TWI533878B - 用以抑制黃嘌呤氧化酶之醫藥組合物 - Google Patents

Description

用以抑制黃嘌呤氧化酶之醫藥組合物

本發明係關於一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合物。本發明亦關於一種用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病之組合物。

2007年「美國風濕病學會」根據病理學基礎，統一將男女尿酸標準值下修至6.8mg/dL，故血液中尿酸值超過此值，則稱之為「高尿酸血症(hyperuricemia)」。現代人生活富裕，飲食無度，罹患痛風的人口，有逐年增加及年齡層下降的趨勢，已持續發展成為世界性健康問題。

根據2005-2008年國民營養健康狀況變遷調查，男性中老年人(≧45歲)高尿酸血症於臺灣地區盛行率為19.3-25.5%，而女性中老年人(≧45歲)高尿酸血症盛行率則高達9.8-33.4%；同時期的痛風盛行率也同樣不降反升。

各國高尿酸血症之盛行率如下：美國地區成人高尿酸血症盛行率約為21.2-21.6%、泰國地區≧35歲成人高尿酸血症盛行率約為24.4%、中國地區高尿酸血症盛行率約為8.6-21.6%及日本地區成人高尿酸血症盛行率更高達約11.6-34.5%。

高尿酸血症直接反映尿酸的不正常蓄積且會因尿酸在血液中的溶解度降低，以致引起尿酸鹽結晶析出在關節腔或身體其他組織而造 成痛風(gout)。痛風盛行率於全球也逐漸增加，並已成為國家及個人嚴重負擔，故研究有效、無副作用且能長期控制及預防痛風產生的方法是公衛政策上必需的策略(Brook et al.,2006,Curr.Med.Res.Opin.22(7)：1381-9；Wallace et al.,2004,J.Rheumatol.31(8)：1582-7；Kim et al.,2003,Clin.Ther.25(6)：1593-617)。

目前臨床上已有多種藥物應用於降血中尿酸，例如：(1)丙磺舒(Probenecid)是高尿酸排泄劑，但偶爾有發疹及胃腸障礙的情形發生；(2)苯溴香豆酮(Benzbromarone)亦是高尿酸排泄劑，副作用較Probenecid少，但尿液呈極端酸性時，上述兩者皆會導致腎結石；及(3)別嘌呤醇(Allopurinol)是以阻礙尿酸生成來降低血液中的尿酸水平，但可能會造成史蒂芬斯-強森症候群症候群(Stevens-Johnson syndrome)等副作用。

隨著時代的進步，痛風病人有年輕化、家族化及女性增加的趨勢，為預防痛風並防止痛風患者骨骼關節受破壞變形及其它併發症的產生，除飲食控制外，長期尿酸的監測與食用健康食品來維持適當尿酸值是相當重要的。因此，仍需要無毒性與無副作用且能長期服用的健康食品或醫藥組合物，以降低尿酸、預防痛風產生。

本發明係首次提出以水丁香(Ludwigia octovalvis(Jacq.)Raven)萃取物、大飛揚(Euphorbia hirta L.)萃取物或苦蘵(Physalis angulata)萃取物製備抑制黃嘌呤氧化酶之組合物。

在一方面，本發明提供一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合物，其包含有效量之水丁香(Ludwigia octovalvis(Jacq.)Raven)萃取物及生 理上或醫藥上可接受之載體。該組合物亦可用於治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，例如，高尿酸血症及痛風。該組合物可為醫藥組合物或食品組合物。根據本發明之部分具體實施例，該水丁香萃取物係為水丁香水萃取物或乙酸乙酯可溶萃取物。本發明亦提供一種水丁香乙酸乙酯可溶萃取物，其係以包含下列步驟之方法製備：(a)以水萃取水丁香得水丁香水萃取物；及(b)以乙酸乙酯萃取該水丁香水萃取物得該水丁香乙酸乙酯可溶萃取物。

另一方面，本發明提供一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合物，其包含有效量之大飛揚(Euphorbia hirta L.)萃取物及生理上或醫藥上可接受之載體。該組合物亦可用於治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，例如，高尿酸血症及痛風。該組合物可為醫藥組合物或食品組合物。根據本發明之部分具體實施例，該大飛揚萃取物係為大飛揚乙酸乙酯可溶萃取物。本發明亦提供一種大飛揚乙酸乙酯可溶萃取物，其係以包含下列步驟之方法製備：(a)以水萃取大飛揚得大飛揚水萃取物；及(b)以乙酸乙酯萃取該大飛揚水萃取物得該大飛揚乙酸乙酯可溶萃取物。

又一方面，本發明提供一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合物，其包含有效量之苦蘵(Physalis angulata)萃取物及生理上或醫藥上可接受之載體。該組合物亦可用於治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，例如，高尿酸血症及痛風。該組合物可為醫藥組合物或食品組合物。根據本發明之部分具體實施例，該苦蘵萃取物係為苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物。本發明亦提供一種苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物，其係以包含下列步驟之方法製備：(a)以水萃取苦蘵得苦蘵水萃取物；及(b)以乙酸乙酯萃取該苦蘵水萃取物得該苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物。

無須進一步的闡述，咸相信本發明所屬技術領域中具有通常知識者基於前述說明即可利用本發明至最廣的程度。因此，可以理解以下的說明僅僅是作為例示說明之用，而非以任何方式限制其餘的揭露內容。

圖1係為水丁香萃取物(Ludwigia octovalvis(Jacq.)Raven)、大飛揚(Euphorbia hirta L.)萃取物及苦蘵(Physalis angulata)萃取物之萃取流程圖。

除非另有指明，所有在此處使用的技術性和科學性術語具有如同本發明所屬技藝中之通常技術者一般所瞭解的意義。

本文所使用的「一」乙詞，如未特別指明，係指至少一個(一個或一個以上)之數量。

本文中所述之「有效量」或「治療有效量」係指本發明之萃取物或組合物有效抑制黃嘌呤氧化酶，或對個體可產生治療、舒緩、抑制或預防效果之量治療效果所需之含量。熟習本項技術者將瞭解一活性成分或組合物之有效量將視情形而定，包括但不侷限於例如該藥物的種類和劑型以及該生物體的體重、年齡和健康狀況。

本文中所述之「萃取物」指針對一物質進行萃取所得之產物，通常是藉由將所欲萃取的物質浸泡或混合於溶劑中而獲得的萃取層。一般萃取物之製備係自新鮮植物或經研磨或乾燥之植物樣本以此領域已知各種萃取方法，包括但不限於浸漬、滲濾、再滲濾、消解、逆流萃取、渦輪萃取、擠壓/壓擠/壓榨或超臨界流體二氧化碳萃取之。適當的溶劑包 括但不限於乙醇、正己烷、甲醇、二氯甲烷、水、正丁醇或其他溶劑。可視需要地選擇試劑之種類或調配溶劑之濃度，以達適當極性而進行萃取。不同階段的萃取物可相互合併，亦可於後續再進行濃縮步驟，例如，蒸發，或純化或分離步驟，例如，過濾、離心和色層分析。

本文所使用的「治療」一詞係指治癒、舒緩、減輕、改變、改善疾病、疾病症狀或阻止疾病的進程。

本發明係不可預期地發現水丁香(Ludwigia octovalvis(Jacq.)Raven)萃取物、大飛揚(Euphorbia hirta L.)萃取物或苦蘵(Physalis angulata)萃取物具有黃嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase)抑制劑活性，而可用於治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，例如，高尿酸血症及痛風。

在一方面，本發明提供一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合物，其包含有效量之水丁香(Ludwigia octovalvis(Jacq.)Raven)萃取物及生理上或醫藥上可接受之載體。該組合物可用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，包括但不限於高尿酸血症及痛風。

根據本發明，該組合物可為醫藥組合物，當其用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，該組合物包含治療有效量之水丁香萃取物及醫藥上可接受之載體。此外，該組合物較佳為食品組合物，其可為保健食品或機能性食品。本發明之醫藥組合物可用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，包括但不限於高尿酸血症及痛風。

醫藥組合物或食品組合物可藉由本發明所屬技術領域中所普遍知悉之操作方法，將水丁香萃取物與習知之載劑、稀釋劑、溶劑、著色劑、抗氧化劑、惰性物質及/或其他添加劑調配成錠劑、膠囊、粉劑、 粒劑、沖劑、飲料、健康食品或食品添加劑。

用於口服的組合物可為任何適於口服的形式，例如但不限於，溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊或粉末。若為錠劑，則可包含已知的賦形劑，例如乳糖或玉米澱粉。潤滑劑，例如硬脂酸鎂，亦可通常性添加。若為膠囊型式，可使用的稀釋劑包括乳糖或玉米澱粉。若為水溶液或乳化劑型式，有效成分可懸浮、乳化或溶於油層中。可進一步選擇性地添加甜味劑、風味劑或著色劑。

醫藥組合物中可另外含有醫藥可接受之載體。本文所使用的「醫藥上可接受之載體」或「生理上可接受之載體」是指任何公知類型之無毒固體、半固體或液體之填充劑、稀釋劑、包膠囊材料、調配物輔助劑或賦形劑。醫藥可接受之載體係在所用之劑量及濃度下，對接受者無毒性，且可與該調配物之其它成分相容。醫藥可接受之載體一般均可由公眾輕易取得。此外，醫藥可接受之輔助物質，諸如，pH調節及緩衝劑、滲透壓調節劑、安定劑、濕潤劑及類似物，亦皆可由公眾取得。

適當之載體包括但不限於水、葡萄糖、甘油、鹽水、乙醇及其組合。載體可含有額外之試劑，諸如，濕潤及乳化劑、pH緩衝劑或佐劑，其可增強該調配物之有效性。局部性載體包括液體石油、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇、乙醇(95%)、溶於水中的聚氧乙烯單月桂酸酯(5%)或是溶於水中的十二烷基硫酸鈉(5%)。可視需要加入其它材料，諸如，抗氧化劑、保濕劑、黏度穩定劑及類似試劑。

根據本發明，該醫藥組合物可以包括但不限於非經腸道或口服投藥。非經腸道投藥之醫藥組合物其形式包括溶液、懸浮液、乳液，及 可在使用前刻溶解或懸浮於溶劑中之固體可注射組合物。可藉由溶解、懸浮或乳化一或多活性成分於稀釋劑中來製備該注射液。前述稀釋劑之實例為用於注射之蒸餾水、生理鹽水、植物油、醇類及其組合。又，該注射液可含有安定劑、助溶劑、懸浮劑、乳化劑、平滑劑、緩衝液、保存劑等。該等注射液係在最終製劑步驟中滅菌或以無菌程序製備。本發明之醫藥組合物亦可被製劑成無菌固體配製品，例如，藉由冷凍乾燥，並可在使用前刻滅菌或溶解於無菌可注射水或其他無菌稀釋劑。該醫藥組合物亦可經口投藥，其中該組合物可為固體或液體形式。固體組合物包括錠劑、丸劑、膠囊、分散性粉劑、顆粒及其類似物。口服組合物亦包括漱口藥及舌下片劑。膠囊包括硬膠囊及軟膠囊。在此類口服固體組合物中，一或多活性化合物可自行混合，或與稀釋劑、結合劑、散解劑、潤滑劑、安定劑、助溶劑混合，接著以習知方法製劑成配製品。當需要時，此等配製品可以塗佈劑塗佈，或可以二或多種塗佈層塗佈。另一方面，口服液體組合物包括醫藥上可接受之液態溶液、懸浮液、乳液、糖漿、藥酒，及類似物。在此類組合物中，一或多活性化合物可被溶解、懸浮或乳化在通用稀釋劑中(如純化水、乙醇或其等之混合物等等)。除了此類稀釋劑，前述組合物亦可含有潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、香料、保存劑及緩衝液及其類似物。

本發明之組合物可經由任何習知之方法施用。例如，可將呈注射液劑之本發明醫藥組合物施用於動物體。

此外，本發明之組合物較佳係經由口服投遞，藉由消化系統與循環系統之傳遞，而將根據本發明之組合物運送至欲作用之位置。

根據本發明之一具體實施例，該水丁香萃取物係為水萃取物。在本發明之較佳具體實施例中，該水丁香萃取物係為乙酸乙酯可溶萃取物。根據本發明之一具體實施例，該乙酸乙酯可溶萃取物係以包含下列步驟之方法製備：(a)以水萃取水丁香得水丁香水萃取物；及(b)以乙酸乙酯萃取該水丁香水萃取物得該水丁香乙酸乙酯可溶萃取物。在本發明之特定具體實施例中，該水丁香水萃取物係先去除正己烷可溶部分及正丁醇可溶部分，再以乙酸乙酯萃取。

另一方面，本發明提供一種水丁香(Ludwigia octovalvis(Jacq.)Raven)乙酸乙酯可溶萃取物，其係以包含下列步驟之方法製備：(a)以水萃取水丁香得水丁香水萃取物；及(b)以乙酸乙酯萃取該水丁香水萃取物得該水丁香乙酸乙酯可溶萃取物。

在本發明之特定具體實施例中，該方法步驟(b)之前更包含(a-1)以正己烷萃取該水丁香水萃取物，以去除正己烷可溶部分，再以正丁醇萃取該水丁香水萃取物，以去除正丁醇可溶部分。

又一方面，本發明提供一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合物，其包含有效量之如上述之水丁香乙酸乙酯可溶萃取物及生理上或醫藥上可接受之載體。該組合物可用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，包括但不限於高尿酸血症及痛風。

在一方面，本發明提供一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合物，其包含有效量之大飛揚(Euphorbia hirta L.)萃取物及生理上或醫藥上可接受之載體。該組合物可用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，包括但不限於高尿酸血症及痛風。

根據本發明，該組合物可為醫藥組合物，當其用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，該組合物包含治療有效量之大飛揚萃取物及醫藥上可接受之載體。此外，該組合物較佳為食品組合物，其可為保健食品或機能性食品。本發明之醫藥組合物可用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，包括但不限於高尿酸血症及痛風。

醫藥組合物或食品組合物可藉由本發明所屬技術領域中所普遍知悉之操作方法，將大飛揚萃取物與習知之載劑、稀釋劑、溶劑、著色劑、抗氧化劑、惰性物質及/或其他添加劑調配成錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、沖劑、飲料、健康食品或食品添加劑。

用於口服的組合物可為任何適於口服的形式，例如但不限於，溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊或粉末。若為錠劑，則可包含已知的賦形劑，例如乳糖或玉米澱粉。潤滑劑，例如硬脂酸鎂，亦可通常性添加。若為膠囊型式，可使用的稀釋劑包括乳糖或玉米澱粉。若為水溶液或乳化劑型式，有效成分可懸浮、乳化或溶於油層中。可進一步選擇性地添加甜味劑、風味劑或著色劑。

醫藥組合物中可另外含有醫藥可接受之載體。本文所使用的「醫藥上可接受之載體」或「生理上可接受之載體」是指是指任何公知類型之無毒固體、半固體或液體之填充劑、稀釋劑、包膠囊材料、調配物輔助劑或賦形劑。醫藥可接受之載體係在所用之劑量及濃度下，對接受者無毒性，且可與該調配物之其它成分相容。醫藥可接受之載體一般均可由公眾輕易取得。此外，醫藥可接受之輔助物質，諸如，pH調節及緩衝劑、滲透壓調節劑、安定劑、濕潤劑及類似物，亦皆可由公眾取得。

適當之載體包括但不限於水、葡萄糖、甘油、鹽水、乙醇及其組合。載體可含有額外之試劑，諸如，濕潤及乳化劑、pH緩衝劑或佐劑，其可增強該調配物之有效性。局部性載體包括液體石油、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇、乙醇(95%)、溶於水中的聚氧乙烯單月桂酸酯(5%)或是溶於水中的十二烷基硫酸鈉(5%)。可視需要加入其它材料，諸如，抗氧化劑、保濕劑、黏度穩定劑及類似試劑。

根據本發明，該醫藥組合物可以包括但不限於非經腸道或口服投藥。非經腸道投藥之醫藥組合物其形式包括溶液、懸浮液、乳液，及可在使用前刻溶解或懸浮於溶劑中之固體可注射組合物。可藉由溶解、懸浮或乳化一或多活性成分於稀釋劑中來製備該注射液。前述稀釋劑之實例為用於注射之蒸餾水、生理鹽水、植物油、醇類及其組合。又，該注射液可含有安定劑、助溶劑、懸浮劑、乳化劑、平滑劑、緩衝液、保存劑等。該等注射液係在最終製劑步驟中滅菌或以無菌程序製備。本發明之醫藥組合物亦可被製劑成無菌固體配製品，例如，藉由冷凍乾燥，並可在使用前刻滅菌或溶解於無菌可注射水或其他無菌稀釋劑。該醫藥組合物亦可經口投藥，其中該組合物可為固體或液體形式。固體組合物包括錠劑、丸劑、膠囊、分散性粉劑、顆粒及其類似物。口服組合物亦包括漱口藥及舌下片劑。膠囊包括硬膠囊及軟膠囊。在此類口服固體組合物中，一或多活性化合物可自行混合，或與稀釋劑、結合劑、散解劑、潤滑劑、安定劑、助溶劑混合，接著以習知方法製劑成配製品。當需要時，此等配製品可以塗佈劑塗佈，或可以二或多種塗佈層塗佈。另一方面，口服液體組合物包括醫藥上可接受之液態溶液、懸浮液、乳液、糖漿、藥酒，及類似物。在此類 組合物中，一或多活性化合物可被溶解、懸浮或乳化在通用稀釋劑中(如純化水、乙醇或其等之混合物等等)。除了此類稀釋劑，前述組合物亦可含有潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、香料、保存劑及緩衝液及其類似物。

本發明之組合物可經由任何習知之方法施用。例如，可將呈注射液劑之本發明醫藥組合物施用於動物體。

此外，本發明之組合物較佳係經由口服投遞，藉由消化系統與循環系統之傳遞，而將根據本發明之組合物運送至欲作用之位置。

在本發明之較佳具體實施例中，該大飛揚萃取物係為乙酸乙酯可溶萃取物。根據本發明之一具體實施例，該乙酸乙酯可溶萃取物係以包含下列步驟之方法製備：(a)以水萃取大飛揚得大飛揚水萃取物；及(b)以乙酸乙酯萃取該大飛揚水萃取物得該大飛揚乙酸乙酯可溶萃取物。在本發明之特定具體實施例中，該大飛揚水萃取物係先去除正己烷可溶部分及正丁醇可溶部分，再以乙酸乙酯萃取。

另一方面，本發明提供一種大飛揚(Euphorbia hirta L.)乙酸乙酯可溶萃取物，其係以包含下列步驟之方法製備：(a)以水萃取大飛揚得大飛揚水萃取物；及(b)以乙酸乙酯萃取該大飛揚萃取物得該大飛揚乙酸乙酯可溶萃取物。

在本發明之特定具體實施例中，該方法步驟(b)之前更包含(a-1)以正己烷萃取該大飛揚水萃取物，以去除正己烷可溶部分，再以正丁醇萃取該大飛揚水萃取物，以去除正丁醇可溶部分。

又一方面，本發明提供一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合 物，其包含有效量之如上述之大飛揚乙酸乙酯可溶萃取物及生理上或醫藥上可接受之載體。該組合物可用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，包括但不限於高尿酸血症及痛風。

在一方面，本發明提供一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合物，其包含有效量之苦蘵(Physalis angulata)萃取物及生理上或醫藥上可接受之載體。該組合物可用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，包括但不限於高尿酸血症及痛風。

根據本發明，該組合物可為醫藥組合物，當其用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，該組合物包含治療有效量之苦蘵萃取物及醫藥上可接受之載體。此外，該組合物較佳為食品組合物，其可為保健食品或機能性食品。本發明之醫藥組合物可用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，包括但不限於高尿酸血症、痛風。

醫藥組合物或食品組合物可藉由本發明所屬技術領域中所普遍知悉之操作方法，將苦蘵萃取物與習知之載劑、稀釋劑、溶劑、著色劑、抗氧化劑、惰性物質及/或其他添加劑調配成錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、沖劑、飲料、健康食品或食品添加劑。

用於口服的組合物可為任何適於口服的形式，例如但不限於，溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊或粉末。若為錠劑，則可包含已知的賦形劑，例如乳糖或玉米澱粉。潤滑劑，例如硬脂酸鎂，亦可通常性添加。若為膠囊型式，可使用的稀釋劑包括乳糖或玉米澱粉。若為水溶液或乳化劑型式，有效成分可懸浮、乳化或溶於油層中。可進一步選擇性地添加甜味劑、風味劑或著色劑。

醫藥組合物中可另外含有醫藥可接受之載體。本文所使用的「醫藥上可接受之載體」或「生理上可接受之載體」是指是指任何公知類型之無毒固體、半固體或液體之填充劑、稀釋劑、包膠囊材料、調配物輔助劑或賦形劑。醫藥可接受之載體係在所用之劑量及濃度下，對接受者無毒性，且可與該調配物之其它成分相容。醫藥可接受之載體一般均可由公眾輕易取得。此外，醫藥可接受之輔助物質，諸如，pH調節及緩衝劑、滲透壓調節劑、安定劑、濕潤劑及類似物，亦皆可由公眾取得。

適當之載體包括但不限於水、葡萄糖、甘油、鹽水、乙醇及其組合。載體可含有額外之試劑，諸如，濕潤及乳化劑、pH緩衝劑或佐劑，其可增強該調配物之有效性。局部性載體包括液體石油、棕櫚酸異丙酯、聚乙二醇、乙醇(95%)、溶於水中的聚氧乙烯單月桂酸酯(5%)或是溶於水中的十二烷基硫酸鈉(5%)。可視需要加入其它材料，諸如，抗氧化劑、保濕劑、黏度穩定劑及類似試劑。

根據本發明，該醫藥組合物可以包括但不限於非經腸道或口服投藥。非經腸道投藥之醫藥組合物其形式包括溶液、懸浮液、乳液，及可在使用前刻溶解或懸浮於溶劑中之固體可注射組合物。可藉由溶解、懸浮或乳化一或多活性成分於稀釋劑中來製備該注射液。前述稀釋劑之實例為用於注射之蒸餾水、生理鹽水、植物油、醇類及其組合。又，該注射液可含有安定劑、助溶劑、懸浮劑、乳化劑、平滑劑、緩衝液、保存劑等。該等注射液係在最終製劑步驟中滅菌或以無菌程序製備。本發明之醫藥組合物亦可被製劑成無菌固體配製品，例如，藉由冷凍乾燥，並可在使用前刻滅菌或溶解於無菌可注射水或其他無菌稀釋劑。該醫藥組合物亦可經口 投藥，其中該組合物可為固體或液體形式。固體組合物包括錠劑、丸劑、膠囊、分散性粉劑、顆粒及其類似物。口服組合物亦包括漱口藥及舌下片劑。膠囊包括硬膠囊及軟膠囊。在此類口服固體組合物中，一或多活性化合物可自行混合，或與稀釋劑、結合劑、散解劑、潤滑劑、安定劑、助溶劑混合，接著以習知方法製劑成配製品。當需要時，此等配製品可以塗佈劑塗佈，或可以二或多種塗佈層塗佈。另一方面，口服液體組合物包括醫藥上可接受之液態溶液、懸浮液、乳液、糖漿、藥酒，及類似物。在此類組合物中，一或多活性化合物可被溶解、懸浮或乳化在通用稀釋劑中(如純化水、乙醇或其等之混合物等等)。除了此類稀釋劑，前述組合物亦可含有潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、香料、保存劑及緩衝液及其類似物。

本發明之組合物可經由任何習知之方法施用。例如，可將呈注射液劑之本發明醫藥組合物施用於動物體。

此外，本發明之組合物較佳係經由口服投遞，藉由消化系統與循環系統之傳遞，而將根據本發明之組合物運送至欲作用之位置。

在本發明之較佳具體實施例中，該苦蘵萃取物係為乙酸乙酯可溶萃取物。根據本發明之一具體實施例，該乙酸乙酯可溶萃取物係以包含下列步驟之方法製備：(a)以水萃取苦蘵得苦蘵水萃取物；及(b)以乙酸乙酯萃取該苦蘵水萃取物得該苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物。在本發明之特定具體實施例中，該苦蘵水萃取物係先去除正己烷可溶部分及正丁醇可溶部分，再以乙酸乙酯萃取。

另一方面，本發明提供一種苦蘵(Physalis angulata)乙酸 乙酯可溶萃取物，其係以包含下列步驟之方法製備：(a)以水萃取苦蘵得苦蘵水萃取物；及(b)以乙酸乙酯萃取該苦蘵取物得該苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物。

在本發明之特定具體實施例中，該方法步驟(b)之前更包含(a-1)以正己烷萃取該苦蘵水萃取物，以去除正己烷可溶部分，再以正丁醇萃取該苦蘵水萃取物，以去除正丁醇可溶部分。

又一方面，本發明提供一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合物，其包含有效量之如上述之苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物及生理上或醫藥上可接受之載體。該組合物可用以治療與黃嘌呤氧化酶有關之疾病，包括但不限於高尿酸血症及痛風。

本發明之其他特徵將會經由以下各個實例中及申請專利範圍清楚呈現。所屬技術領域的技術人員可瞭解本發明具有各種實施方法，下述實例僅用以說明而非作為本發明之限制。

實例

實例1：萃取物之製備

如圖1所示，水丁香、大飛揚或苦蘵在乾燥粉碎後，以熱水進行迴流萃取，將水萃取物進行真空濃縮，再將其分別再以正己烷(n-hexane)、正丁醇(1-Butanol)及乙酸乙酯(ethyl acetate)進行溶層分離，將各分層萃取物進行真空濃縮並冷藏於4℃。

實例2：活體外黃嘌呤氧化酶(XO)活性抑制試驗

以磷酸二氫鉀溶液(K2HPO4)配置0.6mM的黃嘌呤(Xanthine)，以磷酸二氫鉀溶液(K2HPO4)配置0.1unit/mL的黃嘌呤氧化 酶(Xanthine oxidase)。以磷酸二氫鉀溶液作為空白對照組，再分成空白對照組A及空白對照組B：空白對照組A加入黃嘌呤氧化酶，反應15分鐘，再加入黃嘌呤反應30分鐘，最後加入鹽酸終止反應，利用分光光度儀，選取波長292nm測定吸光值；空白對照組B加入黃嘌呤，反應30分鐘，最後加入鹽酸終止反應，利用分光光度儀，選取波長292nm測定吸光值。水丁香或大飛揚萃取物樣本組，分成萃取物樣本組C及萃取物樣本組D：萃取物樣本組C加入黃嘌呤氧化酶，反應15分鐘，再加入黃嘌呤反應30分鐘，最後加入鹽酸終止反應，利用分光光度儀，選取波長292nm測定吸光值；萃取物樣本組D加入黃嘌呤，反應30分鐘，最後加入鹽酸終止反應，利用分光光度儀，選取波長292nm測定吸光值。取1,5,10μg/mL別嘌呤醇(Allopurinol)作為陽性對照組標準曲線，步驟同上。活性抑制率(%)=(1-(C-D)/(A-B))*100。結果如下表1所示，水丁香水萃取物(1000μg/ml)具有抑制7.2% XO活性的功效，水丁香乙酸乙酯可溶萃取物(1000μg/ml)更具有抑制61.2% XO活性的能力。大飛揚水萃取物、正己烷、正丁醇及乙酸乙酯可溶萃取物則分別具有抑制0.5%、5.7%、6.5%及22.1% XO活性的功效。

實例3：活體內黃嘌呤氧化酶(XO)活性抑制及降尿酸試驗

試驗水丁香水萃取物、水丁香乙酸乙酯可溶萃取物及苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物在活體內抑制黃嘌呤氧化酶及降尿酸的效果。以雄性SD大鼠(Sprague-Dawley)進行試驗，每隻體重約為270~330克，動物飼育室控制狀況為溫度24±2℃、相對濕度50-70%及12小時光/12小時暗之光照週期，每小時換氣量約為10次。將大鼠隨機分成七組：一為對照組(Vehicle)，該組經口餵飼無菌水；二為別嘌呤醇組(Allopurinol)作為陽性對照組，該組經口餵飼10mg/kg體重的別嘌呤醇；三為苯溴香豆酮組(Benzbromarone)作為陽性對照組，該組經口餵飼20mg/kg體重的苯溴香豆酮；四為丙磺舒組(Probenecid)作為陽性對照組，該組經口餵飼50mg/kg體重的丙磺舒；五為水丁香水萃取物組，該組經口餵飼1000mg/kg體重的水丁香水萃取物；六為水丁香乙酸乙酯可溶萃取物組，該組經口餵飼100mg/kg體重的水丁香乙酸乙酯可溶萃取物；七為苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物組，該組經口餵飼100mg/kg體重的苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物。每隻大鼠餵飼前，尾靜脈採血，藥物及各藥草植物試驗生理作用開始時收集每隻大鼠之尿液共3小時，實驗結束後再採集血及尿液樣本，測定血清及尿液中尿酸濃度，最後犧牲取肝臟，分析黃嘌呤氧化酶抑制活性。血清及尿液之尿酸濃度分析皆採用生化分析儀(Siemens Dimension RxL max,Erlangen,Germany)進行測定，分析大鼠血清中及尿液中的尿酸濃度。大鼠肝臟黃嘌呤氧化酶活性抑制能力分 析係將肝臟置於50mM磷酸鉀溶液中進行均質，高速離心後取上層液測定XO活性。結果如下表2及表3所示，水丁香水萃取物可抑制肝臟XO 17.8%的活性，水丁香乙酸乙酯可溶萃取物更可抑制肝臟38.4% XO活性，苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物對肝臟XO活性抑制率則為22.9%；水丁香水萃取物可促進尿液中排泄之尿酸濃度增加，水丁香乙酸乙酯可溶萃取物則具有降低血清中尿酸值、促進尿液中排泄之尿酸濃度增加之功效，而苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物也可降低血清中尿酸值。

數據表示為平均值±標準差；*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001。

數據表示為平均值±標準差。*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001。尿液尿酸總排出量(mg/3h)為實驗三小時期間尿液尿酸的總排出量，為尿液尿酸濃度(mg/dl)與尿液體積(ml/3h)的乘積。

實例4：安全性試驗

試驗水丁香水萃取物之安全性。以5-6週大的雄性與雌性SD大鼠進行，動物飼育室控制狀況為溫度24±2℃、相對濕度50-70%及12小時光/12小時暗之光照週期，每小時換氣量約為10次。大鼠共分八組：一為 雄性對照組，該組經口餵飼無菌水；二為雄性低劑量組，該組經口餵飼100mg/kg體重的水丁香水萃取物；三為雄性中劑量組，該組經口餵飼500mg/kg體重的水丁香水萃取物；四為雄性高劑量組，該組經口餵飼1000mg/kg體重的水丁香水萃取物；五為雌性對照組，該組經口餵飼無菌水；六為雌性低劑量組，該組經口餵飼100mg/kg體重的水丁香水萃取物；七為雌性中劑量組，該組經口餵飼500mg/kg體重的水丁香水萃取物；八為雌性高劑量組，該組經口餵飼1000mg/kg體重的水丁香水萃取物，連續28天。試驗期間，每天觀察試驗動物臨床症狀，以確定中毒或死亡情形，並定期每週至少測量一次試驗動物體重及飼料消耗量。試驗結束，禁食至少8小時後犧牲，採取血樣，提供血液學及血清生化檢驗，並收集尿液進行檢驗。血液學檢驗係每組選擇雄、雌性大鼠，在試驗結束前採樣以進行血液檢驗，採用全自動血球分析儀(Sysmex XE-5000,Kobe,Japan)進行分析。血液檢驗項目包括WBC、RBC、HGB及HCT。血清生化檢驗係每組選擇雄、雌性大鼠，在試驗結束前採樣以進行血清生化檢驗，採用生化分析儀(Siemens Dimension RxL max,Erlangen,Germany)進行分析。血清生化檢測項目包括ALP(alkaline phosphatase)、ALT(alanine aminotransferase)、AST(aspartate aminotransferase)、γ-GT,(gamma-glutamyl transferase)、TP(total protein)、ALB(albumin；)、T-BIL(total bilirubin)、CREA(creatinine)、BUN(blood urea nitrogen)、葡萄糖、Na(sodium)及K(potassium)。尿液檢驗係每組選擇雄、雌性大鼠，在試驗物質結束後進行尿液檢驗，以全自動尿液分析儀(Arkray Aution Max Ax-4280,Kyoto,Japan)進行，檢驗項目包括顏色、酸鹼值、比重、尿液中蛋白質、葡萄糖、膽紅 素、尿膽原、酮、亞硝酸鹽、白血球與潛血等的含量。主要臟器重量及病理檢驗係將所有試驗大鼠經解剖，肉眼觀察臟器病理變化，並稱取腦部、心臟、肺臟、肝臟、腎臟、脾臟、睪丸及卵巢等臟器重量，再取心臟、肺臟、肝臟、腎臟及脾臟進行組織病理檢驗。結果如下：1)連續28天餵飼水丁香水萃取物期間，不同劑量處理組之雄性與雌性大鼠均無異常臨床症狀或死亡，體重變化及飼料消耗量無明顯差異；2)血液學檢驗：雖部分有統計上之差異，但均仍在正常生理參考範圍內，劑量與毒性反應之間並不具正相關性；3)血清生化檢驗：雖部分有統計上之差異，但均仍在正常生理參考範圍內，劑量與毒性反應之間並不具正相關性；4)尿液檢驗：各雄性與雌性處理組之結果均不具劑量與毒性反應之正相關性；5)主要臟器相對重量：腦部、心臟、肺臟、肝臟、腎臟、脾臟、睪丸及卵巢等臟器相對重量，無明顯異常；及6)病理檢驗：心臟、肺臟、肝臟、腎臟及脾臟等器官，經組織切片病理檢查結果和對照組比較下，亦無因水丁香水萃取物處理所引起之明顯組之病理學變化。

以上所述為本發明之較佳實施例以具體說明本發明之技術特徵，並非為限制之目的，且應理解的是，所屬技術領域之技藝人士在未脫離本發明之精神與範疇下進行之等效修改與變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。

Claims (5)

1. 一種苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物，其係以包含下列步驟之方法製備：(a)以水萃取苦蘵得苦蘵水萃取物；及(b)以乙酸乙酯萃取該苦蘵水萃取物得該苦蘵乙酸乙酯可溶萃取物。
2. 一種如申請專利範圍第1項之萃取物在製備用於治療與黃嘌呤氧化酶抑制有關之疾病之藥物之用途。
3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該與黃嘌呤氧化酶抑制有關之疾病係選自下列所組成之群組：高尿酸血症及痛風。
4. 一種用以抑制黃嘌呤氧化酶之組合物，其包含有效量之如申請專利範圍第1項之萃取物及生理上或醫藥上可接受之載體。
5. 如申請專利範圍第4項之組合物，其係為食品組合物。