CN108042524A - 丹酚酸b及其结构类似物在制备抗hpv病毒感染药物中的应用 - Google Patents

丹酚酸b及其结构类似物在制备抗hpv病毒感染药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了丹酚酸B及其结构类似物在制备抗HPV病毒感染药物中的应用，属于生物医学领域。发明人经过研究首次发现丹酚酸B及其结构类似物如杨梅素、二氢杨梅素，具有较好的抗HPV病毒感染活性，可以有效的阻断HPV病毒黏附靶细胞，从而抑制HPV病毒的感染。实验证明了丹酚酸B可以直接与病毒的衣壳蛋白结合，拮抗病毒对靶细胞的黏附达到抗病毒的作用。丹酚酸B作用于病毒早期进入细胞的阶段，且可以同时作用于病毒进入的中期和晚期阶段。其效果优于现有技术中仅作用于病毒进入细胞早期的药物。丹酚酸B在发挥抗病毒作用的浓度范围内对人体无害。丹酚酸B极有可能开发成为新一代预防和治疗HPV等性传播病毒感染的新型杀微生物剂。

Description

丹酚酸B及其结构类似物在制备抗HPV病毒感染药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医学领域，具体涉及丹酚酸B及其结构类似物在制备抗HPV病毒感染药物中的应用。
背景技术
人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是一种嗜上皮病毒，属于乳多空病毒科乳头瘤病毒属，是一类分子量较小(7.9Kb)的无包膜双链环状嗜上皮性DNA病毒。目前有大约200种不同亚型的HPV，根据其致病程度的不同分为低危型和高危型。低危型的HPV主要引起感染部位的低度病变、生殖器或皮肤疣和尖锐湿疣，而高危型HPV则主要引起感染部位的高度病变和侵袭性癌症。同时高危HPV的持续感染已被证明是诱导宫颈癌发生的重要危险因素，流行病学研究表明90％的宫颈癌都伴有高危HPV的感染。而且超过80％的宫颈癌发生在发展中国家，每年约有135，000名妇女发展成为宫颈癌，并有超过266，000人死于宫颈癌，这已经成为15至44岁之间的女性癌症死亡率的第二大主要原因。
对于临床上出现的生殖器疣或宫颈癌的病例，不论其是否感染HPV，目前临床上的治疗手段主要是物理治疗，如冷冻疗法、光线疗法、化学消融等。但是物理疗法在本质上是消极的对症治疗，它旨在清除病变而不是特异性的对抗HPV的感染。而且物理治疗存在着诸多的危险因素，比如大出血、子宫颈狭窄和子宫颈功能不全等，同时由于没有有效的控制HPV的感染，约有10％的患者在治疗后又出现疾病的复发。
目前已经有多种HPV疫苗在许多国家获得许可，如Gardasil和Cervarix，疫苗接种后，可刺激免疫系统产生保护性抗体，这种抗体存在于人的体液之中，HPV病毒一旦出现，抗体会立即作用，将其清除，阻止HPV病毒感染，从而达到预防HPV感染的目的，目前已经被证明预防性疫苗能够预防多种HPV亚型的感染。但是疫苗的使用仍存在一些缺陷，如在一些发展中国家，其应用仍然受到高成本、运送成本和大量病毒亚型的限制。而且HPV疫苗只能够预防HPV的感染，也就是说HPV疫苗仅提供预防作用而不是治疗效果，对于已经感染HPV的人群接种疫苗是无效的。
虽然物理治疗仍然是生殖器疣的最佳治疗选择，但是细胞毒性药物比如鬼臼毒素和三氯乙酸也在美国和欧洲被应用于相关的治疗，而5-氟脲嘧啶由于其强烈的炎症反应因而在外生殖器病变的治疗上受到限制。虽然这些药物的使用虽然有效，但是它们均未显示出抗HPV病毒的剂量依赖效应。此外，干扰素是目前唯一被批准应用于良性HPV的相关病变，但是所用治疗成功案例均是在通过外科手术切除可见病变后进行皮下注射干扰素从而降低了复发率。只有非常有限的数据显示干扰素在HPV相关病变和癌症的治疗中显示有效的治疗作用。RNA干扰(RNAi)核苷酸类似物虽然可以干扰HPV病毒相关基因的表达从而达到抗病毒的作用，但是它仅在转录后水平上起作用，并且对病毒潜伏期没有任何影响，因此，RNAi核苷酸类似物并不能单独应用于HPV相关疾病的治疗。此外，抗氧化剂和草药衍生物也显示出对HPV感染的有效治疗潜力，而其中又以草药衍生物的研究成果最为显著，比如小檗碱(Berberine)、姜黄素(Curcumin)、诺达氢愈创木酸(NGDA)、EGCG等，这些草药衍生物都能够通过阻断病毒基因的转录或者拮抗病毒蛋白的作用部分抑制HPV感染引起的疾病，但是这些药物虽然在研发阶段显示出高效的抗病毒作用，但对于孕期妇女是禁用的，此外，将其用于临床研究时上述药物由于安全性和有效性等问题而被搁置，导致研发的失败。
同时，一批杀微生物剂的候选药物，比如Praneem、角叉菜胶(Carrageenan)、姜黄素多聚草本制剂Basant以及JB01-BD等，它们能够通过阻断HPV病毒侵入人体细胞来达到预防HPV感染的效果，但是同样的，它们的作用仅仅局限于HPV感染的预防，而无法在已感染HPV的情况下进行治疗。据推测，可能是因为上述候选药物主要是在病毒侵入细胞前起作用，而在病毒侵入细胞并大量繁殖后效果不佳。
基于传统手术治疗手段和HPV疫苗的缺陷以及当前有效的抗HPV病毒药物的缺乏，开发新型的用于治疗或预防HPV感染的抗病毒药物是非常必要。
发明内容
本发明的目的在于提供丹酚酸B及其结构类似物在制备抗HPV病毒感染药物中的应用。
本发明所采取的技术方案是：
丹酚酸B或其药学上可以接受的盐、脂、糖基化衍生物，或丹酚酸B的结构类似物在制备抗HPV病毒感染药物中的应用。
优选的，丹酚酸B的结构类似物包括杨梅素、二氢杨梅素。丹酚酸B与杨梅素、二氢杨梅素都属于多酚类(黄酮类)物质，都具有多酚类(黄酮类)物质的一般特性，如清除自由基、抗氧化、抗血栓、抗肿瘤、消炎等。
其中，丹酚酸B是丹参提取物的主要水溶性成分之一。其结构如下所示：
丹酚酸B属于多酚类物质，研究发现丹酚酸B具有抗氧化、保护心脏、保护脑、抗肿瘤等作用，目前丹酚酸B在心脑血管疾病和肿瘤的治疗中表现出显著的疗效。
杨梅素：别名杨梅黄酮；杨梅酮；3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)-4H-1-苯并呋喃-4-酮。杨梅素是杨梅科杨梅属植物杨梅Myrica rubra(Lour.)Sieb.et Zucc.，树叶、皮、根的提取物；CAS号为529-44-2。其结构如下：
杨梅素是一种多酚类(黄酮类)物质，具有良好的抗氧化功能、调节血脂、降低胆固醇的作用。杨梅素具有血小板活化因子(PAF)的拮抗作用，具有抗血栓、抗心肌缺血、改善微循环等多方面的心血管药理作用。杨梅素还具有降血糖、抗氧化、保肝护肝等作用。
二氢杨梅素，别名二氢杨梅素；白蔹素；(2R,3R)-3,5,7-三羟基-2-(3,4,5-三羟基苯基)苯并二氢吡喃-4-酮。二氢杨梅素多提取自葡萄科蛇葡萄属的一种木质藤本植物，也有用拐枣提取，CAS号为27200-12-0。其结构如下：
二氢杨梅素是较为特殊的一种多酚类(黄酮类)物质，除具有黄酮类化合物的一般特性(清除自由基、抗氧化、抗血栓、抗肿瘤、消炎等)外，还具有解除醇中毒、预防酒精肝、脂肪肝、抑制肝细胞恶化、降低肝癌的发病率等作用。二氢杨梅素是保肝护肝，解酒醒酒的良品。
申请人经过研究发现的多酚类小分子化合物丹酚酸B(Salvianolic Acid B)及结构类似物如杨梅素、二氢杨梅素，具有较好的抗HPV病毒感染活性，可以有效的阻断HPV病毒黏附靶细胞，从而抑制HPV病毒的感染。所以本发明将丹酚酸B及其结构类似物应用在抗HPV病毒感染药物中。
一种抗HPV感染的药物，所述抗HPV感染的药物活性成分包含丹酚酸B或其药学上可以接受的盐、脂、糖基化衍生物，或丹酚酸B的结构类似物的至少一种。
优选的，丹酚酸B的结构类似物包括杨梅素、二氢杨梅素。
优选的，所述抗HPV感染的药物的剂型包括凝胶、乳脂、栓剂中的至少一种。
一种抗HPV感染的杀微生物剂，所述抗HPV感染杀微生物剂的活性成分包含丹酚酸B或其药学上可以接受的盐、脂、糖基化衍生物，或丹酚酸B的结构类似物的至少一种。
优选的，丹酚酸B的结构类似物包括杨梅素、二氢杨梅素。
优选的，所述抗HPV感染的杀微生物剂的剂型包括凝胶、乳脂、栓剂中的至少一种。
丹酚酸B及其结构类似物除了具有抗HPV病毒感染活性，申请人在前期研究中发现丹酚酸B可以有效抑制成熟的SEVI淀粉样纤维的形成，从而抑制SEVI的HIV病毒感染增强作用，并且对SEM1淀粉样纤维的形成也有抑制作用。因此，丹酚酸B可以作为一种具有高效抗HPV、HIV活性的双功能候选杀微生物剂。
本发明的有益效果是：
发明人经过研究首次发现的多酚类小分子化合物丹酚酸B(Salvianolic Acid B)及其类似物如杨梅素、二氢杨梅素，具有较好的抗HPV病毒感染活性，可以有效的阻断HPV病毒黏附靶细胞，从而抑制HPV病毒的感染。
发明人建立体外假病毒感染活性药物筛选细胞模型，实验结果显示，丹酚酸B可以直接阻断HPV三种亚型(HPV6、HPV16、HPV18)的人乳头瘤假病毒引起的病毒感染，且具有浓度依赖性。Time-of-addition实验证实丹酚酸B通过作用于病毒进入靶细胞的前期阶段阻断病毒直接感染靶细胞，且可以同时作用于病毒进入细胞的中期和晚期阶段，而在病毒进入细胞的早期阶段抑制率最大，效果最好。其效果优于现有技术中仅作用于病毒进入细胞早期的药物。Time-of-removal实验证实丹酚酸B直接靶向作用于病毒起到阻断病毒感染的作用。Temperature shift实验证实，丹酚酸B作用于病毒感染细胞的早期阶段，直接阻止病毒黏附靶细胞。通过表面等离子共振(SPR)实验检测丹酚酸B结合病毒主要衣壳蛋白L1的能力，实验证明了丹酚酸B可以直接与病毒的主要衣壳蛋白结合，从而拮抗病毒对靶细胞的黏附达到抗病毒的作用。同时，在丹酚酸B发挥抗病毒作用的浓度范围内对人体正常细胞基本无细胞毒性，综上，丹酚酸B在预防HPV病毒感染方面具有极高的使用价值和安全性。丹酚酸B极有可能开发成为新一代预防和治疗HPV等性传播病毒感染的新型杀微生物剂。
丹酚酸B来源广泛，其来源植物丹参作为食用和药用植物在我国有着非常悠久的应用历史，相对价格低廉，安全可靠。
附图说明
图1：体外假病毒感染模型检测丹酚酸B对HPV假病毒的抑制作用。
图2：Time-of-addition实验检测丹酚酸B作用于病毒感染细胞的早期阶段。
图3：Time-of-removal实验检测丹酚酸B靶向作用于病毒。
图4：Temperature shift实验检测丹酚酸B阻断病毒黏附靶细胞。
图5：表面等离子共振实验检测丹酚酸B、杨梅素、二氢杨梅素结合病毒主要衣壳蛋白L1的能力。
具体实施方式
下面将结合实验，对本发明进一步描述，但本发明的保护范围不限于此。
实验一：假病毒感染模型检测丹酚酸B对HPV假病毒的抑制作用
实验方法：
1)梯度稀释丹酚酸B，与HPV6/HPV16/HPV18假病毒液等体积混匀共孵30min后加入预先接种的细胞培养板中，设置病毒对照孔和细胞空白对照孔；
2)24h后换新鲜培养基，病毒感染48h后采用荧光素酶检测试剂盒检测细胞荧光素酶表达情况。
实验结果如图1所示，丹酚酸B可有效抑制三种亚型HPV假病毒感染细胞，且具有浓度依赖性，对HPV6、16、18病毒IC50分别是1.216±0.032、4.243±1.133、6.139±0.221μg/ml，其中IC50为半数抑制率，表示丹酚酸B抑制半数HPV病毒感染细胞时的浓度。
实验二：Time-of-addition实验检测丹酚酸B作用于病毒感染细胞的阶段
实验方法：
1)将HPV6/HPV16/HPV18型假病毒液加入预先接种好的细胞板中，置于培养箱中培养2h，吸去上清，PBS洗板2次，加入含10％FBS的新鲜DMEM培养基；
2)将丹酚酸B于不同时间点(0、2、4、6、8、10、12、24h)加入细胞板中，其中0h药物和病毒孵育30min之后加入板中，2h时洗去病毒液后立即加入药物；
3)48h后利用荧光素酶检测试剂盒检测报告基因luciferase的表达，计算药物抑制率。
由于病毒进入细胞需要时间(2h足够病毒进入细胞内)，进入细胞之后经历脱衣壳等一系列的变化，通过检测病毒感染细胞之后的每个时间点的不同，判断药物丹酚酸B是在病毒感染细胞的哪个阶段起作用，如果丹酚酸B在病毒进入早期时间内能起到抑制作用说明在病毒进入的早期阶段药物发挥作用，若丹酚酸B在病毒进入的早期阶段没有抑制作用在后期时间内有抑制作用说明药物作用于病毒进入细胞后的阶段，若药物在早期和晚期时间都有抑制作用，说明病毒不仅作用于病毒进入阶段，也作用于病毒进入细胞后的阶段。
实验结果如图2所示，丹酚酸B可以同时作用于病毒进入的早期、中期和晚期阶段。病毒感染细胞包括4个步骤，黏附进入细胞、病毒基因进入宿主细胞核、病毒基因整合入宿主细胞、病毒致癌基因转录的表达。在0h点药物的抑制率接近100％，且尽管在病毒感染10h后加入丹酚酸B依然对三种假病毒株具有抑制作用，随时间延长丹酚酸B对病毒的抑制率呈下降趋势，丹酚酸B加入的时间越早，对病毒的抑制效果越好。实验结果证明，丹酚酸B确实可以作用于病毒早期进入细胞的阶段，且可以同时作用于病毒进入的中期和晚期阶段，在病毒进入细胞的早期阶段效果抑制率最大，效果最好。其效果优于现有技术中仅作用于病毒进入细胞早期的药物。
实验三：Time-of-removal实验检测丹酚酸B靶向作用于病毒
1)将浓度为25ug/ml-50ug/ml的丹酚酸B每孔100μl加入到细胞板中，培养2h后，吸去培养基，用不含血清的DMEM空白培养基清洗2次，加入含病毒液的新鲜培养基；其中，25ug/ml的丹酚酸B对应HPV16型假病毒，50ug/ml的丹酚酸B对应HPV6/18型假病毒。
同时进行常规病毒抑制实验作为对照，将稀释后的药物和病毒液混合，包括25ug/ml的丹酚酸B与HPV16型假病毒混合，50ug/ml的丹酚酸B与HPV6/18型假病毒混合，置于37℃孵育30min后加入细胞板中，置于细胞培养箱中继续培养。
2)48h后利用荧光素酶检测试剂盒检测报告基因luciferase的表达。
如果在病毒感染细胞前，将药物加入细胞内，如果药物可以通过靶向细胞，比如与细胞上与病毒感染时需要结合的受体结合，占据病毒与细胞的结合位点，那么将药物撤去之后加病毒，病毒是不能够成功感染细胞的，反之，如果丹酚酸B不与受体结合，其在清洗细胞时会被去除，假病毒将正常感染细胞。说明丹酚酸B是通过直接作用于病毒，比如说直接杀灭病毒，或者阻止病毒粘附在细胞上起作用，具体作用机制后续实验证明。
实验结果如图3所示，进行常规病毒抑制实验做对照时，终浓度为25ug/ml的丹酚酸B几乎能够完全抑制HPV16型假病毒感染细胞，同样的，终浓度为50ug/ml的丹酚酸B几乎能够完全抑制HPV6/18型假病毒感染细胞。而当相同浓度的丹酚酸B预孵细胞并被清洗后，并不能抑制假病毒感染，三种毒株得到相同的结果。
综上，本实验证明丹酚酸B是通过直接靶向病毒而不是通过作用于宿主细胞受体而起到阻断病毒感染的作用。
实验四：Temperature shift实验检测丹酚酸B阻断病毒黏附靶细胞
通过前期文献调研，我们发现HPV病毒是通过胞饮作用内吞进入细胞。胞饮作用是一个耗能过程，需要消耗大量的能量，当细胞在4℃环境中，病毒黏附细胞的效率相比生理温度(37℃)时显著降低，而另一方面，低温环境并不影响病毒与宿主细胞表面受体的相互作用。基于以上调研结果，我们设计了HPV假病毒颗粒“Temperature shift”实验。在4℃条件下用HPV假病毒孵育靶细胞，此条件下HPV病毒颗粒仅能结合于细胞表面，病毒内吞作用并不能发生，随后洗掉细胞表面未黏附的假病毒颗粒，将细胞转入37℃培养继续培养，生理温度37℃条件下下胞饮作用重新启动，已经黏附于细胞表面的病毒颗粒进入细胞，48h后检测进入细胞内的病毒载量。在此低温孵育时加入丹酚酸B，设置为加药的病毒对照组。
具体的，实验方法如下：
1)将不同梯度稀释的药物和病毒液混合，置于4℃孵育30min；
2)将预冷后的药物病毒液混合物每孔100μl加入预冷的细胞板中，单独加病毒液的细胞孔作为病毒对照孔，细胞孔作为空白对照，将细胞板置于4℃放置3h；
3)3h后吸去细胞培养上清，使用不含血清的DMEM空白培养基清洗2次，洗去细胞表面未黏附的病毒，置于37℃培养48h；
4)48h后利用荧光素酶检测试剂盒检测报告基因luciferase的表达。
实验结果如图4所示，丹酚酸B处理组病毒的滴度显著低于病毒对照组，且具有浓度依赖性，三种毒株得到相似的结果，实验证明丹酚酸B作用于HPV假病毒颗粒黏附细胞的阶段，并阻断这一过程的发生。综上，丹酚酸B可以作用于病毒感染细胞的早期阶段，直接阻止病毒黏附靶细胞。
实验五：表面等离子共振实验检测丹酚酸B、杨梅素、二氢杨梅素结合病毒衣壳蛋白L1的能力
实验方法：
1)将药物小分子(包括丹酚酸B、杨梅素、二氢杨梅素)点样在3D Dextran芯片上，贴上cover，先进行过夜孵育处理，然后在SPRi仪器上进行封闭处理。
2)使用1×PBS将蛋白梯度稀释成50nM、100nM、200nM、400nM、800nM，各个梯度各650μL，流速为2μL·s-1，结合反应温度为23℃，结合时间为300s，解离时间为300s。1×PBS(pH＝7.4)在整个实验中均作为流动相成份。
3)每次反应结束后，使用0.5％SDS:Glycine-HCl(pH＝2.0)＝1:1溶液作为重生液(用超纯水配制)进行重生，流速为2μL·s-1。
4)使用BIAeval 3.0软件分析结果。
实验结果如图5所示，丹酚酸B、杨梅素、二氢杨梅素与病毒主要衣壳蛋白L1具有高度亲和力，亲和力信号值分别为7.71e-11、3.51e-10、2.78e-12。
实验六：实验检测丹酚酸B对细胞的毒性
实验方法：
1)将梯度稀释的丹酚酸B加入预先接种的细胞培养板中，设置细胞空白对照孔；
2)48h后弃去细胞培养上清，加入终浓度0.5mg/ml MTT液100ul/孔，置于37℃，5％CO2培养箱中培养4h；
3)弃去细胞MTT液，加入DMSO 100ul/孔，震荡10min，于波长570nm，测定吸光度值。
实验结果如表1所示。
表1丹酚酸B对人宫颈癌细胞与人正常阴道上皮细胞的细胞毒性
细胞类型 CC50
Hela ＞600μɡ/ml
Siha ＞600μɡ/ml
Ect1/E6E7 >1mɡ/ml
由表1可知：丹酚酸B对人宫颈癌细胞与人正常阴道上皮细胞基本无细胞毒性。
其中，CC50：致半数细胞毒性所需浓度，即药物使半数细胞致死时的浓度。丹酚酸B发挥抗病毒作用的浓度即IC50，远远小于丹酚酸B对细胞有毒性(即使细胞致死)的浓度，即CC50>>IC50。即药物发挥抗病毒作用时的浓度对细胞是无毒性的。

Claims (8)

1.丹酚酸B或其药学上可以接受的盐、脂、糖基化衍生物，或丹酚酸B的结构类似物在制备抗HPV病毒感染药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：丹酚酸B的结构类似物包括杨梅素、二氢杨梅素。
3.一种抗HPV感染的药物，其特征在于：所述抗HPV感染的药物的活性成分包含丹酚酸B或其药学上可以接受的盐、脂、糖基化衍生物，或丹酚酸B的结构类似物的至少一种。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于：丹酚酸B的结构类似物包括杨梅素、二氢杨梅素。
5.根据权利要求3-4任一项所述的药物，其特征在于：所述抗HPV感染的药物的剂型包括凝胶、乳脂、栓剂中的至少一种。
6.一种抗HPV感染的杀微生物剂，其特征在于：所述抗HPV感染杀微生物剂的活性成分包含丹酚酸B或其药学上可以接受的盐、脂、糖基化衍生物，或丹酚酸B的结构类似物的至少一种。
7.根据权利要求6所述的杀微生物剂，其特征在于：丹酚酸B的结构类似物包括杨梅素、二氢杨梅素。
8.根据权利要求6-7任一项所述的杀微生物剂，其特征在于：所述抗HPV感染的杀微生物剂的剂型包括凝胶、乳脂、栓剂中的至少一种。
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