胞內脂肪的量以及提高游離脂肪酸和其他脂肪組織產物的水平可以影響胰島素敏感性。

如果沒有適當地控制或維持穩定，高血糖狀態(hyperglycemic state)將不可避免地導致包含心血管疾病、視力障礙、各種形式的神經病變及認知損害、中風以及末梢血管疾病的合併症(comorbidity)。除了對個體的膳食營養及身體活動進行重大調整之外，常見的治療方法還包含使用抗高血糖藥物及胰島素。由於該疾病是慢性且進行性，到目前為止還沒有能夠逆轉疾病進程的治療方法，因此本領域仍需要一種可用於治療第二型糖尿病的有效方法及/或藥物。

為了給讀者提供基本的理解，以下提供本揭示內容的簡要發明內容。此發明內容不是本揭示內容的廣泛概述，同時非用來識別本發明的關鍵/必需元件或勾勒本發明的範圍。其唯一目的是以簡化的概念形式呈現本揭示內容的一些概念，以作為呈現於後文中更詳細描述的序言。

本揭示內容關於一種可單獨使用或與任何降血糖劑合併使用的藥物，該藥物有效降低高血糖症個體(特別是罹患第二型糖尿病的個體)的血糖值。

據此，本揭示內容一態樣是關於一種用以治療一罹患第二型糖尿病之個體的方法。該方法包含對個體投予有效量之一野薑花(Hedychium coronarium Koenig)植物萃取物及一降血糖劑，其中該合併治療可協同(synergistically)降低該個體的血糖值，據以減緩及/或改善與第二型糖尿病相關的症狀。

根據本揭示內容的實施方式，適用於製備本揭示內容治療方法之野薑花植物萃取物的方法包含： (a) 以一溶劑萃取野薑花(Hedychium coronarium Koenig)的一地上部，以產生一第一萃取物，其中該溶劑為 (1)石油醚(petroleum ether)、(2)正己烷、(3)二氯甲烷、(4)三氯甲烷(trichloromethane)、(5)乙酸乙酯、(6)丙酮或(7)濃度為70至100% (v/v，於水中)的乙醇，或是(8)所述(1)至(7)的任意組合； (b) 將該第一萃取物置入一第一離子交換色層分析管柱； (c) 以一體積比為1:1至1:9的水與乙醇溶液洗滌該第一離子交換色層分析管柱；以及 (d) 以一濃度至少為70%的乙醇沖提該第一離子交換色層分析管柱，以製備該野薑花植物萃取物。

根據本揭示內容一實施方式，以前述方法製備之該野薑花植物萃取物實質上具有如第1A圖所示的HPLC圖譜。

根據本揭示內容一實施方式，以前述方法製備之該野薑花植物萃取物實質上具有如第1B圖所示的HPLC圖譜。

根據本揭示內容一實施方式，降血糖劑可選自由二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑、胰島素、胰島素類似物、雙胍(biguanide)、磺醯脲(sulfonylurea)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)、鈉-葡萄糖共同輸送器2 (sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑、α-醣苷酶(α–glycosidase)抑制劑、類升糖素胜肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受體促效劑以及其組合所組成之群組。

根據本揭示內容之實施方式，DPP-4抑制劑為格列汀(gliptin)。合適的格列汀實例包含但不限於：西他格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、特力格列汀(teneligliptin)、阿洛格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、杜拓格列汀(dutogliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、小蘗鹼(berberine)以及羽扇豆醇(lupeol)。

根據本揭示內容的一實施方式，該方法包含對該個體投予一有效量之該野薑花植物萃取物以及該DDP-4抑制劑。該DDP-4抑制劑較佳為西他格列汀。

根據本揭示內容之實施方式，胰島素類似物可為甘精胰島素(glargine)、德谷胰島素(degludec)或地特胰島素(detemir)。

根據本揭示內容之實施方式，該雙胍可為每福敏(metformin)、苯乙福敏(phenformin)或丁福明(buformin)。根據本揭示內容之較佳實施方式，該方法包含對該個體投予一有效量之該野薑花植物萃取物及該雙胍。該雙胍較佳為每福敏。

根據本揭示內容之實施方式，該磺醯脲為格力本(glibenclamide)、葛立克拉(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)或克吡噻(glipizide)。

根據本揭示內容之實施方式，所述噻唑烷二酮是吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、洛貝格列酮(lobeglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、聶格列酮(netoglitazone)、來格列酮(rivoglitazone)或曲格列酮(troglitazone)。

根據本揭示內容之實施方式，所述SGLT2抑制劑為達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、伊格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、伊碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)、瑞格列淨(remogliflozin etabonate)或埃格列淨(ertugliflozin)。

根據本揭示內容之實施方式，所述α–醣苷酶抑制劑可為阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)或伏格列波糖(voglibose)。

根據本揭示內容之實施方式，所述GLP-1受體促效劑為利拉魯肽(liraglutide)、艾賽那肽(exenatide)、阿必魯肽(albiglutide)或LY2189265。

根據本揭示內容之實施方式，所述方法包含對該個體投予該野薑花植物萃取物以及一雙胍與DDP-4抑制劑之組合。前述雙胍較佳為每福敏，且該DDP-4抑制劑較佳為西他格列汀。

根據本揭示內容之另一實施方式，本發明之方法包含對該個體投予該野薑花植物萃取物以及一雙胍與SGLT2抑制劑之組合。前述雙胍較佳為每福敏，且該SGLT2抑制劑較佳為埃格列淨。

根據本揭示內容之較佳實施方式，可以口服、靜脈內、肌肉內、皮下、跨黏膜或直腸內之途徑對個體個別投予該野薑花植物萃取物以及該降血糖劑。在一較佳實施方式中，係以口服途徑對個體投予該野薑花植物萃取物以及該降血糖劑。據此，可將適用於口服給藥的野薑花植物萃取物以及降血糖劑製成錠劑、丸劑、顆粒、粉末、溶液、懸浮液、糖漿或膠囊。

根據本揭示內容之實施方式，係分別對個體投予每公斤約0.1至1,000毫克之野薑花植物萃取物及降血糖劑。較佳是分別對個體投予每公斤1至500毫克之野薑花植物萃取物及該降血糖劑。

在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。

為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。

I. 定義

為了便於說明，此處統整性地說明本說明書、實施例以及後附的申請專利範圍中所記載的特定術語。除非本文另有定義，本文所有的技術及科學術語與本發明所屬技術領域具有通常知識者習知的術語的意思相同。

除非上下文另有明確說明，本文所使用的單數形式「一」(a, an)以及「該」 (the) 均包含複數形式。本文使用的「約」(about)通常指一給定數值或範圍的10%、5%、 1%或0.5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例或反射角）均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。

本揭示內容使用的「野薑花」(Hedychium coronarium Koenig)是一種草本單子葉植物(目：薑目(Zingiberales)、科：薑科(Zingiberaceae)、屬：蝴蝶薑屬(Hedychium ))。該植物原產於印度、馬來西亞以及喜馬拉雅山脈，通常生長於低海拔地帶。在臺灣，在臺北、新竹、臺中、高雄及屏東的山區、田野及水溝邊均可發現其蹤跡。該植物的地下部包含根莖(形似薑)；而地上部則包含葉子和由葉鞘(leaf sheath)形成的假莖(pseudostem)。葉形為矛型，長40公分、寬７公分，且葉子表面光滑，背面則具短絨毛。花的唇狀部(Lip)與花瓣為白色且具香味。野薑花植株可達約1至2公尺高，為叢生，適於盆栽及插花。嫩芽跟根莖可食。野薑花也被稱為蝴蝶薑(butterfly ginger)、蝴蝶花(butterfly lily)、薑花(ginger lily)、薑蘭(ginger orchid)、白蝴蝶花(white butterfly lily)、Gandasuli (印尼、馬來西亞等地之俗名)以及Kamia (菲律賓等地之俗名)。

本文使用的術語「治療」或「處理」(treatment)是用於指獲得一想要的藥理作用及/或生理作用，例如降低一高血糖症個體之血糖值。就完全或部份預防疾病或其症狀而言，前述作用可以是預防性的；以及/或是，就完全或部份治療疾病及/或肇因於該疾病不良影響而言，前述作用可以是治療性的。本文使用的「治療」或「處理」包含但不限於對一哺乳動物(特別是人類)之疾病的預防性(例如：預防(prophylactic))、治癒性或是緩解性治療；以及包含：(1)對可能易患該疾病但尚未被診斷出來患有該疾病的一個體，其所發生的疾病或病症(例如：糖尿病或其相關症狀)進行預防(preventative)(例如：預防(prophylactic))、治癒性或是緩解性治療；(2)抑制一疾病(例如：藉由促進產生胰島素之β細胞增殖、或是抑制該些細胞的細胞凋亡)；或(3)緩解一疾病(例如：減低與該疾病相關的症狀)。

術語「投予」、「給藥」、「施用」或「投藥」(administered、administering或administration)在在本文中可互換使用，以指一種遞送方式，其包含但不限於：以口服、靜脈內、肌肉內、腹腔內、動脈內、顱內、跨黏膜(例如：吸入和鼻內)或皮下等方式投予本發明之一藥劑(例如化合物或組合物)。在較佳的實施方式中，可將本揭示內容野薑花的植物萃取物製成適於口服給藥的組合物。

本揭示內容使用的「有效量」(an effective amount)是指在特定所需時間內，對治療高血糖症導致的疾病可達成預期結果的有效劑量。舉例來說，在糖尿病的治療中，可有效減少、預防、延緩、抑制或阻止任何與糖尿病相關之症狀的一藥劑(即，本發明化合物)。藥劑的有效量非必須治癒疾病或病症但可提供針對一疾病或病症加以治療，像是延後疾病或病症的發作、限制或阻礙疾病或病症的發作、或是使疾病或病症症狀得到改善。特定有效量或足量可隨著各種因素變化，像是預治療的特定病症、病患的生理狀況(例如病患的體重、年紀或性別)、所治療哺乳類或動物的種類、治療時間、並行療程的性質(如果有的話)、以及使用的具體製劑等。舉例來說，可將有效量表示成每日活性藥劑的總質量(例如以公克、毫克或微克來表示)；或表示成每公斤體重的活性藥劑重量。有效量可以合適的形式分成一次、兩次或多次劑量，藉此在指定時段內以一次、兩次或多次給藥。

在本文中，術語「個體」、「受試者」(subject)或是「病患」、「患者」(patient)可互換地使用，且意思是指能夠以本揭示內容的化合物治療的哺乳類動物(包含人類)。所述「哺乳動物」(mammal)是指哺乳綱(class)的所有成員，其包含人類、靈長類、馴養動物及家畜(例如兔、豬、羊、牛)以及動物園圈養動物、用於運動的動物或寵物；以及囓齒類(例如小鼠與大鼠)。再者，除非明確指出性別，否則「個體」或「受試者」(subject)或「病患」、「患者」(patient)一詞均有包含男性(雄性)及女性(雌性)。因此，術語「個體」、「受試者」、「病患」或「患者」包含受益於本揭示內容的治療方法的任何哺乳動物。「個體」、「受試者」、「病患」或「患者」的例示包含，但不限於：人類、大鼠、小鼠、天竺鼠、猴、豬、山羊、牛、馬、犬、貓、鳥及禽類。在較佳的實施方式中，個體是一人類。

本揭示內容使用的「協同降低」(synergistically reduction)一詞 (例如，降低血糖值) 是透過本揭示內容野薑花植物萃取物與降血糖劑之組合達成的效果，可優於分別使用本揭示內容野薑花植物萃取物或降血糖劑所達成之效的總和。優點在於，這樣的綜效(synergy)可於相同劑量下提供更好的效力。

本揭示內容使用的「與第二型糖尿病相關之症狀」(symptoms related to type II diabetes mellitus) 一詞是指包含急性及/或慢性症狀，其至少包含高血糖、胰島素抗性、口渴及/或饑餓感增加、頻繁排尿、體重不正長減輕、疲累、瘡癒合慢。

本文使用的「賦形劑」(excipient)一詞，是指可形成活性藥劑之載體(vehicle/carrier)的任何惰性物質(例如粉末或液體)。賦形劑通常是安全、無毒，且在廣義上還可包含任何製藥工業用於製備藥學組合物的任何已知物質，像是填充劑、稀釋劑、凝集劑、黏合劑、潤滑劑、助滑劑、穩定劑、著色劑、潤濕劑、崩散劑等)。

II. 第二型糖尿病之治療

整體而言，本發明涉及新發現野薑花之植物萃取物可與已知的降血糖劑(例如DDP-4抑制劑)協同地作用，以降低一糖尿病個體，特別是針對第二型糖尿病個體的空腹血糖值(fasting blood glucose level)。據此，野薑花植物萃取物可作為任何已知降血糖劑的附加藥物，用於治療第二型糖尿病。

在此方面，本揭示內容一具體態樣是關於一種治療患有第二型糖尿病之個體的方法。前述方法包含以下步驟：對該個體投予一有效量之野薑花植物萃取物及降血糖劑，其中合併治療可協同降低該個體的血糖值。

較佳是根據美國專利申請號15/359,555、或是美國專利公告號9,023,407描述的方法，來製備本揭示內容之野薑花植物萃取物，特別是從野薑花地上部獲得的乙醇萃取物。該些揭示內容納入為本揭示內容的一部份以供參照。

較佳地，本揭示內容的植物萃取物係藉由包含以下步驟之方法製備： (a) 透過一第一溶劑萃取一野薑花(Hedychium coronarium Koenig)的一地上部，以產生一第一萃取物，其中該第一溶劑為 (1)石油醚(petroleum ether)、(2)正己烷、(3)二氯甲烷、(4)三氯甲烷、(5)乙酸乙酯、(6)丙酮或(7) 濃度為70至100% (v/v，於水中)的乙醇，或是(8)該(1)至(7)的任意組合； (b) 將該第一萃取物置入一第一離子交換色層分析管柱； (c) 以一體積比為1：1至1：9的水與乙醇溶液洗滌該第一離子交換色層分析管柱；以及 (d) 以一濃度至少為70%的乙醇沖提該第一離子交換色層分析管柱，以製備該植物萃取物。

根據本揭示內容之實施方式，以濃度為95%之乙醇 (v/v，於水中)萃取野薑花的地上部(例如假莖及/或葉子)。

所製備的野薑花植物萃取物可進一步接受至少一液相層析(例如：高效液相層析(high performance liquid chromatography，以下以HPLC代稱)處理。根據本揭示內容較佳實施方式，對野薑花植物萃取物進行一次HPLC處理。根據本揭示內容其他較佳實施方式，對野薑花植物萃取物進行至少兩次HPLC處理，以利後續純化。根據本揭示內容一較佳實施方式，本發明之野薑花植物萃取物之特徵在於實質上具有如第1A圖所繪示之HPLC圖譜。根據本揭示內容之另一較佳實施方式，本發明之野薑花植物萃取物之特徵在於實質上具有如第1B圖所繪示之HPLC圖譜。

根據本揭示內容之較佳實施方式，是與一或更多降血糖劑一同投予該野薑花植物萃取物，其可達成在個體中協同降低血糖值的功效。可使用任何已知的降血糖劑。較佳地，降血糖劑為二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑、胰島素、胰島素類似物、雙胍、磺醯脲、噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)、鈉-葡萄糖共同輸送器2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑、α-醣苷酶(α–glycosidase)抑制劑、類升糖素胜肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)受體促效劑或其組合。

DPP-4抑制劑為格列汀(gliptin)，合適實例包含但不限於西他格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、特力格列汀(teneligliptin)、阿洛格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、杜拓格列汀(dutogliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、小蘗鹼(berberine)以及羽扇豆醇(lupeol)。較佳地，DPP-4抑制劑是西他格列汀。

本文使用「胰島素」(insulin)一詞，是指純化的、合成的及/或生物技術衍生的產品，其在結構、用途以及預期效果方面與天然存在的胰島素相同或相似，並且具有治療糖尿病的價值。舉例來說，胰島素可直接從哺乳類的胰臟組織中回收，例如從家畜(如，豬)的胰臟腺回收。替選的方式是，也可透過重組技術製備胰島素。

胰島素類似物的實例包含，但不限於甘精胰島素、德谷胰島素以及地特胰島素。

雙胍的合適實例包含但不限於，每福敏、苯乙福敏以及丁福明。

磺醯脲的合適實例包含但不限於，格力本(glibenclamide)、葛立克拉(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)或克吡噻(glipizide)。

TZD的合適實例包含吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、洛貝格列酮(lobeglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、聶格列酮(netoglitazone)、來格列酮(rivoglitazone)或曲格列酮(troglitazone)，然不限於此。

SGLT2抑制劑之實例包含達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、伊格列淨(Ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、伊碳酸舍格列淨(sergliflozin etabonate)、伊碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)或埃格列淨(ertugliflozin)，然不限於此。

α–醣苷酶的合適實例包含阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)或伏格列波糖(voglibose)，然本發明不限於此。

GLP-1受體促效劑的合適實例包含利拉魯肽(liraglutide)、艾賽那肽(exenatide)、阿必魯肽(albiglutide)或LY2189265，然本發明不限於此。

根據本揭示內容之某些實施方式，係一併投予野薑花植物萃取物係與DDP-4抑制劑(例如：西他格列汀)，其中該合併治療可協同降低血糖值。

根據本揭示內容之其他實施方式，對一亟需之個體合併投予野薑花植物萃取物與雙胍(例如：每福敏)，其中合併治療可協同降低血糖值。

根據本揭示內容之另一實施方式，對一亟需之個體合併投予野薑花植物萃取物與SGLT2抑制劑(例如埃格列淨)，其中，合併治療可協同降低血糖值。

根據本揭示內容又一實施方式，對一亟需之個體合併投予野薑花植物萃取物與雙胍(例如：每福敏)，以及DDP-4抑制劑(例如西他格列汀)，其中合併治療可協同降低血糖值。

根據本揭示內容再一實施方式，對一亟需之個體合併投予野薑花植物萃取物與雙胍(例如，每福敏)，以及SGLT2抑制劑 (例如：埃格列淨)，其中該合併治療可協同降低血糖值。

根據本揭示內容的實施方式，可個別對一亟需治療的個體投予每日0.1至2,000毫克之野薑花植物萃取物和降血糖劑，例如每日 0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990、1,000、1,100、1,200、1,300、1,400、1,500、1,600、1,700、1,800、1,900及2,000毫克的量；較佳是個別投予每日約0.5至800毫克的野薑花植物萃取物和降血糖劑，例如每日0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790及800毫克的量；更佳是個別投予每日約1至500毫克之野薑花植物萃取物和降血糖劑，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490及500毫克的量。根據本揭示內容特定實施方式，野薑花植物萃取物及降血糖劑(即：西他格列汀)是分別以約每公斤11毫克及約每公斤3.5毫克的量投予一人類個體。

根據本揭示內容之實施方式，可分別地透過任何合適的途徑投予野薑花植物萃取物或降血糖劑，該些途徑包含但不限於口服、靜脈內、肌肉內、腹腔、動脈內、顱內以及皮下等途徑。在較佳實施方式中，分別對一亟需之個體口服投予一有效量之野薑花植物萃取物及降血糖劑。

本揭示內容也包含用於治療第二型糖尿病的藥學組合物。前述組合物包含野薑花植物萃取物、一降血糖劑以及一藥學上可接受的賦形劑。任何已知的降血糖劑可用於本發明組合物中。較佳地，降血糖劑為一二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑、胰島素、胰島素類似物、雙胍、磺醯脲、噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)、鈉-葡萄糖共同輸送器2 (sodium-glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制劑、α-醣苷酶(α–glycosidase)抑制劑、類升糖素胜肽1 (glucagon-like peptide 1 (GLP-1)受體促效劑或其組合。

為了製備藥學組合物，將野薑花植物萃取物與一降血糖劑以及合適的賦形劑混合，並製成可適於口服、靜脈內、肌肉內、皮下、動脈內、顱內、跨黏膜(例如吸入、口頰或鼻內)或直腸內給藥的劑量形式。合適賦形劑為本技術領域所習知，且均於，例如《藥物賦形劑手冊》(Kibbe (ed.), 3rd Edition (2000)，美國藥師協會，華盛頓特區)、以及《雷明頓的製藥科學》(Remington's Pharmaceutical Sciences) (Gennaro (ed.), 20th edition (2000), Mack Publishing Inc., Easton, 賓州)中均有描述，其關於賦形劑和劑型的公開內容，在此引入做為參考。舉例來說，合適的賦形劑包含但不限於，澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、結合劑、崩散劑、潤濕劑、潤滑劑(重複出現)、乳化劑、著色劑、離形劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、塑化劑、膠凝劑、增稠劑、硬化劑、瞬凝劑(flash-setting agent)、懸浮劑、界面活性劑、保濕劑、載體、穩定劑、抗氧化劑以及其組合。

通常將藥學組合物製成適於以任何期望途徑投予給一個體的劑量形式。本領域具有通常知識者熟悉適用於本發明的各種劑量形式。在任何給定情況下，最合適的途徑將取決於所治療及/或處理的疾病的性質和其嚴重程度。舉例來說，藥學組合物可配製以口服、靜脈內、肌肉內、腹腔內、動脈內、顱內、跨黏膜(例如：吸入、頰的及鼻內)或皮下給藥。藥學組合物較佳是配製成口服給藥。舉例來說，適於口服給藥之藥學組合物的劑量形式包含：錠劑、丸劑、顆粒、粉末、溶液、懸浮液、糖漿或膠囊。至於錠劑、丸劑、顆粒或粉末等固體劑量形式之製備方法，可透過使用藥學上可接受的載體(例如賦形劑、結合劑或崩散劑等)。適用於口服給藥的固體劑量形式可視需求以包衣和外殼(像是腸溶衣以及用以修飾釋放速率的包衣)進行刻痕或製備。此外，可以使用本領域已知的任何賦形劑將任何固體劑型密封在軟質和硬質的明膠膠囊中。

野薑花植物萃取物及降血糖劑也可配製成適於口服給藥的液體劑量型式。合適的製劑包含乳化劑、溶液、懸浮液或糖漿，其可藉由使用本技術領域常用的稀釋劑(像是水、甘油、醇類、植物油等)來製備。液體製劑可任選地包含佐劑，像是潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑以及防腐劑。也可以軟質明膠膠囊充填該液體製劑。舉例來說，液體可包含一攜帶野薑花植物萃取物及降血糖劑的溶液、懸浮液、乳化劑、沉澱物或任何其餘期望的液體培養基。可將液體設計成改善野薑花植物萃取物及降血糖劑於釋放時的溶解度，或可設計成在釋放時形成含有藥物的乳化相或分散相。前述技術的實例是本領域的通常知識。軟質明膠膠囊可根據需求使用功能性包衣，例如可延緩該藥物釋放的包衣。

在注射給藥(或非經口給藥，parenteral administration)的情況下，可將野薑花植物萃取物以及降血糖劑製備成用於靜脈內、皮下或肌肉內給藥的可注射形式。可藉由將野薑花植物萃取物及降血糖劑溶於水溶性溶液(像是生理食鹽水)中、或是溶於由有機酯類組成的非水溶性溶液(例如丙二醇、聚乙二醇或植物油(例如芝麻油))來製備前述注射劑。

在經皮給藥的情況下，舉例來說，可以使用像是軟膏或乳霜的劑量型式。可將野薑花植物萃取物及降血糖劑透過與脂肪或油等類似物混合來製備前述軟膏；而乳霜則可透過將野薑花植物萃取物及降血糖劑與乳化劑混合來生成。也可將經皮製劑製成液體形式或粉末配方。在液體配方中，水、鹽溶液、磷酸鹽緩衝液、醋酸鹽緩衝液以及類似物等可做為基底；也可含有界面活性劑、抗氧化劑、穩定劑、防腐劑或增黏劑。在粉末配方的話，則可含有吸水材料，像是水溶聚丙烯酸酯(water-soluble polyacrylate)、纖維素低烷酯類、聚乙二醇、聚乙烯氫吡咯酮(polyvinyl pyrrolidone)、澱粉酶等；以及非吸水性材料，諸如纖維素、澱粉、膠、植物油或交聯聚合物。此外，粉末配方也可加入抗氧化劑、著色劑及防腐劑。液體或粉末配方可透過使用噴霧裝置給藥。

在直腸給藥的情況下，則是明膠軟膠囊的塞劑形式。

在經由口鼻呼吸吸入的情況下，可通過一吸入氣溶膠噴霧將含有野薑花植物萃取物及降血糖劑以及一般用於此目的之藥學賦形劑的溶液或懸浮液吸入。抑或是，透過可讓粉末與肺部直接接觸的吸入器來投予粉末形式的野薑花植物萃取物及降血糖劑。可視情況加入藥學上可接受的載體(例如等滲劑、防腐劑、分散劑或穩定劑)於前述配方中。另，更可視需求以過濾或以高溫或輻射對該些配方加以滅菌。

一般而言，以每日2次、3次、4次、5次、6次或以上之次數，對個體投予單一劑量或多份劑量之包含野薑花植物萃取物及降血糖劑的藥學組合物。亦或是，可以每二日、每三日、每四日、每五日、每六日或以上投予一次。在一較佳實施方式中，是每日投予一次藥學組合物。在其他實施方式中，是每日投予兩次藥學組合物。

本揭示內容的另一態樣是關於一種可用以治療第二型糖尿病的套組。套組至少包含一第一容器，內含本揭示內容之野薑花植物萃取物；一第二容器，包含一降血糖劑；以及一圖例，以提供一使用者如何投予該野薑花植物萃取物及該降血糖劑以治療第二型糖尿病的使用操作說明。

根據本揭示內容的較佳實施方式，套組包含兩個容器，其中第一容器包含野薑花植物萃取物的劑量形式，而第二容器包含DDP-4抑制劑(如：西他格列汀)、雙胍、SGLT2抑制劑或前述組合之任一的劑量形式；同時套組還包含一圖例，用以提供一使用者該套組的使用操作說明。圖例可以是小冊子、磁帶、CD、VCD或DVD之形式。

可將本揭示內容套組的野薑花植物萃取物及降血糖劑個別配製為適於透過任何預期路徑投予至一個體之劑量形式。本領域具有通常知識者熟悉適用於本發明的各種劑量形式。在任何給定情況下，最合適的途徑將取決於所治療及/或處理的疾病的性質和其嚴重程度。舉例來說，可將本揭示內容之野薑花植物萃取物及降血糖劑製備成可口服、靜脈內、肌肉內、腹腔內、動脈內、顱內、經黏膜(例如：吸入、口頰或鼻內)或皮下給藥的配方。較佳地，可個別口服投予本揭示內容的野薑花植物萃取物及降血糖劑。

現參考以下實施例進一步詳細描述本揭示內容。然而，應當理解本揭示內容不受具體實施例限制。

實施例

材料與方法

實驗動物

本實驗主要使用非胰島素依賴型糖尿病的(Non-insulin dependent diabetic mellitus，NIDDM) db/db雄性小鼠(BKS.Cg- Dock 7^m +/+ Lepr^db /JNarl)。主要由國家實驗研究院國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center (NLAC)，臺北)或傑克遜紀念實驗室(The Jackson Laboratory，Bar Harbor，緬因州，美國)提供實驗動物。該些實驗小鼠展現高胰島素血症、高血糖症以及胰島萎縮。本實驗主要使用9-13週齡的小鼠。

將所有老鼠飼養於動物房中，溫度控制在20至24℃、濕度為50至80%)且12小時/12小時白日/黑夜循環(開燈時間設為7:00 a.m.)，食物及水則任意採食。根據《實驗動物照護及使用指南：第八版》("Guide for the Care and Use of Laboratory Animals: Eighth Edition")，國家學院出版社(National Academies Press)，華盛頓特區，2011年)所述之相關規範，於AAALAC認可的實驗室動物房(歐陸集團汎球生物藥劑研發股份有限公司)中進行動物實驗。

NIDDM小鼠及治療

使NIDDM小鼠適應至少五天，然後在禁食過夜(第0天)後，平均血糖值大於180 mg/dl時進行分組治療。在後述實施例2的部分，從第1天開始透過口服胃管灌食，將測試化合物(即：野薑花植物萃取物(第1天至第14天口服投予每公斤40毫克之劑量；第14至第28天口服投予每公斤80毫克之劑量)、西他格列汀(投予每公斤40毫克之劑量)或是野薑花植物萃取物與西他格列汀之組合)以指定劑量餵食每隻小鼠，並連續餵食27天直到第28天。在後述實施例3，則從第1天開始透過口服胃管灌食，將測試化合物(即：僅野薑花植物萃取物(第1天至第28天口服投予每公斤40毫克之劑量)、或野薑花植物萃取物與每福敏(口服投予每公斤150毫克之劑量)、西他格列汀(口服投予每公斤40毫克之劑量)或埃格列淨(口服投予每公斤10毫克之劑量)以指定劑量餵食每隻小鼠，並連續餵食27天直到第28天。

在禁食過夜後的指定天數測量血糖、胰島素、糖化血紅素(glycated haemoglobin，HbA1c)之數值。接著，以口服耐糖試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)評價各治療處理對葡萄糖恆定的影響。同時在實驗期間亦測量每隻受試小鼠的體重。

口服耐糖試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)

將前述的db/db小鼠隨機分成四組：(1)載體控制組；(2) HC植物萃取物(每公斤80毫克)組；(3) 西他格列汀(每公斤40毫克)組；以及(4) HC植物萃取物(每公斤80毫克) + 西他格列汀(每公斤40毫克)組。

先使小鼠禁食5小時，接著分別接受指定的治療。30分鐘之後，對每隻小鼠口服胃管灌食(p.o.)每公斤10mL的葡萄糖溶液(濃度為每公斤水含2克葡萄糖)。在0、30、60、90以及120分鐘的間隔抽取每隻小鼠的血，並對其測量該血糖值(mg/dl)。

統計

結果表示為平均值 ± 平均值的標準誤差(SEM)。使用非配對司徒頓的t檢定(unpaired student’s t-test)或單因素變異數分析(one-way ANOVA)，來統計比較物質治療與載體治療之組別的差異。若相較於載體控制組，P＜ 0.05，則認定具有顯著差異。

實施例1：製備野薑花植物萃取物

一般而言，是根據美國專利公告號9,023,407描述的流程來製備野薑花(Hedychium coronarium Koenig，本實施例以下段落簡稱為HC)的地上部之萃取物。該些揭示內容納入為本揭示內容的一部份以供參照。

1.1製備乙醇萃HC植物萃取物

HC乾燥葉及假莖，以15倍體積之95%乙醇(EtOH)萃取兩次(體積比例為1：15)。濃縮前述95%乙醇萃取物並使其通過Diaion®管柱，依次用 H₂ O及95% EtOH (2：8)(F1)、95% EtOH (F2)、95%EtOH與乙酸乙酯(EtOAc) (1：1) (F3)沖提。收集F2餾分(或是「HC植物萃取物」)用於後續之葡萄糖耐受性實驗。

第1A圖則呈現特徵性高效液相層析(HPLC)圖譜之前述F2餾分，其中HPLC是於下列條件執行：於0分鐘的流動相：66% MeOH/34% H₂ O；於60分鐘的流動相：100% MeOH/0% H₂ O；於76分鐘的流動相：100% MeOH/0% H₂ O；於78分鐘的流動相：66%MeOH/34% H₂ O；以及於86分鐘的流動相：66%MeOH/34% H₂ O；流速：每分鐘1.0毫升；以及偵測波長：254 nm。

1.2製備水萃HC植物萃取物

HC乾燥葉及假莖，以15倍體積之50%乙醇萃取兩次(體積比例為1：15)(w:v=1:15 )。濃縮前述50%乙醇萃取物並使其通過Diaion®管柱，依次用H₂ O以及30%的乙醇沖提，以製備HC植物萃取物。

使用線性梯度的乙腈(ACN)及含有0.1%之三氟乙酸(TFA)的水，使所得HC植物萃取物接受HPLC分析，且所展現的特徵高效液相層析圖譜呈現於第1B圖。其中，於以下條件進行HPLC 分析：於0分鐘的流動相：10% ACN (含0.05% TFA)/ 90% H₂ O (含0.05% TFA)；於80分鐘的流動相：17% ACN (含0.05% TFA)/ 83% H₂ O (含0.05% TFA)；於90分鐘的流動相：100% ACN (含0.05% TFA)/0% H₂ O (含0.05% TFA)；於100分鐘的流動相：100% ACN (含0.05% TFA)/0% H₂ O (含0.05% TFA)；於102分鐘的流動相：10% ACN (含0.05% TFA)/90% H₂ O (含0.05% TFA)；以及於110分鐘的流動相：10% ACN (含0.05% TFA)/90% H₂ O (含0.05% TFA)；流速：每分鐘1.0 毫升；以及偵測波長：254 nm。

實施例2：以HC植物萃取物與DDP-4抑制劑合併處理糖尿病小鼠之血糖值及葡萄糖耐受性試驗

在本實施例中，使用NIDDM小鼠(該些小鼠出生時胰島素信號級聯反應(cascade)的輕微缺陷，導致胰島素抗性且逐漸發展成糖尿病表型)來評估實施例1的HC植物萃取物及/或西他格列汀(即，DDP-4抑制劑)對血糖及葡萄糖耐受性的程度。以「材料與方法」一節描述的方式處理本實驗動物(小鼠)。

如預期的，HC植物萃取物(每公斤80毫克)及西他格列汀(每公斤40毫克)分別導致NIDDM小鼠之空腹血糖值降低；然而，更令人驚訝的是，相較於僅以HC植物萃取物或西他格列汀處理NIDDM小鼠，當同時投予HC植物萃取物與西他格列汀，給予葡萄糖後30分鐘發現空腹血糖值的協同降低(第2圖)。

進一步分析在葡萄糖處理後30分鐘時間點的數據，如第3圖所示。僅HC植物萃取物(每公斤80毫克)降低約10.5%的總血糖值、西他格列汀(每公斤40 毫克)則降低約11.3%的總血糖值，這觀察顯示西他格列汀比HC植物萃取物更稍微有效果。然而，當一起投予HC植物萃取物與西他格列汀時，可發現降低76.7%的總血糖值。

實施例3：DDP-4抑制劑、雙胍或SGLT2抑制劑的任一種與HC植物萃取物合併處理對NIDDM小鼠的血糖值及糖尿病發病

在本實施例中，在NIDDM小鼠中進一步調查HC植物萃取物(每公斤80毫克)及下列至少一種降血糖劑對空腹血糖值及糖化血紅素(HbA1c)的綜合影響。降血糖劑是每福敏(每公斤150毫克)、西他格列汀(每公斤40毫克)、埃格列淨(每公斤10毫克)或其組合。

簡言之，對NIDDM小鼠(約9週齡)口服投予測試化合物４週，初始(即第1天)以及為期4週之治療結束時(即第29天)測量血糖值。再者，在為期4週治療結束時(即第29天)進行口服耐糖試驗(OGTT)，以評估每種治療對葡萄糖恆定的影響。根據梯形法則，藉由將基線以上的血糖值積分以估計增量血糖之曲線下面積(area under the curve，AUC)。執行單因素變異數分析以評估每種治療之間的顯著性。

3.1每福敏以及HC植物萃取物、DDP-4抑制劑或SGLT2抑制劑之任一種的合併治療以顯著地改良葡萄糖耐受性

參考第4圖，其繪示HC植物萃取物(每公斤80毫克)、西他格列汀(每公斤40毫克)或埃格列淨(每公斤10 毫克)的任一種與每福敏(每公斤150毫克)合併處理所降低的血糖值。三種組合均可有效地降低血糖值。相較於控制組，HC植物萃取物及每福敏的組合降低增量血糖曲線下面積約59%，而每福敏及西他格列汀(每公斤40 毫克)之組合或是每福敏與埃格列淨(每公斤10毫克)之組合則分別降低增量血糖曲線下面積約56%與39%。

據此，相較於已知的藥物例如DPP-4 抑制劑及SGLT2抑制劑，本揭示內容之HC植物萃取物更有效地促進每福敏降低血糖值的作用。

3.2 HC植物萃取物、雙胍以及DDP-4抑制劑協同延緩糖尿病發病的進程

先參閱第5圖，其繪示以經HC植物萃取物(每公斤80毫克)、每福敏(每公斤150毫克)以及西他格列汀(每公斤40 毫克)合併治療之空腹血糖值。如圖所示，相較分別與每福敏及西他格列汀合併，僅投予HC植物萃取物在第29天(D29)更有效地降低血糖值。出乎預期地，藉由將HC植物萃取物包藏在每福敏及西他格列汀組合中，可達成協同降低血糖值至背景血糖值(第1天，D1)。

此外，第6圖繪示的增量血糖結果，證實HC植物萃取物、每福敏以及西他格列汀之組合產生總血糖協同降低之功效(相較於控制組的血糖值而言)，且降低約123%。

3.3 HC植物萃取物、雙胍及SGLT2抑制劑協同延緩糖尿病發病進程

參考第7圖，其繪示了經HC植物萃取物(每公斤80毫克)、每福敏(每公斤150毫克)以及埃格列淨(每公斤10毫克)合併治療之血糖值結果。如圖所示，相較於控制組，僅HC植物萃取物、以及每福敏與埃格列淨之組合均可有效地降低血糖值。出乎預期的結果是，將HC植物萃取物包藏在每福敏及埃格列淨組合中，可協同降低增量血糖曲線下面積高達90.8%，相比之下，僅HC植物萃取物僅能降低26.7%，每福敏+埃格列淨僅能降低38.9%。

總結而言，本實施例中的數據表明，本揭示內容的HC植物萃取物可於NIDDM小鼠中協同改善血糖控制，包含延緩糖尿病發病的進程。

實施例4：HC植物萃取物做為第二型糖尿病患者每福敏的附加治療劑

在本實施例中，於治療患有第二型糖尿病之患者的臨床試驗上，使用本揭示內容HC植物萃取物作為每福敏的附加治療劑。

針對臺灣被診斷患有第二型糖尿病的20-70歲患者進行臨床試驗，每個患者接受指定的治療。執行口服耐糖試驗，並按照「材料與方法」一節所述的指定時間採集血液樣品。

透過三軍總醫院內湖院區進行開放標籤(open-label)、單中心隨機化試驗。於知情同意下登記符合下列納入及/或排除條件的六至八個病患。

納入條件(inclusion criteria)： 1. 介於20至70歲之間的男性或女性。 2. 被確診為第二型糖尿病(依照WHO 1999的標準)。 3. 經每日850毫克之每福敏單藥治療至少三個月，未見有效改善第二型糖尿病者。 4. HbA1c值介於7.0 %至9.0%者(包含數值端點) 。 5. BMI最高35 kg/m² 。 6. 受試者有意願且能遵守研究程序並簽署知情同意書。

排除條件(exclusion Criteria)： 1. 已知或懷疑對本研究產品的任何成分過敏。 2. 在試驗期間為孕期、哺乳期或是停經前仍具有生育潛力，但沒有採取至少兩種型式之避孕措施(其中至少有一種必須是障礙避孕法)。註記：包含以下形式則可接受： 1. 已建立使用口服、注射或植入激素的避孕方法。 2. 放置宮內節育器(intrauterine device，IUD)或含黃體素子宮內避孕器(intrauterine system，IUS)。 3. 障礙避孕法：塗有殺精泡沫/膠/塗層/乳膏/塞劑的保險套或閉合帽(隔膜或子宮頸/陰道穹帽)。 3. 在本試驗前四週內參與另一項臨床試驗且接受一研究藥物。 4. 肝功能受損定義為丙胺酸胺基酸轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬胺酸鹽轉胺酶(aspartate transaminase，AST)或鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)為參考上限的至少2.5倍。 5 腎功能受損定義為男性血清-肌內醯胺至少為1.3 mg/dL (至少115 µmol/L)，而女性血清-肌內醯胺至少為1.2 mg/dL (至少106 µmol/L)。 6. 由研究者判斷進入試驗可能對受試者有害的任何不受控制的疾病或任何疾病史(例如甲狀腺機能亢進)。 7. 根據仿單揭示的每福敏禁忌。 8. 目前接受系統性皮質類固醇治療。 9. 在過去兩週內具有或服用被認為會影響血糖控制的高量維他命C (每日高於等於1,000毫克)、其他保健品和草藥。罹患心臟疾病(包含心搏徐緩(bradycardia)、傳導障礙(conduction disturbance)、竇房結綜合症(sinus node syndrome)、心臟衰竭(heart failure)、高血壓、心臟病)的病史及/或身體發現有心臟疾病。

允許每個登記的受試者連續14.5天接受本揭示內容的HC植物萃取物(330 mg，每日兩次)作為附加治療，同時常規接受每福敏，且不調整原有給藥方案。無第二型糖尿病的其他額外藥物/治療方法。在給予每福敏(單獨)或HC植物萃取物(330毫克，每日兩次)+每福敏(14.5日)之後執行口服耐糖試驗。要求所有的受試者在給藥之前禁食至少10小時，以避免可能因攝取食物引起的任何效果。

參考第8圖，其繪示接受每福敏及本揭示內容HC植物萃取物之合併治療的受試者顯著地降低血糖值(相較於僅每福敏，本揭示內容之HC植物萃取物降低35%)。結果證實，本揭示內容的HC植物萃取物可做為每福敏的附加治療劑。

總結而言，臨床試驗的結果與動物實驗的結果呈現一致性。具體而言，當HC植物萃取物與每福敏、西他格列汀、埃格列淨或其組合一同施用均可協同地降低血糖值，因此本揭示內容的HC植物萃取物適於作為目前第二型糖尿病藥物(例如雙胍、DPP-4 抑制劑以及SGLT2抑制劑)的附加藥物。

應當理解的是，前述對實施方式的描述僅是以實施例的方式給出，且本領域所屬技術領域中具有通常知識者可進行各種修改。以上說明書、實施例及實驗結果提供本發明之例示性實施方式之結構與用途的完整描述。雖然上文實施方式中揭露了本發明的各種具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。

無

為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下：

第1A圖為根據本揭示內容之實施例1.1製備的野薑花植物萃取物的HPLC圖譜；

第1B圖為根據本揭示內容之實施例1.2製備的野薑花植物萃取物的HPLC圖譜；

第2圖為根據本揭示內容實施例2所繪示之一折線圖，其闡述野薑花植物萃取物(HC)及/或西他格列汀對於NIDDM小鼠血糖值之效果；

第3圖為一長條圖，其闡述第2圖曲線下的累積總血糖值之結果；

第4圖為根據本揭示內容之實施例3.1所繪示之一長條圖，其闡述野薑花植物萃取物(HC)、西他格列汀(SITA)或埃格列淨(ERTU)之任一種與每福敏(MET)組合對葡萄糖恆定之效果，其中a表示p＜0.05 (相較於控制組)；

第5圖為根據本揭示內容之實施例3.2所繪示之一長條圖，其闡述合併使用野薑花植物萃取物(HC)、每福敏(MET)以及西他格列汀(SITA)可延緩糖尿病發病進程之增效作用(synergistic effect)結果，其中相較於各別治療的結果(以野薑花植物萃取物治療29天相較治療1天之空腹血糖增值：+198 mg/dL，而以西他格列汀/每福敏治療29天相較治療1天之空腹血糖增值：+222 mg/dL)，合併使用野薑花植物萃取物與西他格列汀及每福敏，可協同地延緩糖尿病發病進程(治療29天相較治療1天之空腹血糖增值：+3 mg/dL)；

第6圖為根據本揭示內容實施例3.2所繪示之野薑花植物萃取物(HC)、西他格列汀(SITA)以及每福敏(MET)對葡萄糖恆定的增效作用之結果，其中a表示p＜0.05 (相較於控制組)、b表示p＜0.001 (相較於HC組)以及c表示p＜0.01 (相較於SITA + MET組)；

第7圖為根據本揭示內容實施例3.3所繪示之野薑花植物萃取物(HC)、埃格列淨((ERTU)及每福敏(MET)對葡萄糖恆定的增效作用之結果，其中a表示p＜0.05 (相較於控制組)、b表示p＜0.05 (相較於野薑花植物萃取物)以及c表示p＜0.01 (相較於ERTU + MET組)；以及

第8圖闡述本揭示內容實施例4野薑花植物萃取物(HC)可做為每福敏治療第二型糖尿病患者的附加藥劑，其中a表示p＜0.05 (相較於MET)。

Claims

一種一野薑花(Hedychium coronarium Koenig)植物萃取物及一降血糖劑於製備一藥物之用途，其中該降血糖劑為西他格列汀(sitagliptin)；該野薑花植物萃取物以一方法製備而成，該方法包含：(a)以一第一溶劑萃取野薑花(Hedychium coronarium Koenig)的一地上部，以產生一第一萃取物，其中該第一溶劑為濃度為70至100%(v/v，於水中)的乙醇；(b)將該第一萃取物置入一第一離子交換色層分析管柱；(c)以一體積比為1：1至1：9的水與乙醇溶液洗滌該第一離子交換色層分析管柱；以及(d)以一濃度至少為70%(v/v，於水中)之乙醇沖提該第一離子交換色層分析管柱，以製備該野薑花植物萃取物；且該藥物會協同降低一個體之血糖值，據以治療該個體之第二型糖尿病。
如請求項1所述之用途，其中該野薑花植物萃取物的特徵在於實質上具有如第1A圖或第1B圖所繪示之高效液相層析(high performance liquid chromatography，HPLC)圖譜。
一種用以治療第二型糖尿病之藥學組合物，包含：一野薑花植物萃取物；西他格列汀；以及一藥學上可接受的賦形劑；該野薑花植物萃取物以一方法製備而成，該方法包含：(a)以一第一溶劑萃取野薑花(Hedychium coronarium Koenig)的一地上部，以產生一第一萃取物，其中該第一溶劑為濃度為70至100%(v/v，於水中)的乙醇；(b)將該第一萃取物置入一第一離子交換色層分析管柱；(c)以一體積比為1：1至1：9的水與乙醇溶液洗滌該第一離子交換色層分析管柱；以及(d)以一濃度至少為70%(v/v，於水中)之乙醇沖提該第一離子交換色層分析管柱，以製備該野薑花植物萃取物。
如請求項3所述之藥學組合物，其中該野薑花植物萃取物的特徵在於實質上具有如第1A圖或第1B圖所繪示之高效液相層析(HPLC)圖譜。
一種用以治療第二型糖尿病之套組，包含：一第一容器，其包含一野薑花植物萃取物；以及一第二容器，其包含一降血糖劑；以及一圖例，以提供一使用者如何投予該野薑花植物萃取物及該降血糖劑以治療第二型糖尿病的使用操作說明；其中該降血糖劑為西他格列汀；該野薑花植物萃取物係以一方法製備而成，該方法包含：(a)以一第一溶劑萃取野薑花(Hedychium coronarium Koenig)的一地上部，以產生一第一萃取物，其中該第一溶劑為濃度為70至100%(v/v，於水中)的乙醇； (b)將該第一萃取物置入一第一離子交換色層分析管柱；(c)以一體積比為1：1至1：9的水與乙醇溶液洗滌該第一離子交換色層分析管柱；以及(d)以一濃度至少為70%(v/v，於水中)之乙醇沖提該第一離子交換色層分析管柱，以製備該野薑花植物萃取物。
如請求項5所述之套組，其中該野薑花植物萃取物的特徵在於實質上具有如第1A圖或第1B圖所繪示之高效液相層析(HPLC)圖譜。