CN112807300A - 丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联合抗2019-nCov病毒的制药应用及药物 - Google Patents

丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联合抗2019-nCov病毒的制药应用及药物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联合抗2019‑nCoV病毒的制药应用及药物，属于抗病毒药物制备技术领域。本发明通过药物与ACE2蛋白结合效果、假病毒侵染能力，评价上述组合药物对2019‑nCoV病毒的抑制效果，确定丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联用时能够制备抗2019‑nCoV病毒的药物。丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C联合给药具有比单独给药更有效的降低2019‑nCoV假病毒侵染能力，因此具备抗病毒功效。并且丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C同时还具有保护心肌、保护心脏、抗纤维化、抗肿瘤等多种药理活性且副作用小，毒性低，因此将其作为对抗2019‑nCoV病毒的药物具有重要意义。

Description

丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联合抗2019-nCov病毒的制药应 用及药物
技术领域
本发明属于抗病毒药物制备技术领域，涉及丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联合抗2019-nCov病毒的制药应用及药物。
背景技术
新型冠状病毒(2019-nCoV)引起疾病的临床分型有轻型、普通型、重型和危重型，以发热、干咳、乏力等为主要表现，少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等上呼吸道和消化道症状。重症病例多在1周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。
2019-nCoV是一种正单链RNA病毒，其包膜具有突出的冠状蛋白(S蛋白)，与SARS冠状病毒(SARS-CoV)类似，通过血管紧张素转化酶2(ACE2)受体并通过病毒表面S蛋白介导入侵宿主细胞。ACE2是一种由805个氨基酸组成的I型膜结合糖蛋白，在心脏、肾脏和肺等组织器官中广泛表达。2019-nCoV病毒的传染性强、潜伏期长、人群普遍易感、早期感染症状不明显并且存在无症状感染者，这些特点使得疫情传播范围广且持续流行，因此发现具有抗2019-nCoV病毒作用的药物具有重要意义。
丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C是中药丹参的主要活性成分，关于它们的抗2019-nCoV病毒作用未见报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联合抗2019-nCov病毒的制药应用。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明公开了丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联用在制备抗2019-nCov病毒的药物中的应用。
优选地，所述丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C的摩尔比为2.5：5：2.5。
优选地，所述的药物为能够与ACE2蛋白结合的药物。
优选地，所述的药物为能够与S蛋白结合的药物。
优选地，所述的药物为抑制2019-nCoV病毒侵染能力的药物。
优选地，所述的药物为抑制2019-nCoV假病毒侵染ACE2高表达细胞的药物。
本发明还公开了一种抗2019-nCov病毒的药物，该药物是由丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C，以及药学上可接受的辅料制成的制剂。
优选地，所述药物中丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C的摩尔比为2.5：5：2.5。
优选地，所述制剂为滴丸、片剂、胶囊剂、喷雾剂、颗粒剂或注射剂。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开了丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联用在制备抗2019-nCoV病毒的药物中应用，通过药物与ACE2蛋白结合效果、假病毒侵染能力，评价上述组合药物对2019-nCoV病毒的抑制效果，确定丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联用时能够制备抗2019-nCoV病毒的药物。丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C联合给药具有比单独给药更有效的降低2019-nCoV假病毒侵染能力，因此具备抗病毒功效。并且丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C同时还具有保护心肌、保护心脏、抗纤维化、抗肿瘤等多种药理活性且副作用小，毒性低，因此将其作为对抗2019-nCoV病毒的药物具有重要意义。
附图说明
图1为SPR检测ACE2蛋白与丹酚酸A(SAA)、丹酚酸B(SAB)和丹酚酸C(SAC)的结合能力；其中，(a)为丹酚酸A；(b)为丹酚酸B；(c)为丹酚酸C；
图2为SPR检测S蛋白与丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C的结合能力；其中，(a)为丹酚酸A；(b)为丹酚酸B；(c)为丹酚酸C；
图3为丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C对2019-nCoV假病毒侵染能力的抑制作用；
图4为丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联合给药与丹酚酸B单独给药对2019-nCoV假病毒侵染能力的抑制作用。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书及上述附图中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里图示或描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
下面结合附图对本发明做进一步详细描述：
实施例1、SPR法检测丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C与ACE2蛋白和S蛋白的结合能力
实验材料：ACE2蛋白(购于北京义翘)，丹酚酸A(购于宝鸡辰光)、丹酚酸B(购于上海安谱)和丹酚酸C(购于宝鸡辰光)，SPR、COOH芯片及相应激活试剂(购于加拿大Nicoya)。
制备方法：在Open SPR仪器安装一个羧基芯片，并以最大流速(150μL/min)泵入运行缓冲液，使之满检测池。达到信号基线后，注入80％的异丙醇排气，并用10mM的HCl清洗芯片表面。再次达到信号基线后，调整流速为20μL/min。立即混合等量的偶联试剂(EDC/NHS)注入进样阀，激活芯片5min，稳定后，活化缓冲液稀释蛋白至50μg/mL并立即注入进样阀。最后注入封闭缓冲液。一旦封闭缓冲液通过，传感器就可准备测量分析物和目标蛋白之间的偶联相互作用。
精密称取丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C样品，分别用色谱纯DMSO充分溶解，制得80mM储液，4℃保存；用运行缓冲液稀释至所需浓度，依次注入，获得多条结合曲线。利用TraceDrawer软件获得拟合曲线，并求得解离常数KD值。
结果参见图1和图2，图中横坐标为时间，纵坐标为蛋白与丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C结合后引起的波长变化，可以看出，丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C与ACE2蛋白和S蛋白有一定的结合能力，与ACE2蛋白亲和常数KD值分别为(4.08±0.61)e-7M,(2.95±0.78)e-7M和(7.32±0.42)e-7M；与S蛋白亲和常数KD值分别为(3.82±0.43)e-6M,(5.15±0.64)e-7M和(2.19±0.14)e-6M。
实施例2、丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C抑制2019-nCov假病毒侵染ACE2高表达细胞。
ACE2高表达细胞接种于96孔板，每孔补齐培养基至50μL。37℃，5％CO2培养箱中培养2个小时贴壁。分别加入用培养基配制的20μM丹酚酸A、丹酚酸B或丹酚酸C，每孔加入5uL2019-CoV-2Spike假病毒感染4h，补足至100μL培养体积，继续感染6-8h后，换为200μL新的完全培养基，继续37℃培养48h。Luciferase Assay System试剂盒检测Luciferase发光值。
参见图3，给药后，Luciferase发光强度相比对照组减小。氯喹(20μM)为抗病毒阳性对照。从图3中可以看出，丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C对2019-nCoV假病毒侵染能力均具有抑制作用，且丹酚酸B的Luciferase发光强度最小，其抑制2019-nCoV假病毒侵染程度最强。综上所述，丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C可以改善2019-nCoV假病毒侵染ACE2高表达细胞的能力，具有一定的抗病毒功效。
实施例3丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联合给药抑制2019-nCov假病毒侵染ACE2高表达细胞。
ACE2高表达细胞接种于96孔板，每孔补齐培养基至50μL。37℃，5％CO2培养箱中培养2个小时贴壁。单独给药10μM丹酚酸B或2.5μM丹酚酸A、5μM丹酚酸B和2.5μM丹酚酸C联合给药，37℃孵育2个小时。每孔加入5uL2019-CoV-2Spike假病毒感染4h，补足至100μL培养体积，继续感染6-8h后，换为200μL新的完全培养基，继续37℃培养48h。Luciferase AssaySystem试剂盒检测Luciferase发光值。
参见图4，联合给药后，Luciferase发光强度相比对照组减小。氯喹(20μM)为抗病毒阳性对照，结果参见图4，可以看出，丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联合给药对2019-nCoV假病毒侵染能力具有抑制作用，且相比丹酚酸B单独给药，在总摩尔数不变的情况下，具有更好的2019-nCoV假病毒侵染抑制作用。综上所述，丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联合给药可以抑制2019-nCoV假病毒侵染ACE2高表达细胞的能力，具有更好的抗病毒功效。
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (9)

1.丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C联用在制备抗2019-nCov病毒的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C的摩尔比为2.5：5：2.5。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为能够与ACE2蛋白结合的药物。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为能够与S蛋白结合的药物。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为抑制2019-nCoV病毒侵染能力的药物。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的药物为抑制2019-nCoV假病毒侵染ACE2高表达细胞的药物。
7.一种抗2019-nCov病毒的药物，其特征在于，该药物是由丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C，以及药学上可接受的辅料制成的制剂。
8.如权利要求7所述的抗2019-nCov病毒的药物，其特征在于，所述药物中丹酚酸A、丹酚酸B和丹酚酸C的摩尔比为2.5：5：2.5。
9.如权利要求7所述的抗2019-nCov病毒的药物，其特征在于，所述制剂为滴丸、片剂、胶囊剂、喷雾剂、颗粒剂或注射剂。
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