JP7434154B2 - 糖尿病および関連する疾患を治療するための医薬的組合せならびに方法 - Google Patents
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Description
医薬組成物は、ブテインまたはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくは誘導体(BTN)と、スルフレチンもしくはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくは誘導体(SLF)ならびに/またはイソリキリチゲニンもしくはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくは誘導体(ILQ)のいずれかまたは両方との組合せを含む。したがって、医薬組成物は、BTNおよびSLF、BTNおよびILQ、またはBTN、SLFおよびILQを含んでもよい。
BTN、SLFおよびILQは、化合物の精製形態から合わせられてもよく、化合物の精製形態は、天然の供給源からの抽出後に精製されたものであってもよく、または合成もしくは半合成により製造されたものであってもよい。ブテイン(Sigma)、イソリキリチゲニン(AK Scientific)およびスルフレチン(BBP)は市販されている。BTN、SLFおよびILQを製造するための当該技術分野において公知の任意の手段が想定され、例えば、SLFはBTNの酸化的環化により得られてもよい(例えば、実施例2を参照)。
本発明者らは、驚くべきことに、BTNおよびILQ、BTNおよびSLFならびにBTN、ILQおよびSLFの組合せがグルコース調節の障害を治療できることを見出した。これらの組合せの良好な効果は、活性成分のあらゆる組合せが同じ有効性を有するものではなく、顕著なことに、BTNの非存在下でのSLFとILQとの組合せを用いる治療は充分な有効性を欠いていたので、特に驚くべきであった。グルコース調節の食事誘導性障害の逆転は、活性のある組合せを用いる治療は、耐糖能および/またはインスリン感受性を少なくとも部分的に回復させることによりグルコースホメオスタシスに正の影響を与えることができることを示唆する。したがって、活性のある組合せは、糖尿病ならびに関連する疾患、状態および/または障害の治療において有用であり得る。
(a)ブテインまたはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくは誘導体(BTN)、ならびに
(b)スルフレチンもしくはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくは誘導体(SLF)、および/または
(c)イソリキリチゲニンもしくはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくは誘導体(ILQ)
を含むキットを提供する。
この実施例は、マウスにおける食事誘導性のグルコース感受性の逆転におけるBTN、SLFおよび/またはILQの有効性を示す一連の実験を記載する。使用したマウスは、ヒト糖尿病および前糖尿病のモデルと考えられる。この実施例の目的のために、表3に示す略語を使用する。
全ての実験のために、12~14週齢の雄C57BL/6マウスをオタゴ大学の動物施設から得た。全ての手順はオタゴ大学動物倫理委員会により承認された。マウスを12:12hの明/暗サイクル下で個々に飼育し、周囲温度は23℃であった。動物は、4週の継続期間にわたり低脂肪食(LFD、10%の脂肪を含有する;カタログ番号D12450B;Research Diets)または高脂肪食(HFD、60%の脂肪を含有する;カタログ番号D12492;Research Diets)のいずれか、および水への自由なアクセスを有した。各実験のために、動物の新たなコホートを用いた。
全ての実験のために、選択された活性成分、すなわち、個々にB、IもしくはS、ミックスまたは抽出物のエタノール溶液を形成した後、0.9wt%のNaCl水性溶液を用いて所望の濃度に希釈することにより配合物を調製した。
全ての実験のために、ダリア「Ruskin Diane」から得た新鮮な閉じたままの花弁(1部)を96%のエタノール(約3部)と接触させることにより抽出物を調製した。必要とされるまで抽出物を-18℃でエタノール溶液として貯蔵した。この抽出物中のRPLC分析により見出されたフラボノイドの量を以下の表4に示す。
実験1~3:化合物の抗糖尿病特性
個々にいずれかの化合物、3つ全ての化合物の混合物(B、SおよびI;以下、「ミックス」と称する)または黄色ダリア「Ruskin Diane」花弁の全抽出物がグルコースホメオスタシスに激しく影響するかどうかを調べるために、ヒト前糖尿病およびグルコース代謝における障害を模倣するためのモデルとしての食事誘導性肥満(DIO)マウスにおいて腹腔内耐糖能試験(ipGTT)を行った。個々の化合物、ミックスまたは全抽出物を、5%のエタノールを含有する0.9%のNaCl中に溶解させ、経口投与した。マウス(n=7~8/群)に4週間の高脂肪食(HFD)または各々の低脂肪食(LFD)のいずれかを給餌し、16時間絶食させ、経口胃管栄養法により異なる化合物/組合せまたはビヒクル(5%のエタノールを含有する0.9%のNaCl)を与えた。例えば、50gのマウスへの投与のために、500μlの体積を有する経口胃管栄養を調製し、経口胃管栄養は、500μgの抽出物または50μgの化合物(複数可)を含有した。投与する胃管栄養の体積をマウス対象の体重に基づいて調整した。経口胃管栄養処置の60分後にグルコース(1.5g/kg体重;0.9%のNaCl中に溶解させた)を腹腔内注射(i.p.)し、ipGTTを行った。新たな外科用メスの刃を用いて尾の先端を切断しながら市販の血糖値測定器(Accu-Check Performa;Roche)を使用して血中グルコースレベルを測定した。統計的検証のために、曲線下面積(AUC)を算出した。
これらの実験は、異なる濃度(20、10、3.3、1、0.33mg/kg体重)を使用する個々の化合物、ミックス(20、10、3.3、1、0.33mg/kg体重)または抽出物(50、20、10、3.3、1mg/kg)の用量応答を確立して最大非有効用量を決定することにより、その後の実験における市販の糖尿病薬と組み合わせた相乗効果の試験を可能とする。マウスに4週のLFDまたはHFDのいずれかを給餌した(実験4および5)。マウスを16時間絶食させた後、以前に記載したようにpGTTを実行した。
BならびにSおよび/またはIが、良好に記載される糖尿病薬メトホルミンおよびプラムリンチドと相乗的に作用してグルコースホメオスタシスに影響するかどうかを解析するために、これらの2つの薬剤についての用量応答実験を実行した。マウスに4週間HFDまたはLFDを給餌し、慢性的にメトホルミン(最後の7日間の経口胃管栄養法、1日2回(12時間の間隔);300、100、50、20、10mg/kg/d、PBS中)またはプラムリンチド(最後の5日間の皮下注射、1日2回(12時間の間隔);1000、200、40、8、1.6μg/kg/d、0.9%のNaCl中)を用いて処置した。マウスの別々のコホートを各々の対照注射を用いて処置した。マウスを16h絶食させ、記載したようにipGTTを行った。
糖尿病剤および我々の化合物について用量応答が確立されたので、この実験では、メトホルミンまたはプラムリンチドの最大非有効用量を選択し、最大非有効用量のミックスと組み合わせて投与して、グルコースホメオスタシスの改善における相乗効果について試験した。したがって、マウスに4週間HFDまたはLFDのいずれかを給餌し、メトホルミン(最後の7日間の経口胃管栄養法、1日2回(12時間の間隔);100mg/kg/d体重、PBS中)またはプラムリンチド(最後の5日間の皮下注射、1日2回(12時間の間隔);200μg/kg/d体重、0.9%のNaCl中)を用いて処置した。良好に記載されている抗糖尿病薬を用いた慢性処置後、マウスを16h絶食させ、激しくミックス(0.33mg/kg;5%のエタノールを含有する)を与えた。60分後、以前に記載したようにipGTTを実行した。
化合物、配合物および抽出物がグルコースホメオスタシスに影響する方法の作用モードを同定するために、AKTのリン酸化(pAKT)を測定することにより中心的なインスリンシグナリングに対する効果を調べた。AKTは視床下部の弓状核におけるインスリンの主な標的である。視床下部におけるインスリン作用の程度を評価するために、リン酸化AKT陽性細胞を計数した。マウスに4週間LFDまたはHFDを給餌し、16h絶食させ、体重をマッチさせた。経心腔的灌流の60分前に、マウスに経口胃管栄養法によりB(10mg/kg)、I(10mg/kg)、S(10mg/kg)、ミックス(3.3mg/kgの各化合物)、抽出物(10mg/kg)またはビヒクル(5%のエタノールを含有する0.9%のNaCl)を与えた。さらに、マウスに経心腔的灌流の15分前にインスリン(1mg/kg)またはビヒクル注射を与えた。抗ホスホAKT Ser473抗体(カタログ番号4058;Cell Signaling Technology)を使用して、Benzler J, et al. Diabetes. 2015;64:2015-27(その内容は、参照することにより全体が本明細書に組み込まれる)において以前に記載されたようにマウス脳冠状凍結切片に対して免疫組織化学を実行した。
GraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software, Inc.)を使用して、一元配置分散分析または反復測定分散分析およびその後に適宜の多重比較検定によりデータを解析した。結果を平均±SEMとして表し、p≦0.05の場合に差異を有意と考えた。
実験1:化合物の抗糖尿病特性
実験1:抽出物およびある特定の化合物の抗糖尿病特性の初めての証明
C57BL/6マウスに4週間HFDまたはLFDを給餌し、10mg/kg(0.9%のNaCl/5%のエタノール中に希釈)のB、I、S、3つ全てのミックスまたはダリア花弁の抽出物を経口により与え、1時間後にipGTTを行った(n=6~7/群)。S、ミックスおよび抽出物は耐糖能を有意に改善させた。
実験2:BはIまたはSのグルコース低下効果に影響を及ぼさない
C57BL/6マウスに4週間HFDまたはLFDを給餌し、3.3mg/kgの各化合物(0.9%のNaCl/5%のエタノール中に希釈)においてB、IおよびB(I+B)、SおよびB(S+B)ならびにミックスを経口により与え、1時間後にipGTTを行った(n=4~10/群)。I+B、S+Bおよびミックスは耐糖能を有意に改善させた。
C57BL/6マウスに4週間HFDまたはLFDを給餌し、3.3mg/kg(0.9%のNaCl/5%のエタノール中に希釈)においてIまたはS、IおよびS(I+S)、またはミックスを経口により与え、1時間後にipGTTを行った(n=5~7/群)。IまたはSは耐糖能を改善させる傾向があり、この効果は両方の存在下で無効化された。
グルコースホメオスタシスを改善させる化合物の相対力価を決定するために、ミックスおよび抽出物の用量応答を行った。それぞれ0.33mg/kgから20mg/kgおよび50mg/kg体重に及ぶ5つの異なる濃度を用いてマウスを処置した。
C57BL/6マウスに4週間HFDまたはLFDを給餌し、異なる濃度(0.9%のNaCl/5%のエタノール中に希釈)においてミックスを経口により与え、1時間後にipGTTを行った(n=4~6/群)。
C57BL/6マウスに4週間HFDまたはLFDを給餌し、異なる濃度(0.9%のNaCl/5%のエタノール中に希釈)において抽出物を経口により与え、1時間後にipGTTを行った(n=6~7/群)。
用量応答実験は、ミックスは4週間HFDを給餌したマウスにおいて1mg/kg体重においてグルコース不耐性を逆転できることを明らかにした。いずれも最大有効用量より低い、広く処方される糖尿病薬メトホルミンと組み合わせたミックスの効果を評価するために、我々は最初に、メトホルミンが耐糖能を改善させることができなくなる最大用量を評価した(実験6)。メトホルミンのこの臨床未満用量の組合せを次にミックスと組み合わせて試験する(実験7)。
C57BL/6マウスに4週間HFDまたはLFDを給餌し、実験の最後の7日間に1日2回(12時間毎)異なる濃度(PBS中に希釈、pH7.7)においてメトホルミンを経口投与した。HFD-CおよびLFD-Cマウスにビヒクル(PBS)を与えた。ipGTTを行ったところ(n=5~7/群)、300mg/kg/dにおいて与えた場合にメトホルミンは耐糖能を有意に改善させた。
C57BL/6マウスに4週間HFDまたはLFDを給餌し、最後の7日間(12時間毎)1日当たり100mg/kg(PBS中に希釈、pH7.7)においてメトホルミンを経口投与した。ipGTTの1時間前にマウスにそれぞれミックスまたは生理食塩水を与えた(n=6~7/群)。
実験6および7におけるメトホルミンを用いて使用した同じ手順をプラムリンチドを用いても使用した。最初に、HFD給餌マウスにおけるプラムリンチドの最大非有効用量を決定した後、最大非有効用量のミックスおよび最小非有効用量のプラムリンチドの併用投与を行った。
C57BL/6マウスに4週間HFDまたはLFDを給餌し、最後の5日間(12時間毎)連日で異なる濃度(PBS中に希釈、pH7.7)においてプラムリンチドをs.c.により与えた。ipGTTを行ったところ(n=5~7/群)、1mg/kg/dにおいて与えた場合にプラムリンチドは耐糖能を有意に改善させた。
C57BL/6マウスに4週間HFDまたはLFDを給餌し、最後の5日間200μg/kg/d(PBS中に希釈、pH7.7)においてプラムリンチドをs.c.により投与した。ipGTTの1時間前にマウスにそれぞれミックスまたは生理食塩水を与えた(n=12~15/群)。
分子メカニズムを調べるためならびにミックスおよび抽出物の分子標的を同定するために、マウスに4週間HFDまたはLFDのいずれかを給餌した後、経口胃管栄養法によりミックス(各3.3mg/kg体重)または抽出物(10mg/kg)を激しく用いた処置を行った。経口胃管栄養の1時間後、マウスに経心腔的灌流を行い、灌流の15分前にインスリンをi.p.(1mg/kg体重)により与え、脳を分子解析のために調製した。インスリンシグナル伝達経路の標的タンパク質pAKTを免疫組織化学により可視化し、pAKT免疫応答性細胞を計数することにより定量化した。
この実験は、インスリン感受性を改善させる抽出物の潜在的な力価を決定するために実行し、ITTを行った。マウスを抽出物(10mg/kg体重)を用いて激しく処置した後、インスリン注射(1mg/kg)を与えた。
これらの実験は、抽出物の長期効果について試験するために実行し、マウスに4週間(GTT)または5週間(免疫組織化学および肝臓病理組織診断)HFDまたはLFDのいずれかを給餌し、同時に経口胃管栄養法により1日1回抽出物(10mg/kg/d)を投与した。4週後にGTTを行い、5週後にマウスに経心腔的灌流(4%のPFA)を行い、脳を分子解析のために調製した。免疫組織化学解析を炎症性マーカーGFAP(星状膠細胞)およびpIκBα(NFκBシグナル伝達経路)について脳切片に対して実行した。さらには、肝臓組織を切除した後、灌流を行って肝臓病理について解析した。
マウスに4週間LFDまたはHFDのいずれかを与え、1日目から経口胃管栄養法により1日1回抽出物(10mg/kg/d体重)を与えた。4週後、HFDを給餌したマウスにおいて体重増加は有意に増加したが(p<0.001)、HFD-C群とHFD-抽出物群との間で変化しなかった。体重増加と類似して、累積の摂食はHFD群において有意に増加したが(p<0.0001)、HFD-C動物とHFD-抽出物動物との間で同一であった。さらには、HFD給餌動物はLFD給餌動物と比較して有意に障害を受けた耐糖能を示した(p<0.0001)。体重増加および摂食に変化はなかったにもかかわらず、4週間の抽出物を用いた慢性処置は、HFD-C動物と比較して耐糖能を有意に改善させた(p=0.0166、一元分散分析;図13)。
マウスに5週間LFDまたはHFDのいずれかを与え、同時に経口胃管栄養法により1日1回抽出物(10mg/kg/d体重)を用いて処置した。5週後、マウスに経心腔的灌流(4%のPFA)を行い、脳を分子解析のために調製した。マウス脳冠状切片(30μm)をGFAPについて染色し、視床下部の弓状核(ARC)内の免疫応答性細胞を処置に対して盲検とされた2人の研究者により計数した。マウス脳の免疫組織化学解析は、HFDにより引き起こされた視床下部の弓状核の星状膠細胞の数の有意な増加を明らかにした(p=0.0045)。対照的に、抽出物の投与は、この効果を部分的に逆転させ、抽出物を用いて処置したマウスは、HFD-Cマウスと比較して星状膠細胞の数の有意な低減を示した(p=0.0479;図14)。
この実験は肝臓脂肪含有量を評価し、脂肪組織における起こり得る形態学的変化を解明するために、我々は肝臓組織のORO染色の他にH&E染色を行った。マウスに5週間LFDまたはHFDのいずれかを与え、同時に経口胃管栄養法により1日1回抽出物(10mg/kg/d体重)を用いて処置した。5週後、経心腔的灌流の直前に肝臓組織を切除し、液体窒素中にスナップ凍結した。肝臓を8μmの切片に切断し、H&EおよびORO染色を行って肝臓形態を解析した。さらには、肝臓を解剖することにより総肝臓重量を決定した。
ダリア「Ruskin Diane」抽出物の水性緩衝液への溶解/分散の実験を実行した。RPLC分析は、経時的に組成の大きな変化を示した。
マウスに60%の脂肪を含有する高脂肪食(HFD;カタログ番号D12492;Research Diets)または10%の脂肪を含有する低脂肪食(LFD;カタログ番号D12450B;Research Diets)のいずれかを4週間給餌した。各試験群におけるインスリンレベルをELISAにより決定した(n=33/群)。HFDのマウスの平均血清インスリン濃度は約0.75ng/ml(p=/<0.001)であり、LFDのマウスの平均血清インスリン濃度(約0.48ng/ml)より有意に高かった(図17を参照)。これらの結果は、HFDのマウスは高インスリン血症であったことを示唆する。
花弁(小花)を異なる成熟ステージの5つの新鮮なダリアの花の包葉および花托から除去した。これらは、中央が閉じたまま(intact)(閉じている)の小さい花から、中央が完全に開いた完全に成熟した大きい花まで多様であった。1部の花弁対3部のエタノールの比を使用して、新鮮な花弁をエタノール(96%)中に抽出し、T=2時間およびT=2日においてサンプリングした。抽出物をRPLCにより分析し、結果を図20に示す。
この臨床試験は、ヒトにおけるグルコース代謝の改善における本発明の組成物の安全性および有効性の最初の証拠を提供する。
a.メトホルミン以外の経口医薬を必要とするもしくはインスリン療法を必要とする2型糖尿病の任意の以前もしくは現在の病歴;
b.1型糖尿病の任意の以前もしくは現在の病歴;
c.生活様式管理もしくはメトホルミン単独治療以外の前糖尿病/糖尿病のための任意の他の治療を受けている;
d.以前の肥満手術;
e.肝臓疾患もしくは正常値上限(ULN)の少なくとも3倍のアスパラギン酸トランスアミナーゼ対アラニントランスアミナーゼの比(AST/ALT);
f.腎疾患もしくは60未満の推定糸球体濾過量(eGFR);ならびに/または
g.既知の心臓疾患。
Claims (21)
- 糖尿病、前糖尿病および/またはグルコース調節の障害の治療において使用するための医薬組成物であって、
ブテインまたはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくはグリコシド、ジグリコシド、マロネートかメチル化誘導体(BTN)と、
イソリキリチゲニンもしくはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくはグリコシド、ジグリコシド、マロネートかメチル化誘導体(ILQ)
を含む、医薬組成物。 - さらに、スルフレチンまたはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくはグリコシド、ジグリコシド、マロネートかメチル化誘導体(SLF)を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- ILQ:BTNの比が約0.4:1~約3:1の重量比である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- SLF:BTNの比が約0.4:1~約5:1の重量比である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記BTN、SLFおよび/またはILQがダリア植物の抽出物として提供される、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抽出物が前記ダリア植物の少なくとも花弁の抽出物である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記ダリア植物が、エタノールを含む抽出剤を用いて抽出されたものである、請求項5または6に記載の医薬組成物。
- 糖尿病または、前糖尿病および/またはグルコース調節の障害を治療するための医薬の調製における、
ブテインまたはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくはグリコシド、ジグリコシド、マロネートかメチル化誘導体(BTN)と、
イソリキリチゲニンもしくはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくはグリコシド、ジグリコシド、マロネートかメチル化誘導体(ILQ)
の使用。 - さらに、スルフレチンまたはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくはグリコシド、ジグリコシド、マロネートかメチル化誘導体(SLF)の使用を含む、請求項8に記載の使用。
- ILQ:BTNの比が約0.4:1~約3:1の重量比である、請求項8または9に記載の使用。
- SLF:BTNの比が約0.4:1~約5:1の重量比である、請求項9に記載の使用。
- 前記BTN、SLFおよび/またはILQがダリア植物の抽出物として提供される、請求項8~11のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抽出物が前記ダリア植物の少なくとも花弁の抽出物である、請求項12に記載の使用。
- 前記ダリア植物が、エタノールを含む抽出剤を用いて抽出されたものである、請求項12または13に記載の使用。
- ブテインまたはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくはグリコシド、ジグリコシド、マロネートかメチル化誘導体(BTN)と、
イソリキリチゲニンもしくはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくはグリコシド、ジグリコシド、マロネートかメチル化誘導体(ILQ)
を含む、抗糖尿病剤。 - さらに、スルフレチンまたはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物および/もしくはグリコシド、ジグリコシド、マロネートかメチル化誘導体(SLF)を含む、請求項15に記載の抗糖尿病剤。
- ILQ:BTNの比が約0.4:1~約3:1の重量比である、請求項15または16に記載の抗糖尿病剤。
- SLF:BTNの比が約0.4:1~約5:1の重量比である、請求項16に記載の抗糖尿病剤。
- 前記BTN、SLFおよび/またはILQがダリア植物の抽出物として提供される、請求項15~18のいずれか1項に記載の抗糖尿病剤。
- 前記抽出物が前記ダリア植物の少なくとも花弁の抽出物である、請求項19に記載の抗糖尿病剤。
- 前記ダリア植物が、エタノールを含む抽出剤を用いて抽出されたものである、請求項19または20に記載の抗糖尿病剤。
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