CN111386111A - 药物组合和治疗糖尿病和相关病症的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物组合物，其包含紫铆因(BTN)和硫黄菊苷(SLF)和/或异甘草素(ILQ)，或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物。本发明还涉及所述组合物在治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症例如前驱糖尿病和/或饮食引起的葡萄糖调节受损中的用途，以及仅包含硫黄菊苷(SLF)或异甘草素(ILQ)的组合物用于所述治疗的用途。
Description
技术领域
本发明涉及可用于治疗糖尿病和相关疾病、病况和/或病症的类黄酮的组合，以及使用该类黄酮的治疗方法。
背景技术
葡萄糖代谢涉及体内存储、释放、产生和加工葡萄糖的各种生物过程。正常葡萄糖代谢的关键特征是血液中葡萄糖浓度的高度调节。涉及葡萄糖稳态的主要激素是胰高血糖素和胰岛素。胰高血糖素由α-细胞分泌，并且β-细胞分泌胰岛素原，其将在后面转化为胰岛素。响应于较高的血糖浓度，胰岛素的产生增加，并触发降低血糖水平的多种途径。胰高血糖素具有与胰岛素相反的活性。参与葡萄糖代谢的其他激素包括胰淀素和肠降血糖素激素，例如胰高血糖素样肽1(GLP-1)。
糖尿病是当涉及葡萄糖代谢的正常生物学过程受损时导致的疾病。该疾病的经典原因是胰岛素产生不足或身体无法对产生的胰岛素充分反应。该疾病有多种形式，其中三种主要类型为：1型、2型和妊娠糖尿病。
1型糖尿病的特征是患者无法在胰腺中产生足够的胰岛素。1型糖尿病的发作通常在儿童时期。
2型糖尿病从胰岛素抗性期开始，在此期间，胰岛素的功能因血糖而降低。随着疾病的进展，胰岛素的产生量也可能减少。前驱糖尿病是用来描述正常葡萄糖代谢和2型糖尿病之间葡萄糖水平异常升高的状态的术语。全球有超过7.5亿人患有前驱糖尿病，例如，据估计，新西兰成年人口中有25％为前驱糖尿病。从前驱糖尿病到2型糖尿病的发病率约为每年10％，一生中约为70％。在易患该疾病的患者中，2型糖尿病与生活方式因素有关，例如糖摄入过多和缺乏运动。
妊娠糖尿病是女性在怀孕期间出现的疾病形式。
自1980年以来，全世界患2型糖尿病的人数增加了四倍，并预计在2030年将进一步上升至5.52亿人的估计数量。IDF糖尿病模型预测，糖尿病人总数将从4.15亿(2015年)增加至6.42亿(2040)，导致全世界$8020亿的年总花费。全球卫生支出的12％用于糖尿病治疗，据预测，到2040年，将有十分之一的成年人患有这种疾病。除此巨大的经济负担外，管理不善的糖尿病还导致严重的并发症和较短的预期寿命。目前，存在可用于2型糖尿病治疗的几种药物，其中大部分可有效降低血糖水平；但是，它们部分地具有诸如低血糖、体重增加和心力衰竭风险增加的副作用。
因此，持续需要开发用于糖尿病和相关疾病、病况和/或病症(包括前驱糖尿病和/或饮食引起的葡萄糖调节障碍)的新疗法。
发明内容
本发明人发现，用紫铆因(butein)或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(BTN)和硫黄菊苷(sulfuretin)或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(SLF)和/或异甘草素(isoliquiritigenin)或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或其衍生物(ILQ)的一种或两种的组合进行治疗可以逆转葡萄糖调节受损(包括饮食诱导的受损)的影响。因此，用这些组合治疗可用于治疗糖尿病和相关疾病、病况和/或病症。
一方面，本发明提供了包含BTN和SLF和/或ILQ的药物组合物。
在一些实施方案中，将BTN和SLF和/或ILQ的组合作为大丽花植物的提取物提供。
在另一方面，本发明提供了一种治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的包含BTN和SLF和/或ILQ的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了BTN和SLF和/或ILQ在制备用于治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了用于治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的药物组合物，该药物组合物包含BTN和SLF和/或ILQ。
在另一方面，本发明提供了包含BTN和SLF和/或ILQ的抗糖尿病药。
在另一方面，本发明提供了一种治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的ILQ。
在另一方面，本发明提供ILQ在制备用于治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了包含ILQ的用于治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了包含ILQ的抗糖尿病药。
在另一方面，本发明提供了一种治疗2型糖尿病、前驱糖尿病和/或饮食引起的葡萄糖调节受损的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的SLF。
在另一方面，本发明提供了SLF在制备用于治疗2型糖尿病、前驱糖尿病和/或饮食引起的葡萄糖调节受损的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了用于治疗2型糖尿病、前驱糖尿病和/或饮食引起的葡萄糖调节受损的药物组合物，其包含SLF。
在另一方面，本发明提供了包含SLF的抗2型糖尿病和/或前驱糖尿病药物。
附图说明
参照附图，仅以举例的方式进一步描述本发明，其中：
图1A-E显示了C57BL/6小鼠上的腹膜内葡萄糖耐受试验(ipGTT)结果的图，该小鼠喂食(1)高脂饮食(HFD)4周；(2)低脂饮食(LFD)4周或(3)高脂饮食4周并且然后用紫铆因(A)，异甘草素(B)，硫黄菊苷(C)，紫铆因、硫黄菊苷和异甘草素的1：1：1的混合物(D)和大丽花花瓣的提取物(E)进行治疗。
图1F显示了条形图，比较了图1A-E中显示的ipGTT结果的曲线下面积。
图2A-D显示了C57BL/6小鼠上的ipGTT结果的图，该小鼠喂食(1)高脂饮食(HFD)4周；(2)低脂饮食(LFD)4周或(3)高脂饮食4周并且然后用紫铆因(A)，紫铆因和异甘草素的1:1组合(B)，紫铆因和硫黄菊苷的1:1组合(C)，和紫铆因、硫黄菊苷和异甘草素的1：1：1的混合物(D)进行治疗。
图2E显示了条形图，比较了图2A-D中显示的ipGTT结果的曲线下面积。
图3A-D显示了C57BL/6小鼠上的ipGTT结果的图，该小鼠喂食(1)高脂饮食(HFD)4周；(2)低脂饮食(LFD)4周或(3)高脂饮食4周并且然后用异甘草素(A)，硫黄菊苷(S)，异甘草素和硫黄菊苷的1:1组合(C)，和紫铆因、硫黄菊苷和异甘草素的1：1：1的混合物(D)进行治疗。
图3E显示了条形图，比较了图3A-D中显示的ipGTT结果的曲线下面积。
图4A-E显示了C57BL/6小鼠上的ipGTT结果的图，该小鼠喂食(1)高脂饮食(HFD)4周；(2)低脂饮食(LFD)4周或(3)高脂饮食4周并且然后在ipGTT之前一小时通过口服管饲法以不同浓度(20mg/kg(A)、10mg/kg(B)、3.3mg/kg(C)、1mg/kg(D)或0.33mg/kg(E)体重)混合的紫铆因、硫黄菊苷和异甘草素的1：1：1混合物进行治疗。
图4F显示了条形图，比较了图4A-E中显示的ipGTT结果的曲线下面积。
图5A-E显示了C57BL/6小鼠上的ipGTT结果的图，该小鼠喂食(1)高脂饮食(HFD)4周；(2)低脂饮食(LFD)4周或(3)高脂饮食4周并且然后在ipGTT之前一小时通过口服管饲法以不同浓度(50mg/kg(A)、20mg/kg(B)、10mg/kg(C)、3.3mg/kg(D)或1mg/kg(E)体重)的包含紫铆因、硫黄菊苷和异甘草素的大丽花植物的提取物进行治疗。
图5F显示了条形图，比较了图5A-E中显示的ipGTT结果的曲线下面积。
图6A-E显示了C57BL/6小鼠上的ipGTT结果的图，该小鼠喂食(1)高脂饮食(HFD)4周；(2)低脂饮食(LFD)4周或(3)高脂饮食4周并在最后7天以300mg/kg/d(A)、100mg/kg/d(B)、50mg/kg/d(C)、20mg/kg/d(D)和10mg/kg/d(E)每天两次、每12小时口服施用二甲双胍(用磷酸盐缓冲液(PBS)，pH7.7稀释)进行治疗。
图6F显示了条形图(F)，比较了图6A-E中显示的ipGTT结果的曲线下面积。
图7A-C显示了C57BL/6小鼠上的ipGTT测试结果的图，该小鼠喂食(1)高脂饮食(HFD)4周；(2)低脂饮食(LFD)4周；(3)高脂饮食4周并在最后7天以二甲双胍治疗(100mg/kg/d，每天口服两次，每12小时；A)；(4)高脂饮食4周并在ipGTT之前1小时施用紫铆因、硫黄菊苷和异甘草素的1：1：1混合物(混合物；0.33mg/kg；B)；或(5)高脂饮食4周并在最后7天以二甲双胍治疗(100mg/kg/d，每天口服两次，每12小时)和在ipGTT之前1小时施用所述混合物(0.33mg/kg；C)。
图7D显示了条形图，比较了图7A-C中显示的ipGTT结果的曲线下面积。
图8A-E显示了C57BL/6小鼠上的ipGTT结果的图，该小鼠喂食(1)高脂饮食(HFD)4周；(2)低脂饮食(LFD)4周或(3)高脂饮食4周并以1000μg/kg/d(A)、200μg/kg/d(B)、40μg/kg/d(C)、8μg/kg/d(D)和1.6μg/kg/d(E)的普兰林肽治疗(治疗的最后5天进行皮下注射，每天两次，每12小时)。
图8F显示了条形图，比较了图8A-E中显示的ipGTT结果的曲线下面积。
图9A-C显示了C57BL/6小鼠上的ipGTT测试结果的图，该小鼠喂食(1)高脂饮食(HFD)4周；(2)低脂饮食(LFD)4周；(3)高脂饮食4周并在最后5天以普兰林肽治疗(200μg/kg/d皮下；每天两次；每12小时；A)；(4)高脂饮食4周并在ipGTT之前1小时施用紫铆因、硫黄菊苷和异甘草素的1：1：1混合物(混合物；0.33mg/kg；B)；或(5)高脂饮食4周并在最后5天皮下施用普兰林肽进行治疗(200μg/kg/d；每天口服两次；每12小时)和在ipGTT之前1小时口服施用所述混合物(0.33mg/kg；C)。
图9D显示了条形图，比较了图9A-C中显示的ipGTT结果的曲线下面积。
图10A-F显示了用HFD喂食4周并在经心灌注之前1h口服施用活性成分(10mg/kg)或媒介物(盐水中5％EtOH-仅媒介物，或媒介物和胰岛素)的C57BL/6小鼠的免疫组织化学染色的大脑切片的图像)：图10A显示仅用媒介物治疗的LFD喂食小鼠的大脑切片图像；图10B显示用胰岛素和媒介物治疗的LFD喂食的小鼠的大脑切片图像；图10C显示仅用媒介物治疗的HFD喂食的小鼠的大脑切片图像；图10D显示用胰岛素和媒介物治疗的HFD喂食的小鼠的大脑切片图像；图10E显示用胰岛素和按重量计紫铆因、硫黄菊苷和异甘草素1:1:1组合治疗的HFD喂食的小鼠的大脑切片图像；图10F显示用胰岛素和大丽花植物的提取物治疗的HFD喂食的小鼠的大脑切片图像。在每只动物的三个区域匹配的切片中计数弓形核(ARC)(框区域)内的磷酸化蛋白激酶B(pAKT)免疫反应性细胞的总数。
图11显示了图10的大脑切片图像的ARC(框区域)内的pAKT免疫反应性细胞数量的条形图。
图12a-c示出了(a,b)实施例1的实验11中描述的胰岛素耐受性测试的葡萄糖浓度相对于时间的图和(c)示出了图12a和12b所示的葡萄糖浓度的曲线下面积(AUC)的图。
图13示出(A)实施例1的实验12的小鼠受试者的体重随时间的图；(B)图13A所示体重数据的AUC；(C)从实施例1的实验12获得的血浆葡萄糖浓度随时间变化的图；和(D)图13C所示的体重数据的AUC。
图14A-D显示(A-C)从饲喂(A)LFD、(B)HFD或(C)HFD并用提取物处理的小鼠获得的神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫反应性细胞的图像；和(D)实施例1的实验13的图像的ARC(框区域)内的细胞计数图。
图15显示(A)是根据实施例1的实验14制备的H&E或ORO染色的细胞的图像；(B)来自图15A所示的数据的各受试者组的ORO染色细胞的比例图；和(C)根据实施例1的实验14获得的小鼠受试者的肝重量。
图16显示了紫铆因在pH7的缓冲液中的溶液随时间的RPLC分析的图。该图显示了紫铆因向硫黄菊苷的转化。
图17显示了比较通过市售ELISA(n＝33/组)测量的用LFD或HFD 4周的小鼠中胰岛素水平的图。
图18显示了紫菀花花头(Aster flowerhead)的各部分的示意图。
图19A-B示出在不同发育阶段的大丽花花头的照片：图19A示出中心完整的大丽花花头(封闭的中心)，和图19B示出了盛开的大丽花花头(开放的中心)。
图20显示了从不同成熟阶段的新鲜大丽花的花瓣中分离出的主要化合物的量的图(G1＝紫铆因糖苷，G2＝异甘草素糖苷，S＝硫黄菊苷，B＝紫铆因，I＝异甘草素)。
图21显示了口服葡萄糖耐受试验期间实施例5的平均葡萄糖浓度结果的曲线图。
图22示出了由图21所示的实施例5的葡萄糖浓度结果确定的曲线下面积(AUC)的图。
具体实施方式
在详细描述本发明之前，应理解，本发明不限于具体示例的实施方案，例如药物组合物、其用途或生产或治疗方法，它们当然可以变化。还应理解，本文所用的术语仅出于描述本发明的特定实施方案的目的，而并非旨在进行限制。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请，无论是上文还是下文，均通过引用整体并入本文。然而，引用本文提及的出版物是为了描述和公开出版物中报道的并且可能与本发明结合使用的方案和试剂。本文中的任何内容均不应解释为承认本发明无权占先于凭借在先发明的这种公开。
在已经参考专利说明书、其他外部文件或其他信息源的本说明书中，这通常是出于提供用于讨论本发明的特征的上下文的目的。除非另有特别说明，否则对此类外部文件的引用不应解释为承认此类文件或此类信息源在任何司法管辖范围内是现有技术，或构成本领域公知常识的一部分。
术语“药物组合物”涉及包含至少一种呈药学上可接受形式的活性成分的组合物。术语“药物组合物”可以涵盖旨在作为营养产品销售的组合物(例如，提供健康益处的补充剂)。在一些实施方案中，药物组合物是营养组合物。
“药学上可接受的”是指该成分与药物组合物中包含的其他成分相容，并且基于避免在施用时或施用后的有害作用以及任何监管上的考虑而适于施用于受试者。
术语“施用”是指将药物组合物提供给患有或处于要治疗的疾病和/或病况的风险中的受试者。
“有效量”是指足以在施用于受试者时提供一定量的药物以达到效果的量。在治疗方法的情况下，该效果可以是糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的治疗。因此，“有效量”可以是“治疗有效量”。“治疗有效量”是指向受试者施用时提供一定量的活性成分以治疗疾病或疾病症状的足够量。
如本文所用，术语“糖尿病”涉及以胰岛素抗性和葡萄糖代谢紊乱为特征的疾病，并且通常伴随并发症，包括血脂异常、炎症、视网膜病、神经病、肾病、大血管疾病和认知障碍。糖尿病包括1型、2型和妊娠糖尿病及其症状和/或并发症。1型和2型糖尿病通常以β细胞功能丧失为特征。
如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”等意指影响受试者(例如患者)、组织或细胞以获得期望的药理和/或生理效果。就完全或部分预防疾病或相关症状或减轻其严重性而言，该效果可以是预防性的，和/或就疾病的部分或完全治愈而言，该效果可以是治疗性的。例如，对“治疗”糖尿病的提及因此包括：(a)阻止疾病的进展，例如，随着时间防止症状恶化或并发症；(b)减轻或改善糖尿病的作用，即引起至少一种糖尿病症状或并发症的改善；(c)预防发展其他糖尿病症状或并发症；(d)预防在患有前驱糖尿病或胰岛素抗性的受试者中发生糖尿病或与糖尿病有关的症状或并发症；和/或(e)预防发展疾病的风险增加，例如预防糖尿病的危险因素增加，例如通过降低葡萄糖给药后的血糖水平。
必须注意，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，除非上下文另外明确指出。
因此，例如，对“赋形剂”的提及可以包括一种或多种赋形剂，等等。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可以使用与本文所述相似或等同的任何材料和方法来实践或测试本发明，但是现在描述优选的材料和方法。
名词后面的术语“(一个或多个)”涵盖单数或复数形式，或两者。
术语“和/或”可以表示“和”或“或”。
除非上下文另外要求，否则本文所指的所有百分比均为按重量计药物组合物中的百分比。
除非上下文另外要求，否则本文所指的所有量均意图为按重量计药物组合物中的量。
参考特定值或值的范围描述本发明的各种特征。这些值旨在涉及各种适当测量技术的结果，并因此应解释为包括任何特定测量技术中固有的误差范围。本文所指的一些值由术语“约”表示，以至少部分地解释这种可变性。当用于描述一个值时，术语“约”可以表示该值的±25％、±10％、±5％、±1％或±0.1％内的量。
本说明书中使用的术语“包括”是指“至少部分地由……组成”。当解释本说明书中包括该术语的陈述时，在每个陈述中以该术语引导的特征都需要存在，但也可以存在其他特征。诸如“包括”和“包含”的相关术语将以相同的方式解释。
药物组合物
药物组合物包括紫铆因或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(BTN)和硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(SLF)和/或异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或其衍生物(ILQ)的一种或两种的组合。因此，药物组合物可包含BTN和SLF、BTN和ILQ，或BTN、SLF和ILQ。
本发明人惊奇地发现，包含BTN和SLF、BTN和ILQ或BTN、SLF和ILQ的组合的药物组合物能够治疗葡萄糖调节受损。同样令人惊讶的是，在不存在BTN的情况下，SLF和ILQ的组合不具有相同的功效。
紫铆因和异甘草素是查耳酮。硫黄菊苷是一种噢哢，并且在某些条件下是紫铆因的环化产物(参见实施例2)。紫铆因、异甘草素和硫黄菊苷已被描述为存在于植物提取物中。表1显示了紫铆因、异甘草素和硫黄菊苷的结构。
表1：查尔酮和噢哢
发明人研究了BTN、SLF和ILQ的组合作为饮食引起的葡萄糖调节受损的治疗。令人惊讶地，他们发现这些化合物中只有一些组合显示出抗饮食诱导的葡萄糖调节受损的功效。发现没有BTN的ILQ和SLF的组合在该治疗中缺乏功效。出人意料的是，即使不是仅由饮食诱导时，这些活性组合也显示出抗葡萄糖调节受损的功效。因此令人惊讶的是，BTN和ILQ，BTN和SLF以及BTN、SLF和ILQ的组合在糖尿病和相关疾病、病况和/或病症的治疗中具有功效。
在一些实施方案中，SLF和/或ILQ的相对量可以大于或等于药物组合物中存在的BTN的量。SLF的量可以是药物组合物中存在的BTN的量的1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3或更多倍。ILQ的量可以是药物组合物中存在的BTN的量的1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2倍。SLF和ILQ的总量可以是药物组合物中存在的BTN量的1、1.05或1.1倍。
在一些实施方案中，SLF或ILQ的相对量可以小于药物组合物中存在的BTN的量。SLF的量可以是药物组合物中存在的BTN的量的0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9倍。BTN的量可以是药物组合物中存在的SLF的量的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8或更多倍。ILQ的量可以是药物组合物中存在的BTN的量的0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8或0.9倍。BTN的量可以是药物组合物中存在的ILQ的量的1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7或更多倍。
SLF与BTN的重量比可以为0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1或5:1。SLF与BTN的重量比可以在这些重量比中的任何一个之间，例如，SLF与BTN的重量比可以为1：1至5：1、1：1至2.5：1或1.5：1至2.5：1。重量比可以替代地表示为单个数字，其可以通过将SLF的量除以BTN的量来计算。以这种方式表示，SLF比BTN的量可以是0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5或更大。在本文中，与药物组合物中存在的BTN相比，更大的重量比意味着更大的SLF量。
ILQ与BTN的重量比可以为0.4：1、0.5：1、0.6：1、0.7：1、0.8：1、0.9：1、1：1、1.1：1、1.2：1、1.3：1、1.4：1、1.5：1、1.6：1、1.7：1、1.8：1、1.9：1或2：1、2.1：1、2.2：1、2.3：1、2.4：1、2.5：1、2.6：1、2.7：1、2.8：1、2.9：1或3：1。ILQ与BTN的重量比可以在这些重量比中的任何一个之间，例如，ILQ与BTN的重量比可以从1：1至3：1、1：1至1.8：1、0.5：1至0.8：1或1.2：1至1.8：1。重量比可以替代地表示为单个数字，其可以通过将ILQ的量除以BTN的量来计算。以这种方式表示，ILQ比BTN的量可以是0.4、0.5、0.6、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3或更高。在这种情况下，与BTN相比，更高的重量比意味着更多的ILQ。
在包括BTN、SLF和ILQ的组合的实施方案中，可以基于上述SLF：BTN和ILQ：BTN的比率的任何组合确定SLF：ILQ：BTN的比率，例如，SLF：BTN：ILQ的比率可以是1：1：1、1：1.8：1.1、1：1.8：1、1：2：1、1：2：1.1、1.1：1.8：1、5：3：1、2.5：2：1、2.5：1.4：1、2：2：1、1.4：1：1.1、2：1：1.6或2：1.4：1。SLF：ILQ：BTN的比例可以在这些重量比中的任何一个之间，例如，BTN：SLF：ILQ的重量比可以从1：1：1至5：3：1、1：1：1至2.5：2：1、1：1：1至2：1：1、1：1：1至1：2：1、1：1：1至1：1.5：1、1：1：1至2：1.4：1、1：1：1至2：1：1.6或1.1：1.1：1至5：3：1。
在包含BTN、SLF和ILQ的组合的药物组合物的一些实施方案中，BTN的量大于或等于药物组合物中存在的SLF或ILQ的量。在这些实施方案中，BTN：SLF的比率可以是大约1.1：1、1.2：1、1.3：1、1.4：1、1.5：1、1.6：1、1.7：1、1.8：1、1.9：1、2：1、2.1：1、2.2：1、2.3：1、2.4：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1或更大。BTN∶SLF的比率可以是这些比率中的任一个到这些比率中的任何其他比率，例如，约1.1：1至约5：1或约1.5：1至约2：1。在这些实施方案中，BTN：ILQ的比率可以是大约1.1：1、1.2：1、1.3：1、1.4：1、1.5：1、1.6：1、1.7：1、1.8：1、1.9：1、2：1、2.1：1、2.2：1、2.3：1、2.4：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1、5：1或更大。BTN∶ILQ的比率可以是这些比率中的任一个到这些比率中的任何其他比率，例如，约1.1：1至约5：1或约1.8：1至约2.5：1。
在一些实施方案中，在包含BTN、SLF和ILQ的组合的药物组合物中，SLF的量大于或等于药物组合物中存在的ILQ的量。在包含BTN、SLF和ILQ的组合的药物组合物的其他实施方案中，ILQ的量大于或等于药物组合物中存在的SLF的量。在包含BTN、SLF和ILQ的药物组合物的一些实施方案中，SLF和ILQ的量是平衡的，例如基于组合物的总重量彼此在约5％或10％之内。在包括BTN、SLF和ILQ的组合的实施方案中，SLF：ILQ的重量比可以为约0.5：1、0.6：1、0.7：1、0.8：1、0.9：1、1：1、1.1：1、1.2：1、1.3：1、1.4：1、1.5：1、1.6：1、1.7：1、1.8：1、1.9：1、2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1或5：1。SLF：ILQ的比例可以在任何这些重量比之间，例如，SLF：ILQ的重量比可以为0.5：1至5：1、0.6：1至约3：1或0.8：1至1：1。重量比可以替代地表示为单个数字，其可以通过将SLF的量除以ILQ的量来计算。以这种方式表示，SLF比ILQ的量可以是0.5、0.6、0.8、0.9、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3或更高。在这种情况下，与ILQ相比，较高的重量比意味着更多的SLF。
药物组合物可以包含至少约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.15wt％、约0.5wt％、约1wt％、约2wt％、约3wt％、约3.3wt％、约4wt％、约5wt％、约6wt％、约6.7wt％、约7wt％、约8wt％、约9wt％或约10wt％的量的BTN。药物组合物中存在的BTN的最大量可以至多约99.999wt％、约99wt％、约98wt％、约70wt％、约50wt％、约30wt％、约25wt％、约20wt％、约15wt％、约10wt％、约5wt％、约4wt％、约3wt％或约2wt％。药物组合物可以包含从这些最小量中的任一个到这些最大量中的任何一个的量的BTN，例如，药物组合物可以包含从约0.001wt％到约99wt％、约1wt％到约99wt％、约1wt％至约98wt％、约1wt％至约70wt％、约1wt％至约50wt％、约1wt％至约30wt％、约1wt％至约25wt％、约1wt％至约20wt％、约2wt％至约20wt％、约5wt％至约20wt％、约5wt％至约15wt％、约0.001wt％至约5wt％、约0.01wt％至约5wt％、约0.1wt％至约5wt％、或约0.1wt％至约2wt％的量的BTN。
药物组合物可以包含至少约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.5wt％、约1wt％、约2wt％、约3wt％、约3.3wt％、约4wt％、约5wt％、约6wt％、约6.7wt％、约7wt％、约8wt％、约9wt％或约10wt％的量的SLF。组合物中存在的SLF的最大量可以至多约99.999wt％、约99wt％、约98wt％、约70wt％、约50wt％、约30wt％、约25wt％、约20wt％、约15wt％、约10wt％、约5wt％、约4wt％、约3wt％、约2wt％、约1.5wt％、或约1wt％。药物组合物可以包含从这些最小量中的任一个到最大量中的任何一个的量的SLF，例如，药物组合物可以包含从约0.001wt％到约99wt％、约1wt％到约99wt％、约1wt％至约98wt％、约1wt％至约70wt％、约1wt％至约50wt％、约1wt％至约30wt％、约1wt％至约25wt％、约1wt％至约20wt％、约2wt％至约20wt％、约5wt％至约20wt％、约5wt％至约15wt％、约0.001wt％至约5wt％、约0.01wt％至约5wt％、约0.1wt％至约5wt％、约0.1wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1wt％的量的SLF。
药物组合物可以包含至少约0.001wt％、约0.005wt％、约0.01wt％、约0.05wt％、约0.1wt％、约0.5wt％、约1wt％、约2wt％、约3wt％、约3.3wt％、约4wt％、约5wt％、约6wt％、约6.7wt％、约7wt％、约8wt％、约9wt％或约10wt％的量的ILQ。药物组合物中存在的ILQ的最大量可以至多约99.999wt％、约99wt％、约98wt％、约70wt％、约50wt％、约30wt％、约25wt％、约20wt％、约15wt％、约10wt％、约5wt％、约4wt％、约3wt％、约2wt％、约1.5wt％、或约1wt％。药物组合物可以包含从这些最小量中的任一个到最大量中的任何一个的量的ILQ，例如，药物组合物可以包含从约0.001wt％到约99wt％、约1wt％到约99wt％、约1wt％至约98wt％、约1wt％至约70wt％、约1wt％至约50wt％、约1wt％至约30wt％、约1wt％至约25wt％、约1wt％至约20wt％、约2wt％至约20wt％、约5wt％至约20wt％、约5wt％至约15wt％、约0.001wt％至约5wt％、约0.01wt％至约5wt％、约0.1wt％至约5wt％、约0.1wt％至约2wt％或约0.1wt％至约1.5wt％的量的ILQ。
在一些实施方案中，药物组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。赋形剂可以是载体、稀释剂、佐剂、稳定剂或其他赋形剂，或其任何组合。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂是稳定剂，例如，当以液体形式，例如液体给药形式或作为药物组合物最终形式的中间体制备的液体形式时，能够防止BTN向SLF转化的稳定剂。稳定剂可以是天然的或非天然的(例如合成的或半合成的)。合适的稳定剂包括极性有机溶剂，包括二甲基亚砜和醇，例如甲醇、乙醇、丙醇(包括异丙醇和叔丙醇)、丁醇(包括异丁醇、仲丁醇和叔丁醇)；pH<4缓冲液(例如，pH4或以下的水性缓冲液，如磷酸盐缓冲盐水(PBS))；或其组合。
可以例如通过使用常规的固体或液体媒介物或稀释剂以及适合于所需给药方式的类型的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)，根据例如药物制剂领域众所周知的那些的技术，配制药物组合物(例如，参见Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第21版，2005年，Lippincott Williams&Wilkins)。药学上可接受的载体可以是美国药典/国家处方(USP/NF)、英国药典(BP)、欧洲药典(EP)、日本药典(JP)或中国药典(ChP)中包含的任何载体。在一些实施方案中，赋形剂可以是非天然的(例如合成产生的)。
药物组合物可以通过任何合适的施用途径来施用，因此可以以适合于任何这样的施用途径的形式配制。例如，施用途径可以是口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下、腹膜内和静脉内)施用或通过吸入或吹入施用。
药物组合物可以单位剂型制备。以这种形式，将药物组合物细分为包含适当量的(一种或多种)活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂。制剂可以是固体，例如包装的片剂、胶囊(例如，填充的胶囊)、锭剂、小瓶或安瓿中的粉末，或液体，例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充有它们的胶囊。同样，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者可以是包装形式的任何这些的适当数量。
药物组合物，包括当制备为单位剂型时，可以包含常规比例的常规成分，具有或不具有额外的活性成分，并且这种单位剂型可以包含与预期使用的日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
为了制备本文所述的药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂、锭剂和可分配的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉等)、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素、粉状纤维素、藻酸盐、聚葡萄糖、二水合硫酸钙、二水合磷酸氢钙、胶体二氧化硅、滑石、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚环氧乙烷(PEO)、阿拉伯胶等。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合口服施用的固体形式。在一些实施方案中，药物组合物包含(一种或多种)活性成分和载体，例如MCC。
液体形式的制剂包括溶液、分散液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。对于涉及舌下施用的实施方案，优选液体制剂。
无菌液体形式的药物组合物包括无菌溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。活性成分可以悬浮在药学上可接受的载体中，例如无菌水、无菌有机溶剂或两者的混合物。
可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细分的活性成分分散在具有粘性物质的水中来制备水悬浮液，所述粘性物质例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他众所周知的悬浮剂。
在一些实施方案中，药物组合物的施用是口服施用。可以将药物组合物配制成以任何合适的形式用于口服施用。例如，用于口服施用的药物组合物可以以一种或多种以下形式配制：片剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆，充装有溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆、粉剂、颗粒剂或它们的组合的薄片或胶囊。药物组合物的通常合适的口服形式将包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
片剂、锭剂、丸剂、锭剂、胶囊等也可包含以下所列的任何组分：粘合剂，例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙、微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素或粉状纤维素；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；润滑剂，例如硬脂酸镁；酏剂可以添加蔗糖、乳糖或糖精等甜味剂，或者薄荷、冬青油或樱桃调味剂等调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料外，它还可包含液体载体。
在一些实施方案中，剂量单位形式是胶囊。为了形成胶囊，通常将(一种或多种)活性成分与本文所述的一种或多种赋形剂(例如载体)组合以提供固体或液体制剂，然后将其装入胶囊壳内。可以使用本领域已知的任何合适的胶囊壳，包括硬和软胶囊壳。合适的硬胶囊壳可以包括明胶、HPMC、淀粉、普鲁兰多糖和/或聚乙酸乙烯酯(PVA)。合适的软胶囊可包含用增稠剂例如多元醇(例如甘油或山梨糖醇)增稠的明胶。如上所述，胶囊壳可以填充有本文所述的以下任何剂型：溶液、悬浮液、乳剂、酏剂、糖浆、粉剂、颗粒剂或其组合。当胶囊填充有固体剂型时，可以在填充之前将其干燥。在一些实施方案中，在填充胶囊壳之前将固体剂型冷冻干燥。或者，可以将液体赋形剂添加到否则为干燥的固体剂型中以提供湿剂型，例如颗粒剂、溶液、悬浮液、乳液、酏剂或糖浆。
各种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆或酏剂可包含(一种或多种)活性成分，作为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，染料和调味剂，例如樱桃或橙子香精。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料应该是药学上纯的，并且在所使用的量上基本上是无毒的。另外，可将活性成分掺入持续释放的制剂和配制剂中，包括允许将活性成分特异性递送至肠道的特定区域的那些。
还包括打算在使用前不久转变成液体形式制剂的固体形式制剂，例如用于口服和/或舌下施用。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性成分外，这些制剂还可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
在旨在向呼吸道施用的制剂中，包括鼻内制剂，药物组合物可以具有小的粒度，例如约5至10微米或更小。这样的粒度可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化。
可以通过气雾剂制剂实现向呼吸道施用，其中将活性成分与合适的推进剂如氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)一起提供在加压包中。
气雾剂还可方便地包含表面活性剂。可以通过提供计量阀来控制药物的剂量。
或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如活性成分在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末形式的药物组合物可以单位剂型存在，例如在明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中。
在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。对于这样的喷雾剂，可以将活性成分用环糊精包封，或者与预期增强鼻粘膜中的递送和保留的其他试剂一起配制。
适合于在口腔内局部施用的制剂(例如舌下施用)包括本文所述的任何液体制剂，优选具有适合于通过滴管或注射器施用的粘度的液体制剂；含有调味基质中活性成分的锭剂，调味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基质中包含活性成分的含片，惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。
为了施用于鼻腔，溶液或悬浮液可以通过常规方式直接施用于鼻腔，例如用滴管、移液管或喷雾器。制剂可以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液器的后一种情况下，这可以通过受试者施用适当的预定体积的溶液或悬浮液来实现。
对于表皮的局部施用，可以将活性成分配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或经皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以例如与水性或油性基质一起配制，其中添加合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还将包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
可以将药物组合物配制成用于肠胃外施用的形式(例如通过注射，例如推注注射或连续输注)，并且可以以单位剂型形式存在于安瓿、预填充注射器、小体积输注中或在任选地添加防腐剂的多剂量容器中。药物组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂的形式，并且可以包含诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的配制剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干获得，以在使用前用合适的媒介物例如无菌、无热原的水构建。
肠胃外施用的药物组合物也可以单位剂型提供，以易于施用和剂量均匀。如本文所用，单位剂型是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位包含预定量的活性物质，该活性物质经计算与所需的药物赋形剂结合以产生期望的治疗效果。单位剂型的规格由(a)活性成分的独特特性和要实现的特定治疗效果以及(b)配混此类活性成分以治疗患有身体健康受损的疾病状况的活受试者的技术领域固有的局限性决定和直接取决于它们。
适用于注射用途的施用形式包括无菌注射溶液或分散液，以及用于临时制备无菌注射溶液的无菌粉末。它们在生产和储存条件下应该是稳定的，并且可以保存以防氧化和微生物(例如细菌或真菌)的污染作用。
用于注射溶液或分散液的溶剂或分散介质可以包含任何常规溶剂或载体体系，并且可以包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。
适用于注射用途的施用形式可以通过任何合适的途径递送，包括静脉内、肌内、脑内、鞘内、腹膜内、硬膜外注射或输注。
通过将所需量的活性成分在适当的载体中与各种其他成分如上述枚举的那些掺入，然后进行灭菌，制备无菌注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物包含基础分散介质和以上列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥或冷冻干燥活性成分加上任何其他所需成分的先前无菌的悬浮液。
在一些实施方案中，药物组合物以食品形式提供。合适的食品包括固体食品，包括烘焙食品和液体食品，例如饮料。活性成分可以在制造过程中掺入食品中或可以添加到现有产品中。因此，本文公开的食品可以包含BTN和SLF和/或ILQ以及至少一种通常公认安全(GRAS)成分。GRAS成分可以是美国食品和药物管理局(FDA)维护的GRAS数据库中包含的任何成分。
对于任何施用途径，在治疗上有用的药物组合物中活性成分的量应足以获得合适的剂量。因此，优选以有效量提供(一种或多种)活性成分。
药学上可接受的载体和/或稀释剂包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。
当需要时，可以使用适于使活性成分持续释放的制剂。
除非另有说明，否则本发明的实施采用本领域技术范围内的常规药物和/或医学技术。这样的技术对于技术人员是众所周知的，并且在文献中有充分的解释。
大丽花提取物
BTN、SLF和ILQ可以从化合物的纯化形式合并而成，这些化合物可以从天然来源提取后纯化，或合成或半合成生产。紫铆因(Sigma)、异甘草素(AK Scientific)和硫黄菊苷(BBP)可以商购。考虑了本领域已知的用于生产BTN、SLF和ILQ的任何手段，例如，SLF可以通过BTN的氧化环化获得(参见例如实施例2)。
发明人发现大丽花植物的提取物能够提供BTN和SLF和/或ILQ的组合。这些提取物的活性显示出与包含1∶1∶1SLF：ILQ：BTN的药物组合物的活性相当(参见实施例1；实验4和5)。
提取物中BTN、SLF和ILQ的相对量可以使用本领域的标准技术例如液相色谱法(LC)确定。LC可以是具有UV检测的反相液相色谱(RPLC)或与质谱联用的LC(LC-MS)。RPLC可以使用
HP1100进行，用Agilent OpenLab控制，在20℃下，在C18柱上，优选Phenomenex Luna ODS(3)5μm
150x 3mm，用2x 4mm C18保护柱，使用乙腈(MeCN)在水(H2O)中的流动相，均含0.1vol％的甲酸。UV检测可以在206nm、262nm、348nm和382nm下进行及UV光谱使用
二极管阵列检测器从190nm至600nm进行记录。LC-MS可以在DionexUltimate 3000HPLC系统上进行，在20℃下，在C18柱上，优选Phenomenex Luna ODS(3)5μm
150x 3mm，用2x 4mm C18保护柱，使用乙腈(MeCN)在水(H2O)中的流动相，均含0.1vol％的甲酸。MS检测可以使用与Bionex Ultimate 3000HPLC相连的Bruker Micro-TOF-Q质谱仪上的电喷雾电离(ESI)源作为正离子质谱图获得。
大丽花属(菊科)以其多种栽培形式而闻名，通常被称为大丽花(Dahliavariabilis)。各种大丽花品种的方便命名约定是大丽花“品种名称”。来自中美洲和南美洲的大丽花原生种含有各种类黄酮，它们具有不同的结构类别和各种糖苷共轭物。可以使用任何大丽花品种的提取物，包括大丽花‘Ruskin Diane’、大丽花‘Paroa glow’、大丽花‘Eastwood moonlight’、大丽花‘Megan’、大丽花‘Trengrove millennium’、大丽花‘Highward cliff’和大丽花‘Hamari accord’的提取物。
提取物可以由包含ILQ和/或BTN的大丽花植物的任何部分形成。用于形成提取物的植物部分不必包含SLF，因为BTN的一部分可以通过氧化环化作用转化为SLF，这可以作为一个单独的步骤或在提取过程中进行。BTN、SLF和ILQ的每种都提供黄色色素沉着。提取物可以由大丽花植物的包含黄色色素沉着的任何部分形成。已经发现，BTN、SLF和ILQ最集中在大丽花植物的花瓣中。因此，在一些实施方案中，提取物是从大丽花植物的花瓣形成的。大丽花花朵包括不同类型的花瓣(请参见图14和15)，其中碟形花瓣位于花朵的中心，舌形花瓣位于花朵的中心周围。实验表明，在所有花瓣类型中，BTN、SLF和ILQ的浓度基本相似。提取物可以从任何大丽花花瓣，包括舌形花瓣、碟形花瓣或其组合制备。在一些实施方案中，提取物由大丽花植物的至少舌形花瓣形成。舌形花瓣的提取是优选的，因为它通过“冲出”花朵的中心部分(包括碟形花瓣)来收获舌形花瓣。这种收获技术减少了处理成本，因为它减少了手动摘花瓣的需要。
在一些实施方案中，提取物由大丽花植物的整朵花形成。在其他实施方案中，提取物由包含至少花瓣和花朵的一个或多个其他部分(例如雄蕊、心皮和子房)的花的一部分形成。
在一些实施方案中，提取物可以由花瓣和大丽花植物的一个或多个其他部分形成，其他部分可以选自种子、根、叶、茎、萼片、鳞茎、块茎、其一部分或其组合，或者提取物可以由整个植物形成。虽然已经发现大丽花植物的某些部分不包含大量的BTN、SLF和/或ILQ，包括萼片、叶和茎，但这些植物部分可用于形成提取物，以避免与在提取之前将其除去相关的费用。
大丽花植物可提供包含相对较高浓度的BTN、SLF和ILQ的提取物，从而使提取物具有成本效益且是与这些活性成分高度相容的资源。已发现大丽花植物中存在的BTN、SLF和ILQ的浓度可取决于植物收获前所接受的许多环境因素，包括紫外线暴露、每天的光照总量(即光周期)、气温、土壤温度、土壤类型和有效养分浓度。在一些实施方案中，用于形成提取物的大丽花植物已经暴露于类似于新西兰Southland经历的环境条件。
由于在大丽花植物的花瓣中可发现BTN、SLF和/或ILQ的浓度最高，因此在大丽花植物处于开花期时可从其形成提取物。在大丽花植物发育的不同阶段对提取物进行分析。发现当植物处于或接近盛开时，但是中心花没有暴露并且花还没有达到生殖成熟的情况下活性成分的浓度最高(参见实施例4和图14-16)。因此，在一些实施方案中，当植物处于盛开或接近盛开时并且在达到生殖成熟之前从大丽花植物形成提取物。
在大丽花花朵的提取物中鉴定出的主要类黄酮包括紫铆因、异甘草素、硫黄菊苷、芹菜素、木犀草素及其衍生物。在一些实施方案中，除了BTN、SLF和ILQ之外，药物组合物还可包含芹菜素、其衍生物或其药学上可接受的盐和/或木犀草素及其衍生物或其药学上可接受的盐。
对本文使用的紫铆因、硫黄菊苷和异甘草素(和任何其他天然产物)的提及包括相关的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物。
这些化合物的衍生物包括糖苷、二糖苷、丙二酸酯和甲基化衍生物。这些衍生物通常在一个或多个的酚氧基团上形成。显示存在于大丽花提取物中的特定衍生物包括紫铆因4'-O-β-吡喃葡萄糖苷、异甘草素4'-O-β-吡喃葡萄糖苷和4-甲氧基紫铆因。已经表明这类衍生物易于水解，因此对于本发明的药物组合物，比较一种化合物及其衍生物与另一种化合物的量的总相对比例是适当的。因此，对“BTN”的提及包括紫铆因或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物；对“SLF”的提及包括硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物；和对“ILQ”的提及包括异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物。
“互变异构体”是与该化合物的另一种结构异构体处于平衡的化合物的结构异构体。这种平衡通常是由热力学驱动的，使得通过常规技术不可能分离出显示互变异构现象的化合物的仅一种互变异构体。在任何本发明化合物表现出互变异构现象的情况，意图是本发明包括各种化合物及其衍生物的所有互变异构体，包括BTN、SLF和ILQ。
活性成分可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等以未溶剂化和溶剂化形式存在。活性成分的溶剂化形式也被认为被本文公开。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂是水时形成水合物。当溶剂是醇时形成醇合物。通常，就本文提供的药物组合物和方法的目的而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
活性成分也可以以药学上可接受的盐的形式提供。药学上可接受的盐的实例包括药学上可接受的阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵的盐。可以通过常规方式形成盐，例如通过使类黄酮的酚部分的一种或多种与合适碱(包括无机碱和有机碱)的一种或多种等同物反应。
应当理解，提及药学上可接受的盐包括相关化合物的盐形式的溶剂加成形式。
实施例2和图16显示，当悬浮在pH7缓冲液和乙醇中时，紫铆因可在氧化条件下转化为硫黄菊苷。当紫铆因的苯环上邻位于羰基的苯酚与紫铆因的羰基的sp2杂化的α-碳环化时发生该分子内环化，形成硫黄菊苷的噢哢6,5-双环。图16显示了紫铆因的乙醇(EtOH)或二甲基亚砜(DMSO)溶液在室温下用水性缓冲液(pH7)稀释时，紫铆因随时间线性地(零级动力学)转化为硫黄菊苷。由于在提取之后观察到的该环化作用，在一些实施方案中，提取物中存在的硫黄菊苷的量是非天然量的。非天然量的硫黄菊苷可以通过从紫铆因转化而获得。另外，认为植物中的大多数BTN和ILQ以紫铆因糖苷和异甘草素糖苷的形式存在。因此，在一些实施方案中，药物组合物包含非天然量的去糖基化的紫铆因和/或去糖基化的异甘草素。
大丽花植物的提取物可以通过本领域已知的任何方法制备。提取物的药物组合物将取决于所选的植物材料、植物品种、其生长条件和提取方法而变化。
在一些实施方案中，通过使大丽花植物的一个或多个部分与提取剂接触来形成提取物。可以使用本领域已知的任何合适的提取剂，包括例如醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇等)或极性有机溶剂(例如乙酸乙酯、聚乙二醇、二甲基亚砜等)或其组合。在一些实施方案中，提取剂可以与载体例如水或缓冲液(例如磷酸盐缓冲盐水)混合。在一些实施方案中，可通过使大丽花植物的一个或多个部分与包含醇例如乙醇和任选地一种或多种载体，优选水(例如以1：1比例的醇：水)接触，形成提取物。提取剂与植物材料保持接触的时间足以提取所需化合物。在一些实施方案中，使提取剂与植物材料保持接触至少约0.5小时，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12小时或更长时间。实验表明，在从大丽花“RuskinDiane”获得的冷冻干燥花瓣的提取中，最佳提取时间约为2小时。应当理解，最佳提取时间可以根据各种因素而变化，包括要提取的植物材料的性质(例如，花瓣、整朵花等)、植物材料是新鲜的还是干燥的、选择的提取剂和提取条件。提取可以在高的温度下(例如大于50℃和优选不超过约90℃或约70℃)、环境温度(例如约20-25℃)或在低温下(例如小于约5℃)下进行。
提取可以在有氧或无氧条件下进行。例如，提取可以在氧气存在下进行，据信这有助于将BTN转化为SLF。不含氧的提取可以在氮气氛下进行，其中在与植物材料接触之前任选地鼓入提取剂。在这样的实施方案中，提取可进一步包括向提取物中添加SLF或使提取物暴露于氧化条件以将一部分BTN转化为SLF。合适的氧化条件包括在水性缓冲液(例如pH7水性缓冲液)存在下，将提取液暴露于氧气中或添加氧化剂。
在氧存在下或包括添加氧化剂的步骤的植物材料的提取是在氧化条件下进行。这样的条件可以帮助将植物中BTN的一部分转换为SLF。因此，还提供了形成大丽花植物的提取物的方法，其包括在氧化条件下使大丽花植物的至少花瓣与提取剂接触。
在将大丽花提取物掺入药物组合物中之前，可以将提取剂完全或部分除去，或者可以将其作为载体包含在药物组合物中。可以通过任选地在减压下(例如在真空下)加热提取物来去除提取剂。应当理解，一些更具挥发性的植物代谢物也可以用提取剂去除。因此，在一些实施方案中，去除提取剂可以使提取物中次级代谢物(例如黄酮类)的浓度富集。在一些实施方案中，将提取物过滤以除去颗粒物质，例如，通过使提取物通过滤纸、细筛或筛网(例如5μm或达0.5mm孔径的筛或筛网，这取决于颗粒物质的尺寸)，和/或离心。在除去至少一部分提取剂之后，提取物可以是粉末、膜、油、溶液、悬浮液、乳液或胶体的形式。
用于形成提取物的大丽花植物的一个或多个部分可以是新鲜的，或者可以在提取之前干燥。优选在收集的约1周内，例如，在收集的约6、5、4、3、2或1天之内，或基本上立即地，例如在收集的1、2、3、4、5、6、12或24小时内，提取新鲜的植物材料。植物材料，例如大丽花植物的至少花瓣，可以通过本领域已知的任何合适的方法干燥，包括冷冻干燥。
在一些实施方案中，可以将一种或多种另外的化合物(例如BTN、SLF和ILQ中的一种或多种)添加到大丽花提取物中。化合物的添加可以补偿在大丽花植物中表达的某些化合物的相对量的自然变化，或补充BTN和SLF和/或ILQ的相对量。添加的化合物可以是所需化合物(例如BTN、SLF和/或ILQ)的合成形式，它们可以是从其他植物提取物获得的纯化化合物，包括其他大丽花提取物，或者它们可以通过混合两种或多种大丽花提取物来添加。
在一些实施方案中，特定的类黄酮可以不存在或以不可检测的量存在(例如，小于分析物重量的约0.001％)。
表2中描述了在大丽花植物的某些提取物中鉴定出的BTN、SLF、ILQ和其他类黄酮化合物的量。表2中所述的提取物是通过使来自各种大丽花植物的花与乙醇(相对于1份植物材料约3份EtOH)接触而获得的。
表2-各种大丽花植物的提取物中BTN、SLF、ILQ和其他类黄酮化合物的量
注：(a)与植物材料分开并储存在-18℃的提取剂；(b)保持与提取剂接触的植物材料；(c)从冷冻干燥花中获得的提取物。
治疗方法
发明人惊奇地发现，BTN和ILQ，BTN和SLF以及BTN、ILQ和SLF的组合能够治疗葡萄糖调节受损。这些组合的积极作用令人惊讶，特别是因为并非每种活性成分组合都具有相同的功效，特别是在没有BTN的情况下用SLF和ILQ组合进行的治疗缺乏足够的功效。饮食诱导的葡萄糖调节受损的逆转表明，用活性组合进行的治疗能够通过至少部分恢复葡萄糖耐受性和/或胰岛素敏感性来积极影响葡萄糖稳态。因此，活性组合可用于治疗糖尿病和相关疾病、病况和/或病症。
本发明提供了治疗糖尿病和相关疾病、病况和/或病症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的包含BTN和SLF和/或ILQ的药物组合物。在这些方法中，药物组合物可以任何比例包含BTN和SLF和/或ILQ。这些方法中可使用本文所述的包含BTN和SLF和/或ILQ中至少一种的任何药物组合物。
该方法可以治疗任何形式的糖尿病，包括1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。
与糖尿病有关的疾病、病况和/或病症包括与糖尿病、其症状、其并发症或糖尿病的潜在原因(例如体内葡萄糖调节受损和/或胰岛素抗性)有关的任何疾病、病况和/或病症。这些疾病、病况和/或病症包括前驱糖尿病、糖尿、高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抗性及其组合。在一些实施方案中，该方法可导致治疗后一段时间内血浆葡萄糖浓度的降低。相对于通过标准口服葡萄糖耐量试验(OGTT–参见实施例6的试验步骤)确定的基线血浆葡萄糖浓度，施用组合物后的血浆葡萄糖浓度可以降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％或更多。治疗后的时间期间可以是至少约30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟、240分钟、300分钟或更长时间。在一些实施方案中，降低血浆葡萄糖浓度而不显著影响胰岛素和/或C-肽浓度。在一些实施方案中，通过施用药物组合物，胰岛素和/或C肽的浓度没有显著降低。如果治疗后的浓度变化与治疗前的浓度相差统计学上显著的量(例如，由ANOVA确定)，则认为胰岛素或C肽的浓度受到显著影响(例如降低)。在胰岛素生物合成过程中从胰岛素原中切除C肽。C肽浓度可用于诊断糖尿病类型，并且其血浆浓度与B细胞中的胰岛素产生相关。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病和/或前驱糖尿病的方法。在一些实施方案中，优选地，本发明提供了一种治疗前驱糖尿病的方法，以使前驱糖尿病不发展为糖尿病。
前驱糖尿病通常涉及血糖水平异常调节的状态，如果不及时治疗，可能会发展为糖尿病。在某些情况下，前驱糖尿病涉及被定义为血糖水平高于正常水平但低于定义的糖尿病阈值的疾病。世界卫生组织已将前驱糖尿病定义为中度高血糖状态，这由两个标准定义：(1)空腹血糖受损(IFG)和(2)葡萄糖耐量受损(IGT)。美国糖尿病协会还根据IFG和IGT定义了前驱糖尿病，并包括其他基于血红蛋白A1c(HbA1c)的标准。前驱糖尿病的定义、诊断和治疗在Bansal，N.World J Diabetes 2015；6(2)：296-303中讨论，其内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，如果受试者的HbA1c水平为约41mmol/mol至约60mmol/mol，则该受试者需要治疗糖尿病和相关疾病、病况和/或病症。通常，HbA1c水平为约41至约49mmol/mol的受试者被认为需要治疗前驱糖尿病。
在一些实施方案中，本发明提供了使葡萄糖代谢恢复正常的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗葡萄糖调节受损的方法，包括饮食引起的葡萄糖调节受损。
糖尿病和相关疾病、病况和/或病症与某些并发症有关。例如，已知的糖尿病并发症包括糖尿病相关的炎症、糖尿病性视网膜病、糖尿病肾病和糖尿病性神经病。尽管本发明涉及糖尿病和相关疾病、病况和/或病症的治疗，而不涉及这些疾病、病况和/或病症的并发症，但是可以通过治疗糖尿病或相关的疾病、病况和/或病症来避免并发症、减轻严重程度或延缓其发作。
该方法包括施用有效量的BTN和SLF和/或ILQ。技术人员可以基于许多因素确定有效量，包括受试者的严重程度和症状种类、受试者的病史、受试者的身体属性(体重、性别等)、待施用的药物组合物中包括的活性成分的特定组合和施用途径。
在一些实施方案中，BTN和SLF和/或ILQ的组合的有效量可以是至少约0.001mg/kg，例如，BTN和SLF和/或ILQ的组合的有效量可以是足以施用受试者至少约0.01mg/kg、约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约0.33mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约3mg/kg、约3.3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg的量。在一些实施方案中，BTN和SLF和/或ILQ的组合的有效量可以是约0.001mg/kg至约50mg/kg，例如，约0.001mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.05mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，BTN和SLF和/或ILQ的组合的有效量可以是至少约0.5mg/m2、约0.6mg/m2、0.7mg/m2、0.8mg/m2、0.9mg/m2、1.0mg/m2、1.1mg/m2、1.2mg/m2、1.3mg/m2、1.4mg/m2、1.5mg/m2、1.6mg/m2、1.7mg/m2、1.8mg/m2、1.9mg/m2、2.0mg/m2、2.1mg/m2、2.2mg/m2、2.3mg/m2、2.4mg/m2、2.5mg/m2、2.6mg/m2、2.7mg/m2、2.8mg/m2、2.9mg/m2、3.0mg/m2、3.5mg/m2、4.0mg/m2、4.5mg/m2、5.0mg/m2、5.5mg/m2、5.6mg/m2、5.7mg/m2、5.8mg/m2、5.9mg/m2、6.0mg/m2、7.0mg/m2、8.0mg/m2、9.0mg/m2、10mg/m2或更多。BTN和SLF和/或ILQ的组合的有效量可以在任何这些剂量之间，例如，约0.5mg/m2至约10mg/m2或约1.5mg/m2至约6.0mg/m2。
BTN的有效量可以是至少约0.001mg/kg，例如，BTN的有效量可以是足以施用受试者至少约0.01mg/kg、约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约0.33mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约3.3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg的量。在一些实施方案中，BTN的有效量可以是约0.001mg/kg至约50mg/kg，例如，约0.001mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.01mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，BTN的有效量可以为至少约0.1mg/m2，例如至少约0.2mg/m2、约0.3mg/m2、约0.4mg/m2、0.5mg/m2、约0.6mg/m2、0.7mg/m2、0.8mg/m2、0.9mg/m2、1.0mg/m2、1.1mg/m2、1.2mg/m2、1.3mg/m2、1.4mg/m2、1.5mg/m2、1.6mg/m2、1.7mg/m2、1.8mg/m2、1.9mg/m2、2.0mg/m2、2.1mg/m2、2.2mg/m2、2.3mg/m2、2.4mg/m2、2.5mg/m2、2.6mg/m2、2.7mg/m2、2.8mg/m2、2.9mg/m2、3.0mg/m2、3.5mg/m2、4.0mg/m2、4.5mg/m2、5.0mg/m2、5.5mg/m2、5.6mg/m2、5.7mg/m2、5.8mg/m2、5.9mg/m2、6.0mg/m2或更多。BTN的有效量可以在任何这些剂量之间，例如，约0.1mg/m2至约6mg/m2或约2.0mg/m2至约4.0mg/m2。
SLF的有效量可以是至少约0.001mg/kg，例如，SLF的有效量可以是足以施用受试者至少约0.01mg/kg、约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约0.33mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约3.3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg的量。在一些实施方案中，SLF的有效量可以是约0.001mg/kg至约50mg/kg，例如，约0.001mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.01mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，SLF的有效量可以为至少约0.1mg/m2，例如至少约0.2mg/m2、约0.3mg/m2、约0.4mg/m2、0.5mg/m2、约0.6mg/m2、0.7mg/m2、0.8mg/m2、0.9mg/m2、1.0mg/m2、1.1mg/m2、1.2mg/m2、1.3mg/m2、1.4mg/m2、1.5mg/m2、1.6mg/m2、1.7mg/m2、1.8mg/m2、1.9mg/m2、2.0mg/m2、2.1mg/m2、2.2mg/m2、2.3mg/m2、2.4mg/m2、2.5mg/m2、2.6mg/m2、2.7mg/m2、2.8mg/m2、2.9mg/m2、3.0mg/m2、3.5mg/m2、4.0mg/m2或更多。SLF的有效量可以在任何这些剂量之间，例如，约0.1mg/m2至约4mg/m2或约1.0mg/m2至约2.0mg/m2。
ILQ的有效量可以是至少约0.001mg/kg，例如，ILQ的有效量可以是足以施用受试者至少约0.01mg/kg、约0.1mg/kg、约0.3mg/kg、约0.33mg/kg、约1mg/kg、约3mg/kg、约3.3mg/kg、约5mg/kg或约10mg/kg的量。在一些实施方案中，ILQ的有效量可以是约0.001mg/kg至约50mg/kg，例如，约0.001mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.01mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，ILQ的有效量可以为至少约0.1mg/m2，例如至少约0.2mg/m2、约0.3mg/m2、约0.4mg/m2、0.5mg/m2、约0.6mg/m2、0.7mg/m2、0.8mg/m2、0.9mg/m2、1.0mg/m2、1.1mg/m2、1.2mg/m2、1.3mg/m2、1.4mg/m2、1.5mg/m2、1.6mg/m2、1.7mg/m2、1.8mg/m2、1.9mg/m2、2.0mg/m2、2.1mg/m2、2.2mg/m2、2.3mg/m2、2.4mg/m2、2.5mg/m2、2.6mg/m2、2.7mg/m2、2.8mg/m2、2.9mg/m2、3.0mg/m2、3.5mg/m2、4.0mg/m2或更多。ILQ的有效量可以在任何这些剂量之间，例如，约0.1mg/m2至约4mg/m2或约1.2mg/m2至约2.3mg/m2。
在以大丽花提取物的形式提供BTN和SLF和/或ILQ的组合的实施方案中，该方法可包括向受试者施用有效量的大丽花提取物。在一些实施方案中，提取物的有效量可以是至少约5mg/m2，例如，至少约10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2或更大。提取物的有效量可以在任何这些剂量之间，例如，约5mg/m2至约100mg/m2或约55mg/m2至约65mg/m2。
在一些实施方案中，有效量的涉及药物组合物和/或活性成分的毒物兴奋效应量(hormetic amount)。毒物兴奋效应是指对活性成分的两相剂量反应，其通常涉及低剂量时活性成分的有益活性和高剂量时活性丧失或有害活性。在Mattson，MP Aging ResRev.2008；7(1)：1-7中描述了中描述了毒物兴奋效应，其内容通过引用整体并入本文。本发明药物组合物的一些实施方案表现出毒物兴奋效应，因为在低剂量下它们的功效显示更大，例如，包含1：1：1SLF：ILQ：BTN的药物组合物当以约1mg/kg施用时显示出饮食诱导的葡萄糖调节受损的显著逆转(参见实施例1；实验4和图4)。
该方法还可以包括施用除BTN、SLF和/或ILQ以外的活性成分。这种活性成分可以与BTN和SLF和/或ILQ同时、分开或连续施用。“同时”是指在同一药物组合物中同时施用药物组合物和其他活性成分的每一种。分开是指药物组合物和其他活性成分的每一种在不同的药物组合物中并任选地通过不同的施用途径同时施用。连续是指药物组合物和其他活性成分的每一种任选地通过不同的施用途径分别施用并且可以在不同的时间。通常，当药物组合物和其他活性成分被连续施用时，它们在彼此的24小时内或在12、8、6、5、4、3、2或1小时内施用。药物组合物可以在其他活性成分之前或之后施用。此外，药物组合物和其他活性成分的施用途径可以相同或不同。
在一些实施方案中，其他活性成分可以是糖尿病的任何现有疗法，例如施用双胍类(例如二甲双胍)，二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制剂(例如西他列汀、沙格列汀、维达列汀、利那列汀和阿格列汀)，钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT2)抑制剂(例如canagliflozin、达格列净(dapaglifozin)和恩格列净(empagliflozin))，胰岛素(例如短效常规胰岛素(例如优泌林(Humulin)、诺和灵(Novolin))，中性NPH胰岛素，长效胰岛素甘精胰岛素(例如来得时(Lantus))、地特胰岛素(例如Levemir)、地高胰岛素(例如Tresiba)，速效优泌乐(Humalog)(例如Lispro)、诺和诺德(Novolog)(例如Aspart)、赖谷胰岛素(Glulisine)(例如Apidra)，预混合的75％胰岛素lispro鱼精蛋白/25％胰岛素lispro(例如Humalog Mix 75/25)、50％胰岛素lispro鱼精蛋白/50％胰岛素lispro(例如Humalog Mix 50/50)、70％胰岛素lispro鱼精蛋白/30％胰岛素aspart(例如Novolog 70/30)、70％NPH胰岛素/30％常规)，GLP-1激动剂(例如利拉鲁肽、艾塞那肽和杜拉鲁肽(dulaglutide))，磺酰脲(SU)(例如格列美脲、格列吡嗪和格列本脲)，噻唑烷二酮(TZD)(例如罗格列酮和吡格列酮)，胰淀素激动剂(例如普兰林肽)，α葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)及其组合。在Chaundry，A.等人Frontiers inEndocrinology,2017；8:第6篇文章中描述了与合适的其他活性成分有关的附加信息，其内容通过引用整体并入本文。
在一些实施方案中，该方法包括施用药物组合物和胰淀素激动剂，例如普兰林肽。本发明人已经在包括施用胰淀素激动剂和药物组合物的实施方案中观察到针对饮食引起的葡萄糖调节受损的功效方面的协同作用(参见实施例1；实验8)。因此，在一些实施方案中，该方法包括施用协同量的药物组合物和胰淀素激动剂，例如普兰林肽。在一些实施方案中，该方法包括以足以向受试者施用药物组合物中约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/m2至约4.0mg/m2的每种活性成分的量施用药物组合物连同胰淀素激动剂例如普兰林肽。该方法可以包括施用包含BTN和SLF和/或ILQ的组合的药物组合物连同胰淀素激动剂例如普兰林肽。在胰淀素激动剂是普兰林肽的实施方案中，该方法可包括以小于观察到其自身疗效所需的量施用普兰林肽。通过施用亚临床剂量的普兰林肽，可以减少或避免相关的副作用。该方法可以包括以足以向受试者施用至多约1000mg/kg，例如至多约500mg/kg、400mg/kg、300mg/kg、200mg/kg或更低量的量施用普兰林肽。
该方法可以包括任何合适的施用途径，包括本文所述的任何施用途径。
在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包括分开的部分：
(a)紫铆因或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(BTN)；和
(b)硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(SLF)；和/或
(c)异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(ILQ)。
在一些实施方案中，不存在部分(b)或(c)。
在一些实施方案中，试剂盒的部分(a)进一步包含SLF和/或ILQ。在一些实施方案中，试剂盒的部分(b)进一步包含BTN和/或ILQ。在一些实施方案中，试剂盒的部分(c)进一步包含BTN和/或SLF。
在一些实施方案中，试剂盒的部分(a)、(b)和/或(c)中的一个或多个还独立地包含药学上可接受的赋形剂。在其他实施方案中，药学上可接受的赋形剂在试剂盒的另一部分即部分(d)中提供。
在一些实施方案中，试剂盒可在单独的部分(e)中包含除BTN、SLF和/或ILQ以外的活性成分。除部分(a)、(b)、(c)和/或(d)外，试剂盒中还可以包括部分(e)。
在一些实施方案中，试剂盒可在单独的部分(f)中包括用于治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的说明书。
发明人已经表明，异甘草素单独能够治疗饮食引起的葡萄糖调节受损(实施例1；实验1，图1B；实验3，图3A)。
因此，在另一方面，本发明提供了治疗糖尿病和相关疾病、病况和/或病症的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(ILQ)。这些方法可用于治疗本文所述的任何形式糖尿病以及任何相关疾病、病况和/或病症。
还提供了ILQ在制备用于治疗糖尿病和相关疾病、病况和/或病症的药物中的用途。
还提供了用于治疗糖尿病和相关疾病、病况和/或病症的药物组合物，其中所述药物组合物包含ILQ。
还提供了包含ILQ的抗糖尿病药。
ILQ可以本文所述的任何形式单独(即作为唯一的活性成分)或与BTN、SLF和/或除SLF、BTN和/或ILQ以外的其他活性成分组合施用。包含ILQ的药物组合物可以包含本文所述任何量的ILQ。ILQ可从本文描述的任何来源获得，包括起源为合成或半合成的ILQ形式。
发明人惊奇地发现，仅用硫黄菊苷治疗就能够治疗饮食引起的葡萄糖调节受损。以前，已经表明，硫黄菊苷能够阻断细胞因子诱导的β细胞损伤。然而，本发明人已经表明，由于喂食HFD的小鼠是高胰岛素血症的，因此，硫黄菊苷的功效与β细胞损伤无关(参见实施例3和图17)。实施例1表明，硫黄菊苷能够治疗β细胞衰竭之前在高胰岛素血症状态期间饮食引起的葡萄糖调节受损。因此令人惊讶的是，SLF在治疗饮食诱导的胰岛素抗性和葡萄糖调节受损方面具有功效，而与β细胞衰竭无关，包括2型糖尿病和前驱糖尿病。
因此，本文提供了治疗2型糖尿病、前驱糖尿病和/或饮食引起的葡萄糖调节受损的方法，包括向需要其的受试者施用有效量的SLF。
还提供了SLF在制备用于治疗2型糖尿病、前驱糖尿病和/或饮食引起的葡萄糖调节受损的药物中的用途。
还提供了用于治疗2型糖尿病、前驱糖尿病和/或饮食引起的葡萄糖调节受损的药物组合物，其中所述药物组合物包含SLF。
还提供了包含SLF的抗2型糖尿病和/或前驱糖尿病药剂。
SLF可以本文所述的任何形式单独(即作为唯一的活性成分)或与BTN、ILQ和/或除SLF、BTN和/或ILQ以外的其他活性成分组合施用。包含SLF的药物组合物可以包含本文所述任何量的SLF。SLF可从本文描述的任何来源获得，包括起源为合成或半合成的SLF形式。
实施例
将通过非限制性实施例进一步描述本发明。本发明所属领域的技术人员将理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行许多修改。
实施例1：实验1至10
该实施例描述了一系列实验，其显示了BTN、SLF和/或ILQ在逆转小鼠中饮食引起的葡萄糖敏感性方面的功效。所使用的小鼠被认为是人类糖尿病和前驱糖尿病的模型。为了本实施例的目的，将使用表3中列出的缩写。
表3-缩写
实验性
动物
对于所有实验，从奥塔哥大学动物设施获得12-14周龄的雄性C57BL/6小鼠。所有程序均已获得奥塔哥大学动物伦理委员会的批准。在12:12h的光/暗周期下将小鼠单独收容，环境温度为23℃。动物可以接受低脂饮食(LFD，脂肪含量为10％；目录号D12450B；研究饮食)或高脂饮食(HFD，脂肪含量为60％；目录编号D12492；研究饮食)，持续4周，随意饮水。对于每个实验，使用新的动物群组。
制剂
对于所有实验，通过形成所选活性成分(即分别为B、I或S)的乙醇溶液、混合物或提取物，然后用0.9wt％NaCl水溶液稀释至所需浓度来制备制剂。
制备代表性制剂的一般实例如下。向活性成分(10mg)加入500μl乙醇，随后加入9500μl 0.9wt％NaCl水溶液，以制成用于施用的10ml溶液。
可以通过以下方式制备两种或多种活性成分的组合的制剂：先称量两种或多种活性成分，然后加入5份乙醇，再加入95份0.9％NaCl水溶液。可选地，可以通过从一种活性成分的已经制备的溶液(例如，以上述方式制备)中取等分试样，并与该组合的其他活性成分的溶液合并来制备制剂。
提取
对于所有实验，将得自大丽花“Ruskin Diane”的新鲜完整花瓣(1份)与96％乙醇(约3份)接触，制备提取物。将提取物在-18℃存储为乙醇溶液，直至需要。通过RPLC分析发现的该提取物中的类黄酮含量列于下表4。
表4-大丽花‘Ruskin Diane’提取物中的B、S、I和其他类黄酮化合物的量
葡萄糖耐量试验
实验1-3：化合物的抗糖尿病特性
为了研究这些化合物单独地、所有三种化合物的混合物(B、S和I；以下称为“混合物”)或黄色大丽花‘Ruskin Diane’花瓣的总提取物是否会严重影响葡萄糖稳态，在作为模型的饮食诱发肥胖(DIO)小鼠中进行了腹膜内葡萄糖耐量测试(ipGTT)，以模拟人前驱糖尿病和葡萄糖代谢受损。将各个化合物、所述混合物或所述总提取物溶解在含5％乙醇的0.9％NaCl中，并口服施用。通过口服管饲法喂食小鼠(n＝7-8/组)高脂饮食(HFD)或相应的低脂饮食(LFD)4周，禁食16h，并接受不同的化合物/组合或媒介物(含5％乙醇的0.9％NaCl)。例如，为了给50g的小鼠施用，制备了体积为500μl的口服管，该口服管含有500μg的提取物或50μg的化合物。根据小鼠受试者的体重调节所施用管的容积。腹膜内(i.p.)注射葡萄糖(1.5g/kg体重；溶于0.9％NaCl)。口服管饲法治疗60分钟后，进行ipGTT。使用市售的血糖仪(Accu-Check Performa；Roche)测量血糖水平，同时用新鲜的手术刀刮掉尾巴的尖端。为了进行统计验证，计算了曲线下面积(AUC)。
实验4-5：混合物和提取物的剂量反应
这些实验确定了使用不同浓度(20、10、3.3、1、0.33mg/kg体重)的各个化合物、混合物(20、10、3.3、1、0.33mg/kg体重)或提取物(50、20、10、3.3、1mg/kg)的剂量反应，以确定最高的非有效剂量，以便在随后的实验中结合市售糖尿病药物测试协同作用。给小鼠喂食LFD或HFD 4周(实验4和5)。在小鼠被剥夺食物16小时后，如前所述进行pGTT。
实验6和8：二甲双胍和普兰林肽的剂量反应
为了分析B和S和/或I是否与众所周知的糖尿病药物二甲双胍和普兰林肽协同作用以影响葡萄糖稳态，针对这两种药剂进行了剂量反应实验。给小鼠喂食HFD或LFD 4周，并用二甲双胍(口服管饲法持续7天，每天两次(间隔12小时)；在PBS中为300、100、50、20、10mg/kg/d)或普兰林肽(皮下注射，持续5天，每天两次(间隔12小时)；在0.9％NaCl中为1000、200、40、8、1.6μg/kg/d)缓慢治疗。用相应的对照注射液治疗单独的小鼠组。将小鼠禁食16小时，并按所述进行ipGTT。
实验7和9：与二甲双胍和普兰林肽组合
在确定了糖尿病药剂和我们的化合物的剂量反应后，在本实验中，选择了最高非有效剂量的二甲双胍或普兰林肽与最高非有效剂量的混合物组合，以测试改善葡萄糖稳态的协同作用。因此，给小鼠喂食HFD或LFD 4周，并用二甲双胍(口服管饲法持续7天，每天两次(间隔12小时)；在PBS中100mg/kg/d体重)或普兰林肽(皮下注射，持续5天，每天两次(间隔12小时)；在0.9％NaCl中200μg/kg/d体重)治疗。在用众所周知的抗糖尿病药物进行慢性治疗后，将小鼠禁食16小时，并急性接受混合物(0.33mg/kg；含有5％乙醇)。60分钟后，我们如前所述进行了ipGTT。
实验10：对中枢胰岛素信号传导的影响
为了确定化合物、制剂和提取物如何影响葡萄糖稳态的作用方式，研究了通过测量AKT磷酸化(pAKT)对中枢胰岛素信号传导的影响。AKT是下丘脑弓形核中胰岛素的主要靶标。为了评估下丘脑中胰岛素作用的程度，对磷酸化的AKT阳性细胞进行了计数。给小鼠喂LFD或HFD 4周，禁食16小时，使体重匹配。经心灌注前60分钟，他们经口管饲法接受B(10mg/kg)、I(10mg/kg)、S(10mg/kg)、混合物(每种化合物3.3mg/kg)、提取物(10mg/kg)或媒介物(含5％乙醇的0.9％NaCl)。此外，小鼠在经心灌注前15分钟接受胰岛素(1mg/kg)或媒介物注射。使用抗磷酸化AKT Ser473抗体(目录号4058；Cell Signaling Technology)，如先前在Benzler J等人Diabetes.2015；64：2015–27中所述(将其内容全部引入作为参考)，在小鼠脑冠状冰冻切片上进行了免疫组织化学。
统计
使用GraphPad Prism 5软件(Graphpad Software，Inc.)，通过单向ANOVA或重复测量ANOVA，然后酌情进行多次比较测试，进行数据分析。结果表示为平均值±SEM，如果p≤0.05，则认为差异显著。
结果实验1：化合物的抗糖尿病特性
实验1：提取物和某些化合物的抗糖尿病特性的第一个证据
给C57BL/6小鼠喂食HFD或LFD 4周，并在进行ipGTT前1h以10mg/kg(在0.9％NaCl/5％乙醇中稀释)口服接受B、I、S，所有三者的混合物或大丽花花瓣的提取物(n＝6-7/组)。S、混合物和提取物显著提高了葡萄糖耐量。
在该实验中，研究了单独化合物(10mg/kg)、作为所有三种化合物的混合物(每种化合物3.3mg/kg)或作为大丽花花瓣的整体提取物(10mg/kg)在喂食HFD的小鼠中的葡萄糖稳态的改善。喂食4周后，与LFD组相比，HFD组的预期葡萄糖耐量显著降低(p<0.0001)。在ipGTT之前一小时通过口服管饲法急性给予，与对照组相比，S(p＝0.027)、混合物(p＝0.0013)和提取物(p＝0.0081)能够显著改善葡萄糖耐量，而I表现出了改善葡萄糖稳态的趋势(图1)(p＝0.10)。B在整个ipGTT的任一时间点都没有改善葡萄糖耐量。这些数据表明，在这些测试剂量下，S、混合物和大丽花提取物是改善饮食诱发的肥胖(DIO)小鼠中葡萄糖稳态的有效药物。
实验2-3：B、I和S之间的相互作用
实验2：B不影响I或S的降糖效果
给C57BL/6小鼠喂食HFD或LFD 4周，并在进行ipGTT之前1h口服接受B，I和B(I+B)，S和B(S+B)以及每种化合物3.3mg/kg的混合物(稀释在0.9％NaCl/5％乙醇中)(n＝4-10/组)。I+B、S+B及其混合物显著改善了葡萄糖耐量。
实验2测试了B与I或S的相互作用。正如所料，与饲喂LFD的小鼠相比，HFD饲喂4周导致葡萄糖耐受不良(p<0.0001)。ipGTT前一小时口服给予化合物和制剂。单独的B(3.3mg/kg)在任一时间点均未显示对葡萄糖耐量的影响，与实验1的结果一致。但是，B与I组合(每个3.3mg/kg体重；p＝0.0230)和B与S组合(每个3.3mg/kg体重；p＝0.0142)显著提高了葡萄糖耐量。此外，与用媒介物处理的用了HFD的小鼠相比，用所有三种化合物的混合物(每种化合物3.3mg/kg体重)治疗的小鼠表现出改善的葡萄糖稳态(p＝0.0216)(图2D)。像实验1一样，单独口服B未改善葡萄糖稳态。但是，当与I或S一起施用时，这些化合物的降糖潜力不受B的不利影响，相反，数据表明B可以改善I的作用(参见实验1)。
实验3：在B不存在的情况下I+S互相抑制
给C57BL/6小鼠喂食HFD或LFD 4周，并在进行ipGTT之前1h口服接受I或S，I和S(I+S)或3.3mg/kg的混合物(在0.9％NaCl/5％乙醇中稀释)(n＝5-7/组)。I或S倾向于改善葡萄糖耐量，而在两者都存在下消除了这种作用。
已经确定单独口服B不能有效改善葡萄糖稳态，但不会负面影响I和S的作用，接下来我们测试了I和S是否相互作用，并从而改变了它们对葡萄糖稳态调节的作用。因此，用I或S分别地以及结合用I和S或用I、S和B的混合物对HFD喂食的小鼠进行治疗。给小鼠喂食HFD或LFD 4周后，喂食HFD的动物是如预期的不耐葡萄糖的(p＝0.0005)。单独使用I(图3A；3.3mg/kg；p＝0.0308)或S(图3B；3.3mg/kg；p＝0.0257)或使用混合物(图3D；每种3.3mg/kg；p＝0.0561)治疗的小鼠分别显示出改善的葡萄糖耐量或强烈的趋势，而令人惊讶的是，当用I联合S(每种3.3mg/kg)治疗小鼠时该作用被完全消除。实验4-5：混合物和提取物的剂量反应
为了确定化合物改善葡萄糖稳态的相对效力，进行了混合物和提取物的剂量反应。分别用五种不同的浓度处理小鼠，从0.33mg/kg体重到20mg/kg体重和50mg/kg体重。
实验4：混合物的剂量反应(4周饮食)
给C57BL/6小鼠喂食HFD或LFD 4周，并在进行ipGTT之前1h口服接受不同浓度的混合物(在0.9％NaCl/5％乙醇中稀释)(n＝4-6/组)。
将LFD或HFD喂食4周，然后在进行ipGTT前一小时通过口服管饲法以不同浓度(20、10、3.3、1或0.33mg/kg体重)的混合物对小鼠进行处理(图4)。如预期的那样，与使用LFD的小鼠相比，在使用HFD 4周后，小鼠显示出葡萄糖耐量显著降低(p＝0.0002)。该混合物在所有浓度下均表现出改善葡萄糖耐量的趋势。特别是，在1mg/kg体重下，观察到DIO诱导的葡萄糖耐受不良的惊人逆转(p＝0.0060)，其中AUC与使用LFD的健康小鼠不再不同(图4F)。这些数据表明，当以有效量施用时，混合物在逆转葡萄糖耐量方面非常有效。
实验5：提取物的剂量反应(4周饮食)
给C57BL/6小鼠喂食HFD或LFD 4周，并在进行ipGTT之前1h口服接受不同浓度的提取物(在0.9％NaCl/5％乙醇中稀释)(n＝6-7/组)。
对于这部分研究，将大丽花花瓣的提取物施用于施用HFD 4周的小鼠。提取物(1mg)中三种主要活性化合物的浓度分别约为0.076mg，因此与当量浓度(1mg)的混合物相比降低了13倍。因此，与实验4相比，由于提取物中各个化合物的浓度相对较低，并且提取物更易溶于媒介物(含5％乙醇的0.9％NaCl)的事实，因此选择较高剂量的50mg/kg体重作为最高剂量。如预期的那样，与喂食LFD的小鼠相比，HFD喂食4周会损害小鼠的葡萄糖耐量(p<0.0001)。提取物显示出以毒物兴奋效应方式改善葡萄糖耐量的趋势，与HFD对照小鼠相比，中剂量为10mg/kg体重，其是最有效并达到显著性(p＝0.0482)(图5)。此外，在不同时间点的单独分析显示，与HFD对照组相比，在20mg/kg(p＝0.0212)、10mg/kg(p＝0.0402)和3.3mg/kg(p＝0.0375)，提取物在30分钟的时间点葡萄糖水平显著降低(图5)。
提取物的最有效剂量(实验5；10mg/kg)比混合物的(实验4；1mg/kg)高十倍。但是，与混合物(实验4；1mg/kg)相比，提取物中三种化合物的总量相似(实验5；0.76mg/kg)。因此，这些实验表明，混合物和提取物引起观察到的最大抗糖尿病作用所需的B、S和I的浓度相似，这表明B和S和/或I的组合提供了大部分观察到的功效。
实验6-7：相互作用混合物和二甲双胍
剂量反应实验表明，该混合物可以在喂食HFD 4周的小鼠中在1mg/kg体重下逆转葡萄糖耐受不良。为了评估混合物与广泛使用的糖尿病药物二甲双胍(二者均低于最大有效剂量)联合使用的效果，我们首先评估了二甲双胍无法改善葡萄糖耐量的最高剂量(实验6)。然后将这种亚临床剂量的二甲双胍与混合物进行组合测试(实验7)。
实验6：二甲双胍的剂量反应(饮食4周)
给C57BL/6小鼠喂食HFD或LFD 4周，并在实验的最后7天，每天两次(每12小时)口服不同浓度的二甲双胍(在PBS中稀释，pH7.7)。HFD-C和LFD-C小鼠接受了媒介物(PBS)。进行ipGTT(n＝5-7/组)，二甲双胍以300mg/kg/d给予时显著改善了葡萄糖耐量。
给小鼠喂食HFD 4周，并在最后一周通过口服管饲法每天两次接受二甲双胍。如预期的那样，与LFD小鼠相比，HFD进食4周后，小鼠显示出葡萄糖耐量显著受损(p＝0.0001)。正如预期的那样，与HFD对照组相比，每天两次注射二甲双胍改善了葡萄糖耐量，但这是剂量依赖性的，只有300mg/kg的很高浓度才有效(图6；p＝0.004)。二甲双胍未改善葡萄糖耐量的最高剂量确定为100mg/kg体重。
实验7：将二甲双胍与混合药合用(饮食4周)
给C57BL/6小鼠喂食HFD或LFD 4周，并在最后7天(每12小时)每天口服100mg/kg二甲双胍(在PBS中稀释，pH7.7)。ipGTT之前1h，小鼠分别接受混合液或生理盐水(n＝6-7/组)。
在实验6中，将二甲双胍的最高无效剂量确定为100mg/kg体重，这导致将在该浓度下的二甲双胍与最高无效剂量(0.33mg/kg体重，实验4)的混合物确定可能的协同作用。给小鼠喂食LFD或HFD 4周，并在实验的最后7天每天通过口服管饲法给予二甲双胍(与实验6相同)。ipGTT前一小时，小鼠口服接受混合物。如所预期的，与LFD小鼠相比，在HFD对照动物中葡萄糖耐受性显著受损(图6；p＝0.0002)。与实验6一样，用二甲双胍治疗的小鼠与HFD对照小鼠之间没有差异，证实了该剂量本身是无效的(图6A)。在该实验中，仅使用混合物能够稍微改善葡萄糖耐量(图6B；p＝0.0308)，并且在接受二甲双胍和混合物的组中，AUC显著下降趋势明显(图6D，p＝0.081)。
实验8和9：普兰林肽与混合物合用
实验6和7中对二甲双胍使用的相同程序也对普兰林肽使用。首先，确定在喂食HFD的小鼠中普兰林肽的最高无效剂量，然后共同施用最高无效剂量的混合物和最低无效剂量的普兰林肽。
实验8：普兰林肽的剂量反应(4周饮食)
给C57BL/6小鼠喂食HFD或LFD，持续4周，并在最后5天(每12小时)每天以不同浓度(在PBS中稀释，pH7.7)皮下注射给予普兰林肽。进行ipGTT(n＝5-7/组)，在以1mg/kg/d给予时普兰林肽显著改善葡萄糖耐量。
给小鼠喂食HFD 4周，每天两次通过皮下注射(s.c.)接受普兰林肽，共5天。如预期的，与喂食LFD的小鼠相比，喂食HFD的小鼠的葡萄糖耐量显著受损(p＝0.0002)。与注射媒介物的喂食HFD的小鼠相比，在1000μg/kg/d体重的最高测试剂量下，普兰林肽显著改善了葡萄糖耐量(p＝0.0497)，而其他浓度对葡萄糖稳态无明显影响(图8)。
实验9：普兰林肽与混合物合用(4周饮食)
给C57BL/6小鼠喂食HFD或LFD 4周，并在最后5天以200μg/kg/d(在PBS中稀释，pH7.7)皮下注射施用普兰林肽。在ipGTT之前1h，小鼠分别接受混合液或生理盐水(n＝12-15/组)。
小鼠接受LFD或HFD 4周，并在最近5天用最高非有效剂量的普兰林肽(200μg/kg/d体重)或媒介物(PBS)治疗。除普兰林肽或生理盐水外，在ipGTT前一小时，通过口服管饲法，两组小鼠以最高非有效剂量(0.33mg/kg体重)接受混合物。如预期的，与LFD小鼠相比，HFD对照小鼠的葡萄糖耐量显著受损(p<0.0001)。如预期的，单独以200μg/kg/d体重的普兰林肽(图9A)或以0.33mg/kg体重的混合物(图9B)分别均不能改善葡萄糖耐量；然而，与接受媒介物的HFD小鼠相比，组合给予下葡萄糖耐量显著改善(图9C和9D；p＝0.0178)。这些数据支持普兰林肽和混合物显示出改善葡萄糖耐量的协同作用。实验10：混合物和提取物对下丘脑中胰岛素信号传导的影响
为研究混合物和提取物的分子机制并确定其分子靶标，给小鼠喂饲HFD或LFD 4周，然后用混合物(每种为3.3mg/kg体重)或提取物(10mg/kg)通过经口管饲急性治疗。经口管饲后一小时，对小鼠进行经心灌注，灌注前15分钟i.p.接受胰岛素(1mg/kg体重)，准备大脑用于分子分析。通过免疫组织化学观察胰岛素信号传导途径的靶蛋白pAKT，并通过计数pAKT免疫反应细胞进行定量。
经心灌注前15分钟，注射胰岛素(1mg/kg)或媒介物以激活胰岛素信号传导途径。与媒介物注射组相比，分别地，在给予LFD(p<0.0001)和HFD(p<0.0001)的小鼠的下丘脑弓状核中，胰岛素施用明显增加了pAKT阳性细胞。尽管饲喂HFD饮食的小鼠中pAKT阳性细胞的基础数量与LFD相比更高，但与HFD相比，LFD小鼠中pAKT阳性细胞的数量以更大程度被胰岛素提高(p＝0.0479)。这表明喂HFD 4周的小鼠在弓状核中的胰岛素敏感性降低。混合物(p＝0.0257)和提取物(p＝0.0419)都能够逆转这种降低的胰岛素敏感性，因此弓形核内pAKT阳性细胞的数量与健康的LFD对照小鼠相当(图10和11)。
实验11：胰岛素耐受性测试(ITT)
进行该实验以确定提取物改善胰岛素敏感性的潜在能力并进行ITT。用提取物(10mg/kg体重)对小鼠进行急性处理，然后注射胰岛素(1mg/kg)。
小鼠接受LFD或HFD 4周，然后喂食HFD的小鼠用提取物(10mg/kg)、混合物(1mg/kg体重)或媒介物(0.9％NaCl)于进行ITT一小时前通过口服管饲法进行急性治疗。与LFD相比，HFD 4周后，胰岛素敏感性明显受损(p<0.001)。尽管混合物(图12b)对胰岛素敏感性没有影响，但提取物(图12a)却显著改善了胰岛素敏感性(p＝0.0416；图12c)。
实验12-14：慢性施用提取物–GTT，免疫组织化学分析脑炎症(GFAP和pIκBα)和肝组织的油红O染色(ORO)
进行这些实验以测试提取物的长期作用，我们给小鼠喂食HFD或LFD 4周(GTT)或5周(免疫组织化学和肝组织病理学)，同时每天一次通过口服管饲法施用提取物(10mg/kg/d)。4周后，我们进行了GTT，5周后，对小鼠进行了经心灌注(4％PFA)，并准备了大脑用于分子分析。在大脑切片上进行了免疫组织化学分析，分析了炎症标志物GFAP(星形细胞)和pIκBα(NFκB信号传导途径)。此外，在灌注之前切除肝脏组织以分析肝脏病理。
实验12：慢性服用提取物-GTT(4周饮食)
对小鼠喂饲LFD或HFD 4周，并从第1天开始，每天一次通过口服管饲法接受提取物(10mg/kg/d体重)。4周后，喂食HFD的小鼠体重增加显著增加(p<0.001)，但在HFD-C和HFD-提取组之间未改变。与体重增加相似，HFD组的累积食物摄入量显著增加(p<0.0001)，但在HFD-C和HFD-提取物动物之间相同。此外，与喂食LFD的动物相比，喂食HFD的动物表现出显著受损的葡萄糖耐量(p<0.0001)。尽管体重增加和食物摄入没有变化，但是与HFD-C动物相比，用提取物进行4周的慢性治疗显著改善了葡萄糖耐量(p＝0.0166，单向ANOVA；图13)。
实验13：慢性施用提取物-GFAP染色(5周饮食)
小鼠接受LFD或HFD持续5周，并且同时通过口服管饲法每天一次用提取物(10mg/kg/d体重)治疗。5周后，对小鼠进行了经心灌注(4％PFA)，并准备了大脑用于分子分析。对小鼠大脑冠状切片(30μm)进行了GFAP染色，并由两名对治疗不知情的研究者对下丘脑弓状核(ARC)内的免疫反应细胞进行了计数。小鼠大脑的免疫组织化学分析显示，HFD导致下丘脑弓状核星形胶质细胞数量显著增加(p＝0.0045)。相反，与HFD-C小鼠相比，施用提取物部分地逆转了这种作用，并且用提取物治疗的小鼠显示出星形胶质细胞数量的显著减少(p＝0.0479；图14)。
实验14：慢性服用提取物-肝脏重量，H&E和ORO染色
本实验评估肝脏脂肪含量并揭示脂肪组织中可能的形态变化，我们对肝脏组织进行了ORO染色和H&E染色。小鼠接受LFD或HFD持续5周，并且同时通过口服管饲法每天一次用提取物(10mg/kg/d体重)治疗。5周后，就在进行经心灌注之前切除肝组织，并在液氮中速冻。将肝脏切成8μm的切片，进行H&E和ORO染色以分析肝脏形态。此外，通过解剖肝脏确定总肝脏重量。
肝H&E染色、肝ORO染色和总肝重均未检测到组间差异(图15)。
实施例2：提取物和花黄素的体外稳定性
将大丽花‘Ruskin Diane'提取物溶解/分散在水性缓冲液中进行实验。RPLC分析表明，随着时间的推移，组成发生了重大变化。
为了确认缓冲的提取物不稳定的原因，在水缓冲液中于pH7评估紫铆因的稳定性(紫铆因在pH4稳定)。当紫铆因的乙醇(EtOH)或二甲基亚砜(DMSO)溶液在室温下稀释到水性缓冲液中时，紫铆因随时间线性(零级动力学)转化(图16)。相比之下，当稀释到EtOH中并在环境条件下保存时紫铆因是稳定的(图16)。紫铆因在pH7缓冲溶液中的溶解度有限，因此出于溶解目的需要一些EtOH。
紫铆因向硫黄菊苷的转化是氧化环化。排除氧气的尝试减慢了反应，但是排除光和添加自由基抑制剂对反应速率没有影响。
大丽花提取物显示出相同的紫铆因向硫黄菊苷的转化，但是异甘草素的浓度降低得慢得多，并且未观察到异甘草素的相应的噢哢RPLC峰。
实施例3：高脂饮食或低脂饮食喂食的小鼠的血清胰岛素浓度
给小鼠喂食含60％脂肪的高脂饮食(HFD；目录编号D12492；研究饮食)或含10％脂肪的低脂饮食(LFD；目录号D12450B；研究饮食)，持续4周。通过ELISA测定每个测试组中的胰岛素水平(n＝33/组)。喂食HFD的小鼠的平均血清胰岛素浓度约为0.75ng/ml(p＝/<0.001)，明显高于喂食LFD的小鼠的平均血清胰岛素浓度(约0.48ng/ml)(见图17)。这些结果表明，喂食HFD的小鼠具有高胰岛素血症。
实施例4：分析在植物的不同成熟阶段收获的大丽花花瓣的提取物中所含的化合物
从5个不同成熟阶段的新鲜大丽花花朵的苞片和花托中除去花瓣(小花)。它们从中心完整的(闭合的)小花到中心完全打开的完全成熟的大花不等。使用1份花瓣与3份乙醇的比例，将新鲜的花瓣萃取到乙醇(96％)中，并在T＝2小时和T＝2天取样。提取物用RPLC分析，结果如图20所示。
实施例5：评估BTN、SLF和ILQ组合治疗前驱糖尿病和2型糖尿病的疗效的临床试验
该临床试验提供了本发明组合物改善人体内葡萄糖代谢的安全性和有效性的初步证据。
研究设计与方法：
设计：该试验被设计为在口服葡萄糖加载量后不同剂量的本发明组合物对葡萄糖代谢的影响的连续、交叉双盲研究。
参与者：本研究招募了十四(14)位患有前驱糖尿病或糖尿病的男性参与者。在这些参与者中，有10个已完成所有剂量水平测试的治疗，这些参与者的结果在下表6-9中列出。所有参与者记录的HbA1c水平为41mmol/mol至60mmol/mol。如果参与者的血红蛋白A1c(HbA1c)水平为41-49mmol/mol，则认为患有前驱糖尿病；如果参与者的HbA1c水平为50-60mmol/mol，则认为患有糖尿病。
排除标准：
a.2型糖尿病的任何先前或当前病史，其还需要除了二甲双胍以外的口服药物或需要胰岛素治疗；
b.1型糖尿病的任何先前或当前病史；
c.对前驱糖尿病/糖尿病采取除生活方式管理或仅采用二甲双胍治疗外的任何其他治疗；
d.以前的减肥手术；
e.肝病或天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶之比(AST/ALT)至少是正常上限(ULN)的3倍；
f.肾脏疾病或估计的肾小球滤过率(eGFR)低于60；和/或
g.已知的心脏病。
组合物的制备：根据本文所述的液体提取方法提取大丽花植物材料。除去残余的提取剂以提供粉末状固体的提取物。制备三(3)个单位剂量制剂以提供3种不同浓度的活性组合物的胶囊：(i)5mg；(ii)20mg；和(iii)50mg。为了制备每种单位剂量的制剂，将适量的粉末状固体提取物与适量的微晶纤维素混合以达到总质量，然后将其填充到羟丙基甲基纤维素胶囊壳中。每个胶囊规定的剂量与胶囊中所含的粉末状固体提取物的质量有关。例如，为了制备50mg的胶囊，制备了50wt％的粉末状固体提取物和50wt％的MCC的混合物，然后冷冻干燥并填充到HPMC胶囊壳中。在每个胶囊内包含的药物组合物(例如其包括BTN、SLF和ILQ和一种或多种赋形剂)的总质量为约110毫克至约120毫克。对于5mg胶囊和20mg胶囊，将适量的为50mg胶囊制备的混合物填充到胶囊壳中，并添加另外的MCC以确保每个胶囊壳充满。如本实施例中所使用的，“5mg胶囊”包含约5.85mg提取物，“20mg胶囊”包含约23.4mg提取物，“50mg胶囊”包含约58-59mg提取物。
根据以下方案测量每个胶囊中B、S和I的相对量，并且该分析的结果提供在下表5中。称重每个胶囊的内容物，并在超声下以50:50EtOH：H2O(1ml)提取。在进行HPLC分析之前，将样品过滤(0.45μm尼龙)并在50:50的EtOH：H2O中以1：10稀释，以使其保持在HPLC检测限内。总胶囊结果已针对测量的质量和稀释度进行了校正。使用Agilent HP1100，用Agilent OpenLab控制，在20℃下，在C18柱(Phenomenex Luna ODS(3)5μm
150x 3mm)上，用2x 4mm C18保护柱，进行分析型反向HPLC。流动相流速为0.5ml/min，包括在H2O(B)中的MeCN(A)，均含0.1％甲酸，编程为：在0分钟(t0)时为A10％，在12.5分钟(t12.5)时线性增加至A100％，保持100％至15分钟(t15)，在16分钟(t16)线性下降至A10％，保持10％至20分钟(t20)。在382nm处检测到峰，并使用来自用纯化合物校准的响应因子进行定量。
表5-在实施例5中使用的胶囊(不包括胶囊壳)中的硫黄菊苷(S)、紫铆因(B)和异甘草素(I)的量
| 条目 | 胶囊总质量(mg) | 胶囊类型 | S(mg) | B(mg) | I(mg) |
| 1 | 111.1 | 5mg剂量Rep 1 | 0.15 | 0.27 | 0.16 |
| 2 | 113.2 | 5mg剂量Rep 2 | 0.14 | 0.25 | 0.15 |
| 3 | 115.2 | 5mg剂量Rep 3 | 0.12 | 0.22 | 0.13 |
| 4 | 116.9 | 20mg剂量Rep 1 | 0.53 | 0.96 | 0.59 |
| 5 | 118.2 | 20mg剂量Rep 2 | 0.53 | 1.00 | 0.60 |
| 6 | 119 | 20mg剂量Rep 3 | 0.49 | 0.91 | 0.55 |
| 7 | 116.2 | 50mg剂量Rep 1 | 1.20 | 2.21 | 1.35 |
| 8 | 113 | 50mg剂量Rep 3 | 1.12 | 2.07 | 1.26 |
| 9 | 116.1 | 50mg剂量Rep 3 | 1.14 | 2.07 | 1.27 |
对于5mg单位剂量(表5的条目1-3)，SLF的浓度为约0.09wt％至约0.15wt％，BTN的浓度为约0.18wt％至约0.25wt％，ILQ的浓度为约0.1wt％至约0.15wt％。对于20mg单位剂量(表5的条目4-6)，SLF的浓度为约0.4wt％至约0.5wt％，BTN的浓度为约0.75wt％至约0.85wt％，ILQ的浓度为约0.45wt％至约0.55wt％。对于50mg单位剂量(表5的条目7-9)，SLF的浓度约为0.95wt％至约1.05wt％，BTN的浓度约为1.7wt％至约2wt％，ILQ的浓度为约1wt％至约1.2wt％。对于这3个单位剂量中的每一个，SLF∶BTN∶ILQ的比率为约1∶约1.8∶约1.1。
研究方案：入组和对组合物的接触按顺序扩展秩序进行。在招募第二批参与者之前，第一个招募的人完成了所有剂量。这两个人在接下来的四个参与者之前完成了研究，依此类推。
在参加该研究之前，参与者做心电图(ECG)，以及(a)HbA1c、(b)肝功能、(c)肾功能和(d)在筛查时医生认为适当的任何其他检查的筛查血液试验(如果这些不在前3个月内进行)。
过夜禁食12小时后，参加者进行了标准的75g口服葡萄糖耐量测试(OGTT)。在标准OGTT中，在5分钟内以222ml Glucola的形式口服75g葡萄糖溶液。每个参与者在-5分钟和0分钟采集静脉血样，然后以30分钟的间隔采集3小时，以分析葡萄糖、胰岛素和C肽的浓度。相对于葡萄糖施用，测量每个时间点。在每个时间点在草酸盐/氟化物试管和EDTA试管中采集血样。将EDTA管收集在冰上。在收集的30分钟内将所有试管离心，然后通过移液管转移至冷冻管，并在收集的1小时内于-80度冷冻直至进行分析。从每个样品中测定血浆葡萄糖、c-肽和胰岛素浓度。初始OGTT的结果可作为参与者的葡萄糖调节的“基准”或对照。
参与者还至少在相隔至少一周的三个另外时间里参加了研究中心，并接受了以下剂量水平的递增剂量：(1)15mg/m2，(2)30mg/m2和(3)60mg/m2。在这些随后的每次访问中，每个参与者在重复75g OGTT之前一小时接受本发明组合物的治疗。为了实现所需剂量的施用，用水将上述所需数量的胶囊口服施用。与上述基线OGTT测试方案相同地进行血液采集和取样，在施用组合物之前采集另外的血液样品。
摄入组合物后，每30分钟记录一次完整的观察结果，包括心率、血压、呼吸频率、氧饱和度和体温，总计五小时。
结果
表6(葡萄糖浓度)、表7(胰岛素浓度)和表8(C肽浓度)概述了完成了所有四个治疗疗程的10位参与者的结果。在提交本申请时，其他参与者已参加了该研究，但尚未完成每种剂量水平的治疗(结果未显示)，并且其他参与者的入组仍在继续。
表6-所有完成试验的参与者的血浆葡萄糖浓度(mmol/L)
表6的注释：
A-事件1仅表示基准OGTT测试；事件2表示在-60分钟的时间施用15mg/m2剂量；事件3表示在-60分钟的时间施用30mg/m2剂量；事件4表示在-60分钟的时间施用60mg/m2剂量。
表7-所有完成试验的参与者的血浆胰岛素浓度(pmol/L)
表7的注释：
A-事件1仅表示基准OGTT测试；事件2表示在-60分钟的时间施用15mg/m2剂量；事件3表示在-60分钟的时间施用30mg/m2剂量；和事件4表示在-60分钟的时间施用60mg/m2剂量。
H表示血液样品已被溶血。
表8-所有完成试验的受试者的血浆C肽浓度(pmol/L)
表8的注释：
A-事件1仅表示基准OGTT测试；事件2表示在-60分钟的时间施用15mg/m2剂量；事件3表示在-60分钟的时间施用30mg/m2剂量；和事件4表示在-60分钟的时间施用60mg/m2剂量。
IS表示从参与者收集的样品不足。
ND表示未从参与者收集样品。
数据分析：总结从基线到180分钟的以30分钟间隔测量的葡萄糖浓度，以了解每种剂量水平(1)-(3)和对照干预措施(基线)的治疗结果。分析人员对分析期间哪个剂量对应于每个剂量水平(1)-(3)的细节是不知道的。对于每个剂量水平的每个参与者，在180分钟内将血糖浓度合并为“曲线下面积”(AUC)。分析包括所有可用数据，包括来自在特定剂量水平和/或基线下完成治疗但未在所有剂量水平下完成治疗的参与者的数据(未显示原始数据)。然后，AUC代表180分钟内的总葡萄糖“暴露量”。使用重复测量ANOVA(方差分析)对两组之间的AUC进行比较，该分析可进行交叉设计，每个参与者均可获得剂量干预的范围。ANOVA的结果总结为具有95％置信区间的均值，并且使用最小显著性差异检验以成对方式比较剂量组。取两尾p值<0.05以表示统计学意义。该分析结果如表9以及图17和18所示。对于胰岛素和C-肽浓度的结果，进行类似的分析(未示出)。
表9-根据表6中显示的葡萄糖结果计算的曲线下面积(AUC)
所有剂量均显示血糖水平降低。AUC结果显示，在施用60mg/m2剂量后，参与者的葡萄糖暴露在统计学上显著(p＝0.01)降低。与基线相比，通过OGTT进行的葡萄糖暴露总量的减少相当于AUC相差约为9％(参见表9和图22)。通过增加其他参与者的进一步数据，较低剂量水平的结果在试验结束时可能显示出重要意义。此外，接受任何剂量(15mg/m2–60mg/m2)后的参与者未报告有副作用。在安全血液检查；肾功能、肝功能或全血细胞计数中未观察到不良反应。
Claims (22)
1.一种药物组合物，包含：
·紫铆因或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(BTN)；和
·硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(SLF)；和/或
·异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(ILQ)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括BTN和SLF。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括BTN和ILQ。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括BTN、SLF和ILQ。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中SLF∶BTN的重量比为约0.4∶1至约5∶1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中ILQ∶BTN的重量比为约0.4∶1至约3∶1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述BTN、SLF和/或ILQ被提供为大丽花植物的提取物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述提取物是大丽花植物的至少花瓣。
9.根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中所述大丽花植物用包含乙醇的提取剂提取。
10.一种用于治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的药物组合物，所述药物组合物包含：
·紫铆因或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(BTN)；和
·硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(SLF)；和/或
·异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(ILQ)。
11.一种治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的包含以下的药物组合物：
·紫铆因或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(BTN)；和
·硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(SLF)；和/或
·异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(ILQ)。
12.以下在制备用于治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的药物中的用途：
·紫铆因或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(BTN)；和
·硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(SLF)；和/或
·异甘草素或其药学上可接受的盐，互变异构体，溶剂化物和/或衍生物(ILQ)。
13.一种抗糖尿病药剂，其包括：
·紫铆因或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(BTN)；和
·硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(SLF)；和/或
·异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物(ILQ)。
14.根据权利要求10所述的药物组合物、根据权利要求11所述的方法、根据权利要求12所述的用途、或根据权利要求13所述的抗糖尿病药剂，其中所述药物组合物、药物和/或药剂为权利要求1-9中任一项所述的药物组合物。
15.一种治疗糖尿病或相关联疾病、病况和/或病症的方法，其包括给需要其的受试者施用有效量的异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物。
16.异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物在制备用于治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的药物中的用途。
17.一种用于治疗糖尿病或相关疾病、病况和/或病症的药物组合物，其包含异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物。
18.一种抗糖尿病药，其包含异甘草素或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物。
19.一种治疗2型糖尿病、前驱糖尿病和/或饮食诱导的葡萄糖调节受损的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物。
20.硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物在制备用于治疗2型糖尿病、前驱糖尿病和/或饮食引起的葡萄糖调节受损的药物中的用途。
21.一种用于治疗2型糖尿病、前驱糖尿病和/或饮食引起的葡萄糖调节受损的药物组合物，其包含硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物。
22.一种抗2型糖尿病和/或前驱糖尿病药剂，其包含硫黄菊苷或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物和/或衍生物。
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