CN114681463B - Hsp990在制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及HSP990在制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用。公开了HSP990在制备抑制腺病毒的药物和/或制备预防和治疗腺病毒感染的药物中的应用。从而为临床上腺病毒的治疗提供一种安全有效的小分子化合物。HSP990在无毒性范围内能够有效地抑制腺病毒的复制，可进一步开发为治疗或预防腺病毒感染引发疾病的药物，具有广泛的应用前景。

Description

HSP990在制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及HSP990在制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用。
背景技术
人腺病毒(Human adenovirus,HAdV)属于腺病毒科的哺乳动物腺病毒属。腺病毒是一种无包膜有二十面体核衣壳的DNA病毒，病毒基因组的核心是线状双链DNA分子，约36kb，且其基因组是被高度浓缩包装的，并被数百个类似组蛋白的蛋白VII和类似鱼精蛋白的蛋白Mu(亦称为蛋白X)组织成染色质。腺病毒的衣壳有240个六邻体蛋白(hexon)，且二十面体衣壳的12个顶端是五聚体蛋白(penton)和三聚体蛋白(fiber)构成的复合物。12个fiber蛋白以penton蛋白为基底由衣壳表面伸出，fiber顶端形成头节区(knob)。penton蛋白和fiber蛋白的knob区可与细胞表面的病毒受体结合，在病毒感染细胞过程中起着非常重要的作用。较小的衣壳蛋白IIIa，VI，VIII和IX嵌入衣壳中，其中衣壳蛋白VI位于衣壳的内表面，并通过衣壳蛋白V将衣壳连接到包含病毒基因组的核心。衣壳中还有少量衣壳蛋白IVa2参与基因组包装和腺病毒蛋白酶(AVP)形成。
腺病毒感染可以在任何季节发生，但往往冬季和早春是病毒感染的高峰季节。基于血清中和、血凝表位、基因组序列和功能，人腺病毒分为A，B，C，D，E，F和G七个亚属，共57个血清型。我国流行的腺病毒类型主要有1型、3型、4型、5型、7型、11型、14型、40型、41型、55型，其中以3型和5型腺病毒流行为主。研究发现各型腺病毒除hexon，fiber，penton基因外，基因组高度保守，并且极少发生种内重组。因此有利于克服药物对腺病毒型别特异性的限制，通常针对腺病毒进入以后阶段的抗病毒药物都在腺病毒种内具有广谱抗腺病毒活性。
腺病毒感染有多种临床症状和疾病表现，这在很大程度上取决于腺病毒的类型，宿主的免疫状态和感染部位。腺病毒常见的感染部位包括呼吸道、角膜上皮和肠道。90％的病毒性结膜炎病例由腺病毒感染引起，通常和B、D或E型腺病毒感染有关，常以咽结膜炎或流行性角膜结膜炎(EKC)的形式出现于入伍的新兵中。B、D或E型腺病毒还常常引起急性呼吸道疾病和病毒性肺炎。呼吸道腺病毒感染的两个更严重的后果是肺炎，这在儿童中可能是致命的。以及急性呼吸窘迫综合征，在应征入伍者中更常见。A，F和G型腺病毒与胃肠道感染有关。腺病毒感染是儿童胃肠炎的主要原因，仅次于诺如病毒和轮状病毒。总体而言，腺病毒对所有人群易感，其中在感染的新生儿、儿童和免疫功能低下人群(造血干细胞和器官移植患者)中往往能造成更严重的疾病甚至死亡。
目前尚无批准用于治疗严重腺病毒感染的抗病毒疗法。被批准用于治疗其他病毒感染的某些DNA/RNA合成抑制抗病毒药物(如西多福韦、更昔洛韦和利巴韦林)已通过拓展适应症用于临床治疗严重的腺病毒感染。然而，在许多情况下，这些药物的疗效有限且不良反应严重。因此，有必要开发其它更安全和更有效的抗腺病毒药物。
HSP990(NVP-HSP990)为治疗晚期实体瘤的潜在新型治疗剂，是一种新型且有效的HSP90抑制剂，可抑制多种人类肿瘤细胞系的增殖。HSP990通过诱导肿瘤细胞中的相关致癌客户蛋白降解，导致许多关键致癌途径的阻断，从而使肿瘤消退。然而，目前并未发现任何关于HSP990治疗腺病毒感染的相关报道。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于提供HSP990在制备抑制腺病毒的药物和/或制备预防和/或治疗腺病毒感染疾病的药物中的应用。
HSP990具有结构式Ⅰ所示的结构：
其中，作为优选，所述腺病毒为腺病毒1型、3型、4型、5型、7型、11型、14型、40型、41型、和55型中的一种或多种。
更优选地，所述腺病毒为腺病毒3型(AdV3)和/或5型(AdV5)。
作为优选，所述药物包括HSP990和药学上可接受的添加剂。HSP990作为药物活性成分，制成任何一种药学上可接受的剂型。
作为优选，所述腺病毒感染为腺病毒感染引起的呼吸道疾病、肠道疾病和角膜疾病中的一种或多种。
作为优选，所述药物为片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂、液体制剂、煎膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂或贴剂。液体制剂包括但不限于为口服液和注射剂。
按照本发明的另一个方面，提供了一种用于抑制腺病毒和/或预防和/或治疗腺病毒感染的药物，所述药物包括HSP990。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)目前尚没有批准上市的针对腺病毒感染的抗病毒药物，本发明发现了一种新型抗腺病毒药物-HSP990。
(2)HSP990是小分子化合物，其对Vero细胞的CC50(半数致死浓度)为4.31μM。HSP990对两种腺病毒(AdV3和AdV5)都能够剂量依赖地抑制病毒复制。其在Vero细胞中对AdV3的IC50(半数抑制浓度)仅为0.02μM，对AdV5的IC50为0.03μM。通过计算，HSP990的选择指数(SI)在AdV3和AdV5上分别为205.19和148.47，说明其具有广谱的抗腺病毒复制的活性。
(3)HSP990作为研发中的新型抗肿瘤药物，已处在I期临床试验，具有大量的临床安全性实验数据。若将其适应症拓展到治疗腺病毒感染用药，由于其用药周期更短，预期安全性更好。可显著降低临床安全性试验失败的风险，大大节省新药研发时间和成本。
(4)本发明提供了一种小分子化合物HSP990在制备抑制腺病毒的药物和/或制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用，从而为临床上腺病毒的治疗提供一种安全有效的小分子化合物。HSP990在无毒性范围内能够有效地抑制腺病毒的复制，可进一步开发为治疗或预防腺病毒感染引发疾病的药物，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为HSP990在Vero细胞中的细胞毒性作用：Vero细胞与不同浓度梯度的HSP990在37℃含5％CO2的培养箱孵育48小时后，测定Vero细胞相对于未加药物处理细胞的细胞活力。以细胞活力对药物浓度的对数做回归曲线。
图2为HSP990在Vero细胞中对腺病毒AdV3的抗病毒药效检测：Vero细胞中加入不同浓度梯度的HSP990，以MOI 0.55感染AdV3。在37℃孵育48小时后，测定不同药物浓度梯度处理后Vero细胞相对病毒感染后未加药物细胞的对AdV3的抑制率百分比。以抗病毒抑制率对药物浓度的对数做回归曲线图。
图3为HSP990在Vero细胞中对腺病毒AdV5的抗病毒药效检测：Vero细胞中加入不同浓度梯度的HSP990，以MOI 1.1感染AdV5。在37℃孵育48小时后，测定不同药物浓度梯度处理后Vero细胞相对病毒感染后未加药物细胞的对AdV5的抑制率百分比。以抗病毒抑制率对药物浓度的对数做回归曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
当前细胞水平的药效评价技术主要包括：(1)表型的终点检测，包括基于细胞病变效应(cytopathic effect，CPE)和空斑形成试验(Plaque assay)。(2)基于细胞的的单靶标检测，主要通过检测病毒的结构蛋白或核酸来反映病毒的复制水平。(3)报告基因检测，使用报告病毒或报告细胞来检测病毒复制水平。(4)病毒滴度检测，采用空斑试验或TCID50检测实验测定感染性病毒的产生。这些方法均能用于评价药物的抗病毒药效，本发明具体实施方式中采用间接免疫荧光技术检测腺病毒结构蛋白Hexon的表达水平来反映病毒的复制水平，是基于细胞的单靶标检测技术，是非常可靠和成熟的技术，确保了本发明实验方法的准确性。
本发明采用非洲绿猴肾细胞系Vero作为细胞模型对HSP990的体外抗病毒活性进行分析。腺病毒可以感染多种细胞，主要包括肿瘤细胞，如A549，和非肿瘤细胞，如Vero。A549肿瘤细胞是干扰素产生细胞，而干扰素本身具有抗病毒作用，可能会干扰药物抗病毒作用的评价。其次，BIIB021具有抑制肿瘤细胞生长的能力，可能会造成抗病毒活性的假象。所以，本发明具体实施方式中选用了干扰素产生缺陷的非肿瘤细胞系，Vero细胞，该细胞系是当前广泛用于研究腺病毒的细胞系之一。这样可以最大程度上提高药效研究的准确性。
本发明采用能感染两种腺病毒的非洲绿猴肾细胞系Vero对HSP990的体外抗病毒活性进行定量分析，并计算其选择指数，对HSP990的体外抗腺病毒效果进行真实系统的评价。
实验材料：
实验所需细胞系、实验动物及病毒：
Vero细胞购自美国菌种保藏中心(ATCC)；
所用毒株：B型腺病毒AdV3、C型腺病毒AdV5。
实验所需药物：HSP990购自Selleck Chemicals公司；细胞实验时，药物用DMSO溶解。
实验所需试剂：
DMEM培养基，胎牛血清(FBS)均购自于GIBCO公司；
CellTiter-Glo细胞增殖检测试剂盒购自Promega公司。
实验所需仪器：
EnSpire多功能酶标仪购自PerkinElmer公司；
CO2细胞培养箱购自Thermo公司；
Operetta CLS高内涵成像分析系统购自PerkinElmer公司。
本发明一些实施例中采用的技术方案是：
1、HSP990的细胞毒性检测
(1)将非洲绿猴肾细胞系Vero以2×104每孔铺至96孔板中，培养24h。
(2)加入用培养基稀释成不同梯度浓度的HSP990，于37℃含5％CO2的培养箱内继续培养48h。
(3)检测不同浓度药物处理后的细胞活力，以检测HSP990的细胞毒性。
(4)用Graphpad以细胞相对细胞活力(Cell viability)对药物浓度的对数作图，计算药物的半数细胞毒性浓度(CC50)。
2、在细胞模型中评价HSP990对腺病毒AdV3的抗病毒活性
(1)将非洲绿猴肾细胞系Vero以2×104每孔铺至96孔板中，培养24h。为了检测其抗病毒药效，用0.55MOI(感染复数)的腺病毒AdV3感染Vero细胞。
(2)同时加入用培养基稀释成不同梯度浓度的HSP990，于37℃含5％CO2的培养箱内继续培养48h。
(3)用间接免疫荧光实验(Indirect immunofluorescence assay,IFA)检测药物处理组与未处理组细胞孔中感染病毒的阳性细胞数(Hexon阳性细胞数)，以评估不同浓度HSP990处理后，腺病毒AdV3的复制水平。
(4)用Graphpad以抑制率(Inhibition rate)对药物浓度的对数作图，计算药物对腺病毒AdV3的半数抑制浓度(IC50)。计算HSP990在Vero细胞系上对腺病毒AdV3的选择指数。
3、在细胞模型中评价HSP990对腺病毒AdV5的抗病毒活性
(1)将非洲绿猴肾细胞系Vero以2×104每孔铺至96孔板中，培养24h。为了检测其抗病毒效果，用1.1MOI(感染复数)的腺病毒AdV5感染Vero细胞。
(2)同时加入用培养基稀释成不同梯度浓度的HSP990，于37℃含5％CO2的培养箱内继续培养48h。
(3)用间接免疫荧光实验(Indirect immunofluorescence assay,IFA)检测药物处理组与未处理组细胞孔中感染病毒的阳性细胞数(Hexon阳性细胞数)，以评估不同浓度HSP990处理后，腺病毒AdV5的复制水平。
(4)用Graphpad以抑制率(Inhibition rate)对药物浓度的对数作图，计算药物对腺病毒AdV5的半数抑制浓度(IC50)。计算HSP990在Vero细胞系上对腺病毒AdV5的选择指数。
以下为实施例：
实施例1：HSP990在Vero细胞系中的细胞毒性的评价
1细胞培养
取冻存复苏后的细胞经过2次传代后，用含10％胎牛血清和双抗(青霉素100U/ml，链霉素100μg/ml)的DMEM培养基扩增培养，接种密度不低于1×104cell/ml，传代密度不高于5×104cell/ml。
2药物处理细胞
Vero细胞按1×104细胞/孔(体积100μL)接种于96孔细胞培养板中，培养24h至细胞孔汇合度达到80％；用每孔200μL培养基液(DMEM培养基+2％血清+双抗)配制药物，并加入相应细胞孔中混匀。药物设定8个浓度梯度，每个梯度浓度设2个复孔，其终浓度为0.002μM、0.007μM、0.02μM、0.06μM、0.19μM、0.56μM、1.67μM和5μM，于37℃含5％CO2的培养箱内继续培养48h。
3计算各检测孔中药物对细胞的毒性
去除上清液，并向每个孔中加入100μL CellTiter-试剂，将板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。用EnSpire酶标仪检测化学发光读数，计算细胞存活率。
细胞存活率(％)＝药物处理组/未处理对照组*100％
结果如图1所示，HSP990以最高浓度5μM处理Vero细胞48h后，细胞活力与对照组相比有略微差别，说明TAK-632在此浓度下对细胞有轻微毒性，其半数毒性浓度CC50为4.31μM。
实施例2：HSP990在Vero细胞系中的抗AdV3腺病毒活性的评价
1细胞培养
取冻存复苏后的细胞经过2次传代后，用含10％胎牛血清和双抗(青霉素100U/ml，链霉素100μg/ml)的DMEM培养基扩增培养，接种密度不低于1×104cell/ml，传代密度不高于5×104cell/ml。
2药物处理细胞
Vero细胞按1×104细胞/孔(体积100μL)接种于96孔细胞培养板中，培养24h至细胞孔汇合度达到80％；感染组加入0.55MOI(感染复数)的AdV3病毒，同时加入各梯度浓度的药物(以5μM为起始浓度，连续3倍梯度稀释8个梯度，每梯度两个复孔)至总体积200μL的培养液(DMEM培养基+2％血清+双抗)，于细胞培养箱中37℃培养48h。
3间接免疫荧光法检测特异性荧光标记的病毒
细胞培养板用细胞用PBS溶液洗涤两次，并在室温下用4％多聚甲醛(4％PFA的PBS溶液)固定20分钟。固定的样品用PBST(0.05％tween 20的PBS溶液)洗涤3次，然后在封闭缓冲液(3％BSA、0.3％Triton X-100和10％FBS的PBS溶液)中室温孵育1小时。然后在针对腺病毒六邻体蛋白的小鼠单克隆抗体(稀释1:200)的结合缓冲液(3％BSA，0.3％Triton X-100的PBS溶液)中4℃下过夜孵育。用PBST漂洗3次后，将样品在与山羊FITC偶联的抗小鼠二抗(稀释度1:1000)和DAPI(稀释度1:10000)的结合缓冲液中室温下在黑暗中孵育1小时。用PBST漂洗3次后，使用CLSTM高内涵分析系统观察样品，然后拍摄并分析图像。
4计算各检测孔中药物对病毒的抑制率
细胞通过DAPI染色标记，FITC染色强度代表病毒复制水平。在未感染的对照细胞中测量FITC背景荧光值。FITC强度超过对照细胞三倍的细胞被定义为腺病毒感染阳性细胞。计算腺病毒感染阳性细胞在总细胞中的比率。
抑制率(％)＝100％-(药物处理孔-空白对照)/(病毒对照孔-空白对照)*100％
结果如图2所示，HSP990明显抑制了腺病毒AdV3的复制，并且呈剂量依赖关系，其半数有效浓度IC50为0.02μM。
5药物选择指数计算
药物选择指数(SI)用于判断药物效果的安全范围，选择指数大于3以上为有效，指数越大安全范围越大。其计算公式为：SI＝CC50/IC50
结合上述数据，HSP990在Vero上对腺病毒AdV3的选择指数为205.19，具备有效的抗腺病毒AdV3活性。
实施例3：HSP990在Vero细胞系中的抗AdV5腺病毒活性的评价
1细胞培养
取冻存复苏后的细胞经过2次传代后，用含10％胎牛血清和双抗(青霉素100U/ml，链霉素100μg/ml)的DMEM培养基扩增培养，接种密度不低于1x104cell/ml，传代密度不高于5x104cell/ml。
2药物处理细胞
Vero细胞按1×104细胞/孔(体积100μL)接种于96孔细胞培养板中，培养24h至细胞孔汇合度达到80％；感染组加入1.1MOI(感染复数)的AdV5病毒，同时加入各梯度浓度的药物(以5μM为起始浓度，连续3倍梯度稀释8个梯度，每梯度两个复孔)至总体积200μL的培养液(DMEM培养基+2％血清+双抗)，于细胞培养箱中37℃培养48h。
3间接免疫荧光法检测特异性荧光标记的病毒
细胞培养板用细胞用PBS溶液洗涤两次，并在室温下用4％多聚甲醛(4％PFA的PBS溶液)固定20分钟。固定的样品用PBST(0.05％tween 20的PBS溶液)洗涤3次，然后在封闭缓冲液(3％BSA、0.3％Triton X-100和10％FBS的PBS溶液)中室温孵育1小时。然后在针对腺病毒病毒六邻体蛋白的小鼠单克隆抗体(稀释1:200)的结合缓冲液(3％BSA，0.3％TritonX-100的PBS溶液)中4℃下过夜孵育。用PBST漂洗3次后，将样品在与山羊FITC偶联的抗小鼠二抗(稀释度1:1000)和DAPI(稀释度1:10000)的结合缓冲液中室温下在黑暗中孵育1小时。用PBST漂洗3次后，使用CLSTM高内涵分析系统观察样品，然后拍摄并分析图像。
4计算各检测孔中药物对病毒的抑制率
细胞通过DAPI染色标记，FITC染色强度代表病毒复制水平。在未感染的对照细胞中测量FITC背景荧光值。FITC强度超过对照细胞三倍的细胞被定义为腺病毒感染阳性细胞。计算腺病毒感染阳性细胞在总细胞中的比率。
抑制率(％)＝100％-(药物处理孔-空白对照)/(病毒对照孔-空白对照)*100％
结果如图3所示，HSP990明显抑制了腺病毒AdV5的复制，并且呈剂量依赖关系，其半数有效浓度IC50为0.03μM。
5药物选择指数计算
药物选择指数(SI)用于判断药物效果的安全范围，选择指数大于3以上为有效，指数越大安全范围越大。其计算公式为：SI＝CC50/IC50
结合上述数据，HSP990在Vero上对腺病毒AdV5的选择指数为148.47，具备有效的抗腺病毒AdV5活性。
本发明在非洲绿猴肾细胞系Vero上检测了HSP990对细胞的毒性，同时测定了HSP990在Vero细胞系中的对3型腺病毒(AdV3)，以及5型腺病毒(AdV5)这两种型腺病毒的抑制作用。结果显示小分子化合物HSP990对AdV3和AdV5都具有显著的剂量依赖的抗腺病毒活性。因此，本发明披露的HSP990是一种新型针对腺病毒的抗病毒药物，具备安全性好、选择指数高且广谱抗腺病毒等优点，可以用于开发治疗腺病毒感染的药物，具有广阔的应用前景。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.HSP990在制备抑制腺病毒的药物和/或制备预防和/或治疗腺病毒感染的药物中的应用；所述腺病毒为腺病毒1型、3型、5型、7型、11型、14型或55型。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述腺病毒为腺病毒3型或5型。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括HSP990和药学上可接受的添加剂。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述腺病毒感染为呼吸道疾病、肠道疾病和角膜疾病中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为片剂、胶囊、颗粒剂、滴丸剂、液体制剂、煎膏剂、栓剂、凝胶剂、气雾剂或贴剂。
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