CN103391777A - 作为病毒产生调节剂的去乙酰化酶调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抑制或改善病毒生长的药剂和方法。

Description

作为病毒产生调节剂的去乙酰化酶调节剂
相关申请的交叉引用
要求2011年2月2日提交的美国临时申请第61/438,846号和2011年8月24日提交的美国临时申请第61/527,102号的权益，所述美国临时申请的公开内容的全文以引用的方式并入。
美国政府利益的声明
本发明根据各自由美国国立卫生研究院授予的授权号CA85786和DP1DA026192在政府支持下进行。美国政府具有本发明的某些权利。
背景
人表达七种去乙酰化酶，称为SIRT1-7，其所有都含有保守的中央NAD+结合和催化结构域。去乙酰化酶是NAD+依赖性脱乙酰酶和ADP-核糖转移酶。去乙酰化酶使组蛋白和其他蛋白质的酰基-赖氨酸残基脱去乙酰基。考虑到它们对NAD+的要求，去乙酰化酶由产生辅因子的途径调节，并且因此响应于细胞的代谢状态。虽然它们的表达谱可变化，但是去乙酰化酶无所不在地在大量组织中表达。去乙酰化酶发现于不同的细胞区室：SIRT1、6和7主要在细胞核；SIRT3-5在线粒体；并且SIRT2主要居留在细胞质。激活去乙酰化酶的药物诸如白藜芦醇似乎耐受良好。
已有多种关于白藜芦醇和SIRT1对病毒或由病毒启动子的表达的影响的报道。例如，已报道白藜芦醇在培养的细胞中抑制水痘带状疱疹病毒复制(Docherty等人，2006,Antiviral Res72,171-7)；已报道白藜芦醇或SIRT1的过表达在培养的细胞中进行的转染测定中抑制HIV-1LTR的反式激活(Zhang等人，2009,Life Sciences85,484-9)；已报道白藜芦醇、SRT1720或SIRT1的过表达在培养的神经元细胞中抑制由复制缺陷型腺病毒的转基因表达(Picchione和Bhattacharjee，2011,JNeurovirol,17,184-8)；以及已显示HIV-1Tat蛋白负调节SIRT1(Kwon等人，2008,Cell Host Microbe3,158-67)。
概述
在一方面，本发明涉及包含一种或多种去乙酰化酶激动剂的组合物。去乙酰化酶激动剂可以是多羟基芪类化合物、多羟基类黄酮类(例如，黄酮、黄酮醇、异黄酮等)、多羟基查耳酮化合物或其组合。所涵盖的激动剂的具体实例包括：
Figure BDA00003615323700021
(查耳酮)，其中x和y各自为0、1、2、3、4或5，并且x+y≥1;
Figure BDA00003615323700022
(芪)，其中w和z各自为0、1、2、3、4或5，并且w+z≥1;
Figure BDA00003615323700023
(类黄酮)，其中R1是H或OH并且R2是
Figure BDA00003615323700024
或R1是并且R2是H或OH；n和m各自为0、1、2、3、4或5，n+m≥1，并且虚线表示任选的双键。还具体涵盖了去乙酰化酶5激动剂，诸如3,5-二羟基-4'-氯代-反式-芪、双嘧达莫、3,5-二羟基-4'乙基-反式-芪、3,5-二羟基-4'-异丙基-反式-芪、3,5-二羟基-4'-甲基-反式-芪、白藜芦醇、3,5-二羟基-4'硫甲基-反式-芪、3,5-二羟基-4'-甲酯基-反式-芪、异甘草素、3,5-二氢-4'硝基-反式-芪、3,5-二羟基-4'叠氮基-反式-芪、白皮杉醇、3-甲氧基-5-羟基-4'乙酰氨基-反式-芪、3,5-二羟基-4'乙酰氧基-反式-芪、赤松素、漆树黄酮、(E)-1-(3,5-二氢苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯、(E)-1-(3,5-二氢苯基)-2-(2-萘基)乙烯、3,5-二羟基-4'-乙酰胺-反式-芪、紫铆因、槲皮素、3,5-二羟基-4'-硫乙基-反式-芪)、3,5-二羟基-4'羰基-反式-芪和/或3,4'-二羟基-5-乙酰氧基-反式-芪。此类激动剂描述在美国专利公开第2006/0014705号中，其全文以引用的方式并入。
在一方面，本法涉及包含一种或多种去乙酰化酶拮抗剂或两种或更多种乙酰化酶拮抗剂的组合物。具体涵盖的SIRT1/SIRT2双重抑制剂包括cambinol、tenovin1、tenovin6、salermide、sirtinol和其组合。还涵盖了包含SIRT1抑制剂和SIRT2抑制剂的组合物。进一步涵盖了包含SIRT1抑制剂和以下组中的一种或多种的组合物，所述组包括SIRT2抑制剂、SIRT3抑制剂、SIRT4抑制剂、SIRT5抑制剂、SIRT6抑制剂和SIRT7抑制剂。SIRT抑制剂可通过筛选测定容易地鉴定。
在一方面，本文公开了抑制SIRT1和SIRT2二者的方法，包括使SIRT1和SIRT2二者与一种或多种拮抗剂化合物接触。在多种情况下，拮抗剂(例如，SIRT1/SIRT2双重抑制剂或SIRT1抑制剂和SIRT2抑制剂)是cambinol、tenovin1、tenovin6、salermide、sirtinol或其组合，或者是以下详述的一种或多种化合物。进一步公开了抑制病毒产生的方法，包括使病毒感染的细胞与SIRT1/SIRT2双重抑制剂或SIRT1抑制剂和SIRT2抑制剂的组合接触。
进一步公开了抑制病毒产生的方法，包括使病毒感染的细胞与两种或更多种去乙酰化酶的一种或多种抑制剂接触，所述抑制剂例如抑制SIRT1和SIRT2；SIRT1和SIRT3；SIRT1和SIRT4；SIRT1和SIRT5；SIRT1和SIRT6；SIRT1和SIRT7；SIRT2和SIRT3；SIRT2和SIRT4；SIRT2和SIRT5；SIRT2和SIRT6；SIRT2和SIRT7；SIRT3和SIRT4；SIRT3和SIRT5；SIRT3和SIRT6；SIRT3和SIRT7；SIRT4和SIRT5；SIRT4和SIRT6；SIRT4和SIRT7；SIRT5和SIRT6；SIRT5和SIRT7；以及SIRT6和SIRT7；还公开了抑制三种或更多种去乙酰化酶的方法(例如，非限制性实例包括抑制SIRT1、SIRT2和SIRT3；抑制SIRT1、SIRT2和SIRT5；以及抑制SIRT1、SIRT3和SIRT5)。抑制剂可以是相同的，或可以是不同的(例如，SIRT2和SIRT3二者的抑制剂或SIRT2抑制剂和SIRT3抑制剂)。还涵盖了抑制病毒产生的方法，包括使病毒感染的细胞与三种或更多种去乙酰化酶的一种或多种抑制剂接触。
在一方面，本发明涉及包含降低SIRT1和SIRT2中二种或一种的活性的一种或多种去乙酰化酶拮抗剂的组合物。在一些情况中，所述组合物包含为SIRT1拮抗剂的第一化合物和为SIRT2拮抗剂的第二化合物。进一步公开了包含两种或更多种去乙酰化酶的抑制剂的组合物，所述抑制剂例如，抑制SIRT1和SIRT2；SIRT1和SIRT3；SIRT1和SIRT4；SIRT1和SIRT5；SIRT1和SIRT6；SIRT1和SIRT7；SIRT2和SIRT3；SIRT2和SIRT4；SIRT2和SIRT5；SIRT2和SIRT6；SIRT2和SIRT7；SIRT3和SIRT4；SIRT3和SIRT5；SIRT3和SIRT6；SIRT3和SIRT7；SIRT4和SIRT5；SIRT4和SIRT6；SIRT4和SIRT7；SIRT5和SIRT6；SIRT5和SIRT7；以及SIRT6和SIRT7。还具体公开了包含三种或更多种去乙酰化酶的抑制剂的组合物(例如，非限制性实例包括SIRT1、SIRT2和SIRT3抑制剂；SIRT1、SIRT2和SIRT5抑制剂；以及SIRT1、SIRT3和SIRT5抑制剂)。抑制剂可以是相同的，或可以说不同的(例如，SIRT2和SIRT3二者的抑制剂或SIRT2抑制剂和SIRT3抑制剂)。
在一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括本文的任一种组合物和药学上可接受的载体。
在一方面，本发明涉及治疗疾病的方法，其包括对患者（例如遭受病毒感染或与病毒感染相关的病症的患者）施用本文的任一种组合物或药物组合物。
附图简述
当结合附图阅读时，将更好地理解本发明的优选实施方案的下列详细描述。为了举例说明本发明，附图中示出当前优选的实施方案。然而，应理解本发明不限于所示出的精确排列和手段。在附图中：
图1示出去乙酰化酶的抑制增强了感染性人巨细胞病毒(HCMV)后代的产生。
图2示出使用的siRNA有效降低了靶去乙酰化酶RNA的水平。
图3示出去乙酰化酶激动剂抑制感染性HCMV后代的产生。
图4示出SIRT1拮抗剂提高感染性病毒的产生，而SIRT1和SIRT2二者的拮抗剂抑制感染性HCMV后代的产生。
图5示出SIRT1/SIRT2双重抑制剂tenovin-6(左图)和salermide(右图)抑制HCMV的产生。
图6示出由双重SIRT1/SIRT2抑制剂(Salermide)抑制HCMV复制需要p53。右图：以0.5IU/细胞的复数用AD169HCMV菌株感染稳定表达MRC5p53shRNA(shp53MRC5)或非靶向shRNA(NT MRC5)的细胞。在2hpi时，用DMSO中的50μM Salermide或单独用DMSO处理细胞。在48hpi时重复该处理。在96hpi时，收集含有病毒的悬浮液，并使用感染中心测定来确定MRC5细胞中的HCMV滴度。结果代表生物学重复。左图：通过Western印迹验证shp53细胞系中p53的敲低。
图7示出去乙酰化酶的抑制增强感染性1型单纯疱疹病毒(HSV1)、5型腺病毒(Ad5)和甲型流感病毒(Flu A)后代的产生。用靶向七种去乙酰化酶中的每种的siRNA(在HCMV测定中根据其活性的最稳定的siRNA)转染MRC5纤维母细胞。72小时后，用以下菌株感染细胞：顶部图，以每个细胞1个感染单位的复数用HSV1KOS菌株感染，并且在另外22小时后，收集上清液并通过感染中心测定来确定MRC5细胞中的病毒产量；中图，以每个细胞5个感染单位的复数用Ad5感染，并且在另外72小时后，收集上清液并通过感染中心测定来确定HeLa细胞中的病毒产量；底部图，以每个细胞0.5个感染单位的复数用流感WSN/33/A菌株感染，并且在另外22小时后，收集上清液并通过TCID50测定来确定MDCK细胞中的病毒产量。
图8示出双重Sirt1/Sirt2抑制剂（Cambinol和Salermide）阻断感染性甲型流感病毒后代的产生。以0.01TCID50/细胞的复数用流感WSN/33/A菌株或以0.1TCID50/细胞用PR8菌株感染MRC5纤维母细胞和MDCK细胞。在1hpi时用含有溶剂(DMSO)或溶解于溶剂的药物的新鲜培养基替换细胞的培养基，并且在24hpi时通过标准TCID50方法对MDCK细胞测定甲型流感病毒的产量。销售的神经氨酸酶抑制剂，奥司他韦(oseltamivir)用作比较剂以在所述测定中测定所测试化合物的功效。
图9示出双重Sirt1/Sirt2抑制剂（Cambinol）与奥司他韦协同阻断感染性甲型流感病毒后代的产生。以0.001TCID50/细胞的复数用流感WSN/33/A菌株感染MDCK细胞。在1hpi时用含有溶剂(DMSO)或溶解于溶剂的药物的新鲜培养基替换细胞的培养基，并且在24hpi时通过标准TCID50方法对MDCK细胞测定甲型流感病毒的产量。
图10示出SIRT1拮抗剂增强感染性腺病毒(Ad5)后代的产生，但双重SIRT1/SIRT2拮抗剂阻断后代的产生。以5IU/细胞的复数用Ad5感染MRC5纤维母细胞。在2hpi时用含有溶剂(DMSO)或溶解于溶剂的药物的新鲜培养基替换细胞的培养基，并且在72hpi时测定Ad5的产量。
详细描述
仅为方便在下列描述中使用某些术语并且不是为限制。词语“右”、“左”、“顶部”和“底部”指定所引用的附图中的方向。
除非另外明确规定，如在权利要求和说明书的相应部分中使用的词语“一个(a)”和“一种(one)”定义为包括一个或多个所引用的项目。该术语包括以上明确提到的词语、其派生词和具有相似含义的词语。两个或多个项目诸如"A、B或C"的列表后面的短语“至少一种”意指A、B或C的任何单独一个以及其任何组合。
参考图1，用靶向七种去乙酰化酶中的每种的三种不同的siRNA转染MRC5纤维母细胞。24小时后，以0.5IU/细胞的复数用HCMVAD169菌株感染细胞，并且在96hpi时测定HCMV的产量。样本1(每个siRNA标注的左边条)和样本2(每个siRNA标注的右边条)代表两个独立的敲低实验。如所示出，七种去乙酰化酶中的每种的siRNA介导的抑制增加培养的纤维母细胞中HCMV后代的产生。
参考图2，用指示的siRNA转染MRC5细胞；24小时后，以0.5IU/细胞的复数用HCMV AD169菌株感染细胞，并且在72hpi时，通过使用GAPDH作为比较剂，通过定量RT-qPCR测定去乙酰化酶RNA的水平。通过定量RT-PCR监测由对于每种去乙酰化酶引起病毒产量最大增加的siRNA诱导的敲低水平，并且证实每种siRNA降低靶向RNA的水平。
参考图3，以0.25IU/细胞的复数用表达GFP标记的pUL99(晚期病毒UL99基因的产物)的HCMV变体感染MRC5纤维母细胞。感染后四小时，用指示浓度的白藜芦醇、CAY10602或其中溶解药物的载体(乙醇或DMSO)处理细胞。通过感染纤维母细胞并在24小时后通过免疫荧光测定IE1表达来测定感染后96小时的病毒产量。用100　M白藜芦醇或25　M CAY10602处理将病毒产量降低至检测限以下(<102IU/ml)。
参考图4，以0.25IU/细胞的复数用表达GFP标记的pUL99(晚期病毒UL99基因的产物)的HCMV变体感染MRC5纤维母细胞。感染后2小时，用指示浓度的SIRT1抑制剂，EX-527；双重SIRT1和SIRT2抑制剂(Cambinol)或其中溶解药物的载体(DMSO)处理细胞。通过感染纤维母细胞并在24小时后通过免疫荧光测定IE1表达来测定感染后96小时的病毒产量。用50　M cambinol处理将病毒产量降低至检测限以下(<102IU/ml)。
这些结果证明去乙酰化酶家族的所有成员抑制HCMV复制，并且它们有力地预测增强去乙酰化酶的活性的药物(去乙酰化酶激动剂)将具有抗HCMV活性。当线粒体去乙酰化酶SIRT3、SIRT4和SIRT5被siRNA抑制时，观察到对HCMV复制的最显著的影响(图1)。这些酶调节负责中央碳代谢的关键因子。例如，谷氨酸脱氢酶(通过将谷氨酸转化为α-酮戊二酸而引导谷氨酸流向三羧酸(TCA)循环)由SIRT3和SIRT4靶向。应注意，在HCMV感染的细胞中，谷氨酸是供给TCA循环的主要碳源，并且对HCMV复制是必需的。这些结果表明线粒体去乙酰化酶的激活剂是抗病毒治疗的优选靶。
一种或多种去乙酰化酶的活化是一个实施方案。一种或多种线粒体去乙酰化酶的活化是一个实施方案。增强去乙酰化酶活性的化合物在本文称为去乙酰化酶激动剂。所述化合物可以是小分子、核酸、蛋白质或肽。所涵盖的具体的去乙酰化酶激动剂包括芪、黄酮、异黄酮、黄烷酮、儿茶素、自由基保护化合物(free radical protective compound)、异烟酰胺、双嘧达莫、ZM336372(3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)-氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺)、喜树碱、香豆雌酚(coumestrol)、去甲二氢愈创木酸、七叶亭(esculetin)、SRT-1720(Sirtris)、SRT-1460(Sirtris)、SRT-2183(Sirtris)、其类似物或其组合。
在一些实施方案中，去乙酰化酶激动剂是芪。在一些实施方案中，芪是反式-芪、顺式-芪、白藜芦醇、白皮杉醇、土大黄甙、脱氧土大黄甙、紫铆因或其组合。
在一些实施方案中，激动剂是查耳酮。在一些实施方案中，查耳酮是查耳酮(chalcon)；异甘草素；紫铆因；4,2',4'-三羟基查耳酮；3,4,2',4',6'-五羟基查耳酮；或其组合。
在一些实施方案中，激动剂是黄酮。在一些实施方案中，黄酮是黄酮、桑色素(morin)、漆树黄酮；毛地黄黄酮(luteolin)；槲皮素；山奈酚(kaempferol)；芹黄素(apigenin)；棉黄素(gossypetin)；杨梅黄酮(myricetin)；6-羟基芹黄素；5-羟基黄酮；5,7,3',4',5'-五羟基黄酮；3,7,3',4',5'-五羟基黄酮；3,6,3',4'-四羟基黄酮；7,3',4',5'-四羟基黄酮；3,6,2',4'-四羟基黄酮；7,4'-二羟基黄酮；7,8,3',4'-四羟基黄酮；3,6,2',3'-四羟基黄酮；4'-羟基黄酮；5-羟基黄酮；5,4'-二羟基黄酮；5,7-二羟基黄酮；或其组合。
在一些实施方案中，激动剂是异黄酮。在一些实施方案中，异黄酮是大豆黄素(daidzein)、染料木黄酮(genistein)或其组合。
在一些实施方案中，激动剂是黄烷酮。在一些实施方案中，黄烷酮是柚皮素(naringenin)；黄烷酮；3,5,7,3',4'-五羟基黄烷酮；或其组合。
在一些实施方案中，激动剂是花色素。在一些实施方案中，花色素是氯化天竺葵色素、氯化花青素、氯化翠雀素或其组合。
在一些实施方案中，激动剂是儿茶素。在一些实施方案中，儿茶素是(-)-表儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(-)-儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(-)-没食子儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4',5')(+)-儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(+)-表儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；或其组合。
在一些实施方案中，激动剂是自由基保护化合物。在一些实施方案中，自由基保护化合物是4-异丙基环庚二烯酚酮(b-苧侧素；2-羟基-4-异丙基-2,4,6-环庚三烯-1-酮)；L-(+)-麦角硫因((S)-a-羧基-2,3-二氢-N,N,N-三甲基-2-巯代-1H-咪唑4-乙铵内盐)；咖啡酸苯乙酯；MCI-186(3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮)；HBED(N,N'-二-(2-羟基苯甲基)乙二胺-N,N'-乙酰乙酸H2O)；氨溴素(反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苄基氨基)环己烷-HCl；以及U-83836E((-)-2-((4-(2,6-二-1-吡咯烷基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇2HCl)；或其组合。
在一些实施方案中，激动剂是异烟酰胺或异烟酰胺的类似物。在一些实施方案中，异烟酰胺的类似物是.β.-1'-5-甲基-烟酰胺-2'-脱氧核糖；.β.-D-1'-5-甲基-烟酰胺-2'-脱氧呋喃核糖苷；.β.-1'-4,5-二甲基-烟酰胺-2'-脱氧核糖；或.β.-D-1'-4,5-二甲基-烟酰胺-2'-脱氧呋喃核糖苷。对于异烟酰胺的另外类似物，参见美国专利号5,985,848；6,066,722；6,228,847；6,492,347；6,803,455；和美国专利公开号2001/0019823；2002/0061898；2002/0132783；2003/0149261；2003/0229033；2003/0096830；2004/0053944；2004/0110772；和2004/0181063，对于该公开内容所述美国专利和美国专利公开以引用的方式在此并入。
去乙酰化酶激动剂的另外实例包括反式-芪、顺式-芪、白藜芦醇、白皮杉醇、土大黄甙、脱氧土大黄甙、紫铆因、查耳酮；异甘草素；紫铆因；4,2',4'-三羟基查耳酮；3,4,2',4',6'-五羟基查耳酮；黄酮、桑色素、漆树黄酮；毛地黄黄酮；槲皮素；山奈酚；芹黄素；棉黄素；杨梅黄酮；6-羟基芹黄素；5-羟基黄酮；5,7,3',4',5'-五羟基黄酮；3,7,3',4',5'-五羟基黄酮；3,6,3',4'-四羟基黄酮；7,3',4',5'-四羟基黄酮；3,6,2',4'-四羟基黄酮；7,4'-二羟基黄酮；7,8,3',4'-四羟基黄酮；3,6,2',3'-四羟基黄酮；4'-羟基黄酮；5-羟基黄酮；5,4'-二羟基黄酮；5,7-二羟基黄酮；大豆黄素、染料木黄酮、柚皮素；黄烷酮；3,5,7,3',4'-五羟基黄烷酮；氯化天竺葵色素、氯化花青素、氯化翠雀素、(-)-表儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')、(-)-儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(-)-没食子儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4',5')(+)-儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(+)-表儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；4-异丙基环庚二烯酚酮(b-苧侧素；2-羟基-4-异丙基-2,4,6-环庚三烯-1-酮)；L-(+)-麦角硫因((S)-a-羧基-2,3-二氢-N,N,N-三甲基-2-巯代-1H-咪唑4-乙铵内盐)；咖啡酸苯乙酯；MCI-186(3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮)；HBED(N,N'-二-(2-羟基苯甲基)乙二胺-N,N'-乙酰乙酸.H2O)；氨溴素(反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苄基氨基)环己烷-HCl；以及U-83836E((-)-2-((4-(2,6-二-1-吡咯烷基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇.2HCl)；.β.-1’-5-甲基-烟酰胺-2’-脱氧核糖；.β.-D-1’-5-甲基-烟酰胺-2’-脱氧呋喃核糖苷；.β.-1’-4,5-二甲基-烟酰胺-2’-脱氧核糖；或.β.-D-1’-4,5-二甲基-烟酰胺-2’-脱氧呋喃核糖苷；双嘧达莫、ZM336372(3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)-氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺)、喜树碱、香豆雌酚、去甲二氢愈创木酸、七叶亭、SRT-1720(Sirtris)、SRT-1460(Sirtris)、SRT-2183(Sirtris)、其类似物或其组合。
为进一步研究去乙酰化酶作为抗HCMV靶的重要性，测定了已知去乙酰化酶活化化合物对HCMV复制的作用。文献中已描述了多种此类小分子SIRT1活化化合物(STAC)(综述参见Camins等人，2010,Biochimica et Biophysica Acta1799,740-9，其通过引用的方式并入本文如同被全部列举(表1，如下)。除了表1中列出的化合物，二氢吡啶和咪唑
Figure BDA00003615323700113
[1,2-b]噻唑衍生物最近已鉴定为新型SIRT1激动剂(Mia等人，2009,J.Med Chem.,52,5496-504，其通过引用的方式并入本文如同被完全列举)。SRT1720具有结构
Figure BDA00003615323700111
SRT1460具有结构
Figure BDA00003615323700112
表1
Figure BDA00003615323700121
EC1.5：活化1.5倍的浓度
*233%在此浓度活化
白藜芦醇（在一些植物中天然存在的多元酚，）可能是研究最充分的SIRT1激动剂。其在浓度为46μM时将SIRT1活性增加1.5倍，并且在浓度为100μM时将SIRT1活性增加1.5倍(Howitz等人，2003,Nature425,191-6)。白藜芦醇对SIRT1具有选择性是因为其在100μM时并不活化SIRT2。为了评估其对HCMV复制的作用，将该化合物在感染后4小时加入到含有10%胎牛血清的HCMV感染的MRC5细胞的培养基中。白藜芦醇抑制HCMV的细胞病变效应并且晚期病毒pUL99的表达以剂量依赖性方式显著降低(数据未示出)。化合物在50μM时将感染性HCMV的产量降低>18倍并且在100μM时将感染性HCMV的产量降低>100倍(图3)。
先前已报道白藜芦醇抑制HCMV复制(Evers等人，2004，AntiviralRes63,85-95。具体而言，推论白藜芦醇仅抑制病毒附着和进入。相反，本文的工作首次证明对七种去乙酰化酶包括SIRT1(白藜芦醇的主要靶)中的每种的调节可影响病毒复制，并且因此预测诱导不同的已知去乙酰化酶活性的任一种将抑制HCMV后代的产生。
通过采用第二SIRT1活化化合物CAY10602进一步证实了SIRT1活化对HCMV的抗病毒作用，所述化合物具有结构：并且与白藜芦醇在结构上不同。CAY10602在高通量筛选(high-throughput screen)中鉴定为增强SIRT1特异性底物的SIRT1介导的脱乙酰作用的化合物并且是SIRT1的高效活化剂。CAY10602抑制肿瘤坏死因子α(TNFα)释放(与SIRT1的活性相关的过程)，抑制程度为白藜芦醇的10倍。与此一致，CAY10602显示强抗HCMV作用。在25μM时，CAY10602几乎完全抑制pUL99表达并且将感染性HCMV的产量降低到检测限以下(图3)。这些结果证明活化SIRT1的化合物阻断感染性HCMV的产生，并且因此在治疗HCMV感染中具有作为抗病毒药物的效用。
其次，为进一步证实在siRNA实验中观察到的去乙酰化酶的抗病毒作用，评估阻断一种或多种乙酰化酶的活性的小分子抑制剂对HCMV复制的作用。如本文所有，术语"去乙酰化酶拮抗剂"或"去乙酰化酶抑制剂"指降低去乙酰化酶活性的化合物。所述化合物可以是小分子，核酸、蛋白质或肽。在一些实施方案中，去乙酰化拮抗剂是双重拮抗剂，指其降低两种去乙酰化酶的活性的能力。更具体地，本文公开的是SIRT1/SIRT2双重抑制剂，包括但不限于cambinol、tenovin6、tenovin1、salermide、sirtinol和其组合。本文进一步公开的是SIRT1抑制剂和SIRT2抑制剂的组合。
文献中已报道了多种去乙酰化酶抑制剂。其中，EX-527对SIRT1具有高度选择性(Solomon等人，2006,Mol Cell Biol26,28-38)具有结构
Figure BDA00003615323700141
另一种SIRT1抑制剂(S)-35，其具有结构
Figure BDA00003615323700142
Cambinol抑制SIRT1和SIRT2的NAD依赖性脱乙酰酶活性(Heltweg等人，2006,Cancer Res66,4368-77)。支持siRNA介导的SIRT1敲低的表型，在MRC5纤维母细胞中，10μM EX-527增加晚期病毒pUL99蛋白质的累积(数据未示出)和感染性HCMV后代的产生约4倍(图4)。
双重SIRT1/SIRT2抑制剂Cambinol，具有结构
Figure BDA00003615323700143
在50μM时显示pUL99累积的显著阻断(数据未示出)并且在该浓度的药物下，感染性HCMV的产量在检测限以下(<102IU/ml)(图4)。Cambinol在小鼠中耐受良好并且抑制伯基特(Burkitt)淋巴瘤异种移植物。双重SIRT1/SIRT2抑制剂Tenovin-6和Salermide也阻断感染性HCMV的产生(图5)。通过阻断SIRT1和SIRT2，cambinol、tenovin-6和salermide诱导p53肿瘤抑制蛋白的高度乙酰化，这是应激过程中其活化所需要的。p53在细胞周期控制中起主要作用，其有助于病毒诱导的细胞凋亡，并且其为诱导抗病毒防御的I型干扰素的直接活化剂。多种病毒对于有效复制需要p53的失活。因此这些结果证明多种SIRT1/SIRT2抑制剂具有抗病毒活性，并且有力地预测双重SIRT1和SIRT2抑制剂构成抑制HCMV以及需要p53的失活的其他病毒的一类新型抗病毒剂。表2中示出非限制示例性抑制剂的列表。Tenovin1具有结构Tenovin6具有结构
Figure BDA00003615323700152
Salermide具有结构
Figure BDA00003615323700153
Sirtinol具有结构
Figure BDA00003615323700154
表2
化合物 靶 IC50
Tenovin1 SIRT1和2 分别是21、10和67μM
Tenovin6 SIRT1、2和3 分别是21、10和67μM
Salermide SIRT1和2 分别是76.2和45μM
Sirtinol SIRT1和2 分别是131和57.7
Cambinol SIRT1和2 分别是56和59μM
认为双重SIRT1/SIRT2抑制剂部分通过阻断去乙酰化酶的能力以抑制并且从而活化肿瘤抑制蛋白p53而起作用(参见Heltweg等人，2006和其中的参考文献)。因此，测试双重SIRT1/SIRT2抑制剂抑制HCMV后代的产生需要p53活性的可能性(图6)。结果显示salermide在表达p53的细胞中抑制HCMV后代的产生将近80倍。相反，该药物在其中p53水平被用p53特异性shRNA的敲低显著降低的细胞中抑制HCMV产生仅约5倍。该观察结果揭示双重SIRT1/SIRT2抑制剂至少部分通过p53依赖性机制抑制HCMV产生。已知许多病毒阻断p53的活性作为其用于成功复制的策略的部分。该阻断可通过降解细胞p53的实质部分、通过与抑制p53活性的病毒蛋白质相互作用或通过p53的翻译后修饰(包括乙酰化状态的变化)而实现。双重SIRT1/SIRT2抑制剂可通过剩余活性p53的高度活化或失活p53的再活化而解除阻断。因此，对p53作用的证明预测使p53失活的任何病毒将对双重SIRT1/SIRT2抑制剂敏感。所涵盖的使p53失活的病毒包括但不限于腺病毒科(Adenoviridae)(腺病毒，其中E1B-55K作为p53相互作用蛋白)；肝脱氧核糖核酸病毒科(Hepadnaviridae)(HBV，其中X蛋白作为p53相互作用蛋白)；疱疹病毒科(Herpesviridae)(EBV，其中LMP1作为p53相互作用蛋白；HSV-1其中ICP0作为p53相互作用蛋白；HCMV，其中IE1作为p53相互作用蛋白；KSHV，其中LANA作为p53相互作用蛋白)；黄病毒科(Flaviviridae)(HCV，其中NS5A作为p53相互作用蛋白)；正粘病毒科(Orthomixoviridae)(甲型流感病毒，其中NS1作为p53相互作用蛋白)；乳头瘤病毒科(Papillomaviridae)(HPV，其中E6作为p53相互作用蛋白)；多瘤病毒科(Polyomaviridae)(SV40，其中大T-抗原作为p53相互作用蛋白；JC病毒，其中大T-抗原作为p53相互作用蛋白；BK病毒，其中大T抗原作为p53相互作用蛋白)；以及逆转录病毒科(Retroviridae)(HIV，其中Tat作为p53相互作用蛋白)。
除了双重SIRT1/SIRT2抑制剂(或两种或更多种去乙酰化酶的抑制剂)外，进一步涵盖的是组合施用施用两种去乙酰化酶抑制剂，例如，SIRT1抑制剂和SIRT2抑制剂或SIRT1抑制剂和SIRT3抑制剂，或SIRT2抑制剂和SIRT3抑制剂，或如上所公开的去乙酰化酶抑制剂的其他组合，以实现去乙酰化酶的双重抑制。
SIRT1抑制剂包括如上所述的EX-527和(S)-35，和HR73，具有结构
Figure BDA00003615323700161
SIRT2抑制剂包括Ro31-8220，具有结构
Figure BDA00003615323700171
所涵盖的其他去乙酰化酶抑制剂包括以下但特别排除苏拉明(suramin)(参见例如，Trapp等人，Chem.Med.Chem.,2:1419-1431(2007))：
Figure BDA00003615323700181
Figure BDA00003615323700191
Figure BDA00003615323700201
进一步涵盖的去乙酰化酶抑制剂包括以下(参见例如，Medda等人，J.Med.Chem.,52:2673-2682(2009))：
Figure BDA00003615323700211
1R1-E2-H，X-S，Cambinol
6aR1=R2=H，X=O
6bR1=p-Br，R2=H，X=S
6cR1=p-OMc，R2=H，X=S
6eR1=H，R2=Me，X=S
6i-xiR2-H，X-S
6f，g，hjR1=H，X=S，R2变化
表l.由新型类似物6i-xi和6a-6j对Sinuins的抑制
(以60μM±S
Figure BDA00003615323700213
“SE.标准差(n=2)。测定60μM时对SIRT1和SIRT2具有超过60%抑制的化合物的"IC50值(重复至少两次)。
还涵盖的作为SIRT1和SIRT2抑制剂的为以下(参见例如，Napper等人，J.Med.Chem.,48:8045-8054(2005))：
Figure BDA00003615323700221
Figure BDA00003615323700222
a数据报告为至少三次独立测定的平均值；平均值的标准误差≤30％。
Figure BDA00003615323700223
Figure BDA00003615323700224
a数据报告为至少三次独立测定的平均值；平均值的标准误差≤30％。
进一步涵盖的是具有以下结构的去乙酰化酶抑制剂(参见例如，Bodner等人，PNAS,103(11):4246-4251(2006)和Outeiro等人，Science,317:516-519(2007))：
Figure BDA00003615323700231
还涵盖的是具有以下结构的去乙酰化酶抑制剂(参见例如，Kiviranta等人，J Med.Chem.,49(26):7907(2006))：
Figure BDA00003615323700232
uSD=标准偏差h产物未溶解。
Figure BDA00003615323700241
Figure BDA00003615323700242
uSD=标准偏差。
Figure BDA00003615323700243
Figure BDA00003615323700244
uSD=标准偏差。
进一步涵盖的是如下所示的去乙酰化酶抑制剂(参见例如，Sanders等人，Bioorg.Med.Chem.,17(19):7031-7041(2009))。
Figure BDA00003615323700245
Figure BDA00003615323700251
数据报告为相对于没有额外抑制剂的对照反应在50或500μM化合物存在下剩余酶活性的百分比。数据报告为三次独立测定的平均值，平均值的标准偏差≤10％。
数据报告为相对于没有额外抑制剂的对照反应在50或500μM化合物存在下剩余酶活性的百分比。数据报告为三次独立测定的平均值，平均值的标准偏差≤10％。
Figure BDA00003615323700264
进一步涵盖的是以下公开的去乙酰化酶抑制剂(参见例如，Schlicker等人，Aging,3(9):852(2011))：
Figure BDA00003615323700271
Figure BDA00003615323700281
Figure BDA00003615323700301
Figure BDA00003615323700311
化合物(NCS) Sirt2 Sirt3 Sirt5 Sirt6
CSC1(11241) 抑制a 抑制 抑制 抑制
CSC2(12339) 抑制 --- --- ---
CSC3(12363) --- --- --- ---
CSC4(13726) 抑制 --- --- ---
CSC5(13728) n.c.b n.c. n.c. n.c.
CSC6(23128) 抑制 --- --- 抑制
CSC7(23217) 抑制 --- --- ---
CSC8(26645) 抑制 --- --- ---
CSC9(35049) 抑制 --- 活化 ---
CSC10(35489) 抑制 抑制 --- 抑制
CSC11(35949) --- --- --- ---
CSC12(37245) --- --- --- ---
CSC13(39863) 抑制 --- --- ---
CSC14(51535) 抑制 --- ---
CSC15(63875) --- --- --- ---
CSC16(72254) --- --- --- ---
CSC17(74702) --- --- --- ---
CSC18(79050) --- --- --- ---
CSC19(90318) --- ---- --- ---
CSC20(94820) --- --- --- ---
CSC21(95090) 抑制 --- 抑制 抑制
CSC22(99515) 抑制 --- --- ---
CSC23(99543) 抑制 --- --- ---
CSC24(99550) 抑制 --- --- ---
CSC25(105550) --- --- --- ---
CSC26(111326) --- --- --- ---
CSC27(115448) 抑制 --- --- 抑制
CSC28(119886) 抑制 --- --- 活化
CSC29(122140) --- --- --- ---
CSC30(125252) --- --- --- ---
CSC31(128609) --- --- --- ---
CSC32(132230) 抑制 --- --- ---
CSC33(135371) --- --- 活化 活化
CSC34(234766) 抑制 --- --- 活化
CSC35(282058) --- --- --- ---
CSC36(299137) --- --- --- ---
CSC37(300545) 抑制 --- --- ---
CSC38(309883) 抑制 --- 活化 活化
CSC39(351123) --- --- --- ---
CSC40(402959) n.c. n.c. n.c. n.c.
进一步涵盖的是以下公开的去乙酰化酶抑制剂(参见例如，Yasuda等人，Analytical Chem.,83:7400-7407(2011))：作为SIRT6抑制剂的槲皮素和牡荆碱(vitexin)。
进一步涵盖的是以下公开的去乙酰化酶抑制剂(参见例如，Kalle等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,401:13-19(2010)：
Figure BDA00003615323700341
进一步涵盖的是以下公开的去乙酰化酶抑制剂(参见例如，Asaba等人，J.Am.Chem.Soc.,131:6989-6996(2009))：
Figure BDA00003615323700352
将“SIRT1与NAD+和化合物2o-z预孵育，然后加入乙酰化赖氨酸物质。
h值为由至少三次实验测定的平均值±SD。c烟酰胺22(IC50=25±5.1μM)
和EX-52712(IC50=1.4±0.23μM)用作阳性对照。dN.D.=未测定。，并且特别是2k。
进一步涵盖的是以下公开的去乙酰化酶抑制剂(参见例如，Gutierrez等人，J.Org.Chem.,74:5267-5275(2009))：
Figure BDA00003615323700353
并且特别是化合物4、5，并且ent-5作为SIRT2抑制剂。
进一步涵盖的是以下公开的去乙酰化酶抑制剂(参见例如，Zhang等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,386:729-733(2009))：
Figure BDA00003615323700361
(AC-93253)。
进一步涵盖的是以下公开的去乙酰化酶抑制剂(参见例如，Huber等人，J.Med.Chem.,53:1383-1386(2010))：
Figure BDA00003615323700362
表1.去乙酰化酶抑制
Figure BDA00003615323700371
a50μM时抑制＜10％
去乙酰化酶的其他抑制剂包括环酯肽或其衍生物(参见，Chakrabarty等人，Molec.Biochem.Parasitol.,158:139-151(2008)。
去乙酰化酶的其他抑制剂包括微RNA，诸如公开在（例如）Gambari等人，Biochem.Pharmacol.,82:1416-1429(2011)，Yamakuchi等人，PNAS,105(36):13421-13426(2008),Xu等人，J.Cell.Biol.,193:409-124(2011)，或更具体为miR-34a、miR-22或其衍生物作为去乙酰化酶抑制剂。
B2、AGK2和BML-266各自为SIRT2抑制剂。EX-527和(S)-35各自为SIRT1抑制剂。具体涵盖了施用选自B2、AGK2、BML-266或其组合的SIRT2抑制剂和选自EX-527、(S)-35和其组合的SIRT1抑制剂。
因为p53至少部分导致双重SIRT1/SIRT2抑制剂阻断HCMV复制的能力(图6)并且已显示其他去乙酰化酶改变p53的活性(参见例如，Li等人，PLoS One5,e10486,2010)，进一步涵盖除SIRT1/SIRT2双重抑制剂外，抑制去乙酰化酶组合的药物抑制HCMV复制和依赖p53的失活的其他病毒的复制。具体涵盖了施用抑制两种或更多种去乙酰化酶的药物，所述两种或更多种去乙酰化酶包括SIRT1加SIRT2、SIRT1加SIRT2加另一种去乙酰化酶、SIRT1加一种或多种不包括SIRT2的去乙酰化酶、SIRT2加一种或多种不包括SIRT1的去乙酰化酶、或不包括SIRT1或SIRT2的两种或更多种去乙酰化酶的组合。同样，在本文公开去乙酰化酶抑制剂的这些组合作为抗病毒治疗剂。因此，本公开内容包括治疗病毒感染的方法，方式是通过施用两种或更多种去乙酰化酶的一种或多种抑制剂。进一步涵盖了施用多种去乙酰化酶的抑制剂的方法和进一步施用未被抑制的一种或多种去乙酰化酶的一种或多种活化剂，或抑制并活化不同的去乙酰化酶的药物的组合。例如，涵盖了治疗病毒感染的方法，包括对需要其的受试者施用SIRT1抑制剂、SIRT2抑制剂和SIRT3活化剂(激动剂)。
本公开内容包括使用七种去乙酰化酶的任一种、子集或全部的活化剂治疗HCMV感染的方法。还提供了同时抑制SIRT1和SIRT2(或更通常地，同时抑制两种或更多种去乙酰化酶)的治疗剂用于治疗HCMV感染的用途。这些抑制剂包括但不限于小分子、核酸、蛋白质和基于肽的活化剂。除了本文描述的那些，可通过筛选化合物文库和/或设计与这些酶的结构中的特异性口袋(porket)结合的分子来发现另外的小分子活化剂。可通过衍生化(包括重复轮的合成和实验测试)来优化这些分子的性质。
除HCMV外，进行siRNA筛选以测试去乙酰化酶是否也抑制1型单纯疱疹病毒(HSV1)、腺病毒(Ad5)和甲型流感(Flu A)病毒的复制。响应于多种单个siRNA的敲低，这些产生的病毒中的每种提高产量(图7)。该结果得出结论：去乙酰化酶活化剂将不仅抑制HCMV，而且也抑制单纯疱疹病毒、腺病毒和流感病毒。考虑到这些病毒的多样性(慢速和快速生长；RNA和DNA病毒)，该结果预测去乙酰化酶激动剂将表现广谱的抗病毒活性。因此，本公开内容包括使用去乙酰化酶激动剂作为广谱的抗病毒治疗剂。
除HCMV外，双重SIRT1/SIRT2抑制剂cambinol和saleramide在两个不同的细胞类型MRC5纤维母细胞和MDCK上皮细胞中抑制两种甲型流感病毒WSN/33和PR8的感染性后代的产生。双重抑制剂降低病毒复制的程度大于奥司他韦
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(包含奥司他韦作为比较剂(图8))，并且cambinol与奥司他韦协作以抑制甲型流感病毒(图9)。双重抑制剂也阻断腺病毒后代的产生(图10)。因此，双重SIRT1/SIRT2抑制剂不仅抑制HCMV，而且也抑制甲型流感病毒和腺病毒，使双重SIRT1/SIRT2抑制剂为广谱抗病毒药物，其作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗，如下进一步描述。
本文的实施方案包括使用双重SIRT1和SIRT2抑制剂(或更通常地，两种或更多种去乙酰化酶的抑制剂)并且任选地与另一种去乙酰化酶的活化剂组合治疗病毒感染包括HCMV和腺病毒感染的方法。这些去乙酰化酶调节剂包括但不限于小分子、核酸、蛋白质和其衍生物。可通过筛选化合物文库和/或设计与这些酶的结构中的特异性口袋结合的分子来发现另外的小分子活化剂。可通过衍生化(包括重复轮的合成和实验测试)来优化这些分子的性质。
去乙酰化酶激动剂、双重SIRT1和SIRT2抑制剂以及两种或更多种去乙酰化酶的抑制剂具有作为抗病毒药物的效用。
本文的工作首次显示HCMV的产量由个别去乙酰化酶的抑制诱导，并且因此表明诱导去乙酰化酶水平或活性或二者将抑制HCMV、单纯疱疹病毒、腺病毒和流感病毒后代的产生。调节七种去乙酰化酶中的每种可影响病毒复制并因此预测诱导不的已知去乙酰化酶活性的任一种将抑制HCMV后代的产生。这些结果也增加了诱导多种去乙酰化酶将协同地抑制HCMV后代产生的可能性。重要的是，同时抑制SIRT1和SIRT2抑制了HCMV，而不管抑制任何一者分别增加病毒产量的事实。
实施方案包括由一种或多种去乙酰化酶(SIRT1-7)的激动剂抑制HCMV，并且所述激动剂。一些激动剂可仅靶向一种去乙酰化酶，但也可提供靶向多种去乙酰化酶的一种或多种激动剂。一个实施方案包括一种或多种线粒体去乙酰化酶(SIRT3-5)的激动剂，因为siRNA数据揭示SIRT3和SIRT5的调节对HCMV产量具有最大作用。
实施方案包括由SIRT1和SIRT2的拮抗剂、两种或更多种去乙酰化酶(SIRT1-7)的拮抗剂和能够引起抑制的药剂来抑制病毒。病毒可能是HCMV。病毒可能是必须使p53失活以产生感染性后代的最佳产量或将自身维持在受感染细胞内的病毒。病毒可能是任何病毒。可使用抑制两种去乙酰化酶的药物或通过使用两种药物(其中一种抑制SIRT1并且另一种抑制SIRT2)的组合来实现抑制。
实施方案包括治疗病毒感染的方法。实施方案包括治疗人患者中的HCMV感染的方法。所述方法包括对患者施用任何去乙酰化酶的激动剂或活化剂、一个子集的去乙酰化酶的激动剂或所有七种去乙酰化酶的激动剂的步骤。这些激动剂包括但不限于小分子、核酸、蛋白质或基于肽的活化剂中的至少一种。除了本文描述的那些外，可通过筛选化合物文库和/或设计与这些酶的结构中的特异性口袋(porket)结合的分子来发现另外的小分子活化剂。可通过衍生化(包括重复轮的合成和实验测试)来优化这些分子的性质。
实施方案包括治疗病毒感染的方法。实施方案包括治疗哺乳动物或更具体为人患者中的HCMV感染的方法。实施方案包括治疗其中病毒需要p53失活的病毒感染的方法。所述方法包括对患者施用乙酰化酶的拮抗剂特别是SIRT1和SIRT2二者的拮抗剂的步骤。这些拮抗剂包括但不限于小分子、核酸、蛋白质或基于肽的活化剂中的至少一种。除了本文描述的那些外，可通过筛选化合物文库和/或设计与这些酶的结构中的特异性口袋结合的分子来发现另外的小分子拮抗剂。可通过衍生化(包括重复轮的合成和实验测试)来优化这些分子的性质。
实施方案包括可用于治疗病毒感染的抗病毒药物。抗病毒药物可以是任何去乙酰化酶的激动剂或拮抗剂、一个子集的去乙酰化酶的激动剂或拮抗剂或所有七种去乙酰化酶的激动剂或拮抗剂。这些活化剂包括但不限于小分子、核酸、蛋白质或基于肽的活化剂中。除了本文描述的那些外，可通过筛选化合物文库和/或设计与这些酶的结构中的特异性口袋结合的分子来发现另外的小分子活化剂。可通过衍生化(包括重复轮的合成和实验测试)来优化这些分子的性质。
本文进一步公开了这样的方法，所述方法进一步包括使病毒与第二药剂接触，所述第二药剂(例如)不是SIRT1和SIRT2抑制剂或去乙酰化酶激动剂的抗病毒剂，或与本文所公开不同的SIRT1和或SIRT2抑制剂或去乙酰化酶激动剂。所涵盖的第二药剂包括但不限于阿昔洛韦(acyclovir)、二十二醇、利巴韦林(ribarivin)、干扰素等；醋酸纤维素、卡波普(carbopol)和角叉菜胶(carrageenan)、普拉康纳利(pleconaril)、金刚胺(amantidine)、金刚乙胺(rimantidine)、福米韦生(fomivirsen)、多夫定(zidovudine)、拉米夫定(lamivudine)、扎那米韦(zanamivir)、奥司他韦、溴夫定(brivudine)、阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦(adefovir)、安普那韦(amprenavir)、阿比朵尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、atripla、西多福韦(cidofovir)、双汰芝(combivir)、依度尿苷(edoxudine)、依法韦仑(efavirenz)、恩曲他滨(emtricitabine)、恩夫韦地(enfuvirtide)、恩替卡韦(entecavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、膦沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸钠(foscarnet)、膦乙酸钠(fosfonet)、更昔洛韦(ganciclovir)、加德西(gardasil)、伊巴他滨(ibacitabine)、imunovir、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韦(indinavir)、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定(lamivudine)、洛匹那韦(lopinavir)、洛韦胺(loviride)、mk-0518、马拉维若(maraviroc)、吗啉胍(moroxydine)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、nexavir、核苷和/或核苷类似物、奥司他韦、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)、足叶草毒素(podophyllotoxin)、金刚乙胺、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、泰诺福韦(tenofovir)、泰诺福韦酯(tenofovir disoproxil)、替拉那韦(tipranavir)、三氟尿苷、三协唯(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、万乃洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、vicriviroc、阿糖腺苷(vidarabine)、塔利韦林(viramidine)、扎西他滨(zalcitabine)、吗啉代寡核苷酸、核酶、蛋白酶抑制剂、组装抑制剂(例如，利福平)和齐多夫定。
本文进一步公开了治疗存在于受试者(例如，人)的肿瘤中的HCMV或其他病毒感染的方法。已显示HCMV DNA、RNA和蛋白质存在于一些人肿瘤中，包括恶性胶质瘤(Cobbs CS.Herpesviridae2:10,2011)，并且认为病毒的存在促进这些癌症的发病机理。因此，预测在患有癌症的患者中(其中至少一部分肿瘤细胞(恶性肿瘤细胞或肿瘤相关基质细胞)含有HCMV基因组)通过双重去乙酰化酶拮抗剂(或更通常，通过同时抑制两种或更多种去乙酰化酶)抑制HCMV基因表达、复制、生长或扩散是在治疗上有益的。双重去乙酰化酶抑制剂可单独使用或与其他抗病毒或抗肿瘤治疗剂组合使用。双重去乙酰化酶抑制剂的这种治疗应用的优选实施方案将是治疗恶性胶质瘤，但是在其细胞的至少一部分中含有HCMV基因组的任何肿瘤在本文公开作为这种治疗的靶。这种治疗应用的第二优选的实施方案将是治疗含有HCMV的基因组的肿瘤，但是具有复制可被双重去乙酰化酶抑制剂抑制的任何病毒的基因组的肿瘤在本文公开作为这种治疗的靶。优选的治疗剂应用包括SIRT1和SIRT2的抑制剂、SIRT1加SIRT2加另一种去乙酰化酶的抑制剂、SIRT1加一种或多种不包括SIRT2的去乙酰化酶的抑制剂、SIRT2加一种或多种不包括SIRT1的去乙酰化酶的抑制剂、或两种或更多种不包括SIRT1或SIRT2的去乙酰化酶的抑制剂的组合。
实施方案包括包含本文的任何抗病毒药物和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体可包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质、人血清白蛋白、缓冲剂物质、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐、电解质、硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、蜡、聚乙二醇、淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖、滑石、碳酸镁、高龄土、非离子型表面活性剂、食用油、生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸缓冲盐水(PBS)中的至少一种。
用于施用药物或药物组合物的途径可为任何途径。施用途径可为以下一种或多种途径：包括但不限于口服、注射、局部、肠内、直肠、胃肠道、舌下、唇下、口含、硬脑膜外、大脑内、脑室内、脑池内、经皮肤、皮肤内、皮下、鼻、静脉内、动脉内、肌内、心脏内、骨内、囊内、腹膜内、膀胱内、玻璃体内、海绵窦内、阴道内、子宫内、羊膜外、经皮肤、瘤内和跨黏膜。
增加病毒产量的方法
本文还公开了通过抑制去乙酰化酶活性(例如，抑制SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7中的一种或多种)增加病毒产量的方法。进一步涵盖了这样的方法，其中SIRT1和SIRT2都不被抑制或仅SIRT1和SIRT2的一种被抑制。在多种情况中，SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7中的一种或多种被抑制。
本文的结果首次显示HCMV、单纯疱疹病毒、腺病毒和流感病毒的产量通过去乙酰化酶的抑制被诱导，并且因此表明去乙酰化酶蛋白质水平或活性或二者的降低将增强HCMV、单纯疱疹病毒、腺病毒和流感病毒后代和其他由去乙酰化酶活性抑制的病毒的产生。重要的是，本文的结果也首次显示七种去乙酰化酶中每种的调节可影响病毒复制并因此提供这样的预测，不同的已知去乙酰化酶活性的抑制将增强HCMV、单纯疱疹病毒、腺病毒和流感病毒后代的产生。
因为非常不同的病毒(DNA基因组和RNA基因组；裸露的和包被的)的产生已通过抑制去乙酰化酶活性得到增强，所以预期另外的病毒的生长和其减弱的或通过其他方式修饰的衍生物也可通过去乙酰化酶的抑制而得到增强。这些另外的病毒包括但不限于：脊髓灰质炎病毒、甲肝病毒、狂犬病病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、轮状病毒、水痘带状疱疹病毒、黄热病病毒、慢病毒包括HIV、逆转录病毒和腺相关病毒。
抑制去乙酰化酶以增加病毒产量可通过使细胞与去乙酰化酶的抑制剂或去乙酰化酶表达的抑制剂接触来实现。去乙酰化酶表达的抑制可通过RNAi，例如，使一种或多种siRNA与编码去乙酰化酶的一种或更多mRNA接触。所测试和图1中示出的具体siRNA在表3中。
表3
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涵盖用作去乙酰化酶基因表达的抑制剂并且病毒产生增加的表3的一个子集的序列示出在以下表3A中。涵盖这些siRNA和能够抑制去乙酰化酶表达的其他siRNA的用途。
表3A
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Figure BDA00003615323700491
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去乙酰化酶表达的抑制可通过RNAi，例如，使一种或多种shRNA与一种或多种编码去乙酰化酶的mRNA接触。各种去乙酰化酶基因的shRNA的序列示出在以下表4中。涵盖这些shRNA和能够抑制去乙酰化酶表达的任何其他shRNA的用途。
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Figure BDA00003615323700521
可根据以下表5标注的Genbank登录号找到各物种中每种去乙酰化酶的基因序列。同样地，具体涵盖了抑制表5中引用的任何基因以及来自其他物种的去乙酰化酶基因的基因表达的siRNA和shRNA。
表5
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RNAi
RNA干扰(RNAi)，一种由引入双链RNA触发的转录后过程，以序列特异性方式导致基因沉默。已显示在许多物种中引入双链结构诸如双链RNA(dsRNA)分子诱导有效且特异性反义介导的基因或其相关基因产物的功能的降低。RNAi化合物通常称为短干扰RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。事实上，已显示siRNA的反义极性的单链RNA寡聚物是RNAi的有效诱导物(Tijsterman等人，Science,2002,295,694-697)。RNAi化合物(即，单链或双链RNA或RNA样化合物)和单链RNA酶H-依赖性反义化合物通过碱基配对结合其RNA(即，杂交)并通过特异性RNA酶诱导靶RNA的位点特异性裂解；即，二者都为反义机制(Vickers等人，2003,J.Biol.Chem.,278,7108-7118)。双链核糖核酸酶(dsRNA酶)诸如酶的RNA酶III和核糖核酸酶L家族中的那些也在RNA靶降解中发挥作用。双链核糖核酸酶和触发它们的寡聚化合物还描述在美国专利号5,898,031和6,107,094中。
为了获得长期基因沉默，可使用在稳定转染的哺乳动物细胞中持续表达siRNA或shRNA的表达载体(Brummelkamp等人，Science296:550-553,2002；Lee等人，Nature Biotechnol.20:500-505,2002；Miyagishi,M,和Taira,K.Nature Biotechnol.20:497-500,2002；Paddison等人，Genes&Dev.16:948-958,2002；Paul等人，Nature Biotechnol.20:505-508,2002；Sui,Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(6):5515-5520等，2002；Yu等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(9):6047-6052,2002)。已使许多这些质粒工程化以表达缺乏聚腺苷酸尾的shRNA。shRNA的转录可在聚合酶III(pol III)启动子处被抑制，并且认为在4-5-胸腺嘧啶转录终止位点的位置2终止。表达后，认为shRNA折叠成具有3'UU-突出的茎-环结构。随后，这些shRNA的末端被加工，将shRNA转化成约21nt的siRNA样分子。该siRNA样分子可继而在转染的哺乳动物细胞中引起基因特异性沉默。
干扰RNA因此是与靶RNA(通常是信使RNA(mRNA))的一部分具有互补性(即，能够与靶RNA的一部分杂交)的双链寡核苷酸物质。通常，这种互补性是100%，但必要时可更小，诸如约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%、约50%、约55%、约60%、约70%、约75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%，只要条件允许siRNA与期望的靶杂交。例如且不受限制，21个碱基中的19个碱基可进行碱基配对。因此，将理解，用在本方法中的寡核苷酸不必与期望的核酸100%互补以使siRNA与靶杂交。而且，寡核苷酸可在一个或多个片段上彼此杂交以使得介入或相邻片段不参与杂交事件(例如，环结构或发夹结构)。任何给定的寡核苷酸之间的互补性百分比可使用本领域已知的BLAST程序(BasicLocal Alignment Search Tools)和PowerBLAST程序常规地确定(Altschul等人，1990,J.Mol.Biol.,215:403-410；Zhang和Madden,1997,GenomeRes.,7:649-656)。
在一些方面，在需要选择与其他非靶序列变体相异少数核苷酸的靶的情况下，需要与靶序列的100%互补性以有效地从其他非靶序列辨别靶序列。当在几乎没有序列差异的靶之间选择时，长度的选择也是重要的因素因为它是涉及互补性百分比和区别靶和非靶序列的能力的另一因素。
"杂交"意指根据沃森-克里克(Watson-Crick)DNA互补性、Hoogstein结合或本领域已知的其他序列特异性结合规则的核酸的两条或三条链之间的相互作用。杂交可在本领域已知的不同严格条件下进行。
术语"RNA"包括两条单独链的双链体，以及单链、三链或四链结构。单链RNA的实例是具有发夹环的RNA。抑制性RNA序列需要足够长度以通过互补碱基配对相互作用将小干扰RNA和靶RNA结合在一起。在本文公开的方法中有用的RNA可以为不同的长度。如本文公开的RNA在双链体的单链中包含与靶多核苷酸中的序列充分互补的结构域以允许单链与靶多核苷酸在适当的条件下杂交，并且所述双链体的单链结构域与靶多核苷酸中的序列的杂交产生由多肽识别的底物位点。在一些方面，该单链结构域的长度大于或等于10个核苷酸并且具有足够长度以与靶RNA杂交；具体为10-100个核苷酸；更具体为介于10和80之间的任何整数的核苷酸，诸如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99和100。所谓"足够长度"意指大于或等于10个核苷酸的寡核苷酸，其是在预期的条件下提供期望的功能的足够长度。
如本文所用，术语"靶"或"靶多核苷酸"指针对其可定向给定RNA的多核苷酸。
如本文所用，"双链体"指通过沃森-克里克碱基配对或允许互补或基本互补的多核苷酸链之间形成稳定双链体的任何其他方式彼此形成碱基对的两个互补或基本互补的多核苷酸中的区域。例如，具有21个核苷酸单位的多核苷酸链可与21个核苷酸单位的另一个多核苷酸碱基配对，但是每条链上仅19个碱基互补或基本互补以使得所述"双链体"具有19个碱基对。剩余的碱基可例如，以5'和3'突出存在。进一步地，在双链体内，不需要100%互补性；在双链体内允许基本互补性。基本互补性指75%或更大互补性。例如，由19个碱基对组成的双链体中的错配导致94.7%互补性，使得双链体基本互补。
RNA可以是体外聚合的重组RNA，含有嵌合序列或这些基团的衍生物。在各个实施方案中，RNA含有核糖核苷酸、脱氧核糖核苷酸、合成核苷酸或任何合适的组合以使得靶基因的表达被抑制。
递送RNA可停留在细胞质或细胞核内。可将RNA递送至细胞以抑制内源性或外源性核苷酸序列或蛋白质的表达或影响与细胞非天然相关的具体生理特性。
可将RNA递送至细胞以产生治疗性的细胞变化。用于治疗目的的RNA或其他基因材料的递送(改善动物健康的技术包括疾病的治疗或预防)被称为基因治疗。可将RNA直接原位递送至有机体或通过转移间接递送至离体细胞，然后将离体细胞移植到有机体。进入细胞是RNA阻断蛋白质的产生或减少RNA的量所需要的。本公开内容所涵盖的多核苷酸序列进一步在以下描述。
RNA特征和修饰
如本文所用的术语"核苷酸"或其复数与如本文所讨论的且本领域另外已知的修改形式可互换。在某些实例中，本领域使用术语"核碱基"其包括天然存在的核苷酸以及可聚合的核苷酸的修饰形式。因此，核苷酸或核碱基意指天然存在的核碱基腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、胸腺嘧啶(T)和尿嘧啶(U)以及非天然存在的核碱基诸如黄嘌呤、二氨基嘌呤、8-氧代-N6-甲基腺嘌呤、7-去氮黄嘌呤、7-去氮鸟嘌呤、N4,N4-乙醇胺胞嘧啶(N4,N4-ethanocytosin)、N',N'-乙醇胺-2,6-二氨基嘌呤、5-甲基胞嘧啶(mC)、5-(C3—C6)-炔基-胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、假异胞嘧啶、2-羟基-5-甲基-4-三唑吡啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、肌苷以及描述在Benner等人，美国专利号5,432,272和Susan M.Freier和Karl-Heinz Altmann，1997,Nucleic Acids Research,25卷：4429-4443页的"非天然存在的"核碱基。术语"核碱基"还不仅包括已知的嘌呤和嘧啶杂环化合物，而且也包括其杂环类似物和互变异构体。另外天然和非天然存在的核碱基包括美国专利号3,687,808(Merigan等人)，于Sanghvi的15章，Antisense Research and Application,S.T.Crooke和B.Lebleu编著,CRC Press,1993，Englisch等人，1991,Angewandte Chemie,International Edition,30:613-722(尤其参见622和623页，和the ConciseEncyclopedia of Polymer Science and Engineering,J.I.Kroschwitz编著,John Wiley&Sons,1990,858-859页,Cook,Anti-Cancer Drug Design1991,6,585-607，每个的全文以引用的方式在此并入)中公开的那些。在各个方面，多核苷酸还包括一个或多个"核苷碱基(nucleosidic base)"或"碱基单位"，其包括化合物诸如可像核碱基发挥作用的杂环化合物，包括不是最经典意义上的核苷碱基但用作核苷碱基的某些"通用碱基"。通用碱基包括3-硝基吡咯、任选取代的吲哚(例如，5-硝基吲哚)和任选取代的次黄嘌呤。其他期望的通用碱基包括吡咯、二唑、或三唑衍生物，包括本领域已知的那些通用碱基。
多核苷酸也可包括修饰的核碱基。"修饰的碱基"在本领域理解为可与天然碱基(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶和/或胸腺嘧啶)配对和/或与非天然存在的碱基配对的碱基。示例性修饰的碱基描述在EP1072679和WO97/12896中，其公开内容通过引用的方式并入本文。修饰的核碱基包括但不限于5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟基甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶和嘧啶碱基的其他炔基衍生物、6-氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代特别是5-溴代、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-氨基-腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-去氮鸟嘌呤和7-去氮腺嘌呤和3-去氮鸟嘌呤和3-去氮腺嘌呤。另外修饰的碱基包括三环嘧啶诸如吩噁嗪胞苷(1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]苯并噁嗪-2(3H)-酮)、吩噻嗪胞苷(1H-嘧啶并[5,4-b][1,4]苯并噻唑-2(3H)-酮)、G-夹(G-clamp)诸如取代的吩噁嗪胞苷(例如9-(2-氨基乙氧基)-H-嘧啶并[5,4-b][1,4]苯并噁嗪-2(3H)-酮)、咔唑胞苷(2H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2-酮)、吡啶并吲哚胞苷(H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-酮)。修饰的碱基也可包括其中嘌呤和嘧啶碱基被其他杂环替代的那些，例如7-去氮-腺嘌呤、7去氮鸟嘌呤、2-氨基吡啶和2-吡啶酮。另外的核碱基包括美国专利号3,687,808中公开的那些、The ConciseEncyclopedia Of Polymer Science And Engineering,858-859页,Kroschwitz,J.I.,编著John Wiley&Sons,1990中公开的那些、由Englisch等人，1991,Angewandte Chemie,International Edition,30:613公开的那些以及由Sanghvi,Y.S.,15章,Antisense Research andApplications,289-302页，Crooke,S.T.和Lebleu,B.,编著,CRC Press,1993公开的那些。这些碱基中的某些用于增加结合亲和力并且包括5-取代嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和O-6取代嘌呤，包括2-氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。已显示5-甲基胞嘧啶取代增加核酸双链体稳定性0.6-1.2℃并且在某些方面与2'-O-甲氧基乙基糖修饰组合。参见，美国专利号3,687,808、美国专利号4,845,205；5,130,302；5,134,066；5,175,273；5,367,066；5,432,272；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121,5,596,091；5,614,617；5,645,985；5,830,653；5,763,588；6,005,096；5,750,692和5,681,941，所述专利的公开内容以引用的方式并入本文。
制备预定序列的多核苷酸的方法是熟知的。参见例如，Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版1989)和F.Eckstein(编著)Oligonucleotdes and Analogues，第1版(OxfordUniversity Press,New York,1991)。对于多核糖核苷酸和多脱氧核糖核苷酸优选固相合成方法(合成DNA的熟知方法也用于合成RNA)。多核糖核苷酸也可通过酶促制备。也可将非天然存在的核碱基并入多核苷酸。参见例如，美国专利号7,223,833；Katz,J.Am.Chem.Soc.,74:2238(1951)；Yamane等人，J.Am.Chem.Soc.,83:2599(1961)；Kosturko等人，Biochemistry,13:3949(1974)；Thomas,J.Am.Chem.Soc.,76:6032(1954)；Zhang等人，J.Am.Chem.Soc.,127:74-75(2005)；和Zimmermann等人，J.Am.Chem.Soc.,124:13684-13685(2002)。
设想修饰的多核苷酸用于使纳米粒子功能化，其中多核苷酸中的核苷酸单位的一个或多个糖和/或一个或多个核苷酸间键被“非天然存在的”基团替代。在一方面，该实施方案涵盖肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，多核苷酸的糖主链被含有酰胺的主链替代。参见例如美国专利号5,539,082；5,714,331；和5,719,262，以及Nielsen等人，Science,1991,254,1497-1500，所述参考文献的公开内容以引用的方式并入本文。
对于所公开的多核苷酸设想的核苷酸和非天然核苷酸之间的其他键包括美国专利号4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,658,873；5,670,633；5,792,747；和5,700,920；美国专利公开号20040219565；国际专利公开号WO98/39352和WO99/14226；Mesmaeker等人，Current Opinion in Structural Biology5:343-355(1995)以及Susan M.Freier和Karl-Heinz Altmann,Nucleic Acids Research,25:4429-4443(1997)中公开的那些，所述参考文献的公开内容以引用的方式并入本文。
多核苷酸的具体实例包括含有修饰的主链或非天然核苷间键的那些。具有修饰的主链的多核苷酸包括在主链中保持磷原子的那些和在主链中不具有磷原子的那些。在其核苷间主链中不具有磷原子的修饰的多核苷酸被认为在"多核苷酸"的含义内。
含有磷原子的修饰的多核苷酸主链包括包括例如，硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基和其他烷基磷酸酯包括3'-亚烷基磷酸酯、5'-亚烷基磷酸酯和手性磷酸酯、亚膦酸酯、磷酰胺酯包括3'-氨基磷酰胺酯和氨基烷基磷酰胺酯、硫羰基磷酰胺酯(thionophosphoramidate)、硫羰基烷基磷酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、硒磷酸酯(selenophosphate)和具有正常3'-5'键的硼烷磷酸酯(boranophosphate)、这些的2'-5'连接类似物以及具有反向极性的那些，其中一个或多个核苷酸间键是3'至3'、5'至5'或2'至2'键。还涵盖具有反向极性在最3'核苷酸间键包含单个3'至3'键的多核苷酸，即可以是无碱基的单个反向核苷残基(核苷酸缺失或在其适当位置具有羟基)。还涵盖盐、混合盐和游离酸形式。
教导制备上述含磷键的代表性美国专利包括美国专利号3,687,808；4,469,863；4,476,301；5,023,243；5,177,196；5,188,897；5,264,423；5,276,019；5,278,302；5,286,717；5,321,131；5,399,676；5,405,939；5,453,496；5,455,233；5,466,677；5,476,925；5,519,126；5,536,821；5,541,306；5,550,111；5,563,253；5,571,799；5,587,361；5,194,599；5,565,555；5,527,899；5,721,218；5,672,697和5,625,050，所述专利的公开内容以引用的方式并入本文。
不包括磷原子的修饰的多核苷酸主链具有由短链烷基或环烷基核苷间键、混合杂原子和烷基或环烷基核苷间键、或一个或多个短链杂原子或杂环核苷间键形成的主链。这些包括具有吗啉代键；硅氧烷主链；硫化物、亚砜和砜主链；甲缩醛(formacetyl)和硫代甲缩醛(thioformacetyl)主链；亚甲基甲缩醛(methylene formacetyl)和硫代甲缩醛(thioformacetyl)主链；核糖乙酰(riboacetyl)主链；含有烯烃的主链；氨基磺酸酯主链；亚甲基氨基和亚甲基肼基主链；磺酸酯和黄酰胺主链；酰胺主链；和其他具有混合的N、O、S和CH2组成部分的那些。在其他实施方案中，多核苷酸具有硫代磷酸酯主链和具有杂原子主链的寡核苷，并且包括描述于美国专利号5,489,677和5,602,240的—CH2—NH—O—CH2—、—CH2—N(CH3)—O—CH2—、—CH2—O—N(CH3)—CH2—、—CH2—N(CH3)—N(CH3)—CH2—和—O—N(CH3)—CH2—CH2—。参见例如，美国专利号5,034,506；5,166,315；5,185,444；5,214,134；5,216,141；5,235,033；5,264,562；5,264,564；5,405,938；5,434,257；5,466,677；5,470,967；5,489,677；5,541,307；5,561,225；5,596,086；5,602,240；5,610,289；5,602,240；5,608,046；5,610,289；5,618,704；5,623,070；5,663,312；5,633,360；5,677,437；5,792,608；5,646,269和5,677,439，所述专利的公开内容全文以引用的方式并入本文。
在各种形式中，寡核苷酸中两个连续单体之间的键由2至4个，理想地3个选自以下的基团/原子组成：—CH2—、—O—、—S—、—NRH—、>C=O、>C=NRH、>C=S、—Si(R")2—、—SO—、—S(O)2—、—P(O)2—、—PO(BH3)—、—P(O,S)—、—P(S)2—、—PO(R")—、—PO(OCH3)—和—PO(NHRH)—，其中RH选自氢和C1-4-烷基、并且R"选自C1-6-烷基和苯基。此类键的例证性实例为—CH2—CH2—CH2—、—CH2—CO—CH2—、—CH2—CHOH—CH2—、—O—CH2—O—、—O—CH2—CH2—、—O—CH2—CH=(当用作与随后单体的连键时包括R5)、—CH2—CH2—O—、—NRH—CH2—CH2—、—CH2—CH2—NRH—、—CH2—NRH—CH2—-、—O—CH2—CH2—NRH—、—NRH—CO—O—、—NRH—CO—NRH—、—NRH—CS—NRH—、—NRH—C(=NRH)—NRH—、—NRH—CO—CH2—NRH—O—CO—O—、—O—CO—CH2—O—、—O—CH2—CO—O—、—CH2—CO—NRH—、—O—CO—NRH—、—NRH—CO—CH2—、—O—CH2—CO—NRH—、—O—CH2—CH2—NRH—、—CH=N—O—、—CH2—NRH—O—、—CH2—O—N=(当用作与随后单体的连键时包括R5)、—CH2—O—NRH—、—CO—NRH—CH2—、—CH2—NRH—O—、—CH2—NRH—CO—、—O—NRH—CH2—、—O—NRH、—O—CH2—S—、—S—CH2—O—、—CH2—CH2—S—、—O—CH2—CH2—S—、—S—CH2—CH=(当用作与随后单体的连键时包括R5)、—S—CH2—CH2—、—S—CH2—CH2—O—、—S—CH2—CH2—S—、—CH2—S—CH2—、—CH2—SO—CH2—、—CH2—SO2—CH2—、—O—SO—O—、—O—S(O)2—O—、—O—S(O)2—CH2—、—O—S(O)2—NRH—、—NRH—S(O)2—CH2—；—O—S(O)2—CH2—、—O—P(O)2—O—、—O—P(O,S)—O—、—O—P(S)2—O—、—S—P(O)2—O—、—S—P(O,S)—O—、—S—P(S)2—O—、—O—P(O)2—S—、—O—P(O,S)—S—、—O—P(S)2—S—、—S—P(O)2—S—、—S—P(O,S)—S—、—S—P(S)2—S—、—O—PO(R")—O—、—O—PO(OCH3)—O—、—O—PO(OCH2CH3)—O—、—O—PO(OCH2CH2S—R)—O—、—O—PO(BH3)—O—、—O—PO(NHRN)—O—、—O—P(O)2—NRHH—、—NRH—P(O)2—O—、—O—P(O,NRH)—O—、—CH2—P(O)2—O—、—O—P(O)2—CH2—和—O—Si(R")2—O—；其中涵盖—CH2—CO—NRH—、—CH2—NRH—O—、—S—CH2—O—、—O—P(O)2—O—O—P(-O,S)—O—、—O—P(S)2—O—、—NRHP(O)2—O—、—O—P(O,NRH)—O—、—O—PO(R")—O—、—O—PO(CH3)—O—和—O—PO(NHRN)—O—，其中RH选自氢和C1-4-烷基，且R"选自C1-6-烷基和苯基。进一步例证性的实例在Mesmaeker等人，1995,Current Opinion in Structural Biology,5:343-355和Susan M.Freier和Karl-Heinz Altmann,1997,Nucleic Acids Research，25卷：4429-4443页中给出。
多核苷酸的其他修饰形式详细描述在美国专利申请号20040219565，其公开内容的全文以引用的方式并入本文。
修饰的多核苷酸也可含有一个或多个取代的糖部分。在某些方面，多核苷酸在2'位置包含以下中的一项：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代的或未取代的C1至C10烷基或C2至C10烯基或炔基。其他实施方案包括O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2和O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2，其中n和m为1至约10。其他多核苷酸在2'位置包含以下中的一项：C1至C10低级烷基、取代的低级烷基、烯基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA裂解基团、报告基团、嵌入剂、用于改善多核苷酸的药代动力学性质的基团、或用于改善多核苷酸的药效学性质的基团和具有类似性质的其他取代基。在一方面，修饰包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O-CH2CH2OCH3，也称为2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE)(Martin等人，1995,Helv.Chim.Acta,78:486-504)即，烷氧基烷氧基基团。其他修饰包括2'-二甲基氨基氧乙氧基，即，O(CH2)2ON(CH3)2基团，也称为2'-DMAOE，和2'-二甲基氨基乙氧基乙氧基(在本领域也称为2'-O-二甲基-氨基-乙氧基-乙基或2'-DMAEOE)，即，2'-O—CH2—O—CH2—N(CH3)2。
另外的修饰包括2'-甲氧基(2'-O—CH3)、2'-氨基丙氧基(2'-OCH2CH2CH2NH2)、2'-烯丙基(2'-CH2—CH=CH2)、2'-O-烯丙基(2'-O—CH2—CH=CH2)和2'-氟代(2'-F)。2'-修饰可以在阿拉伯糖(上)位置或核糖(下)位置。在一方面，2'-阿拉伯糖修饰是2'-F。类似的修饰也可在多核苷酸的其他位置进行，例如，在3'末端核苷酸的糖的3'位置或在5'末端核苷酸的2'-5'连接的多核苷酸和5'位置。多核苷酸也可具有糖模拟物，诸如环丁基部分取代呋喃戊糖。参见例如，美国专利号4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,658,873；5,670,633；5,792,747；和5,700,920，所述专利的公开内容的全文以引用的方式并入本文。
在一方面，糖的修饰包括锁核酸(LNA)，其中2'-羟基连接至糖环的3'或4'碳原子，从而形成二环糖部分。键在某些方面是桥接2'氧原子和4'碳原子的亚甲基(—CH2—)n基团，其中n是1或2。LNA和其制备描述在WO98/39352和WO99/14226，其公开内容以引用的方式并入本文。
嵌合体
在给定的化合物中没有必要对于所有的位置是均匀修饰，并且事实上前述修饰的不止一种可并入单一化合物中或甚至在寡核苷酸的单一核苷内。这些"嵌合体"反义化合物通常含有至少一个包含如本文所述的修饰的区域，而寡核苷酸的剩余部分保持"未修饰"。
在某些方面，修饰赋予对核酸酶降解增加的抗性、增加的细胞摄取、增加的稳定性和/或增加的对靶核酸的结合亲和力。在其他方面，修饰作为能够裂解RNA:DNA或RNA:RNA杂交体的酶的底物。例如，RNA酶H是裂解RNA:DNA双链体的RNA链的细胞内核酸内切酶。因此RNA酶H的活化导致RNA靶的裂解，从而极大地增强了基因表达的寡核苷酸介导的抑制的效率。RNA:RNA杂交体的裂解可以相似的方式通过内切核糖核酸酶的作用来实现，诸如裂解细胞和病毒RNA的RNA酶L。RNA靶的裂解可通过凝胶电泳和本领域已知的相关核酸杂交技术(如果需要)常规地检测。
嵌合化合物可形成为如上所述的两种或更多种寡核苷酸、修饰的寡核苷酸、寡核苷和/或寡核苷酸模拟物的复合结构。此类化合物在本领域也称为杂交体或间隙聚合体(gapmer)。参见例如，美国专利号5,013,830；5,149,797；5,220,007；5,256,775；5,366,878；5,403,711；5,491,133；5,565,350；5,623,065；5,652,355；5,652,356；和5,700,922，所述专利的公开内容的全文以引用的方式并入本文。
RNA序列和杂交
在一些方面，本公开内容提供靶向特异性核酸，例如由如表5所公开的去乙酰化酶基因编码的特异RNA的方法。也如本领域所已知，靶核酸可在细胞、组织样本或生物流体中。参见例如，Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual(第2版1989)和B.D.Hames和S.J.Higgins,编著,Gene Probes1(IRL Press,New York,1995)。
术语"起始密码子区域"和"翻译起始密码子区域"指在从翻译起始密码子的任何方向(即，5'或3')包含连续核苷酸的mRNA或基因的一部分。类似地，术语"终止密码子区域"和"翻译终止密码子区域"指在从翻译终止密码子的任何方向(即，5'或3')包含连续核苷酸的这种mRNA或基因的一部分。因此，"起始密码子区域(或"翻译起始密码子区域")和"终止密码子区域"(或"翻译终止密码子区域")是可用功能化纳米颗粒上的寡核苷酸有效靶向的所有区域。
其他靶区域包括5'非翻译区域(5'UTR)，在从翻译起始密码子的5'方向的mRNA的部分，包括5'帽位点和mRNA的翻译起始密码子(或基因上相应的核苷酸)之间的核苷酸，以及3'非翻译区域(3'UTR)，在从翻译终止密码子的3'方向的mRNA的部分，包括翻译终止密码子和mRNA的3'端(或基因上相应的核苷酸)之间的核苷酸。mRNA的5'帽位点包含通过5'-5三磷酸键连接至mRNA的最5'残基的N7-甲基化鸟苷残基。认为mRNA的5'帽区域包括5'帽本身以及与帽位点相邻的头50个核苷酸。
阻断或降低去乙酰化酶活性的其他方法
本文还公开了通过由另外的方法抑制去乙酰化酶活性来增加病毒产量的方法。例如，显性阴性蛋白质可用于抑制去乙酰化酶活性。显性阴性蛋白质是干扰其正常对应物的活性蛋白质。显性阴性蛋白质不再介导蛋白质正常功能的所有方面，并且也抑制相应野生型蛋白质的正常功能或其与之相互作用的其他蛋白质的功能。可将显性阴性蛋白质通过本领域熟知的多种方法引入细胞。
本文还公开了通过使用从转基因动物中分离的细胞或组织(或在鸡的情况下，为卵)增加病毒产量的方法，在所述转基因动物中，一种或多种去乙酰化酶基因已缺失或另外部分或全部失活。可通过本领域熟知的方法产生转基因动物。
本文还公开了通过将突变引入使一种或多种去乙酰化酶的表达部分或完全失活的细胞来增加病毒产量的方法。用于将突变引向细胞内的特定靶的各种方法在本领域是熟知的，例如通过使用工程化的锌指内切核酸酶(Sander等人，Nat Methods8,67-9,2011)或通过使用TALENS(Cermak等人，Nucl Acids Res39,e82)。
并入本说明书通篇引用的参考文献用于本文显而易见的所有目的并且并入参考文献本身如同每个参考文献被完全提出。为陈述的目的，这些参考文献的具体者在本文特定的位置引用。在特定位置引用参考文献表明该参考文献的教导被并入的方式。然而，在特定位置引用参考文献不限制所引用参考文献的所有教导为所有目的并入的方式。
本文的单个实施方案可用来自本文的任何一个或多个其他实施方案的一个或多个元素补充。
因此，应理解本发明不限于所公开的具体实施方案，但旨在涵盖如由所附权利要求、上述说明定义的和/或附图中所示出的本发明的精神和范围内的所有修改。
实施方案的实例：
段落1.一种组合物，其包含一种或多种去乙酰化酶激动剂。
段落2.根据段落1所述的组合物，其中所述一种或多种去乙酰化酶激动剂增强SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7中的任一种、一个子集或所有的活性。
段落3.根据段落1或2所述的组合物，其中所述一种或多种去乙酰化酶激动剂选自由小分子、核酸、蛋白质、基于肽的活化剂、CAY10602、白藜芦醇、槲皮素、紫铆因、白皮杉醇、异甘草素(Isoiquiritigenin)、漆树黄酮、吡咯并喹喔啉、噁唑并吡啶、SRT1720、SRT1460、SRT2379和SRT2104组成的组。
段落4.根据前述段落中任一项所述的组合物，包含CAY10602、白藜芦醇、槲皮素、紫铆因、白皮杉醇、异甘草素、漆树黄酮、吡咯并喹喔啉、噁唑并吡啶、SRT1720、SRT1460、SRT2379或SRT2104中的一种或多种。
段落5.一种组合物，其包含去乙酰化酶基因表达活化剂。
段落6.一种组合物，其包含去乙酰化酶变构活化剂。
段落7.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中所述激动剂包括小分子、核酸、蛋白质或肽中的至少一种；所述表达活化剂包括小分子、核酸、蛋白质或肽中的至少一种；并且所述变构活化剂包括小分子、核酸、蛋白质或肽中的至少一种。
段落8.一种组合物，其包含根据前述段落中任一项所述的去乙酰化酶激动剂、去乙酰化酶基因表达活化剂或去乙酰化酶活化剂中的至少一种。
段落9.一种组合物，其包含一种或多种去乙酰化酶拮抗剂。
段落10.根据段落9所述的组合物，其中所述一种或多种去乙酰化酶拮抗剂降低SIRT1和SIRT2二者的活性。
段落11.根据段落9或10所述的组合物，其中所述去乙酰化酶拮抗剂选自由单独的小分子、核酸、蛋白质、基于肽的活性剂或与Cambinol、Tenovin1、Tenovin6、Salermide和Sirtinol中的至少一种组合组成的组。
段落12.一种组合物，其包含一种或多种去乙酰化酶基因表达抑制剂。
段落13.一种组合物，其包含一种或多种去乙酰化酶竞争抑制剂。
段落14.根据段落9-13中任一项所述的组合物，其中所述拮抗剂包括小分子、核酸、蛋白质或肽中的至少一种；所述表达抑制剂包括小分子、核酸、蛋白质或肽中的至少一种；并且所述竞争抑制剂包括小分子、核酸、蛋白质或肽中的至少一种。
段落15.一种组合物，其包含根据前述段落中任一项所述的去乙酰化酶拮抗剂、去乙酰化酶基因表达抑制剂或去乙酰化酶竞争抑制剂中的至少一种。
段落16.一种药物组合物，其包含根据段落1-15中任一项所述的组合物和药学上可接受的载体。
段落17.根据段落16所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包括选自由以下组成的组中的至少一种物质：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质、人血清白蛋白、缓冲剂物质、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐、电解质、硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、蜡、聚乙二醇、淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖、滑石、碳酸镁、高龄土、非离子型表面活性剂、食用油、生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)和磷酸缓冲盐水(PBS)。
段落18.一种治疗疾病的方法，包括对患者施用根据段落1-15中任一项所述的组合物或根据段落16-17中任一项所述的药物组合物。
段落19.一种治疗疾病的方法，包括对患者施用根据段落1-15中任一项所述的组合物或根据段落16-17中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病由任一种或多种病毒引起。
段落20.一种治疗疾病的方法，包括对患者施用根据段落1-15中任一项所述的组合物或根据段落16-17中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病由单一病毒引起。
段落21.一种治疗疾病的方法，包括对患者提供根据段落1-15中任一项所述的组合物或根据段落16-17中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病由HCMV引起。
段落22.一种治疗疾病的方法，包括在患者中诱导去乙酰化酶基因表达。
段落23.一种治疗疾病的方法，包括在患者中抑制去乙酰化酶基因表达。
段落24.根据段落22或23所述的方法，其中SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6或SIRT7中的任一种或多种的表达分别被诱导或抑制。
段落25.一种抑制病毒产生的方法，包括使所述病毒与去乙酰化酶激动剂接触。
段落26.根据段落25所述的方法，其中所述去乙酰化酶激动剂是多羟基查耳酮、多羟基类黄酮、多羟基芪或其组合。
段落27.根据段落段落25所述的方法，其中所述激动剂具有以下结构
Figure BDA00003615323700711
或
Figure BDA00003615323700712
其中，
R1是H或OH并且R2是
Figure BDA00003615323700713
或R1是
Figure BDA00003615323700714
并且R2是H或OH；
虚线表示任选的双键；
X和y每个是0、1、2、3、4或5，并且x+y≥1；
w和z每个是0、1、2、3、4或5，并且w+z≥1；并且
n和m每个是0、1、2、3、4或5，n+m≥1，或其盐或酯。
段落28.根据段落27所述的方法，其中所述虚线是双键。
段落29.根据段落27或28所述的方法，其中R1是H或OH并且R2是
Figure BDA00003615323700721
段落30.根据段落27或28所述的方法，其中R2是H或OH并且R1是
Figure BDA00003615323700722
段落31.根据段落25所述的方法，其中所述去乙酰化酶激动剂是白藜芦醇、槲皮素、芦丁、紫铆因、白皮杉醇、异甘草素、漆树黄酮、佛提树素(fustin)、硫黄菊素(sulfuretin)、染料木黄酮、大豆黄素、花旗松素(taxifolin)、香橙素(aromadedrin)、其组合或其盐或酯。
段落32.根据段落25所述的方法，其中所述去乙酰化酶激动剂是CAY10602、吡咯并喹喔啉、噁唑并吡啶、SRT1720、SRT1460、SRT2379、SRT2104或GSK184072。
段落33.根据段落25所述的方法，其中所述去乙酰化酶激动剂是3,5-二羟基-4'-氯代-反式-芪、双嘧达莫、3,5-二羟基-4'乙基-反式-芪、3,5-二羟基-4'-异丙基-反式-芪、3,5-二羟基-4'-甲基-反式-芪、白藜芦醇、3,5-二羟基-4'硫甲基-反式-芪、3,5-二羟基-4'-甲酯基-反式-芪、异甘草素、3,5-二氢-4'硝基-反式-芪、3,5-二羟基-4'叠氮基-反式-芪、白皮杉醇、3-甲氧基-5-羟基-4'乙酰氨基-反式-芪、3,5-二羟基-4'乙酰氧基-反式-芪、赤松素、漆树黄酮、(E)-1-(3,5-二氢苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯、(E)-1-(3,5-二氢苯基)-2-(2-萘基)乙烯、3,5-二羟基-4'-乙酰胺-反式-芪、紫铆因、槲皮素、3,5-二羟基-4'-硫乙基-反式-芪)、3,5-二羟基-4'羰基-反式-芪、3,4'-二羟基-5-乙酰氧基-反式-芪或其组合。
段落34.根据段落25所述的方法，其中所述去乙酰化酶激动剂是反式-芪、顺式-芪、白藜芦醇、白皮杉醇、土大黄甙、脱氧土大黄甙、紫铆因、查耳酮；异甘草素；紫铆因；4,2',4'-三羟基查耳酮；3,4,2',4',6'-五羟基查耳酮；黄酮、桑色素、漆树黄酮；毛地黄黄酮；槲皮素；山奈酚；芹黄素；棉黄素；杨梅黄酮；6-羟基芹黄素；5-羟基黄酮；5,7,3',4',5'-五羟基黄酮；3,7,3',4',5'-五羟基黄酮；3,6,3',4'-四羟基黄酮；7,3',4',5'-四羟基黄酮；3,6,2',4'-四羟基黄酮；7,4'-二羟基黄酮；7,8,3',4'-四羟基黄酮；3,6,2',3'-四羟基黄酮；4'-羟基黄酮；5-羟基黄酮；5,4'-二羟基黄酮；5,7-二羟基黄酮；大豆黄素、染料木黄酮、柚皮素；黄烷酮；3,5,7,3',4'-五羟基黄烷酮；氯化天竺葵色素、氯化花青素、氯化翠雀素、(-)-表儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(-)-儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(-)-没食子儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4',5')(+)-儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(+)-表儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；4-异丙基环庚二烯酚酮(b-苧侧素；2-羟基-4-异丙基-2,4,6-环庚三烯-1-酮)；L-(+)-麦角硫因((S)-a-羧基-2,3-二氢-N,N,N-三甲基-2-巯代-1H-咪唑4-乙铵内盐)；咖啡酸苯乙酯；MCI-186(3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮)；HBED(N,N'-二-(2-羟基苯甲基)乙二胺-N,N'-乙酰乙酸.H2O)；氨溴素(反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苄基氨基)环己烷-HCl；以及U-83836E((-)-2-((4-(2,6-二-1-吡咯烷基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇.2HCl)；.β.-1’-5-甲基-烟酰胺-2’-脱氧核糖；.β.-D-1’-5-甲基-烟酰胺-2’-脱氧呋喃核糖苷；.β.-1’-4,5-二甲基-烟酰胺-2’-脱氧核糖；或.β.-D-1’-4,5-二甲基-烟酰胺-2’-脱氧呋喃核糖苷；双嘧达莫、ZM336372(3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)-氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺)、喜树碱、香豆雌酚、去甲二氢愈创木酸、七叶亭、SRT-1720(Sirtris)、SRT-1460(Sirtris)、SRT-2183(Sirtris)、其类似物或其组合。
段落35.根据段落25-34中任一项所述的方法，其中所述去乙酰化酶是SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7或其组合。
段落36.根据段落25-35中任一项所述的方法，其中所述激动剂活化仅一种去乙酰化酶。
段落37.根据段落25-36中任一项所述的方法，其中所述接触包括对遭受病毒感染的受试者施用所述激动剂。
段落38.根据段落37所述的方法，其中所述受试者是人。
段落39.根据段落25-38中任一项所述的方法，其中所述病毒是HCMV。
段落40.一种抑制病毒产生的方法，包括使所述病毒与SIRT1/SIRT2双重抑制剂接触。
段落41.根据段落40所述的方法，其中所述SIRT1/SIRT2双重抑制剂是cambinol、salermide、tenovin-6、tenovin-1或其组合。
段落42.根据段落40或41所述的方法，其中所述病毒在病毒复制期间使p53失活。
段落43.根据段落40-42中任一项所述的方法，其中所述病毒是HCMV。
段落44.根据段落40-42中任一项所述的方法，其中所述病毒是人乳头瘤病毒、HSV1、Ad5、FluA、人腺病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或HIV。
段落45.根据段落40-42中任一项所述的方法，其中所述病毒是腺病毒科(腺病毒，其中E1B-55K作为p53相互作用蛋白)；肝脱氧核糖核酸病毒科(HBV，其中X蛋白作为p53相互作用蛋白)；疱疹病毒科(EBV，其中LMP1作为p53相互作用蛋白；HSV-1其中ICP0作为p53相互作用蛋白；HCMV，其中IE1作为p53相互作用蛋白；KSHV，其中LANA作为p53相互作用蛋白)；黄病毒科(HCV，其中NS5A作为p53相互作用蛋白)；正粘病毒科(甲型流感病毒，其中NS1作为p53相互作用蛋白)；乳头瘤病毒科(HPV，其中E6作为p53相互作用蛋白)；多瘤病毒科(SV40，其中大T-抗原作为p53相互作用蛋白；JC病毒，其中大T-抗原作为p53相互作用蛋白；BK病毒，其中大T抗原作为p53相互作用蛋白)；或逆转录病毒科(HIV，其中Tat作为p53相互作用蛋白)。
段落46.根据段落25-45中任一项所述的方法，进一步包括使所述病毒与第二药剂接触。
段落47.根据段落46所述的方法，其中所述第二药剂是第二SIRT1/SIRT2双重抑制剂或第二去乙酰化酶激动剂。
段落48.根据段落46所述的方法，其中所述第二药剂师抗病毒剂。
段落49.根据段落48所述的方法，其中所述抗病毒剂是阿昔洛韦、二十二醇、利巴韦林、干扰素等；醋酸纤维素、卡波普(carbopol)和角叉菜胶、普拉康纳利、金刚胺、金刚乙胺、福米韦生、多夫定、拉米夫定、扎那米韦、奥司他韦、溴夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、atripla、西多福韦、双汰芝、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、膦沙那韦、膦甲酸钠、膦乙酸钠、更昔洛韦、加德西、伊巴他滨、imunovir、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、mk-0518、马拉维若、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、核苷和/或核苷类似物、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、足叶草毒素、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、泰诺福韦、泰诺福韦酯、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、万乃洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc、阿糖腺苷、塔利韦林、扎西他滨、吗啉代寡核苷酸、核酶、蛋白酶抑制剂、组装抑制剂(例如，利福平)、齐多夫定或其组合。
Figure IDA00003615324200011
Figure IDA00003615324200021
Figure IDA00003615324200031
Figure IDA00003615324200041
Figure IDA00003615324200051
Figure IDA00003615324200061
Figure IDA00003615324200071
Figure IDA00003615324200081
Figure IDA00003615324200091
Figure IDA00003615324200101
Figure IDA00003615324200111
Figure IDA00003615324200121
Figure IDA00003615324200131
Figure IDA00003615324200161
Figure IDA00003615324200171
Figure IDA00003615324200191
Figure IDA00003615324200201

Claims (57)

1.一种抑制病毒产生的方法，包括使病毒感染的细胞与两种或更多种去乙酰化酶的一种或多种抑制剂接触，其中所述去乙酰化酶选自SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种抑制剂抑制两种或更多种去乙酰化酶。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种抑制剂抑制一种去乙酰化酶并且第二种抑制剂抑制第二种去乙酰化酶。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中SIRT1被抑制。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中SIRT2被抑制。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中SIRT3被抑制。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中SIRT4被抑制。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中SIRT5被抑制。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中SIRT6被抑制。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中SIRT7被抑制。
11.一种抑制病毒产生的方法，包括使病毒感染的细胞与SIRT1抑制剂和SIRT2抑制剂接触。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述SIRT1抑制剂和所述SIRT2抑制剂是双重SIRT1/SIRT2抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述双重SIRT1/SIRT2抑制剂不是苏拉明。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述双重SIRT1/SIRT2抑制剂是cambinol、salermide、tenovin-6、tenovin-1或其组合。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述SIRT1抑制剂和所述SIRT2抑制剂的每种是一种或多种段落[0051]-[0066]公开的化合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述SIRT2抑制剂是B2。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述SIRT2抑制剂是AGK2。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述SIRT2抑制剂是BML-266。
19.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述SIRT1抑制剂是EX-527。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述SIRT1抑制剂是(S)-35。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述病毒是HCMV、人乳头瘤病毒、HSV1、FluA、腺病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒或HIV。
22.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述病毒是腺病毒科；肝脱氧核糖核酸病毒科；疱疹病毒科；黄病毒科；正粘病毒科；乳头瘤病毒科；多瘤病毒科；或逆转录病毒科。
23.根据权利要求11-22中任一项所述的方法，进一步包括使所述细胞与SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7激动剂中一种或多种接触。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述激动剂选自反式-芪、顺式-芪、白藜芦醇、白皮杉醇、土大黄甙、脱氧土大黄甙、紫铆因、查耳酮；异甘草素；紫铆因；4,2',4'-三羟基查耳酮；3,4,2',4',6'-五羟基查耳酮；黄酮、桑色素、漆树黄酮；毛地黄黄酮；槲皮素；山奈酚；芹黄素；棉黄素；杨梅黄酮；6-羟基芹黄素；5-羟基黄酮；5,7,3',4',5'-五羟基黄酮；3,7,3',4',5'-五羟基黄酮；3,6,3',4'-四羟基黄酮；7,3',4',5'-四羟基黄酮；3,6,2',4'-四羟基黄酮；7,4'-二羟基黄酮；7,8,3',4'-四羟基黄酮；3,6,2',3'-四羟基黄酮；4'-羟基黄酮；5-羟基黄酮；5,4'-二羟基黄酮；5,7-二羟基黄酮；大豆黄素、染料木黄酮、柚皮素；黄烷酮；3,5,7,3',4'-五羟基黄烷酮；氯化天竺葵色素、氯化花青素、氯化翠雀素、(-)-表儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(-)-儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(-)-没食子儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4',5')(+)-儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；(+)-表儿茶素(羟基位置：3,5,7,3',4')；4-异丙基环庚二烯酚酮(b-苧侧素；2-羟基-4-异丙基-2,4,6-环庚三烯-1-酮)；L-(+)-麦角硫因((S)-a-羧基-2,3-二氢-N,N,N-三甲基-2-巯代-1H-咪唑4-乙铵内盐)；咖啡酸苯乙酯；MCI-186(3-甲基-1-苯基-2-吡唑-5-酮)；HBED(N,N'-二-(2-羟基苯甲基)乙二胺-N,N'-乙酰乙酸.H2O)；氨溴素(反式-4-(2-氨基-3,5-二溴苄基氨基)环己烷-HCl；以及U-83836E((-)-2-((4-(2,6-二-1-吡咯烷基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氢-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇.2HCl)；.β.-1’-5-甲基-烟酰胺-2’-脱氧核糖；.β.-D-1’-5-甲基-烟酰胺-2’-脱氧呋喃核糖苷；.β.-1’-4,5-二甲基-烟酰胺-2’-脱氧核糖；或.β.-D-1’-4,5-二甲基-烟酰胺-2’-脱氧呋喃核糖苷；双嘧达莫、ZM336372(3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)-氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺)、喜树碱、香豆雌酚、去甲二氢愈创木酸、七叶亭、SRT-1720(Sirtris)、SRT-1460(Sirtris)、SRT-2183(Sirtris)、其类似物或其组合。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，进一步包括使所述病毒与第二药剂接触。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述第二药剂是抗病毒剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗病毒剂是阿昔洛韦、二十二醇、利巴韦林、干扰素等；醋酸纤维素、卡波普和角叉菜胶、普拉康纳利、金刚胺、金刚乙胺、福米韦生、多夫定、拉米夫定、扎那米韦、奥司他韦、溴夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、安普那韦、阿比朵尔、阿扎那韦、atripla、西多福韦、双汰芝、依度尿苷、依法韦仑、恩曲他滨、恩夫韦地、恩替卡韦、泛昔洛韦、膦沙那韦、膦甲酸钠、膦乙酸钠、更昔洛韦、加德西、伊巴他滨、imunovir、碘苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、整合酶抑制剂、拉米夫定、洛匹那韦、洛韦胺、mk-0518、马拉维若、吗啉胍、奈非那韦、奈韦拉平、nexavir、核苷和/或核苷类似物、奥司他韦、喷昔洛韦、帕拉米韦、足叶草毒素、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、泰诺福韦、泰诺福韦酯、替拉那韦、三氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、万乃洛韦、缬更昔洛韦、vicriviroc、阿糖腺苷、塔利韦林、扎西他滨、吗啉代寡核苷酸、核酶、蛋白酶抑制剂、组装抑制剂(例如，利福平)、齐多夫定或其组合。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗病毒剂是奥司他韦。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述细胞是肿瘤细胞。
30.根据权利要求29所述的方法，其中用HCMV感染所述肿瘤细胞。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中通过抑制所述两种或更多种去乙酰化酶的至少一种的基因表达来抑制所述两种或更多种乙酰化酶。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述去乙酰化酶基因选自表5中所列举的去乙酰化酶基因。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中通过使所述细胞与表3A中所列出的寡核苷酸接触来抑制去乙酰化酶基因表达。
34.根据权利要求31或32所述的方法，其中通过使所述细胞与包含表3A中所列出的序列的寡核苷酸接触来抑制所述去乙酰化酶表达。
35.根据权利要求31或32所述的方法，其中通过使所述细胞与表4中所列出的寡核苷酸接触来抑制所述去乙酰化酶基因表达。
36.根据权利要求31或32所述的方法，其中通过使所述细胞与包含表4中所列出的序列的寡核苷酸接触来抑制所述去乙酰化酶表达。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述接触在体外。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述接触在体内。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述接触包括对受试者施用所述一种或多种抑制剂。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述受试者是人。
42.根据权利要求39-41中任一项所述的方法，其中所述SIRT1抑制剂和所述SIRT1抑制剂同时施用。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述SIRT1抑制剂和所述SIRT2抑制剂共配制。
44.根据权利要求39-41中任一项所述的方法，其中所述SIRT1抑制剂和所述SIRT2抑制顺序施用。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述SIRT1抑制剂在所述SIRT2抑制剂之前施用。
46.根据权利要求44所述的方法，其中所述SIRT1抑制剂在所述SIRT2抑制剂之后施用。
47.一种增加病毒产生的方法，包括在病毒感染的细胞中抑制去乙酰化酶基因表达。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述去乙酰化酶基因选自表5中所列举的去乙酰化酶基因。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述去乙酰化酶基因表达选自SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7的去乙酰化酶。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述去乙酰化酶不是SIRT1或SIRT2。
51.根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中通过使所述细胞与表3A中所列出的寡核苷酸接触来抑制去乙酰化酶基因表达。
52.根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中通过使所述细胞与表4中所列出的寡核苷酸接触来抑制所述去乙酰化酶基因表达。
53.根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其中通过使所述细胞与包含表3A中所列出的序列的寡核苷酸接触来抑制所述去乙酰化酶基因表达。
54.根据权利要求47-52中任一项所述的方法，其中通过使所述细胞与包含表4中所列出的序列的寡核苷酸接触来抑制所述去乙酰化酶基因表达。
55.根据权利要求47-52所述的方法，其中通过使所述细胞与显性阴性去乙酰化酶基因、编码序列或蛋白质接触来抑制所述去乙酰化酶基因表达。
56.根据权利要求47-52所述的方法，其中在来自转基因动物的细胞中抑制所述去乙酰化酶基因表达。
57.根据权利要求47-52所述的方法，其中通过培养的细胞内的突变失活来抑制所述去乙酰化酶基因表达。
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