JP2014505705A - ウイルス生成モジュレーターとしてのサーチュインモジュレーター - Google Patents
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Abstract
ウイルスの生育を阻害するまたは改善する剤および方法が提供される。
Description
本発明は、ウイルス生成モジュレーターとしてのサーチュインモジュレーターに関する。
[関連出願の相互参照]
2011年2月2日出願の米国仮出願第61/438,846号、および2011年8月24日出願の米国仮出願第61/527,102号の利益を主張し、当該出願はそれらの全体が参照することにより組み入れられる。
[関連出願の相互参照]
2011年2月2日出願の米国仮出願第61/438,846号、および2011年8月24日出願の米国仮出願第61/527,102号の利益を主張し、当該出願はそれらの全体が参照することにより組み入れられる。
[米国政府の権利の申告]
本発明は、それぞれ国立衛生研究所により付与された認可番号CA85786およびDP1DA026192の下、米国政府の支持を伴ってなされたものである。米国政府は本発明において、ある権利を有する。
本発明は、それぞれ国立衛生研究所により付与された認可番号CA85786およびDP1DA026192の下、米国政府の支持を伴ってなされたものである。米国政府は本発明において、ある権利を有する。
ヒトはSIRT1〜7と呼ばれる7つのサーチュインを発現し、それらの全ては保存された中心NAD+結合および触媒ドメインを含む。サーチュインはNAD+依存性脱アセチル化酵素およびADP‐リボシルトランスフェラーゼである。サーチュインはヒストンおよび他のタンパク質のアシル‐リジン残基を脱アセチル化する。それらがNAD+要求性だとすれば、サーチュインは補助因子を生成する経路により調節され、そしてその結果、細胞の代謝状態に応答性である。それらの発現プロファイルは変化し得る一方で、サーチュインは広い組織範囲で遍在して発現される。サーチュインは異なる細胞区画において見られる。SIRT1、6および7は主に核に存在する。SIRT3〜5はミトコンドリアに存在する。そして、SIRT2は主に細胞質に存在する。レスベラトロール(resveratrol)の如き、サーチュインを活性化する薬物は非常に耐性であるように見える。
レスベラトロールおよびSIRT1のウイルスまたはウイルスプロモーターからの発現に対する効果に関していくつかの報告がある。例えば、レスベラトロールは培養細胞において水痘帯状疱疹ウイルス複製を阻害することが報告されている(Docherty et al.,2006,Antiviral Res 72,171‐7)。レスベラトロールまたはSIRT1の過剰発現は培養細胞において行われたトランスフェクション分析においてHIV‐1 LTRのトランスアクチベーションを阻害することが報告されている(Zhang et al.,2009,Life Sciences 85,484‐9)。レスベラトロール、SRT1720またはSIRT1の過剰発現は培養神経細胞において複製欠損アデノウイルスからの導入遺伝子発現を阻害することが報告されている(Picchione and Bhattacharjee,2011,J Neurovirol,17,184‐8)。そしてHIV‐1 Tatタンパク質はSIRT1を負に調節することが示されている(Kwon et al.,2008,Cell Host Microbe 3,158−67)。
ある態様において、本発明は1つ以上のサーチュインアゴニストを含む組成物に関する。サーチュインアゴニストはポリヒドロキシスチルベン化合物、ポリヒドロキシフラボノイド(例えば、フラボン、フラボノール、イソフラボン等)、ポリヒドロキシカルコン化合物、またはそれらの組み合わせであり得る。企図されるアゴニストの特定の例は
(カルコン)、(式中、xおよびyはそれぞれ0、1、2、3、4、または5であり、そしてx+y≧1である。)、
(スチルベン)、(式中、wおよびzはそれぞれ0、1、2、3、4、または5であり、そしてw+z≧1である。)、
(フラボノイド)、(式中、R1はHまたはOHであり、そしてR2は
であるまたはR1は
であり、そしてR2はHまたはOHである。nおよびmはそれぞれ0、1、2、3、4、または5であり、n+m≧1であり、そして点線は選択的な二重結合を示す)を含む。3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐クロロ‐トランス‐スチルベン、ジピリダモール(dipyridamole)、3,5‐ジヒドロキシ‐4′エチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐イソプロピル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐メチル‐トランス‐スチルベン、レスベラトロール、3,5‐ジヒドロキシ‐4′チオメチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐カルボメトキシ‐トランス‐スチルベン、イソリキリチゲニン(isoliquiritigenin)、3,5‐ジヒドロ‐4′ニトロ‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′アジド‐トランス‐スチルベン、ピセタノール(piceatannol)、3‐メトキシ‐5‐ヒドロキシ‐4′アセトアミド‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′アセトキシ‐トランス‐スチルベン、ピノシルビン(pinosylvin)、フィセチン(fisetin)、(E)‐1‐(3,5‐ジヒドロフェニル)‐2‐(4‐ピリジル)エテン、(E)‐1‐(3,5‐ジヒドロフェニル)‐2‐(2‐ナフチル)エテン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐アセトアミド‐トランス‐スチルベン、ブテイン、クェルセチン(quercetin)、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐チオエチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′カルボキシ‐トランス‐スチルベン、および/または3,4′‐ジヒドロキシ‐5‐アセトキシ‐トランス‐スチルベンの如き、サーチュイン5アゴニストもまた特に企図される。そのようなアゴニストは米国特許公開公報第2006/0014705号中に示され、当該出願はその全体が参照することにより組み入れられる。
であるまたはR1は
であり、そしてR2はHまたはOHである。nおよびmはそれぞれ0、1、2、3、4、または5であり、n+m≧1であり、そして点線は選択的な二重結合を示す)を含む。3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐クロロ‐トランス‐スチルベン、ジピリダモール(dipyridamole)、3,5‐ジヒドロキシ‐4′エチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐イソプロピル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐メチル‐トランス‐スチルベン、レスベラトロール、3,5‐ジヒドロキシ‐4′チオメチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐カルボメトキシ‐トランス‐スチルベン、イソリキリチゲニン(isoliquiritigenin)、3,5‐ジヒドロ‐4′ニトロ‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′アジド‐トランス‐スチルベン、ピセタノール(piceatannol)、3‐メトキシ‐5‐ヒドロキシ‐4′アセトアミド‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′アセトキシ‐トランス‐スチルベン、ピノシルビン(pinosylvin)、フィセチン(fisetin)、(E)‐1‐(3,5‐ジヒドロフェニル)‐2‐(4‐ピリジル)エテン、(E)‐1‐(3,5‐ジヒドロフェニル)‐2‐(2‐ナフチル)エテン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐アセトアミド‐トランス‐スチルベン、ブテイン、クェルセチン(quercetin)、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐チオエチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′カルボキシ‐トランス‐スチルベン、および/または3,4′‐ジヒドロキシ‐5‐アセトキシ‐トランス‐スチルベンの如き、サーチュイン5アゴニストもまた特に企図される。そのようなアゴニストは米国特許公開公報第2006/0014705号中に示され、当該出願はその全体が参照することにより組み入れられる。
ある態様において、本発明は1つ以上のサーチュインアンタゴニストまたは2つ以上のサーチュインアンタゴニストを含む組成物に関する。特に企図されるSIRT1/SIRT2二重阻害剤はカンビノール(cambinol)、テノビン(tenovin)1、テノビン6、サレルミド(salermide)、サーチノール(sirtinol)、およびそれらの組み合わせを含む。SIRT1阻害剤およびSIRT2阻害剤を含む組成物もまた企図される。SIRT1阻害剤、ならびにSIRT2阻害剤、SIRT3阻害剤、SIRT4阻害剤、SIRT5阻害剤、SIRT6阻害剤、およびSIRT7阻害剤を含む群のうちの1つ以上を含む組成物もさらに企図される。SIRT阻害剤はスクリーニング分析をとおして容易に同定される。
1つの態様において、SIRT1およびSIRT2の両方を1つ以上のアンタゴニスト化合物と接触させることを含む、SIRT1およびSIRT2の両方を阻害する方法が本明細書中に開示される。さまざまな場合において、アンタゴニスト(例えば、SIRT1/SIRT2二重阻害剤またはSIRT1阻害剤およびSIRT2阻害剤)はカンビノール、テノビン1、テノビン6、サレルミド、サーチノール、もしくはそれらの組み合わせである、あるいは以下に詳述されるような1つ以上の化合物である。ウイルス感染細胞をSIRT1/SIRT2二重阻害剤またはSIRT1阻害剤およびSIRT2阻害剤の組み合わせと接触させることを含む、ウイルス生成の阻害方法がさらに開示される。
ウイルス感染細胞を、例えば、SIRT1およびSIRT2、SIRT1およびSIRT3、SIRT1およびSIRT4、SIRT1およびSIRT5、SIRT1およびSIRT6、SIRT1およびSIRT7、SIRT2およびSIRT3、SIRT2およびSIRT4、SIRT2およびSIRT5、SIRT2およびSIRT6、SIRT2およびSIRT7、SIRT3およびSIRT4、SIRT3およびSIRT5、SIRT3およびSIRT6、SIRT3およびSIRT7、SIRT4およびSIRT5、SIRT4およびSIRT6、SIRT4およびSIRT7、SIRT5およびSIRT6、SIRT5およびSIRT7、ならびにSIRT6およびSIRT7を阻害する、2つ以上のサーチュインの1つ以上の阻害剤と接触させることを含む、ウイルス生成の阻害方法がさらに開示される。3つ以上のサーチュインを阻害する(例えば、非限定的な例はSIRT1、SIRT2、およびSIRT3を阻害する、SIRT1、SIRT2、およびSIRT5を阻害する、ならびにSIRT1、SIRT3、およびSIRT5を阻害する)方法もまた開示される。この阻害剤は同じであり得る、あるいは異なり得る(例えば、SIRT2およびSIRT3両方に対する阻害剤またはSIRT2阻害剤およびSIRT3阻害剤)。ウイルス感染細胞を3つ以上のサーチュインの1つ以上の阻害剤と接触させることを含む、ウイルス生成の阻害方法もまた企図される。
ある態様において、本発明はSIRT1およびSIRT2の両方またはそれぞれの活性を減少させる、1つ以上のサーチュインアンタゴニストを含む組成物に関する。いくつかの場合において、この組成物はSIRT1アンタゴニストである第1の化合物およびSIRT2アンタゴニストである第2の化合物を含む。例えば、SIRT1およびSIRT2、SIRT1およびSIRT3、SIRT1およびSIRT4、SIRT1およびSIRT5、SIRT1およびSIRT6、SIRT1およびSIRT7、SIRT2およびSIRT3、SIRT2およびSIRT4、SIRT2およびSIRT5、SIRT2およびSIRT6、SIRT2およびSIRT7、SIRT3およびSIRT4、SIRT3およびSIRT5、SIRT3およびSIRT6、SIRT3およびSIRT7、SIRT4およびSIRT5、SIRT4およびSIRT6、SIRT4およびSIRT7、SIRT5およびSIRT6、SIRT5およびSIRT7、ならびにSIRT6およびSIRT7を阻害する、2つ以上のサーチュインの阻害剤を含む組成物がさらに開示される。3つ以上のサーチュインの阻害剤(例えば、非限定的な例はSIRT1、SIRT2、およびSIRT3阻害剤、SIRT1、SIRT2、およびSIRT5阻害剤、ならびにSIRT1、SIRT3、およびSIRT5阻害剤を含む)を含む組成物もまた特に開示される。この阻害剤は同じであり得る、あるいは異なり得る(例えば、SIRT2およびSIRT3両方に対する阻害剤またはSIRT2阻害剤およびSIRT3阻害剤)。
ある態様において、本発明は本明細書中の組成物のうちのいずれかおよび医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
ある態様において、本発明は本明細書中の組成物または医薬組成物のうちのいずれかを対象、例えば、ウイルス感染またはウイルス感染に関連する障害を患う対象に投与することを含む、疾患の治療方法に関する。
本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は付属の図面と関連して読まれるとき、より良く理解されるであろう。本発明を例示する目的のために、図面中に現時点で好ましい実施形態が示される。しかしながら、本発明は示される正確な組み合わせ方および手段に限定されないことが理解される。図面において、
サーチュインの阻害が感染性ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)後代の生成を高めることを示す。
使用されたsiRNAが標的サーチュインRNAの値を有効に減少させたことを示す。
サーチュインアゴニストが感染性HCMV後代の生成を阻害することを示す。
SIRT1アンタゴニストは感染性ウイルスの生成を高め、その一方で、SIRT1およびSIRT2両方のアンタゴニストは感染性HCMV後代の生成を阻害することを示す。
SIRT1/SIRT2二重阻害剤テノビン‐6(左パネル)およびサレルミド(右パネル)がHCMVの生成を阻害することを示す。
二重SIRT1/SIRT2阻害剤(サレルミド)によるHCMV複製の阻害はp53を要求することを示す。右パネル:p53 shRNA(shp53 MRC5)または非標的shRNA(NT MRC5)のいずれかを安定的に発現するMRC5細胞を0.5IU/細胞の多重度でAD169 HCMV株に感染させた。2hpiで、細胞をDMSO中の50μMサレルミドまたはDMSO単独のいずれかで処理した。この処理を48hpiで繰り返した。96hpiで、ウイルスを含む上清を回収し、そしてHCMVタイターをMRC5細胞において感染中心分析を用いて決定した。この結果は生物学的二重法の代表値である。左パネル:shp53細胞系におけるp53のノックダウンをウェスタンブロットにより確認した。
サーチュインの阻害が感染性単純ヘルペスウイルス1型(HSV1)、アデノウイルス5型(Ad5)およびA型インフルエンザ(FluA)後代の生成を高めることを示す。MRC5線維芽細胞を7つのサーチュインのそれぞれを標的にするsiRNA(HCMV分析におけるそれらの活性に基づいて最も強いsiRNA)に感染させた。72時間後、細胞を細胞当たり1感染単位の多重度でHSV1 KOS株に感染させ、そしてさらなる22時間後、上清を回収し、そしてウイルス収率をMRC5細胞において感染中心分析により決定した(上パネル)。72時間後、細胞を細胞当たり5感染単位の多重度でAd5に感染させ、そしてさらなる72時間後、上清を回収し、そしてウイルス収率をHeLa細胞において感染中心分析により決定した(中間パネル)。72時間後、細胞を細胞当たり0.5感染単位の多重度でインフルエンザWSN/33/A株に感染させ、そしてさらなる22時間後、上清を回収し、そしてウイルス収率をMDCK細胞においてTCID50分析により決定した(下パネル)。
二重Sirt1/Sirt2阻害剤、カンビノールおよびサレルミドが感染性A型インフルエンザ後代の生成をブロックすることを示す。MRC5線維芽細胞およびMDCK細胞を0.01TCID50/細胞の多重度でインフルエンザWSN/33/A株にまたは0.1TCID50/細胞の多重度でPR8株に感染させた。細胞の培地を1hpiで溶媒(DMSO)または溶媒中に溶解された薬物を含む新しい培地と置換し、そしてA型インフルエンザの産生をMDCK細胞についての標準TCID50法により24hpiで決定した。市販のノイラミニダーゼ阻害剤、オセルタミビル(oseltamivir)(TamiFlu(登録商標))を分析において試験された化合物の有効性についての比較対象として使用した。
二重Sirt1/Sirt2阻害剤、カンビノールがオセルタミビルと共に協同して、感染性A型インフルエンザ後代の生成をブロックすることを示す。MDCK細胞を0.001TCID50/細胞の多重度でインフルエンザWSN/33/A株に感染させた。細胞の培地を1hpiで溶媒(DMSO)または溶媒中に溶解された薬物を含む新しい培地と置換し、そしてA型インフルエンザの産生をMDCK細胞についての標準のTCID50法により24hpiで決定した。
SIRT1アンタゴニストは感染性アデノウイルス(Ad5)後代の生成を高めるが、二重SIRT1/SIRT2アンタゴニストはその後代の生成をブロックすることを示す。MRC5線維芽細胞を5IU/細胞の多重度でAd5に感染させた。細胞の培地を2hpiで溶媒(DMSO)または溶媒中に溶解された薬物を含む新しい培地と置換し、そしてAd5の産生を72hpiで決定した。
ある用語は便利のためにのみ以下の記述において使用され、そして限定ではない。単語「右」、「左」、「上」、および「下」は引用がなされる図面における方向を示す。
請求項中でおよび明細書の対応する部分で使用されるとき、単語「a」および「one」は特に別段の定めなき限り、引用された項目のうちの1つ以上を含むと定義される。この用語は上記に特に挙げられる単語、それらの派生語、および同様の意味の単語を含む。「A、B、またはC」の如き2つ以上の項目のリストに続く句「少なくとも1つの」はA、B、またはCのうちのいずれかの個々の1つおよびそれらのいずれかの組み合わせを意味する。
図1を参照して、MRC5線維芽細胞を7つのサーチュインのそれぞれを標的にする3つの異なるsiRNAでトランスフェクトした。24時間後、細胞を0.5IU/細胞の多重度でHCMV AD169株に感染させ、そしてHCMVの産生を96hpiで決定した。サンプル1(各siRNAラベルの上の左の棒)およびサンプル2(各siRNAラベルの上の右の棒)は2つの独立したノックダウン実験を示す。示されるように、7つのサーチュインのそれぞれのsiRNA仲介阻害は培養線維芽細胞においてHCMV後代の生成を増加させる。
図2について、MRC5細胞を示されるsiRNAでトランスフェクトした。24時間後、細胞を0.5IU/細胞の多重度でHCMV AD169株に感染させ、そして72hpiでサーチュインRNAの値を比較対象としてGAPDHを用いることにより定量的RT‐qPCRにより決定した。各サーチュインについてウイルス産生における最も大きな増加を引き起こしたsiRNAにより誘導されるノックダウンの値を定量的RT‐PCRによりモニターし、そしてsiRNAのそれぞれは標的にされたRNAの値を減少させることが証明された。
図3について、MRC5線維芽細胞を0.25IU/細胞の多重度でGFPタグ付きpUL99(遅延ウイルスUL99遺伝子の産物)を発現するHCMV変異体に感染させた。感染4時間後、細胞を示される濃度のレスベラトロール、CAY10602、またはそれらの薬物が溶解された担体(エタノールまたはDMSO)で処理した。感染96時間後のウイルス産生を、線維芽細胞を感染させ、そして24時間後に免疫蛍光法によりIE1発現を分析することにより決定した。100μMレスベラトロールまたは25μM CAY10602での処理は検出限界以下(<102IU/ml)までウイルス産生を減少させた。
図4について、MRC5線維芽細胞を0.25IU/細胞の多重度でGFPタグ付きpUL99(遅延ウイルスUL99遺伝子の産物)を発現するHCMV変異体に感染させた。感染2時間後、細胞を示される濃度のSIRT1阻害剤、EX‐527、二重SIRT1および2阻害剤、カンビノール、またはそれらの薬物が溶解された担体(DMSO)で処理した。感染96時間後のウイルス産生を、線維芽細胞を感染させ、そして24時間後に免疫蛍光法によりIE1発現を分析することにより決定した。50μMカンビノールでの処理は検出限界以下(<102IU/ml)までウイルス産生を減少させた。
これらの結果は、サーチュインファミリーの全てのメンバーがHCMV複製を阻害することを示し、そしてそれらは、サーチュインの活性を増加させる薬物(サーチュインアゴニスト)が抗HCMV活性を有するであろうことを強く予測する。ミトコンドリアのサーチュイン、SIRT3、SIRT4、およびSIRT5がsiRNAにより阻害されたとき、HCMV複製に対する最も顕著な効果が観察された(図1)。これらの酵素は中心炭素代謝を担う鍵となる因子を調節する。例えば、グルタミンをアルファ‐ケトグルタル酸に変換することによりグルタミン流動をトリカルボン酸(TCA)サイクルに方向付けるグルタミン酸デヒドロゲナーゼはSIRT3および4により標的化される。顕著なことに、グルタミンはHCMV感染細胞においてTCAサイクルに供給される主要な炭素源であり、そしてHCMV複製に必須である。これらの結果はミトコンドリアサーチュインのアクチベーターは抗ウイルス治療の優先的な標的であることを示す。
1つ以上のサーチュインの活性化は1つの実施形態である。1つ以上のミトコンドリアサーチュインの活性化は1つの実施形態である。サーチュイン活性を増加させる化合物は本明細書中でサーチュインアゴニストと呼ばれる。この化合物は小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドであり得る。企図される特定のサーチュインアゴニストはスチルベン、フラボン、イソフラボン、フラバノン、カテキン、フリーラジカル保護化合物、イソニコチンアミド、ジピリダモール、ZM 336372(3‐(ジメチルアミノ)‐N‐[3‐[(4‐ヒドロキシベンゾイル)‐アミノ]‐4‐メチルフェニル]ベンズアミド)、カンプトテシン(camptothecin)、クメストロール(coumestrol)、ノルジヒドログアイアレチン酸(nordihydroguaiaretic acid)、エスクレチン(esculetin)、SRT‐1720(サートリス(Sirtris))、SRT‐1460(サートリス)、SRT‐2183(サートリス)、それらのアナログ、またはそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、サーチュインアゴニストはスチルベンである。いくつかの実施形態において、スチルベンはトランス‐スチルベン、シス‐スチルベン、レスベラトロール、ピセタノール、ラポンチン(rhapontin)、デオキシラポンチン、ブテイン(butein)、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、アゴニストはカルコンである。いくつかの実施形態において、カルコンはカルコン、イソリキリチゲニン、ブテイン、4,2′,4′‐トリヒドロキシカルコン、3,4,2′,4′,6′‐ペンタヒドロキシカルコン、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、そのアゴニストはフラボンである。いくつかの実施形態において、フラボンはフラボン、モリン(morin)、フィセチン、ルテオリン(luteolin)、クェルセチン、ケンプフェロール(kaempferol)、アピゲニン(apigenin)、ゴシペチン(gossypetin)、ミリセチン(myricetin)、6‐ヒドロキシアピゲニン、5‐ヒドロキシフラボン、5,7,3′,4′,5′‐ペンタヒドロキシフラボン、3,7,3′,4′,5′‐ペンタヒドロキシフラボン、3,6,3′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、7,3′,4′,5′‐テトラヒドロキシフラボン、3,6,2′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、7,4′‐ジヒドロキシフラボン、7,8,3′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、3,6,2′,3′‐テトラヒドロキシフラボン、4′‐ヒドロキシフラボン、5‐ヒドロキシフラボン、5,4′‐ジヒドロキシフラボン、5,7‐ジヒドロキシフラボン、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、そのアゴニストはイソフラボンである。いくつかの実施形態において、イソフラボンはダイゼイン(daidzein)、ゲニステイン(genistein)、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、そのアゴニストはフラバノンである。いくつかの実施形態において、フラバノンはナリンゲニン(naringenin)、フラバノン、3,5,7,3′,4′‐ペンタヒドロキシフラバノン、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、そのアゴニストはアントシアニジンである。いくつかの実施形態において、アントシアニジンは塩化ペラルゴニジン(pelargonidin chloride)、塩化シアニジン(cyanidin chloride)、塩化デルフィニジン(delphinidin chloride)、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、そのアゴニストはカテキンである。いくつかの実施形態において、カテキンは(−)‐エピカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(−)‐カテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(−)‐ガロカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′,5′)、(+)‐カテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(+)‐エピカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、そのアゴニストはフリーラジカル保護化合物である。いくつかの実施形態において、そのフリーラジカル保護化合物はヒノキチオール(Hinokitiol)(b‐ツジャプリシン(Thujaplicin)、2‐ヒドロキシ‐4‐イソプロピル‐2,4,6‐シクロヘプタトリエン‐1‐オン)、L‐(+)‐エルゴチオネイン(Ergothioneine)((S)‐a‐カルボキシ‐2,3‐ジヒドロ‐N,N,N‐トリメチル‐2‐チオキソ‐1H‐イミダゾール4‐エタナム‐イニウム分子内塩)、コーヒー酸フェニルエステル、MCI‐186(3‐メチル‐1‐フェニル‐2‐ピラゾリン‐5‐オン)、HBED(N,N′‐Di‐(2‐ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン‐N,N′‐二酢酸 水)、アンブロキソール(Ambroxol)(トランス‐4‐(2‐アミノ‐3,5‐ジブロモベンジルアミノ)シクロヘキサン‐HCl、およびU‐83836E((‐)‐2‐((4‐(2,6‐ジ‐1‐ピロリジニル‐4‐ピリミジニル)‐1‐ピペラジニル)m‐エチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2,5,7,8‐テトラメチル‐2H‐1‐ベンゾピラン‐6‐オール2HCl)、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、そのアゴニストはイソニコチンアミドまたはイソニコチンアミドのアナログである。いくつかの実施形態において、イソニコチンアミドのアナログはベータ‐1′‐5‐メチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボース、ベータ‐D‐1′‐5‐メチル‐ニコ‐チンアミド‐2′‐デオキシリボフラノシド、ベータ‐1′‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2′‐デ‐オキシリボース、またはベータ‐D‐1′‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボフラノシドである。イソニコチンアミドの追加のアナログについては、米国特許第5,985,848号、同第6,066,722号、同第6,228,847号、同第6,492,347号、同第6,803,455号、および米国特許公開公報第2001/0019823号、同第2002/0061898号、同第2002/0132783号、同第2003/0149261号、同第2003/0229033号、同第2003/0096830号、同第2004/0053944号、同第2004/0110772号、および同第2004/0181063号を参照のこと。当該出願はそれらの開示が参照することにより本明細書に組み入れられる。
サーチュインアゴニストのさらなる例はトランス‐スチルベン、シス‐スチルベン、レスベラトロール、ピセタノール、ラポンチン、デオキシラポンチン、ブテイン、カルコン、イソリキリチゲニン、ブテイン、4,2′,4′‐トリヒドロキシカルコン、3,4,2′,4′,6′‐ペンタヒドロキシカルコン、フラボン、モリン、フィセチン、ルテオリン、クェルセチン、ケンプフェロール、アピゲニン、ゴシペチン、ミリセチン、6‐ヒドロキシアピゲニン、5‐ヒドロキシフラボン、5,7,3′,4′,5′‐ペンタヒドロキシフラボン、3,7,3′,4′,5′‐ペンタヒドロキシフラボン、3,6,3′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、7,3′,4′,5′‐テトラヒドロキシフラボン、3,6,2′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、7,4′‐ジヒドロキシフラボン、7,8,3′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、3,6,2′,3′‐テトラヒドロキシフラボン、4′‐ヒドロキシフラボン、5‐ヒドロキシフラボン、5,4′‐ジヒドロキシフラボン、5,7‐ジヒドロキシフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、ナリンゲニン、フラバノン、3,5,7,3′,4′ ‐ペンタヒドロキシフラバノン、塩化ペラルゴニジン、塩化シアニジン、塩化デルフィニジン、(−)‐エピカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(−)‐カテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(−)‐ガロカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′,5′)、(+)‐カテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(+)‐エピカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、ヒノキチオール(b‐ツジャプリシン、2‐ヒドロキシ‐4‐イソプロピル‐2,4,6‐シクロヘプタトリエン‐1‐オン)、L‐(+)‐エルゴチオネイン((S)‐a‐カルボキシ‐2,3‐ジヒドロ‐N,N,N‐トリメチル‐2‐チオキソ‐1H‐イミダゾール4‐エタナム‐イニウム分子内塩)、コーヒー酸フェニルエステル、MCI‐186(3‐メチル‐1‐フェニル‐2‐ピラゾリン‐5‐オン)、HBED(N,N′‐ジ‐(2‐ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン‐N,N′ ‐ジ酢酸 水)、アンブロキソール(トランス‐4‐(2‐アミノ‐3,5‐ジブロモベンジルアミノ)シクロヘキサン‐HCl、およびU‐83836E((−)‐2‐((4‐(2,6‐ジ‐1‐ピロリジニル‐4‐ピリミジニル)‐1‐ピペラジニル)m‐エチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2,5,7,8‐テトラメチル‐2H‐1‐ベンゾピラン‐6‐オール 2HCl)、ベータ‐1′ ‐5‐メチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボース、ベータ‐D‐1′‐5‐メチル‐ニコ‐チンアミド‐2′‐デオキシリボフラノシド、ベータ‐1′‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2′‐デ‐オキシリボース、またはベータ‐D‐1′ ‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2′ ‐デオキシリボフラノシド、ジピリダモール、ZM 336372(3‐(ジメチルアミノ)‐N‐[3‐[(4‐ヒドロキシベンゾイル)‐アミノ]‐4‐メチルフェニル]ベンザミド)、カンプトテシン、クメストロール、ノルジヒドログアイアレチン酸、エスクレチン、SRT‐1720(サートリス)、SRT‐1460(サートリス)、SRT‐2183(サートリス)、それらのアナログ、またはそれらの組み合わせを含む。
サーチュインの抗HCMV標的としての重要性をさらに調査するために、既知のサーチュイン活性化化合物のHCMV複製に対する効果を分析した。さまざまなそのような小分子SIRT1活性化化合物(STACs)が文献(概略についてはCamins et al.,2010,Biochimica et Biophysica Acta 1799, 740‐9を参照のこと。当該出願は参照することにより全体が記載されているかのように本明細書に組み入れられる)中に示されている(以下の表1)。表1中に列挙される化合物に加えて、ジヒドロピリジンおよびイミダゾール‐[1,2‐b]チアゾール誘導体が新規SIRT1アゴニストとして最近同定されている(Mia et al., 2009,J.Med.Chem., 52,5496‐504,当該出願は参照することにより全体が記載されているかのように本明細書に組み入れられる)。SRT1720は
の構造を有する。
SRT1460は
の構造を有する。
EC1.5:1.5倍活性化するための濃度
*この濃度で233%活性化
の構造を有する。
SRT1460は
の構造を有する。
*この濃度で233%活性化
いくつかの植物において天然に見られるポリフェノールであるレスベラトロールはおそらく最もよく研究されているSIRT1アゴニストである。それはSIRT1活性を46μM濃度で1.5倍、および100μMで13倍増加させる(Howitz et al.,2003,Nature 425,191‐6)。レスベラトロールは100μMでSIRT2を活性化しないので、それはSIRT1選択的である。HCMV複製に対するその効果を評価するために、その化合物を10%ウシ胎児血清を含むHCMV感染MRC5細胞の培養培地に感染4時間後に添加した。レスベラトロールはHCMVの細胞変性効果を阻害し、そして遅延ウイルスpUL99の発現は用量依存的様式で実質的に減少された(データは示されていない)。その化合物は感染性HCMVの産生を50μMで18倍超、および100μMで100倍超の係数で減少させた(図3)。
レスベラトロールはHCMV複製を阻害することが以前に報告されている(Evers et al.,2004,Antiviral Res 63,85‐95)。詳細には、レスベラトロールはウイルス結合およびエントリーのみを阻害することが結論付けられた。対照的に、本明細書中の研究は、SIRT1(レスベラトロールの主要な標的)を含む7つのサーチュインのそれぞれの調節はウイルス複製に影響し、およびそれゆえ、異なる既知のサーチュイン活性のうちのいずれか1つの誘導はHCMV後代の生成を阻害するであろうことを予測し得ることを初めて示したものである。
SIRT1活性化のHCMVに対する抗ウイルス効果は第2のSIRT1活性化化合物、CAY10602を使用することによりさらに確認され、その化合物は構造:
を有し、そして構造的にレスベラトロールとは区別される。CAY10602はハイスループットスクリーニングにおいてSIRT1特異的基質のSIRT1仲介脱アセチル化を増加させる化合物として同定され、そしてSIRT1の非常に強いアクチベーターである。それはSIRT1の活性化に関連するプロセスである腫瘍壊死因子アルファ(TNFアルファ)放出を、レスベラトロールより10倍強く抑制する。これに従って、CAY10602は強い抗HCMV効果を示した。25μMで、CAY10602はpUL99発現をほとんど完全に阻害し、そして感染性HCMVの産生を検出限界未満まで減少させた(図3)。これらの結果は、SIRT1を活性化する化合物は感染性HCMVの生成をブロックし、そしてそれゆえ、HCMV感染の治療において抗ウイルス薬としての利用性を有することを示す。
次に、siRNA実験において観察されたサーチュインの抗ウイルス効果をさらに確認するために、1または複数のサーチュインの活性をブロックする小分子阻害剤をHCMV複製に対する効果について評価した。本明細書中で使用されるとき、用語「サーチュインアンタゴニスト」または「サーチュイン阻害剤」はサーチュイン活性を減少させる化合物を言う。その化合物は小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドであり得る。いくつかの実施形態において、そのサーチュインアンタゴニストは2つのサーチュインの活性を減少させるその能力について言う、二重アンタゴニストである。より詳細には、非限定的に、カンビノール、テノビン6、テノビン1、サレルミド、サーチノール、およびそれらの組み合わせを含む、SIRT1/SIRT2二重阻害剤が本明細書中で開示される。SIRT1阻害剤およびSIRT2阻害剤の組み合わせが本明細書中でさらに開示される。
いくつかのサーチュイン阻害剤が文献中で報告されている。これらのうち、EX‐527はSIRT1に非常に選択的であり(Solomon et al.,2006,Mol Cell Biol26,28‐38)、構造
を有する。別のSIRT1阻害剤は構造
を有する(S)‐35である。
を有する。別のSIRT1阻害剤は構造
を有する(S)‐35である。
カンビノールはSIRT1およびSIRT2両方のNAD依存的脱アセチル化酵素活性を阻害する(Heltweg et al.,2006,Cancer Res 66,4368‐77)。siRNA仲介SIRT1ノックダウンの表現型を支持して、10μMのEX‐527はMRC5線維芽細胞において〜4倍の係数で遅延ウイルスpUL99タンパク質の蓄積(データは示されていない)および感染性HCMV後代の生成を増加させた(図4)。
の構造を有する二重SIRT1/SIRT2阻害剤、カンビノールは50μMでpUL99蓄積の実質的なブロックを示し(データは示されていない)、そして感染性HCMVの産生はこの薬物濃度で検出限界未満(<102IU/ml)であった(図4)。カンビノールはマウスで非常に耐性であり、そしてバーキットリンパ腫異種移植片を阻害する。二重SIRT1/SIRT2阻害剤、テノビン‐6およびサレルミドもまた感染性HCMVの生成をブロックする(図5)。SIRT1および2をブロックすることにより、カンビノール、テノビン‐6およびサレルミドはストレス中のp53の活性化のために必要とされるp53腫瘍抑制タンパク質の過アセチル化を誘導する。p53は細胞周期制御において主な役割を果たし、それはウイルス誘導アポトーシスに寄与し、そしてそれは抗ウイルス防御を誘導するI型インターフェロンの直接的なアクチベーターである。いくつかのウイルスは効率的な複製のためにp53の不活性化を要求する。それゆえ、これらの結果は、複数のSIRT1/SIRT2阻害剤は抗ウイルス活性を有することを示し、そして二重SIRT1およびSIRT2阻害剤はHCMVおよびp53の不活性化を要求する他のウイルスを阻害するあるクラスの新規抗ウイルス剤を構成することを強く予測する。非限定的な例の阻害剤のリストは表2中に示される。テノビン1は
の構造を有する。テノビン6は
の構造を有する。サレルミドは
の構造を有する。サーチノールは
の構造を有する。
の構造を有する。テノビン6は
の構造を有する。サレルミドは
の構造を有する。サーチノールは
の構造を有する。
二重SIRT1/SIRT2阻害剤は部分的にはサーチュインの阻害する能力をブロックし、およびその結果、腫瘍抑制タンパク質p53を活性化することによりはたらくと考えられている(Heltweg et al.,2006およびその中の引用文献を参照のこと)。それゆえ、二重SIRT1/SIRT2阻害剤がHCMV後代の生成を阻害するために、p53活性が必要とされるかどうかを試験した(図6)。結果は、サレルミドはp53を発現する細胞においてHCMV後代の生成をほぼ80の係数で阻害したことを示した。対照的に、その薬物はp53値がp53特異的shRNAでのノックダウンにより実質的に減少された細胞において、HCMV生成をたったの約5の係数でしか阻害しなかった。この観察は、二重SIRT1/SIRT2阻害剤は少なくとも部分的にはp53依存的機構をとおしてHCMV生成を阻害することを明らかにする。多くのウイルスはそれらの複製の成功のための策の一部としてp53の活性をブロックすることが知られている。そのブロックはp53活性を阻害するウイルスタンパク質との相互作用によるまたはアセチル化状態における変化を含むp53の翻訳後修飾による、細胞p53の実質的な一部の分解により達成され得る。二重SIRT1/SIRT2阻害剤は残留活性p53の過剰活性化または不活性化p53の再活性化のいずれかによりそのブロックを緩和し得る。それゆえ、p53の役割の提示は、p53を不活性化するいずれのウイルスも二重SIRT1/SIRT2阻害剤に感受性であろうことを予測する。p53を不活性化する企図されるウイルスは、非限定的に、アデノウイルス科(p53不活性化タンパク質としてE1B‐55Kを有するアデノウイルス)、ヘパドナウイルス科(p53不活性化タンパク質としてXタンパク質を有するHBV)、ヘルペスウイルス科(p53不活性化タンパク質としてLMP1を有するEBV、p53不活性化タンパク質としてICP0を有するHSV‐1、p53不活性化タンパク質としてIE1を有するHCMV、p53不活性化タンパク質としてLANAを有するKSHV)、フラビウイルス科(p53不活性化タンパク質としてNS5Aを有するHCV)、オルトミクソウイルス科(p53不活性化タンパク質としてNS1を有するA型インフルエンザ)、パピローマウイルス科(p53不活性化タンパク質としてE6を有するHPV)、ポリオーマウイルス科(p53不活性化タンパク質としてラージT‐抗原を有するSV40、p53不活性化タンパク質としてラージT‐抗原を有するJCウイルス、p53不活性化タンパク質としてラージT‐抗原を有するBKウイルス)、およびレトロウイルス科(p53不活性化タンパク質としてTatを有するHIV)を含む。
二重SIRT1/SIRT2阻害剤(または2つ以上のサーチュインの阻害剤)に加えて、サーチュインの二重の阻害を達成するために、2つのサーチュイン阻害剤、例えば、SIRT1阻害剤およびSIRT2阻害剤、またはSIRT1阻害剤およびSIRT3阻害剤、またはSIRT2阻害剤およびSIRT3阻害剤、または上記に開示されるようなサーチュイン阻害剤の他の組み合わせの組み合わせ投与がさらに企図される。
SIRT1阻害剤は上記に示されるEX‐527および(S)‐35、ならびに構造
を有するHR73を含む。SIRT2阻害剤は構造
を有する、Ro31‐8220を含む。
を有するHR73を含む。SIRT2阻害剤は構造
を有する、Ro31‐8220を含む。
企図される他のサーチュイン阻害剤は、以下のものを含むが、スラミンを特に除く(例えば、Trapp,et al.,Chem.Med.Chem., 2:1419−1431 (2007)を参照のこと)。
さらに企図されるサーチュイン阻害剤は、以下のものを含む(例えば、Medda,et al.,J.Med.Chem.,52:2673−2682(2009)を参照のこと)。
SIRT1およびSIRT2阻害剤としてまた企図されるものは、以下のものである(例えば、Napper,et al.,J.Med.Chem.,48:8045‐8054 (2005)を参照のこと)。
以下の構造を有するサーチュイン阻害剤がさらに企図される(例えば、Bodner,et al.,PNAS,103(11):4246‐4251(2006)およびOuteiro et al.,Science,317:516‐519(2007)を参照のこと)。
以下の構造を有するサーチュイン阻害剤もまた企図される(例えば、Kiviranta,et al.,J Med.Chem.,49(26):7907(2006)を参照のこと)。
以下に示されるようなサーチュイン阻害剤がさらに企図される(例えば、Sanders,et al.,Bioorg.Med.Chem.,17(19):7031‐7041(2009)を参照のこと)。
以下に開示されるサーチュイン阻害剤がさらに企図される(例えば、Schlicker,et al.,Aging,3(9):852 (2011)を参照のこと)。
SIRT6阻害剤として、以下に開示されるサーチュイン阻害剤、クェルセチンおよびビテキシン(vitexin)がさらに企図される(例えば、Yasuda,et al.,Analytical Chem.,83:7400‐7407(2011)を参照のこと)。
以下に開示されるサーチュイン阻害剤:
がさらに企図される(例えば、Kalle,et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.,401:13‐19(2010)を参照のこと)。
がさらに企図される(例えば、Kalle,et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.,401:13‐19(2010)を参照のこと)。
以下に開示されるサーチュイン阻害剤、および詳細には、2kがさらに企図される(例えば、Asaba,et al.,J.Am.Chem.Soc.,131:6989‐6996 (2009)を参照のこと)。
以下に開示されるようなサーチュイン阻害剤、および詳細には、SIRT2阻害剤としての化合物4、5、およびent‐5がさらに企図される(例えば、Gutierrez,et al.,J.Org.Chem.,74:5267‐5275 (2009)を参照のこと)。
以下に開示されるようなサーチュイン阻害剤:
(AC‐93253)がさらに企図される(例えば、Zhang,et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.,386:729‐733(2009)を参照のこと)。
(AC‐93253)がさらに企図される(例えば、Zhang,et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.,386:729‐733(2009)を参照のこと)。
以下に開示されるようなサーチュイン阻害剤
がさらに企図される(例えば、Huber,et al.,J.Med.Chem.,53:1383‐1386(2010)を参照のこと)。
がさらに企図される(例えば、Huber,et al.,J.Med.Chem.,53:1383‐1386(2010)を参照のこと)。
サーチュイン(単数または複数)の他の阻害剤は環状リポペプチドサーファクチンまたはその誘導体を含む(Chakrabarty et al.,Molec.Biochem.Parasitol.,158:139‐151(2008)を参照のこと)。
サーチュイン(単数または複数)の他の阻害剤は例えば、Gambari,et al.,Biochem.Pharmacol.,82:1416‐1429(2011)、Yamakuchi et al.,PNAS,105(36):13421‐13426(2008)、Xu,et al.,J.Cell.Biol.,193:409‐124 (2011)中に開示されるような微小RNAまたはより詳細には、サーチュイン阻害剤としてのmiR‐34a、miR‐22、またはそれらの誘導体を含む。
B2、AGK2、およびBML‐266はそれぞれSIRT2阻害剤である。EX‐527および(S)‐35はそれぞれSIRT1阻害剤である。B2、AGK2、BML‐266、またはそれらの組み合わせから選択されるSIRT2阻害剤およびEX‐527、(S)‐35、およびそれらの組み合わせから選択されるSIRT1阻害剤の投与が特に企図される。
p53は二重SIRT1/SIRT2阻害剤のHCMV複製をブロックする能力の少なくとも部分的な原因であり(図6)、そして他のサーチュインはp53の活性を変えることが示されている(例えば、Li et al.,PLoS One 5,e10486,2010を参照のこと)ので、SIRT1/SIRT2二重阻害剤に加えてサーチュインの組み合わせを阻害する薬物はHCMV複製およびp53の不活性化に依存する他のウイルスの複製を阻害することがさらに企図される。SIRT1とSIRT2、SIRT1とSIRT2と別のサーチュイン、SIRT1とSIRT2を含まない1つ以上のサーチュイン、SIRT2とSIRT1を含まない1つ以上のサーチュイン、またはSIRT1もしくはSIRT2を含まない2つ以上のサーチュインの組み合わせを含む、2つ以上のサーチュインを阻害する薬物の投与が特に企図される。そのように、サーチュイン阻害剤のこれらの組み合わせは抗ウイルス治療として本明細書中に開示される。したがって、本開示は2つ以上のサーチュインの1つ以上の阻害剤を投与することによるウイルス感染の治療方法を含む。複数のサーチュインの阻害剤の投与および阻害されていない1つ以上のサーチュインのうち、1つ以上のアクチベーターまたは異なるサーチュインを阻害するおよび活性化する薬物の組み合わせのさらなる投与の方法がさらに企図される。例えば、投与の必要のある対象にSIRT1阻害剤、SIRT2阻害剤、およびSIRT3アクチベーター(アゴニスト)を投与することを含む、ウイルス感染の治療方法が企図される。
本開示は7つのサーチュインのいずれか、部分集合、または全てのアクチベーターを用いたHCMV感染の治療方法を含む。HCMV感染を治療するためにSIRT1およびSIRT2を同時に阻害する(またはより一般的には、2つ以上のサーチュインを同時に阻害する)治療の使用もまた提供される。これらの阻害剤は、非限定的に、小分子、核酸、タンパク質、およびペプチド含有アクチベーターを含む。本明細書中に示されるものを超えて、追加の小分子アクチベーターは化合物ライブラリーのスクリーニングおよび/またはこれらの酵素の構造中の特定のポケットに結合する分子の設計により発見され得る。これらの分子の特性は合成および実験試験の反復を含む、誘導をとおして最適化され得る。
HCMVに加えて、サーチュインが単純ヘルペスウイルス1型(HSV1)、アデノウイルス(Ad5)およびA型インフルエンザ(FluA)ウイルスの複製をも阻害するかどうかを試験するためにsiRNAスクリーンを行った。作出されたこれらのウイルスのそれぞれは複数の個々のsiRNAのノックダウンに応答して産生を高めた(図7)。この結果は、サーチュインアクチベーターがHCMVのみでなく、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルスおよびインフルエンザウイルスをも阻害するであろうという結論を導く。これらのウイルスの多様性(遅いおよび速い生育両方、RNAおよびDNAウイルス両方)を考えると、この結果は、サーチュインアゴニストが広いスペクトルの抗ウイルス活性を示すであろうことを予測する。したがって、本開示は広いスペクトルの抗ウイルス治療としてのサーチュインアゴニストの使用を含む。
HCMVに加えて、二重SIRT1/SIRT2阻害剤、カンビノールおよびサレルミドは2つの異なる細胞型MRC5線維芽細胞およびMDCK上皮細胞において、2つのA型インフルエンザウイルス、WSN/33およびPR8の感染性後代の生成を阻害した。それらの二重阻害剤は比較対象として含まれたオセルタミビル(TamiFlu(商標))より強くウイルス複製を減少させ(図8)、そしてカンビノールはオセルタミビルと協同してA型インフルエンザを阻害した(図9)。それらの二重阻害剤はアデノウイルス後代の生成をもまたブロックした(図10)。したがって、二重SIRT1/SIRT2阻害剤はHCMVのみでなく、A型インフルエンザおよびアデノウイルスをも阻害し、そのため、二重SIRT1/SIRT2阻害剤は単一の剤としてまたは以下にさらに示されるように、他の剤との組み合わせで治療に有用である広いスペクトルの抗ウイルス剤である。
本明細書中の実施形態は二重SIRT1および2阻害剤(またはより一般的には、2つ以上のサーチュインの阻害剤)を、および場合により別のサーチュインのアクチベーターと組み合わせて用いる、HCMVおよびアデノウイルス感染を含む、ウイルス感染の治療方法を含む。これらのサーチュインモジュレーターは非限定的に、小分子、核酸、タンパク質、およびそれらの誘導体を含む。追加の小分子アクチベーターおよび阻害剤は化合物ライブラリーのスクリーニングおよび/またはこれらの酵素の構造中の特定のポケットに結合する分子の設計により発見され得る。これらの分子の特性は合成および実験試験の反復を含む、誘導をとおして最適化され得る。
サーチュインアゴニスト、二重SIRT1およびSIRT2阻害剤、および2つ以上のサーチュインの阻害剤は抗ウイルス薬としての利用性を有する。
本明細書中の研究は、HCMVの産生は個々のサーチュインの阻害により誘導されることを初めて示し、そしてそれゆえサーチュイン値もしくは活性または両方の誘導はHCMV、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス、およびインフルエンザウイルス後代の生成を阻害するであろうことを示す。7つのサーチュインのそれぞれの調節はウイルス複製に影響し得る、およびそれゆえ、異なる既知のサーチュイン活性のうちのいずれか1つの誘導はHCMV後代の生成を阻害するであろうことを予測する。これらの結果は、複数のサーチュインの誘導はHCMV後代の生成を相乗的に阻害するであろうという可能性をもまたもたらす。重要なことに、SIRT1およびSIRT2の同時阻害は、いずれかの別々の阻害はウイルス産生を増加させるという事実にも関わらず、HCMVを阻害する。
実施形態は1つ以上のサーチュイン(SIRT1〜7)のアゴニストによるHCMVの阻害、およびそのアゴニストを含む。いくつかのアゴニストは1つのサーチュインのみを標的にし得るが、複数のサーチュインを標的にする1つ以上のアゴニストもまた提供され得る。siRNAデータから、SIRT3およびSIRT5の調節はHCMV産生に対して最も大きな効果を有することが明らかであるので、1つの実施形態はミトコンドリアサーチュイン(SIRT3〜5)のうちの1つ以上の、それらのアゴニストを含む。
実施形態はSIRT1およびSIRT2のアンタゴニストまたは2つ以上のサーチュイン(SIRT1〜7)のアンタゴニスト、ならびに阻害を引き起こすことができる剤によるウイルスの阻害を含む。そのウイルスはHCMVであり得る。そのウイルスは感染性後代の最適な産生を作出する、またはそれ自体を感染細胞内に維持するためにp53を不活性化しなければならないものであり得る。そのウイルスはどんなウイルスでもあり得る。阻害は両方のサーチュインを阻害する薬物を用いて、または2つのうちの1つがSIRT1を阻害し、そして2つのうちの他方がSIRT2を阻害する2つの薬物の組み合わせを用いることにより達成され得る。
実施形態はウイルス感染の治療方法を含む。実施形態はヒト対象におけるHCMV感染の治療方法を含む。その方法は対象に、いかなるサーチュインのアゴニストもしくはアクチベーター、ある部分集合のサーチュインのアゴニスト、または全ての7つのサーチュインのアゴニストを投与するステップをも含む。これらのアゴニストは非限定的に、小分子、核酸、タンパク質、またはペプチド含有アクチベーターのうちの少なくとも1つを含む。本明細書中に示されるものを超えて、追加の小分子アクチベーターは化合物ライブラリーのスクリーニングおよび/またはこれらの酵素の構造中の特定のポケットに結合する分子の設計により発見され得る。これらの分子の特性は合成および実験試験の反復を含む、誘導をとおして最適化され得る。
実施形態はウイルス感染の治療方法を含む。実施形態は哺乳動物またはより詳細にはヒト対象におけるHCMV感染の治療方法を含む。実施形態はウイルスがp53不活性化を必要とするウイルス感染の治療方法を含む。その方法は対象にサーチュインのアンタゴニスト、より詳細にはSIRT1およびSIRT2両方のアンタゴニストを投与するステップを含む。これらのアンタゴニストは非限定的に、小分子、核酸、タンパク質、またはペプチド含有アクチベーターのうちの少なくとも1つを含む。本明細書中に示されるものを超えて、追加の小分子アンタゴニストは化合物ライブラリーのスクリーニングおよび/またはこれらの酵素の構造中の特定のポケットに結合する分子の設計により発見され得る。これらの分子の特性は合成および実験試験の反復を含む、誘導をとおして最適化され得る。
実施形態はウイルス感染を治療するために使用され得る抗ウイルス薬を含む。その抗ウイルス薬はいかなるサーチュインのアゴニストもしくはアンタゴニスト、ある部分集合のサーチュインのアゴニストもしくはアンタゴニスト、または全ての7つのサーチュインのアゴニストまたはアンタゴニストであり得る。これらのアクチベーターは非限定的に、小分子、核酸、タンパク質、またはペプチド含有アクチベーターを含む。本明細書中に示されるものを超えて、追加の小分子アクチベーターは化合物ライブラリーのスクリーニングおよび/またはこれらの酵素の構造中の特定のポケットに結合する分子の設計により発見され得る。これらの分子の特性は合成および実験試験の反復を含む、誘導をとおして最適化され得る。
ウイルスを第2の剤、例えば、SIRT1およびSIRT2阻害剤もしくはサーチュインアゴニストでない抗ウイルス剤または本明細書中に開示されるものとは異なるSIRT1および/またはSIRT2阻害剤もしくはサーチュインアゴニストである第2の剤と接触させることをさらに含む方法が本明細書中でさらに開示される。企図される第2の剤は、非限定的に、アシクロビル(acyclovir)、ドコサノール(docosanol)、リバリビン(ribarivin)、インターフェロン等、酢酸セルロース、カーボポール(carbopol)およびカラゲナン(carrageenan)、プレコナリル(pleconaril)、アマンチジン(amantidine)、リマンチジン(rimantidine)、フォミビルセン(fomivirsen)、ジドブジン(zidovudine)、ラミブジン(lamivudine)、ザナミビル(zanamivir)、オセルタミビル(oseltamivir)、ブリブジン(brivudine)、アバカビル(abacavir)、アデフォビル(adefovir)、アンプレナビル(amprenavir)、アルビドール(arbidol)、アタザナビル(atazanavir)、アトリプラ(atripla)、シドフォビル(cidofovir)、コンビビル(combivir)、エドクスジン(edoxudine)、エファビレンツ(efavirenz)、エムトリシタビン(emtricitabine)、エンフビルチド(enfuvirtide)、エンテカビル(entecavir)、ファムシクロビル(famciclovir)、フォサムプレナビル(fosamprenavir)、フォスカルネット(foscarnet)、フォスフォネット(fosfonet)、ガンシクロビル(ganciclovir)、ガルダシル(gardasil)、イバシタビン(ibacitabine)、イムノビル(imunovir)、イドクスウリジン(idoxuridine)、イミキモド(imiquimod)、インジナビル(indinavir)、イノシン(inosine)、インテグラーゼ阻害剤、ラミブジン(lamivudine)、ロピナビル(lopinavir)、ロビリド(loviride)、mk‐0518、マラビロク(maraviroc)、モロキシジン(moroxydine)、ネルフィナビル(nelfinavir)、ネビラピン(nevirapine)、ネキサビル(nexavir)、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオシドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル(penciclovir)、ペラミビル(peramivir)、ポドフィロトキシン(podophyllotoxin)、リマンタジン(rimantadine)、リトナビル(ritonavir)、サキナビル(saquinavir)、スタブジン(stavudine)、テノフォビル(tenofovir)、テノフォビルジソプロキシル(tenofovir disoproxil)、チプラナビル(tipranavir)、トリフルリジン(trifluridine)、トリジビル(trizivir)、トロマンタジン(tromantadine)、ツルバダ(truvada)、バラシクロビル(valaciclovir)、バルガンシクロビル(valganciclovir)、ビクリビロク(vicriviroc)、ビダラビン(vidarabine)、ビラミジン(viramidine)、ザルシタビン(zalcitabine)、モルフォリノオリゴヌクレオチド、リボザイム、プロテアーゼ阻害剤、アセンブリー阻害剤(例えば、リファムピシン(rifampicin))、およびジドブジンを含む。
HCMVまたは対象、例えば、ヒトの腫瘍中に存在する他のウイルス感染の治療方法がさらに本明細書中に開示される。HCMV DNA、RNAおよびタンパク質は悪性神経膠腫を含むいくつかのヒト腫瘍中に存在することが示されており(Cobbs CS.Herpesviridae2:10,2011)、そしてそのウイルスの存在はこれらの癌の病原を促進すると考えられている。それゆえ、腫瘍細胞(悪性腫瘍細胞または腫瘍関連間質細胞)の少なくとも一部がHCMVゲノムを含む、癌を有する対象における二重サーチュインアンタゴニストによる(またはより一般的には、2つ以上のサーチュインを同時に阻害することによる)HCMV遺伝子発現、複製、生育または広がりの阻害は治療的に有益であることが予測される。二重サーチュイン阻害剤は単独でまたは他の抗ウイルスもしくは抗腫瘍治療と組み合わせて使用され得る。二重サーチュイン阻害剤のこの治療適用の好ましい実施形態は悪性神経膠腫の治療であり得るが、その細胞の少なくとも一部にHCMVゲノムを含むいかなる腫瘍もこの治療の標的として本明細書中に開示される。この治療適用の第2の好ましい実施形態はHCMVゲノムを含む腫瘍の治療であり得るが、複製が二重サーチュイン阻害剤により阻害され得るいかなるウイルスのゲノムを有する腫瘍もこの治療の標的として本明細書中に開示される。好ましい治療適用はSIRT1およびSIRT2の阻害剤、SIRT1とSIRT2と別のサーチュインの阻害剤、SIRT1とSIRT2を含まない1つ以上のサーチュインの阻害剤、SIRT2とSIRT1を含まない1つ以上のサーチュインの阻害剤、またはSIRT1もしくはSIRT2を含まない2つ以上のサーチュインの阻害剤の組み合わせを含む。
実施形態は本明細書中の抗ウイルス薬のいずれかおよび医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む。その医薬として許容される担体は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、ヒト血清アルブミン、緩衝液物質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩、電解質、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピローリドン、セルロース含有物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ろう、 ポリエチレングリコール、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微晶質セルロース、スクロース、タルク、炭酸マグネシウム、カオリン、非イオン性界面活性剤、食用油、生理食塩水、滅菌水、Cremophor EL(登録商標)(BASF、Parsippany、N.J.)またはリン酸緩衝塩水(PBS)のうちの少なくとも1つを含み得る。
薬物または医薬組成物の投与経路はどんな経路にもより得る。投与経路は、非限定的に、経口、注入、局所、腸、直腸、胃腸、舌下、口唇下、頬、硬膜外、脳内、脳室内、大槽内、皮膚上、皮内、皮下、鼻、静脈内、動脈内、筋内、心内、骨内、包膜内、腹腔内、膀胱内、硝子体内、空洞内、膣内、子宮内、羊水外、経皮、腫瘍内、および経粘膜を含む1つ以上の経路であり得る。
ウイルス産生の増加方法
サーチュイン活性を阻害すること、例えば、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、およびSIRT7のうちの1つ以上を阻害することによるウイルス産生の増加方法もまた本明細書中に開示される。SIRT1もSIRT2も阻害されない、またはSIRT1およびSIRT2のうちの1つのみが阻害される方法がさらに企図される。さまざまな場合において、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、およびSIRT7のうちの1つ以上が阻害される。
サーチュイン活性を阻害すること、例えば、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、およびSIRT7のうちの1つ以上を阻害することによるウイルス産生の増加方法もまた本明細書中に開示される。SIRT1もSIRT2も阻害されない、またはSIRT1およびSIRT2のうちの1つのみが阻害される方法がさらに企図される。さまざまな場合において、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、およびSIRT7のうちの1つ以上が阻害される。
本明細書中の結果は、HCMV、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス、およびインフルエンザウイルスの産生がサーチュインの阻害により誘導されることを初めて示し、そしてそれゆえ、サーチュインタンパク質の値もしくは活性または両方の減少はHCMV、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス、およびインフルエンザウイルス後代およびサーチュイン活性により阻害される他のウイルスの生成を高めるであろうことを示す。重要なことに、本明細書中の結果はまた、7つのサーチュインのそれぞれの調節はウイルス複製に影響し得ることをも初めて示し、そしてそれゆえ、異なる既知のサーチュイン活性のいずれか1つの阻害はHCMV、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルス、およびインフルエンザウイルス後代の生成を高めるであろうという予測を提供する。
非常に異なるウイルス(DNAゲノムおよびRNAゲノム、むき出しのものおよび封入されたもの)の生成がサーチュイン活性を阻害することにより高められたので、追加のウイルスおよびそれらの減衰された、または別のように改変された誘導体の生育もまたサーチュインの阻害により高められ得ることが企図される。これらの追加のウイルスは、非限定的に、ポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、狂犬病ウイルス、はしかウイルス、おたふくかぜウイルス、風疹ウイルス、ロタウイルス、水痘ウイルス、黄熱ウイルス、HIVを含むレンチウイルス、レトロウイルスおよびアデノ関連ウイルスを含む。
ウイルス産生を増加させるためのサーチュインの阻害は、細胞をサーチュインの阻害剤またはサーチュイン発現の阻害剤と接触させることにより達成され得る。サーチュイン発現の阻害はRNAi、例えば、1つ以上のsiRNAをサーチュインをコードするmRNAのうちの1つ以上に接触させることにより得る。図1中で試験され、および示される特定のsiRNAは表3中に示される。
サーチュイン遺伝子発現およびウイルス生成における増加の阻害剤としての使用のために企図される表3の配列のある部分集合は以下の表3A中に示される。これらのsiRNAおよびサーチュイン発現を阻害することができる他のsiRNAの使用が企図される。
サーチュイン発現の阻害はRNAi、例えば、1つ以上のshRNAをサーチュインをコードするmRNAのうちの1つ以上に接触させることにより得る。さまざまなサーチュイン遺伝子についてのshRNAの配列は以下の表4中に示される。これらのshRNAおよびサーチュイン発現を阻害することができる他のshRNAの使用が企図される。
さまざまな種におけるサーチュインのそれぞれについての遺伝子配列は以下の表5中に示されるGenbankアクセス番号で見られ得る。そのように、表5中に引用される遺伝子のいずれか、および他の種からのサーチュイン遺伝子の遺伝子発現を阻害するsiRNAおよびshRNAが特に企図される。
RNAi
RNA干渉(RNAi)、二重鎖RNAの導入により誘導される転写後プロセスは配列特異的な様式で遺伝子サイレンシングを引き起こす。多くの種において、二重鎖RNA(dsRNA)分子の如き、二重鎖構造の導入は遺伝子の機能またはその関連する遺伝子産物の強いおよび特異的なアンチセンス仲介減少を誘導することが示されている。RNAi化合物はしばしば低分子干渉RNA(siRNA)または低分子ヘアピンRNA(shRNA)と呼ばれる。それは実際に、RNAiの強い誘導剤であるsiRNAのアンチセンス極性の一重鎖RNAオリゴマーであることが示されている(Tijsterman et al.,Science,2002,295,694‐697)。RNAi化合物(すなわち、一重または二重鎖RNAまたはRNA様化合物)および一重鎖RNアーゼH依存性アンチセンス化合物は塩基対形成(すなわち、ハイブリダイゼーション)によりそれらのRNA標的に結合し、そして特異的RNアーゼによる標的RNAの部位特異的切断を誘導する。すなわち、両方ともアンチセンス機構である(Vickers et al.,2003,J.Biol.Chem.,278,7108‐7118)。RNアーゼIIIおよびリボヌクレアーゼL酵素ファミリー中のものの如き、二重鎖リボヌクレアーゼ(dsRNアーゼ)もまたRNA標的分解において役割を果たす。二重鎖リボヌクレアーゼおよびそれらを誘発するオリゴマー化合物は米国特許第5,898,031号および同第6,107,094号中にさらに示される。
RNA干渉(RNAi)、二重鎖RNAの導入により誘導される転写後プロセスは配列特異的な様式で遺伝子サイレンシングを引き起こす。多くの種において、二重鎖RNA(dsRNA)分子の如き、二重鎖構造の導入は遺伝子の機能またはその関連する遺伝子産物の強いおよび特異的なアンチセンス仲介減少を誘導することが示されている。RNAi化合物はしばしば低分子干渉RNA(siRNA)または低分子ヘアピンRNA(shRNA)と呼ばれる。それは実際に、RNAiの強い誘導剤であるsiRNAのアンチセンス極性の一重鎖RNAオリゴマーであることが示されている(Tijsterman et al.,Science,2002,295,694‐697)。RNAi化合物(すなわち、一重または二重鎖RNAまたはRNA様化合物)および一重鎖RNアーゼH依存性アンチセンス化合物は塩基対形成(すなわち、ハイブリダイゼーション)によりそれらのRNA標的に結合し、そして特異的RNアーゼによる標的RNAの部位特異的切断を誘導する。すなわち、両方ともアンチセンス機構である(Vickers et al.,2003,J.Biol.Chem.,278,7108‐7118)。RNアーゼIIIおよびリボヌクレアーゼL酵素ファミリー中のものの如き、二重鎖リボヌクレアーゼ(dsRNアーゼ)もまたRNA標的分解において役割を果たす。二重鎖リボヌクレアーゼおよびそれらを誘発するオリゴマー化合物は米国特許第5,898,031号および同第6,107,094号中にさらに示される。
長期遺伝子サイレンシングを得るために、安定的にトランスフェクトされた哺乳動物細胞においてsiRNAまたはshRNAを継続的に発現する発現ベクターが使用され得る(Brummelkamp et al.,Science 296:550‐553,2002、Lee et al.,Nature Biotechnol.20:500‐505,2002、Miyagishi,M,and Taira,K.Nature Biotechnol.20:497‐500,2002、Paddison,et al.,Genes & Dev.16:948‐958,2002、Paul et al.,Nature Biotechnol.20:505‐508,2002、Sui, Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(6):5515‐5520,et al.,2002、Yu et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA99(9):6047‐6052,2002)。これらのプラスミドの多くはポリ(A)テールを欠くshRNAを発現するよう遺伝子工学で改変されている。shRNAの転写はポリメラーゼIII(polIII)プロモーターで開始され得る、そして4〜5‐チミン転写停止部位の位置2で停止されると考えられている。発現に際して、shRNAは3′UU‐オーバーハングを伴うステム‐ループ構造に折り畳まれると考えられている。続いて、これらのshRNAの終末がプロセスされ、shRNAを〜21nt siRNA様分子に変換する。そのsiRNA様分子は、今度は、トランスフェクトされた哺乳動物細胞において遺伝子特異的サイレンシングをもたらし得る。
干渉RNAはそれゆえ標的RNA(一般的にはメッセンジャーRNA(mRNA))の一部に相補性を有する(すなわち、それとハイブリダイズすることができる)二重鎖オリゴヌクレオチド剤である。一般的に、そのような相補性は100%であるが、所望の場合、条件が所望の標的に対するsiRNAのハイブリダイゼーションを許容する限り、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約70%、約75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%のように、少ない場合もあり得る。例示のために、および限定ではなく、21塩基のうちの19塩基は塩基対を形成し得る。したがって、この方法において使用されるオリゴヌクレオチドは、siRNAがその標的にハイブリダイズするために、所望の標的核酸に100%相補的である必要はないことが理解されるであろう。さらに、オリゴヌクレオチドは1つ以上の区画にわたり互いにハイブリダイズし得るので、妨害または近隣区画はハイブリダイゼーション事件に関連しない(例えば、ループ構造またはヘアピン構造)。あるオリゴヌクレオチド間のパーセント相補性は本分野において既知のBLASTプログラム(Basic Local Alignment Search Tools)およびPowerBLASTプログラムを用いることにより日常的に決定され得る(Altschul et al.,1990,J.Mol.Biol.,215:403‐410、Zhang and Madden,1997,Genome Res.,7:649‐656)。
いくつかの態様において、少数のヌクレオチドが他の非標的配列変形とは異なる標的の選択が所望される場合、その他の非標的配列からその標的配列を有効に識別するために、その標的配列に対する100%相補性が必要とされる。ほとんど配列の相違がない標的間の選択では、長さの選択はパーセント相補性および標的と非標的配列を区別する能力に関連する他の因子であるので、長さの選択もまた重要な因子である。
「ハイブリダイゼーション」はワトソン‐クリックDNA相補性、フーグスティーン結合または本分野において既知の他の配列特異的結合の規則に従う水素結合による核酸の2つまたは3つの鎖の間の相互作用を意味する。ハイブリダイゼーションは本分野において既知の異なる厳密さの条件下で行われ得る。
用語「RNA」は2つの別々の鎖の二重鎖および一重鎖、三重鎖、または四重鎖構造を含む。一重鎖RNAの例はヘアピンループを有するRNAである。阻害性RNA配列は低分子干渉RNAおよび標的RNAを相補的塩基対形成相互作用をとおして結合させるのに十分な長さのものである必要がある。本明細書中に開示される方法において有用なRNAはさまざまな長さのものであり得る。本明細書中に開示されるように、RNAは、適切な条件下で標的ポリヌクレオチドに対する単一の鎖のハイブリダイゼーションを許容するのに十分、標的ポリヌクレオチド中の配列に対して相補的な二重鎖のうちの単一の鎖中のドメインを備え、そしてその標的ポリヌクレオチドにおける配列に対する、その二重鎖のうちの単一の鎖のドメインのハイブリダイゼーションはポリペプチドにより認識される基質部位を作出する。この単一の鎖のドメインの長さはいくつかの態様において10ヌクレオチド以上であり、そして標的RNAとハイブリダイズするのに十分な長さ、詳細には10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、および100の如き、10〜100ヌクレオチド、より詳細には10〜80の間の整数のヌクレオチドのものである。「十分な長さ」は予測される条件下で意図される機能を提供するのに十分長い長さのものである10以上のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書中で使用されるとき、用語「標的」または「標的ポリヌクレオチド」はあるRNAが方向付けられ得るポリヌクレオチドを言う。
本明細書中で使用されるとき、「二重鎖」は、相補的な、または実質的に相補的なポリヌクレオチド鎖間でワトソン‐クリック塩基対形成または安定化された二重鎖を許容する他の様式により互いに塩基対を形成する、2つの相補的な、または実質的に相補的なポリヌクレオチドにおける領域を言う。例えば、21個のヌクレオチド単位を有するポリヌクレオチド鎖は21個のヌクレオチド単位の別のポリヌクレオチドと塩基対形成し得るが、各鎖上の19塩基のみが相補的または実質的に相補的であるので、その「二重鎖」は19塩基対を有する。残りの塩基は、例えば、5′および3′オーバーハングとして存在し得る。さらに、その二重鎖内で、100%相補性は必要とされず、実質的な相補性が二重鎖内で許容される。実質的な相補性は75%以上の相補性を言う。例えば、19塩対からなる、ある二重鎖におけるミスマッチは94.7%相補性をもたらし、そのためこの二重鎖は実質的に相補的である。
RNAはインビトロで重合化され得る。組換えRNAはキメラ配列またはこれらの基の誘導体を含む。そのRNAは、さまざまな実施形態において、標的遺伝子の発現が阻害されるような、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、合成ヌクレオチドまたは好適な組み合わせを含む。
デリバリーされたRNAは細胞質または核内に存在し得る。そのRNAは細胞にデリバリーされ、内因性または外因性ヌクレオチド配列またはタンパク質の発現を阻害し、または天然ではその細胞に関連しない特異的な生理学的特性に影響し得る。
RNAは治療的である細胞変化を作出するために細胞にデリバリーされ得る。治療目的のためのRNAまたは他の遺伝物質のデリバリー(疾患の治療または予防を含む動物における健康改善の分野)は遺伝子治療と呼ばれる。RNAはインサイチュで生物に直接的にまたは後に生物内へ移植されるエックスビボでの細胞への移行により間接的にデリバリーされ得る。細胞へのエントリーには、RNAがあるタンパク質の生成をブロックすること、またはあるRNAの量を減少させることが必要である。本開示により企図されるポリヌクレオチド配列は以下にさらに示される。
RNAの特性および修飾
本明細書中で使用されるとき用語「ヌクレオチド」またはその複数形は本明細書中で議論される、またはそうでなければ本分野において、既知の修飾された形態と相互交換可能である。いくつかの場合、本分野は天然ヌクレオチドおよび重合化され得るヌクレオチドの修飾を包含する用語「ヌクレオ塩基」を使用する。したがって、ヌクレオチドまたはヌクレオ塩基は天然ヌクレオ塩基アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)、チミン(T)およびウラシル(U)ならびにキサンチン、ジアミノプリン、8‐オキソ‐N6‐メチルアデニン、7‐デアザキサンチン、7‐デアザグアニン、N4,N4‐エタノシトシン、N′,N′‐エタノ‐2,6‐ジアミノプリン、5‐メチルシトシン(mC)、5‐(C3‐C6)‐アルキニル‐シトシン、5‐フルオロウラシル、5‐ブロモウラシル、偽イソシトシン、2‐ヒドロキシ‐5‐メチル‐4‐トリアゾロピリジン、イソシトシン、イソグアニン、イノシンおよびBenner et al.,米国特許第5,432,272号およびSusan M.Freier and Karl‐Heinz Altmann,1997,Nucleic Acids Research,vol.25:pp4429‐4443中に示される「非天然」ヌクレオ塩基の如き非天然ヌクレオ塩基を意味する。用語「ヌクレオ塩基」は既知のプリンおよびピリミジンヘテロ環のみでなく、そのヘテロ環状アナログおよび互変異性体をもまた含む。さらなる天然および非天然ヌクレオ塩基は米国特許第3,687,808号(Merigan,et al.)中に、SanghviによるAntisense Research and Application,Ed.S.T. Crooke and B.Lebleu,CRC Press,1993中の15章中に、Englisch et al.,1991,Angewandte Chemie,International Edition,30:613‐722(特に622および623ページを参照のこと)中に、およびthe Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering,J.I.Kroschwitz Ed.,John Wiley & Sons,1990,858〜859ページ、Cook,Anti‐Cancer Drug Design 1991,6,585‐607中に開示されるものを含み、当該出願はそれらの全体が本明細書に参考として組み入れられる。さまざまな態様において、ポリヌクレオチドは、最も古典的な意味ではヌクレオシド塩基ではないがヌクレオシド塩基としてはたらく、ある「普遍的塩基」を含む、ヌクレオ塩基のようにはたらき得るヘテロ環状化合物の如き化合物を含む1つ以上の「ヌクレオシド塩基」または「塩基単位」をもまた含む。普遍的塩基は3‐ニトロピロール、場合により置換されるインドール(例えば、5‐ニトロインドール)、および場合により置換されるヒポキサンチンを含む。他の所望され得る普遍的塩基は本分野において既知の普遍的塩基を含む、ピロール、ジアゾール、またはトリアゾール誘導体を含む。
本明細書中で使用されるとき用語「ヌクレオチド」またはその複数形は本明細書中で議論される、またはそうでなければ本分野において、既知の修飾された形態と相互交換可能である。いくつかの場合、本分野は天然ヌクレオチドおよび重合化され得るヌクレオチドの修飾を包含する用語「ヌクレオ塩基」を使用する。したがって、ヌクレオチドまたはヌクレオ塩基は天然ヌクレオ塩基アデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)、チミン(T)およびウラシル(U)ならびにキサンチン、ジアミノプリン、8‐オキソ‐N6‐メチルアデニン、7‐デアザキサンチン、7‐デアザグアニン、N4,N4‐エタノシトシン、N′,N′‐エタノ‐2,6‐ジアミノプリン、5‐メチルシトシン(mC)、5‐(C3‐C6)‐アルキニル‐シトシン、5‐フルオロウラシル、5‐ブロモウラシル、偽イソシトシン、2‐ヒドロキシ‐5‐メチル‐4‐トリアゾロピリジン、イソシトシン、イソグアニン、イノシンおよびBenner et al.,米国特許第5,432,272号およびSusan M.Freier and Karl‐Heinz Altmann,1997,Nucleic Acids Research,vol.25:pp4429‐4443中に示される「非天然」ヌクレオ塩基の如き非天然ヌクレオ塩基を意味する。用語「ヌクレオ塩基」は既知のプリンおよびピリミジンヘテロ環のみでなく、そのヘテロ環状アナログおよび互変異性体をもまた含む。さらなる天然および非天然ヌクレオ塩基は米国特許第3,687,808号(Merigan,et al.)中に、SanghviによるAntisense Research and Application,Ed.S.T. Crooke and B.Lebleu,CRC Press,1993中の15章中に、Englisch et al.,1991,Angewandte Chemie,International Edition,30:613‐722(特に622および623ページを参照のこと)中に、およびthe Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering,J.I.Kroschwitz Ed.,John Wiley & Sons,1990,858〜859ページ、Cook,Anti‐Cancer Drug Design 1991,6,585‐607中に開示されるものを含み、当該出願はそれらの全体が本明細書に参考として組み入れられる。さまざまな態様において、ポリヌクレオチドは、最も古典的な意味ではヌクレオシド塩基ではないがヌクレオシド塩基としてはたらく、ある「普遍的塩基」を含む、ヌクレオ塩基のようにはたらき得るヘテロ環状化合物の如き化合物を含む1つ以上の「ヌクレオシド塩基」または「塩基単位」をもまた含む。普遍的塩基は3‐ニトロピロール、場合により置換されるインドール(例えば、5‐ニトロインドール)、および場合により置換されるヒポキサンチンを含む。他の所望され得る普遍的塩基は本分野において既知の普遍的塩基を含む、ピロール、ジアゾール、またはトリアゾール誘導体を含む。
ポリヌクレオチドは修飾されたヌクレオ塩基をもまた含み得る。「修飾された塩基」は天然塩基(例えば、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、および/またはチミン)と塩基対形成し得るおよび/または非天然塩基と塩基対形成し得るものであると本分野において理解される。例示的な修飾された塩基はEP第1072679号およびWO第97/12896号中に示され、当該出願は本明細書に参考として組み入れられる。修飾されたヌクレオ塩基は、非限定的に、5‐メチルシトシン(5‐me‐C)、5‐ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2‐アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの6‐メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの2‐プロピルおよび他のアルキル誘導体、2‐チオウラシル、2‐チオチミンおよび2‐チオシトシン、5‐ハロウラシルおよびシトシン、5‐プロピニルウラシルおよびシトシンならびにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、6‐アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5‐ウラシル(偽ウラシル)、4‐チオウラシル、8‐ハロ、8‐アミノ、8‐チオール、8‐チオアルキル、8‐ヒドロキシルおよび他の8‐置換アデニンおよびグアニン、5‐ハロ、詳細には5‐ブロモ、5‐トリフルオロメチルおよび他の5‐置換ウラシルおよびシトシン、7‐メチルグアニンおよび7‐メチルアデニン、2‐F‐アデニン、2‐アミノ‐アデニン、8‐アザグアニンおよび8‐アザアデニン、7‐デアザグアニンおよび7‐デアザアデニンおよび3‐デアザグアニンおよび3‐デアザアデニンを含む。さらなる修飾された塩基はフェノキサジンシチジン(1H‐ピリミド[5,4‐b][1,4]ベンゾキサジン‐2(3H)‐オン)、フェノチアジンシチジン(1H‐ピリミド[5,4‐b][1,4]ベンゾチアジン‐2(3H)‐オン)の如き三環状ピリミジン、置換されるフェノキサジンシチジン(例えば、9‐(2‐アミノエトキシ)‐H‐ピリミド[5,4‐b][1,4]ベンゾックス‐アジン‐2(3H)‐オン)の如きG‐クランプ、カルバゾールシチジン(2H‐ピリミド[4,5‐b]インドール‐2‐オン)、ピリドインドールシチジン(H‐ピリド[3′,2′:4,5]ピロロ[2,3‐d]ピリミジン‐2‐オン)を含む。修飾された塩基は、プリンまたはピリミジン塩基が他のヘテロ環、例えば、7‐デアザ‐アデニン、7‐デアザグアノシン、2‐アミノピリジンおよび2‐ピリドンと置換されるものをもまた含み得る.追加のヌクレオ塩基は米国特許第3,687,808号中に開示されるもの、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,pages858‐859,Kroschwitz,J.I.,ed.John Wiley & Sons,1990中に開示されるもの、Englisch et al.,1991,Angewandte Chemie,International Edition,30: 613により開示されるもの、およびSanghvi,Y.S.,Chapter15,Antisense Research and Applications,pages289‐302,Crooke,S.T.and Lebleu,B.,ed.,CRC Pres,1993により開示されるものを含む。これらの塩基のいくつかは結合アフィニティを増加させるために有用であり、そして5‐置換ピリミジン、6‐アザピリミジンならびに2‐アミノプロピルアデニン、5‐プロピニルウラシルおよび5‐プロピニルシトシンを含む、N‐2、N‐6およびO‐6置換プリンを含む。5‐メチルシトシン置換は核酸二重鎖安定性を0.6〜1.2℃増加させることが示されており、そして、いくつかの態様において、2′‐O‐メトキシエチル糖修飾と組み合わせられる。米国特許第3,687,808号、同第4,845,205号、同第5,130,302号、同第5,134,066号、同第5,175,273号、同第5,367,066号、同第5,432,272号、同第5,457,187号、同第5,459,255号、同第5,484,908号、同第5,502,177号、同第5,525,711号、同第5,552,540号、同第5,587,469号、同第5,594,121号、同第5,596,091号、同第5,614,617号、同第5,645,985号、同第5,830,653号、同第5,763,588号、同第6,005,096号、同第5,750,692号および同第5,681,941号を参照のこと。当該出願は本明細書に参考として組み入れられる。
事前に決定された配列のポリヌクレオチドを作出する方法は周知である。例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual (2nd ed.1989)およびF.Eckstein(ed.)Oligonucleotides and Analogues,1st Ed.(Oxford University Press,New York,1991)を参照のこと。固体相合成法はポリリボヌクレオチドおよびポリデオキシリボヌクレオチドの両方に好ましい(周知のDNA合成法はRNA合成にもまた有用である)。ポリリボヌクレオチドは酵素でもまた調製され得る。非天然ヌクレオ塩基もまたポリヌクレオチドに導入され得る。例えば、米国特許第7,223,833号、Katz,J.Am.Chem.Soc.,74:2238(1951)、Yamane,et al.,J.Am.Chem.Soc.,83:2599(1961)、Kosturko,et al.,Biochemistry,13:3949(1974)、Thomas,J.Am.Chem.Soc.,76:6032(1954)、Zhang,et al.,J.Am.Chem.Soc.,127:74‐75(2005)、およびZimmermann,et al.,J.Am.Chem.Soc.,124:13684‐13685(2002)を参照のこと。
ポリヌクレオチド中のヌクレオチド単位の1つ以上の糖および/または1つ以上のヌクレオチド内結合の両方が「非天然」官能基と置換される修飾されたポリヌクレオチドはナノ粒子を機能化するために企図される。1つの態様において、この実施形態はペプチド核酸(PNA)を企図する。PNA化合物において、ポリヌクレオチドの糖‐骨格はアミドを含む骨格と置換される。例えば、米国特許第5,539,082号、同第5,714,331号、および同第5,719,262号、ならびにNielsen et al.,Science,1991,254,1497‐1500を参照のこと。当該出願は本明細書に参考として組み入れられる。
開示されるポリヌクレオチドについて企図されるヌクレオチドおよび非天然ヌクレオチドの間の他の結合は米国特許第4,981,957号、同第5,118,800号、同第5,319,080号、同第5,359,044号、同第5,393,878号、同第5,446,137号、同第5,466,786号、同第5,514,785号、同第5,519,134号、同第5,567,811号、同第5,576,427号、同第5,591,722号、同第5,597,909号、同第5,610,300号、同第5,627,053号、同第5,639,873号、同第5,646,265号、同第5,658,873号、同第5,670,633号、同第5,792,747号、および同第5,700,920号、米国特許公開公報第20040219565号、国際特許公開公報WO第98/39352号およびWO第99/14226号、Mesmaeker et.al.,Current Opinion in Structural Biology5:343‐355(1995)およびSusan M.Freier and Karl‐Heinz Altmann,Nucleic Acids Research,25:4429‐4443(1997)中に示されるものを含み、当該出願は本明細書に参考として組み入れられる。
ポリヌクレオチドの特定の例は修飾された骨格または非天然ヌクレオシド内結合を含むものを含む。修飾された骨格を有するポリヌクレオチドは骨格中にリン原子を保持するものおよび骨格中にリン原子を有しないものを含む。ヌクレオシド内骨格中にリン原子を有しない修飾されたポリヌクレオチドは「ポリヌクレオチド」の意味に入ると考えられる。
リン原子を含む修飾されたポリヌクレオチド骨格は、例えば、フォスフォロチオエート、キラルフォスフォロチオエート、フォスフォロジチオエート、フォスフォトリエステル、アミノアルキルフォスフォトリエステル、3′‐アルキレンフォスフォネート、5′‐アルキレンフォスフォネートおよびキラルフォスフォネートを含むメチルおよび他のアルキルフォスフォネート、フォスフィネート、3′‐アミノフォスフォラミデートおよびアミノアルキルフォスフォラミデートを含むフォスフォラミデート、チオノフォスフォラミデート、チオノアルキルフォスフォネート、チオノアルキルフォスフォトリエスエル、通常の3′‐5′結合を有するセレノフォスフェートおよびボラノフォスフェート、これらの2′‐5′結合アナログ、ならびに1つ以上のヌクレオチド内結合が3′〜3′、5′〜5′、または2′〜2′結合である、逆の極性を有するものを含む。3′‐末端ヌクレオチド内結合での単一の3′〜3′結合を含む逆の極性を有するポリヌクレオチド、すなわち、脱塩基であり得る(そのヌクレオチドは失われる、またはその代わりにヒドロキシル基を有する)単一の逆のヌクレオシド残基もまた企図される。塩、混合塩および遊離酸形もまた企図される。
上記のリン含有結合の調製を教示する代表的な米国特許は、米国特許第3,687,808号、同第4,469,863号、同第4,476,301号、同第5,023,243号、同第5,177,196号、同第5,188,897号、同第5,264,423号、同第5,276,019号、同第5,278,302号、同第5,286,717号、同第5,321,131号、同第5,399,676号、同第5,405,939号、同第5,453,496号、同第5,455,233号、同第5,466,677号、同第5,476,925号、同第5,519,126号、同第5,536,821号、同第5,541,306号、同第5,550,111号、同第5,563,253号、同第5,571,799号、同第5,587,361号、同第5,194,599号、同第5,565,555号、同第5,527,899号、同第5,721,218号、同第5,672,697号および同第5,625,050号を含み、当該出願は本明細書に参考として組み入れられる。
リン原子を含まない修飾されたポリヌクレオチド骨格は短鎖アルキルもしくはシクロアルキルヌクレオシド内結合、混合されたヘテロ原子およびアルキルもしくはシクロアルキルヌクレオシド内結合、または1つ以上の短鎖ヘテロ原子もしくはヘテロ環状ヌクレオシド内結合により形成される骨格を有する。これらはモルフォリノ結合、シロキサン骨格、スルフィド、スルフォキシドおよびスルフォン骨格、フォルムアセチルおよびチオフォルムアセチル骨格、メチレンフォルムアセチルおよびチオフォルムアセチル骨格、リボアセチル骨格、アルケンを含む骨格、スルファメート骨格、メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ骨格、スルフォネートおよびスルフォンアミド骨格、アミド骨格、および混合されたN、O、SおよびCH2構成部分を有する他のものを有するものを含む。さらに他の実施形態において、フォスフォロチオエート骨格およびヘテロ原子骨格を有するオリゴヌクレオシドを有するポリヌクレオチドが提供され、そして米国特許第5,489,677号、および同第5,602,240号中に示される、‐CH2‐NH‐O‐CH2‐、‐CH2‐N(CH3)‐O‐CH2‐、‐CH2‐O‐N(CH3)‐CH2‐、‐CH2‐N(CH3)‐N(CH3)‐CH2‐および‐O‐N(CH3)‐CH2‐CH2‐を含む。例えば、米国特許第5,034,506号、同第5,166,315号、同第5,185,444号、同第5,214,134号、同第5,216,141号、同第5,235,033号、同第5,264,562号、同第5,264,564号、同第5,405,938号、同第5,434,257号、同第5,466,677号、同第5,470,967号、同第5,489,677号、同第5,541,307号、同第5,561,225号、同第5,596,086号、同第5,602,240号、同第5,610,289号、同第5,602,240号、同第5,608,046号、同第5,610,289号、同第5,618,704号、同第5,623,070号、同第5,663,312号、同第5,633,360号、同第5,677,437号、同第5,792,608号、同第5,646,269号および同第5,677,439号を参照のこと。当該出願はそれらの全体が本明細書に参考として組み入れられる。
さまざまな形態において、オリゴ中の2つの連続した単量体の間の結合は‐CH2‐、‐O‐、‐S‐、‐NRH‐、>C=O、>C=NRH、>C=S、‐Si(R′′)2‐、‐SO‐、‐S(O)2‐、‐P(O)2‐、‐PO(BH3)‐、‐P(O,S)‐、‐P(S)2‐、‐PO(R′′)‐、‐PO(OCH3)‐、および‐PO(NHRH)‐から選択される2〜4、好ましくは3の官能基/原子からなり、RHは水素およびC1〜4‐アルキルから選択され、そしてR′′はC1〜6‐アルキルおよびフェニルから選択される。そのような結合の例示的な例は‐CH2‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐CO‐CH2‐、‐CH2‐CHOH‐CH2‐、‐O‐CH2‐O‐、‐O‐CH2‐CH2‐、‐O‐CH2‐CH=(続く単量体への結合として使用されるときR5を含む)、‐CH2‐CH2‐O‐、‐NRH‐CH2‐CH2‐、‐CH2‐CH2‐NRH‐、‐CH2‐NRH‐CH2‐、‐O‐CH2‐CH2‐NRH‐、‐NRH‐CO‐O‐、‐NRH‐CO‐NRH‐、‐NRH‐CS‐NRH‐、‐NRH‐C(=NRH)‐NRH‐、‐NRH‐CO‐CH2‐NRH‐O‐CO‐O‐、‐O‐CO‐CH2‐O‐、‐O‐CH2‐CO‐O‐、‐CH2‐CO‐NRH‐、‐O‐CO‐NRH‐、‐NRH‐CO‐CH2‐、‐O‐CH2‐CO‐NRH‐、‐O‐CH2‐CH2‐NRH‐、‐CH=N‐O‐、‐CH2‐NRH‐O‐、‐CH2‐O‐N=(続く単量体への結合として使用されるときR5を含む)、‐CH2‐O‐NRH‐、‐CO‐NRH‐CH2‐、‐CH2‐NRH‐O‐、‐CH2‐NRH‐CO‐、‐O‐NRH‐CH2‐、‐O‐NRH、‐O‐CH2‐S‐、‐S‐CH2‐O‐、‐CH2‐CH2‐S‐、‐O‐CH2‐CH2‐S‐、‐S‐CH2‐CH=(続く単量体への結合として使用されるときR5を含む)、‐S‐CH2‐CH2‐、‐S‐CH2‐CH2‐O‐、‐S‐CH2‐CH2‐S‐、‐CH2‐S‐CH2‐、‐CH2‐SO‐CH2‐、‐CH2‐SO2‐CH2‐、‐O‐SO‐O‐、‐O‐S(O)2‐O‐、‐O‐S(O)2‐CH2‐、‐O‐S(O)2‐NRH‐、‐NRH‐S(O)2‐CH2‐、‐O‐S(O)2‐CH2‐、‐O‐P(O)2‐O‐、‐O‐P(O,S)‐O‐、‐O‐P(S)2‐O‐、‐S‐P(O)2‐O‐、‐S‐P(O,S)‐O‐、‐S‐P(S)2‐O‐、‐O‐P(O)2‐S‐、‐O‐P(O,S)‐S‐、‐O‐P(S)2‐S‐、‐S‐P(O)2‐S‐、‐S‐P(O,S)‐S‐、‐S‐P(S)2‐S‐、‐O‐PO(R′′)‐O‐、‐O‐PO(OCH3)‐O‐、‐O‐PO(OCH2CH3)‐O‐、‐O‐PO(OCH2CH2S‐R)‐O‐、‐O‐PO(BH3)‐O‐、‐O‐PO(NHRN)‐O‐、‐O‐P(O)2‐NRH H‐、‐NRH‐P(O)2‐O‐、‐O‐P(O,NRH)‐O‐、‐CH2‐P(O)2‐O‐、‐O‐P(O)2‐CH2‐、および‐O‐Si(R′′)2‐O‐であり、とりわけ、‐CH2‐CO‐NRH‐、‐CH2‐NRH‐O‐、‐S‐CH2‐O‐、‐O‐P(O)2‐O‐O‐P(‐O,S)‐O‐、‐O‐P(S)2‐O‐、‐NRH P(O)2‐O‐、‐O‐P(O,NRH)‐O‐、‐O‐PO(R′′)‐O‐、‐O‐PO(CH3)‐O‐、および‐O‐PO(NHRN)‐O‐が企図され、RHが水素およびC1〜4‐アルキルから選択され、そしてR′′がC1〜6‐アルキルおよびフェニルから選択される。さらなる例示的な例はMesmaeker et.al.,1995,Current Opinion in Structural Biology,5: 343−355およびSusan M.Freier and Karl‐Heinz Altmann,1997,Nucleic Acids Research,vol25:pp 4429‐4443中に与えられる。
ポリヌクレオチドのさらに他の修飾形は米国特許出願第20040219565号中に詳細に示され、当該出願はその全体が本明細書に参考として組み入れられる。
修飾ポリヌクレオチドは1つ以上の置換された糖基をもまた含み得る。いくつかの態様において、ポリヌクレオチドは2′位で以下のもの、OH、F、O‐、S‐もしくはN‐アルキル;O‐、S‐もしくはN‐アルケニル;O‐、S‐もしくはN‐アルキニル;またはO‐アルキル‐O‐アルキルのうちの1つを含み、そのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは置換されるまたは置換されないC1〜C10アルキルまたはC2〜C10アルケニルおよびアルキニルであり得る。他の実施形態はO[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2、およびO(CH2)nON[(CH2)nCH3]2を含み、nおよびmは1〜約10である。他のポリヌクレオチドは2′位で以下のもの、C1〜C10低アルキル、置換される低アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカリール、アラルキル、O‐アルカリールまたはO‐アラルキル、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリール、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換されるシリル、RNA切断基、レポーター基、インターカレーター、ポリヌクレオチドの薬物動態特性を改善する基またはポリヌクレオチドの薬力学的特性を改善する基、および同様の特性を有する他の置換基のうちの1つを含む。1つの態様において、修飾は2′‐メトキシエトキシ(2′‐O‐CH2CH2OCH3、2′‐O‐(2‐メトキシエチル)または2′‐MOEとしても知られる)(Martin et al.,1995,Helv.Chim.Acta,78: 486‐504)、すなわち、アルコキシアルコキシ基を含む。他の修飾は2′‐ジメチルアミノオキシエトキシ、すなわち、2′‐DMAOEとしても知られるO(CH2)2ON(CH3)2基、および2′‐ジメチルアミノエトキシエトキシ(2′‐O‐ジメチル‐アミノ‐エトキシ‐エチルまたは2′‐DMAEOEとしても本分野において知られる)、すなわち、2′‐O‐CH2‐O‐CH2‐N(CH3)2を含む。
さらに他の修飾は2′‐メトキシ(2′‐O‐CH3)、2′‐アミノプロポキシ(2′‐OCH2CH2CH2NH2)、2′‐アリル(2′‐CH2‐CH=CH2)、2′‐O‐アリル(2′‐O‐CH2‐CH=CH2)および2′‐フルオロ(2′‐F)を含む。2′‐修飾はアラビノ(上)位またはリボ(下)位であり得る。1つの態様において、2′‐アラビノ修飾は2′‐Fである。同様の修飾はポリヌクレオチド上の他の位置でも、例えば、3′末端ヌクレオチド上のまたは2′‐5′結合ポリヌクレオチド内の糖の3′位および5′末端ヌクレオチドの5′位でもまたなされ得る。ポリヌクレオチドはペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル基の如き糖ミメティックをも有し得る。例えば、米国特許第4,981,957号、同第5,118,800号、同第5,319,080号、同第5,359,044号、同第5,393,878号、同第5,446,137号、同第5,466,786号、同第5,514,785号、同第5,519,134号、同第5,567,811号、同第5,576,427号、同第5,591,722号、同第5,597,909号、同第5,610,300号、同第5,627,053号、同第5,639,873号、同第5,646,265号、同第5,658,873号、同第5,670,633号、同第5,792,747号、および同第5,700,920号を参照のこと。当該出願はそれらの全体が本明細書に参考として組み入れられる。
1つの態様において、糖の修飾は2′‐ヒドロキシル基が糖環の3′または4′炭素原子に結合されており、それにより二環状糖基を形成するLocked Nucleic Acids(LNAs)を含む。その結合は、いくつかの態様において、2′酸素原子および4′炭素原子を架橋するメチレン(‐CH2‐)n基であり、nは1または2である。LNAsおよびその調製はWO第98/39352号およびWO第99/14226号中に示され、当該出願は参考として本明細書に組み入れられる。
キメラ
ある化合物における全ての位置が一様に修飾される必要はなく、そして実際に、上記修飾のうちの1超は単一の化合物中にまたは1つのオリゴヌクレオチド内の単一のヌクレオシドでさえも導入され得る。これらの「キメラ」アンチセンス化合物は典型的に本明細書中に示される修飾を含む少なくとも1つの領域を含み、一方でそのオリゴヌクレオチドの残りの部分は「修飾されない」ままである。
ある化合物における全ての位置が一様に修飾される必要はなく、そして実際に、上記修飾のうちの1超は単一の化合物中にまたは1つのオリゴヌクレオチド内の単一のヌクレオシドでさえも導入され得る。これらの「キメラ」アンチセンス化合物は典型的に本明細書中に示される修飾を含む少なくとも1つの領域を含み、一方でそのオリゴヌクレオチドの残りの部分は「修飾されない」ままである。
いくつかの態様において、修飾はヌクレアーゼ分解に対する抵抗性の増加、細胞取り込みの増加、安定性の増加および/または標的核酸への結合アフィニティの増加を与える。他の態様において、修飾はRNA:DNAまたはRNA:RNAハイブリッドを切断することができる酵素の基質としてはたらく。例示のために、RNアーゼHはRNA:DNA二重鎖のRNA鎖を切断する細胞エンドヌクレアーゼである。RNアーゼHの活性化はそれゆえ、RNA標的の切断をもたらし、それにより遺伝子発現のオリゴヌクレオチド仲介阻害の有効性を大いに高める。RNA:RNAハイブリッドの切断は、そのような様式で、細胞およびウイルスRNAの両方を切断するRNアーゼLの如きエンドリボヌクレアーゼの活性をとおして達成され得る。RNA標的の切断はゲル電気泳動、および必要な場合、本分野において既知の関連する核酸ハイブリダイゼーション技術により日常的に検出され得る。
キメラ化合物は上記に示されるような2つ以上のオリゴヌクレオチド、修飾オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、および/またはオリゴヌクレオチドミメティックの複合構造として形成され得る。そのような化合物はハイブリッドまたはギャップマーともまた本分野で呼ばれている。例えば、米国特許第5,013,830号、同第5,149,797号、同第5,220,007号、同第5,256,775号、同第5,366,878号、同第5,403,711号、同第5,491,133号、同第5,565,350号、同第5,623,065号、同第5,652,355号、同第5,652,356号、および同第5,700,922号を参照のこと。当該出願はそれらの全体が本明細書に参考として組み入れられる。
RNA配列およびハイブリダイゼーション
いくつかの態様において、本開示は特定の核酸、例えば、表5中に開示されるようなサーチュイン遺伝子によりコードされる特定のRNAの標的化方法を提供する。その標的核酸は本分野においてまた知られるように、細胞、組織サンプルまたは生物学的流体中に存在し得る。例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2nd ed.1989)およびB.D.Hames and S.J.Higgins,Eds.,Gene Probes1(IRL Press,New York,1995)を参照のこと。
いくつかの態様において、本開示は特定の核酸、例えば、表5中に開示されるようなサーチュイン遺伝子によりコードされる特定のRNAの標的化方法を提供する。その標的核酸は本分野においてまた知られるように、細胞、組織サンプルまたは生物学的流体中に存在し得る。例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2nd ed.1989)およびB.D.Hames and S.J.Higgins,Eds.,Gene Probes1(IRL Press,New York,1995)を参照のこと。
用語「開始コドン領域」および「翻訳開始コドン領域」は翻訳開始コドンからいずれかの方向(すなわち、5′または3′)の連続的なヌクレオチドを含むmRNAまたは遺伝子の一部を言う。同様に、用語「ストップコドン領域」および「翻訳終止コドン領域」は翻訳終止コドンからいずれかの方向(すなわち、5′または3′)の連続的なヌクレオチドを含むmRNAまたは遺伝子の一部を言う。したがって、「開始コドン領域」(または「翻訳開始コドン領域」)および「ストップコドン領域」(または「翻訳終止コドン領域」)は機能化ナノ粒子上のオリゴヌクレオチドで有効に標的化され得る全ての領域である。
他の標的領域は5′非翻訳領域(5′UTR)、mRNAの5′キャップ部位および翻訳開始コドンの間のヌクレオチド(またはその遺伝子上の対応するヌクレオチド)を含む、翻訳開始コドンから5′方向のmRNAの部分、および3′非翻訳領域(3′UTR)、mRNAの翻訳終止コドンおよび3′末端の間のヌクレオチド(またはその遺伝子上の対応するヌクレオチド)を含む、翻訳終止コドンから3′方向のmRNAの部分を含む。mRNAの5′キャップ部位は5′‐5′三リン酸結合を介してmRNAの5′‐末端残基に結合されたN7‐メチル化グアノシン残基を含む。mRNAの5′キャップ領域は5′キャップ構造それ自体およびそのキャップ部位に隣接するはじめの50ヌクレオチドを含むと考えられる。
サーチュイン活性をブロックするまたは減少させる他の方法
追加の方法によりサーチュイン活性を阻害することによるウイルス産生の増加方法もまた本明細書中に開示される。例えば、ドミナントネガティブタンパク質はサーチュイン活性を阻害するために使用され得る。ドミナントネガティブタンパク質はそれらの通常の相対物の活性を妨害するタンパク質である。ドミナントネガティブタンパク質は、もはやあるタンパク質の通常の機能の全ての局面を仲介せず、そして対応する野生型タンパク質の通常の機能またはそれらが相互作用する他のタンパク質の機能もまた阻害する。ドミナントネガティブタンパク質は本分野において周知のさまざまな方法により細胞に導入され得る。
追加の方法によりサーチュイン活性を阻害することによるウイルス産生の増加方法もまた本明細書中に開示される。例えば、ドミナントネガティブタンパク質はサーチュイン活性を阻害するために使用され得る。ドミナントネガティブタンパク質はそれらの通常の相対物の活性を妨害するタンパク質である。ドミナントネガティブタンパク質は、もはやあるタンパク質の通常の機能の全ての局面を仲介せず、そして対応する野生型タンパク質の通常の機能またはそれらが相互作用する他のタンパク質の機能もまた阻害する。ドミナントネガティブタンパク質は本分野において周知のさまざまな方法により細胞に導入され得る。
1つ以上のサーチュイン遺伝子が欠損しているまたはそうでなければ部分的に、もしくは完全に不活性化されているトランスジェニック動物から単離された細胞または組織(またはニワトリの場合、卵)を用いることによるウイルス産生の増加方法もまた本明細書中に開示される。トランスジェニック動物は本分野において周知の方法により作出され得る。
細胞に1つ以上のサーチュインの発現を部分的にまたは完全に不活性化する突然変異を導入することによるウイルス産生の増加方法もまた本明細書中に開示される。細胞内の特定の標的に突然変異を方向付けるさまざまな方法、例えば、遺伝子工学で作出された亜鉛フィンガーエンドヌクレアーゼを用いることによる方法(Sander et al.,Nat Methods 8,67‐9,2011)またはTALENSを用いることによる方法(Cermak et al.,Nucl Acids Res 39,e82)は本分野において周知である。
この明細書をとおして引用される引用文献は、各引用文献が完全に示されているかのように本明細書中でおよびその引用文献それ自体の中で全て明らかにする目的のために組み入れられる。表示のために、これらの引用文献の特定の1つは本明細書中で特定の位置で引用される。特定の位置での引用文献の引用はその引用文献の教示が組み入れられる様式(単数または複数)を示す。しかしながら、特定の位置での引用文献の引用は引用される引用文献の教示の全てが全ての目的のために組み入れられる様式を限定しない。
本明細書中の単一の実施形態は本明細書中の1つ以上の他の実施形態からの1つ以上の要素で供給され得る。
それゆえ、本発明は開示される特定の実施形態に限定されず、付属の請求項、上記説明、および/または付属の図面中に示されるものにより定義される本発明の精神および範囲内である全ての改変を含むと意図されることが理解される。
実施形態の例
付記1 1つ以上のサーチュインアゴニストを含む組成物。
付記2 その1つ以上のサーチュインアゴニストがSIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6またはSIRT7のいずれか、部分集合または全ての活性を増加させる、付記1に記載の組成物。
付記3 その1つ以上のサーチュインアゴニストが小分子、核酸、タンパク質、ペプチド含有アクチベーター、CAY10602、レスベラトロール、クェルセチン、ブテイン、ピセタノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ピロロキノキサリン、オキサゾロピリジン、SRT1720、SRT1460、SRT2379およびSRT2104からなる群から選択される、付記1または2に記載の組成物。
付記4 CAY10602、レスベラトロール、クェルセチン、ブテイン、ピセタノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ピロロキノキサリン、オキサゾロピリジン、SRT1720、SRT1460、SRT2379またはSRT2104のうちの1つ以上を含む、前述の付記のいずれかに記載の組成物。
付記5 サーチュイン遺伝子発現アクチベーターを含む組成物。
付記6 サーチュインアロステリックアクチベーターを含む組成物。
付記7 そのアゴニストが小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含み、その発現アクチベーターは小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含み、そしてそのアロステリックアクチベーターは小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含む、前述の付記のいずれかに記載の組成物。
付記8 前述の付記のいずれかに記載のサーチュインアゴニスト、サーチュイン遺伝子発現アクチベーター、またはサーチュインアクチベーターのうちの少なくとも1つを含む組成物。
付記9 1つ以上のサーチュインアンタゴニストを含む組成物。
付記10 その1つ以上のサーチュインアンタゴニストがSIRT1およびSIRT2の両方の活性を減少させる、付記9に記載の組成物。
付記11 そのサーチュインアンタゴニストが小分子、核酸、タンパク質、ペプチド含有アクチベーター単独、またはカンビノール、テノビン1、テノビン6、サレルミドおよびサーチノールのうちの少なくとも1つとの組み合わせからなる群から選択される、付記9または10に記載の組成物。
付記12 1つ以上のサーチュイン遺伝子発現阻害剤を含む組成物。
付記13 1つ以上のサーチュイン競合阻害剤を含む組成物。
付記14 そのアンタゴニストは小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含み、その発現阻害剤は小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含み、そしてその競合阻害剤は小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含む、付記9〜13のいずれかに記載の組成物。
付記15 前述の付記のいずれかに記載のサーチュインアンタゴニスト、サーチュイン遺伝子発現阻害剤、またはサーチュイン競合阻害剤のうちの少なくとも1つを含む組成物。
付記16 付記1〜15のいずれかに記載の組成物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
付記17 その医薬として許容される担体はイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、ヒト血清アルブミン、緩衝液物質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩、電解質、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピローリドン、セルロース含有物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ろう、 ポリエチレングリコール、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微晶質セルロース、スクロース、タルク、炭酸マグネシウム、カオリン、非イオン性界面活性剤、食用油、生理食塩水、滅菌水、CremophorEL(登録商標)(BASF、Parsippany、N.J.)およびリン酸緩衝塩水(PBS)からなる群から選択される少なくとも1つの物質を含む、付記16に記載の医薬組成物。
付記18 付記1〜15のいずれかに記載の組成物または付記16〜17のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、疾患の治療方法。
付記19 付記1〜15のいずれかに記載の組成物または付記16〜17のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、疾患の治療方法であって、その疾患は1つ以上のウイルスにより引き起こされる、方法。
付記20 付記1〜15のいずれかに記載の組成物または付記16〜17のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、疾患の治療方法であって、その疾患は単一のウイルスにより引き起こされる、方法。
付記21 付記1〜15のいずれかに記載の組成物または付記16〜17のいずれかに記載の医薬組成物を対象に提供することを含む、疾患の治療方法であって、その疾患はHCMVにより引き起こされる、方法。
付記22 対象におけるサーチュイン遺伝子発現の誘導を含む、疾患の治療方法。
付記23 対象におけるサーチュイン遺伝子発現の阻害を含む、疾患の治療方法。
付記24 SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6またはSIRT7のうちの1つ以上の発現がそれぞれ誘導されるまたは阻害される、22または付記23に記載の方法。
付記25 ウイルスをサーチュインアゴニストと接触させることを含む、ウイルス生成の阻害方法。
付記26 そのサーチュインアゴニストがポリヒドロキシカルコン、ポリヒドロキシフラボノイド、ポリヒドロキシスチルベン、またはそれらの組み合わせである、付記25に記載の方法。
付記27 そのアゴニストが構造
またはそれらの塩もしくはエステルを有し、R1はHもしくはOHであり、そしてR2は
であるまたはR1は
であり、そしてR2はHもしくはOHであり、点線は選択的な二重結合を示し、xおよびyはそれぞれ0、1、2、3、4、または5であり、そしてx+y≧1であり、wおよびzはそれぞれ0、1、2、3、4、または5であり、そしてw+z≧1であり、そしてnおよびmはそれぞれ0、1、2、3、4、または5であり、n+m≧1である、付記25に記載の方法。
付記28 その点線は二重結合である、付記27に記載の方法。
付記29 R1がHまたはOHであり、そしてR2が
である、付記27または28に記載の方法。
付記30 R2がHまたはOHであり、そしてR1が
である、付記27または28に記載の方法。
付記31 そのサーチュインアゴニストがレスベラトロール、クェルセチン、ルチン(rutin)、ブテイン、ピセタノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、フスチン(fustin)、スルフレチン(sulfuretin)、ゲニステイン、ダイゼイン、タキシフォリン(taxifolin)、アロマデドリン(aromadedrin)、それらの組み合わせ、またはそれらの塩もしくはエステルである、付記25に記載の方法。
付記32 そのサーチュインアゴニストがCAY10602、ピロロキノキサリン、オキサゾロピリジン、SRT1720、SRT1460、SRT2379、SRT2104またはGSK184072である、付記25に記載の方法。
付記33 そのサーチュインアゴニストが3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐クロロ‐トランス‐スチルベン、ジピリダモール、3,5‐ジヒドロキシ‐4′エチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐イソプロピル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐メチル‐トランス‐スチルベン、レスベラトロール、3,5‐ジヒドロキシ‐4′チオメチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐カルボメトキシ‐トランス‐スチルベン、イソリキリチゲニン、3,5‐ジヒドロ‐4′ニトロ‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′アジド‐トランス‐スチルベン、ピセタノール、3‐メトキシ‐5‐ヒドロキシ‐4′アセトアミド‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′アセトキシ‐トランス‐スチルベン、ピノシルビン、フィセチン、(E)‐1‐(3,5‐ジヒドロフェニル)‐2‐(4‐ピリジル)エテン、(E)‐1‐(3,5‐ジヒドロフェニル)‐2‐(2‐ナフチル)エテン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐アセトアミド‐トランス‐スチルベン、ブテイン、クェルセチン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐チオエチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′カルボキシ‐トランス‐スチルベン、3,4′‐ジヒドロキシ‐5‐アセトキシ‐トランス‐スチルベン、またはそれらの組み合わせである、付記25に記載の方法。
付記34 そのサーチュインアゴニストがトランス‐スチルベン、シス‐スチルベン、レスベラトロール、ピセタノール、ラポンチン、デオキシラポンチン、ブテイン、カルコン、イソリキリチゲニン、ブテイン、4,2′,4′‐トリヒドロキシカルコン、3,4,2′,4′,6′‐ペンタヒドロキシカルコン、フラボン、モリン、フィセチン、ルテオリン、クェルセチン、ケンプフェロール、アピゲニン、ゴシペチン、ミリセチン、6‐ヒドロキシアピゲニン、5‐ヒドロキシフラボン、5,7,3′,4′,5′‐ペンタヒドロキシフラボン、3,7,3′,4′,5′‐ペンタヒドロキシフラボン、3,6,3′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、7,3′,4′,5′‐テトラヒドロキシフラボン、3,6,2′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、7,4′‐ジヒドロキシフラボン、7,8,3′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、3,6,2′,3′‐テトラヒドロキシフラボン、4′‐ヒドロキシフラボン、5‐ヒドロキシフラボン、5,4′‐ジヒドロキシフラボン、5,7‐ジヒドロキシフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、ナリンゲニン、フラバノン、3,5,7,3′,4′‐ペンタヒドロキシフラバノン、塩化ペラルゴニジン、塩化シアニジン、塩化デルフィニジン、(−)‐エピカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(−)‐カテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(−)‐ガロカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′,5′)、(+)‐カテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(+)‐エピカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、ヒノキチオール(b‐ツジャプリシン、2‐ヒドロキシ‐4‐イソプロピル‐2,4,6‐シクロヘプタトリエン‐1‐オン)、L‐(+)‐エルゴチオネイン((S)‐a‐カルボキシ‐2,3‐ジヒドロ‐N,N,N‐トリメチル‐2‐チオキソ‐1H‐イミダゾール4‐エタナム‐イニウム分子内塩)、コーヒー酸フェニルエステル、MCI‐186(3‐メチル‐1‐フェニル‐2‐ピラゾリン‐5‐オン)、HBED(N,N′‐ジ‐(2‐ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン‐N,N′‐ジ酢酸 水)、アンブロキソール(トランス‐4‐(2‐アミノ‐3,5‐ジブロモベンジルアミノ)シクロヘキサン‐HCl、およびU‐83836E((−)‐2‐((4‐(2,6‐ジ‐1‐ピロリジニル‐4‐ピリミジニル)‐1‐ピペラジニル)m‐エチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2,5,7,8‐テトラメチル‐2H‐1‐ベンゾピラン‐6‐オール 2水)、ベータ‐1′‐5‐メチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボース、ベータ‐D‐1′‐5‐メチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボフラノシド、ベータ‐1′‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2′‐デ‐オキシリボース、またはベータ‐D‐1′‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボフラノシド、ジピリダモール、ZM 336372(3‐(ジメチルアミノ)‐N‐[3‐[(4‐ヒドロキシベンゾイル)‐アミノ]‐4‐メチルフェニル]ベンザミド)、カンプトテシン、クメストロール、ノルジヒドログアイアレチン酸、エスクレチン、SRT‐1720(サートリス)、SRT‐1460(サートリス)、SRT‐2183(サートリス)、それらのアナログ、またはそれらの組み合わせである、付記25に記載の方法。
付記35 そのサーチュインがSIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、またはそれらの組み合わせである、付記25〜34のいずれか1つに記載の方法。
付記36 そのアゴニストが1つのサーチュインのみを活性化する、付記25〜35のいずれか1つに記載の方法。
付記37 その接触がウイルス感染を患う対象にそのアゴニストを投与することを含む、付記25〜36のいずれか1つに記載の方法。
付記38 その対象はヒトである、付記37に記載の方法。
付記39 そのウイルスはHCMVである、付記25〜38のいずれか1つに記載の方法。
付記40 そのウイルスをSIRT1/SIRT2二重阻害剤と接触させることを含む、ウイルス生成の阻害方法。
付記41 そのSIRT1/SIRT2二重阻害剤がカンビノール、サレルミド、テノビン‐6、テノビン‐1、またはそれらの組み合わせである、付記40に記載の方法。
付記42 そのウイルスはウイルス複製中にp53を不活性化する、付記40または41に記載の方法。
付記43 そのウイルスはHCMVである、付記40〜42のいずれか1つに記載の方法。
付記44 そのウイルスはヒトパピローマウイルス、HSV1、Ad5、A型インフルエンザ、ヒトアデノウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、またはHIVである、付記40〜42のいずれか1つに記載の方法。
付記45 そのウイルスはアデノウイルス科(p53不活性化タンパク質としてE1B‐55Kを有するアデノウイルス)、ヘパドナウイルス科(p53不活性化タンパク質としてXタンパク質を有するHBV)、ヘルペスウイルス科(p53不活性化タンパク質としてLMP1を有するEBV、p53不活性化タンパク質としてICP0を有するHSV‐1、p53不活性化タンパク質としてIE1を有するHCMV、p53不活性化タンパク質としてLANAを有するKSHV)、フラビウイルス科(p53不活性化タンパク質としてNS5Aを有するHCV)、オルトミクソウイルス科(p53不活性化タンパク質としてNS1を有するA型インフルエンザ)、パピローマウイルス科(p53不活性化タンパク質としてE6を有するHPV)、ポリオーマウイルス科(p53不活性化タンパク質としてラージT‐抗原を有するSV40、p53不活性化タンパク質としてラージT‐抗原を有するJCウイルス、p53不活性化タンパク質としてラージT‐抗原を有するBKウイルス)、またはレトロウイルス科(p53不活性化タンパク質としてTatを有するHIV)である、付記40〜42のいずれか1つに記載の方法。
付記46 そのウイルスを第2の剤と接触させることをさらに含む、付記25〜45のいずれか1つに記載の方法。
付記47 その第2の剤が第2のSIRT1/SIRT2二重阻害剤または第2のサーチュインアゴニストである、付記46に記載の方法。
付記48 その第2の剤が抗ウイルス剤である、付記46に記載の方法。
付記49 その抗ウイルス剤がアシクロビル、ドコサノール、リバリビン、インターフェロン等、酢酸セルロース、カーボポールおよびカラゲナン、プレコナリル、アマンチジン、リマンチジン、フォミビルセン、ジドブジン、ラミブジン、ザナミビル、オセルタミビル、ブリブジン、アバカビル、アデフォビル、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、シドフォビル、コンビビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォサムプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、ガンシクロビル、ガルダシル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、mk‐0518、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオシドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、ポドフィロトキシン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、モルフォリノオリゴヌクレオチド、リボザイム、プロテアーゼ阻害剤、アセンブリー阻害剤(例えば、リファムピシン)、ジドブジン、またはそれらの組み合わせである、付記48に記載の方法。
実施形態の例
付記1 1つ以上のサーチュインアゴニストを含む組成物。
付記2 その1つ以上のサーチュインアゴニストがSIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6またはSIRT7のいずれか、部分集合または全ての活性を増加させる、付記1に記載の組成物。
付記3 その1つ以上のサーチュインアゴニストが小分子、核酸、タンパク質、ペプチド含有アクチベーター、CAY10602、レスベラトロール、クェルセチン、ブテイン、ピセタノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ピロロキノキサリン、オキサゾロピリジン、SRT1720、SRT1460、SRT2379およびSRT2104からなる群から選択される、付記1または2に記載の組成物。
付記4 CAY10602、レスベラトロール、クェルセチン、ブテイン、ピセタノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、ピロロキノキサリン、オキサゾロピリジン、SRT1720、SRT1460、SRT2379またはSRT2104のうちの1つ以上を含む、前述の付記のいずれかに記載の組成物。
付記5 サーチュイン遺伝子発現アクチベーターを含む組成物。
付記6 サーチュインアロステリックアクチベーターを含む組成物。
付記7 そのアゴニストが小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含み、その発現アクチベーターは小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含み、そしてそのアロステリックアクチベーターは小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含む、前述の付記のいずれかに記載の組成物。
付記8 前述の付記のいずれかに記載のサーチュインアゴニスト、サーチュイン遺伝子発現アクチベーター、またはサーチュインアクチベーターのうちの少なくとも1つを含む組成物。
付記9 1つ以上のサーチュインアンタゴニストを含む組成物。
付記10 その1つ以上のサーチュインアンタゴニストがSIRT1およびSIRT2の両方の活性を減少させる、付記9に記載の組成物。
付記11 そのサーチュインアンタゴニストが小分子、核酸、タンパク質、ペプチド含有アクチベーター単独、またはカンビノール、テノビン1、テノビン6、サレルミドおよびサーチノールのうちの少なくとも1つとの組み合わせからなる群から選択される、付記9または10に記載の組成物。
付記12 1つ以上のサーチュイン遺伝子発現阻害剤を含む組成物。
付記13 1つ以上のサーチュイン競合阻害剤を含む組成物。
付記14 そのアンタゴニストは小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含み、その発現阻害剤は小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含み、そしてその競合阻害剤は小分子、核酸、タンパク質、またはペプチドのうちの少なくとも1つを含む、付記9〜13のいずれかに記載の組成物。
付記15 前述の付記のいずれかに記載のサーチュインアンタゴニスト、サーチュイン遺伝子発現阻害剤、またはサーチュイン競合阻害剤のうちの少なくとも1つを含む組成物。
付記16 付記1〜15のいずれかに記載の組成物および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
付記17 その医薬として許容される担体はイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、ヒト血清アルブミン、緩衝液物質、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩、電解質、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピローリドン、セルロース含有物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ろう、 ポリエチレングリコール、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、微晶質セルロース、スクロース、タルク、炭酸マグネシウム、カオリン、非イオン性界面活性剤、食用油、生理食塩水、滅菌水、CremophorEL(登録商標)(BASF、Parsippany、N.J.)およびリン酸緩衝塩水(PBS)からなる群から選択される少なくとも1つの物質を含む、付記16に記載の医薬組成物。
付記18 付記1〜15のいずれかに記載の組成物または付記16〜17のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、疾患の治療方法。
付記19 付記1〜15のいずれかに記載の組成物または付記16〜17のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、疾患の治療方法であって、その疾患は1つ以上のウイルスにより引き起こされる、方法。
付記20 付記1〜15のいずれかに記載の組成物または付記16〜17のいずれかに記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、疾患の治療方法であって、その疾患は単一のウイルスにより引き起こされる、方法。
付記21 付記1〜15のいずれかに記載の組成物または付記16〜17のいずれかに記載の医薬組成物を対象に提供することを含む、疾患の治療方法であって、その疾患はHCMVにより引き起こされる、方法。
付記22 対象におけるサーチュイン遺伝子発現の誘導を含む、疾患の治療方法。
付記23 対象におけるサーチュイン遺伝子発現の阻害を含む、疾患の治療方法。
付記24 SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6またはSIRT7のうちの1つ以上の発現がそれぞれ誘導されるまたは阻害される、22または付記23に記載の方法。
付記25 ウイルスをサーチュインアゴニストと接触させることを含む、ウイルス生成の阻害方法。
付記26 そのサーチュインアゴニストがポリヒドロキシカルコン、ポリヒドロキシフラボノイド、ポリヒドロキシスチルベン、またはそれらの組み合わせである、付記25に記載の方法。
付記27 そのアゴニストが構造
であるまたはR1は
であり、そしてR2はHもしくはOHであり、点線は選択的な二重結合を示し、xおよびyはそれぞれ0、1、2、3、4、または5であり、そしてx+y≧1であり、wおよびzはそれぞれ0、1、2、3、4、または5であり、そしてw+z≧1であり、そしてnおよびmはそれぞれ0、1、2、3、4、または5であり、n+m≧1である、付記25に記載の方法。
付記28 その点線は二重結合である、付記27に記載の方法。
付記29 R1がHまたはOHであり、そしてR2が
である、付記27または28に記載の方法。
付記30 R2がHまたはOHであり、そしてR1が
である、付記27または28に記載の方法。
付記31 そのサーチュインアゴニストがレスベラトロール、クェルセチン、ルチン(rutin)、ブテイン、ピセタノール、イソリキリチゲニン、フィセチン、フスチン(fustin)、スルフレチン(sulfuretin)、ゲニステイン、ダイゼイン、タキシフォリン(taxifolin)、アロマデドリン(aromadedrin)、それらの組み合わせ、またはそれらの塩もしくはエステルである、付記25に記載の方法。
付記32 そのサーチュインアゴニストがCAY10602、ピロロキノキサリン、オキサゾロピリジン、SRT1720、SRT1460、SRT2379、SRT2104またはGSK184072である、付記25に記載の方法。
付記33 そのサーチュインアゴニストが3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐クロロ‐トランス‐スチルベン、ジピリダモール、3,5‐ジヒドロキシ‐4′エチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐イソプロピル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐メチル‐トランス‐スチルベン、レスベラトロール、3,5‐ジヒドロキシ‐4′チオメチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐カルボメトキシ‐トランス‐スチルベン、イソリキリチゲニン、3,5‐ジヒドロ‐4′ニトロ‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′アジド‐トランス‐スチルベン、ピセタノール、3‐メトキシ‐5‐ヒドロキシ‐4′アセトアミド‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′アセトキシ‐トランス‐スチルベン、ピノシルビン、フィセチン、(E)‐1‐(3,5‐ジヒドロフェニル)‐2‐(4‐ピリジル)エテン、(E)‐1‐(3,5‐ジヒドロフェニル)‐2‐(2‐ナフチル)エテン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐アセトアミド‐トランス‐スチルベン、ブテイン、クェルセチン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′‐チオエチル‐トランス‐スチルベン、3,5‐ジヒドロキシ‐4′カルボキシ‐トランス‐スチルベン、3,4′‐ジヒドロキシ‐5‐アセトキシ‐トランス‐スチルベン、またはそれらの組み合わせである、付記25に記載の方法。
付記34 そのサーチュインアゴニストがトランス‐スチルベン、シス‐スチルベン、レスベラトロール、ピセタノール、ラポンチン、デオキシラポンチン、ブテイン、カルコン、イソリキリチゲニン、ブテイン、4,2′,4′‐トリヒドロキシカルコン、3,4,2′,4′,6′‐ペンタヒドロキシカルコン、フラボン、モリン、フィセチン、ルテオリン、クェルセチン、ケンプフェロール、アピゲニン、ゴシペチン、ミリセチン、6‐ヒドロキシアピゲニン、5‐ヒドロキシフラボン、5,7,3′,4′,5′‐ペンタヒドロキシフラボン、3,7,3′,4′,5′‐ペンタヒドロキシフラボン、3,6,3′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、7,3′,4′,5′‐テトラヒドロキシフラボン、3,6,2′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、7,4′‐ジヒドロキシフラボン、7,8,3′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、3,6,2′,3′‐テトラヒドロキシフラボン、4′‐ヒドロキシフラボン、5‐ヒドロキシフラボン、5,4′‐ジヒドロキシフラボン、5,7‐ジヒドロキシフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、ナリンゲニン、フラバノン、3,5,7,3′,4′‐ペンタヒドロキシフラバノン、塩化ペラルゴニジン、塩化シアニジン、塩化デルフィニジン、(−)‐エピカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(−)‐カテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(−)‐ガロカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′,5′)、(+)‐カテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(+)‐エピカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、ヒノキチオール(b‐ツジャプリシン、2‐ヒドロキシ‐4‐イソプロピル‐2,4,6‐シクロヘプタトリエン‐1‐オン)、L‐(+)‐エルゴチオネイン((S)‐a‐カルボキシ‐2,3‐ジヒドロ‐N,N,N‐トリメチル‐2‐チオキソ‐1H‐イミダゾール4‐エタナム‐イニウム分子内塩)、コーヒー酸フェニルエステル、MCI‐186(3‐メチル‐1‐フェニル‐2‐ピラゾリン‐5‐オン)、HBED(N,N′‐ジ‐(2‐ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン‐N,N′‐ジ酢酸 水)、アンブロキソール(トランス‐4‐(2‐アミノ‐3,5‐ジブロモベンジルアミノ)シクロヘキサン‐HCl、およびU‐83836E((−)‐2‐((4‐(2,6‐ジ‐1‐ピロリジニル‐4‐ピリミジニル)‐1‐ピペラジニル)m‐エチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2,5,7,8‐テトラメチル‐2H‐1‐ベンゾピラン‐6‐オール 2水)、ベータ‐1′‐5‐メチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボース、ベータ‐D‐1′‐5‐メチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボフラノシド、ベータ‐1′‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2′‐デ‐オキシリボース、またはベータ‐D‐1′‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボフラノシド、ジピリダモール、ZM 336372(3‐(ジメチルアミノ)‐N‐[3‐[(4‐ヒドロキシベンゾイル)‐アミノ]‐4‐メチルフェニル]ベンザミド)、カンプトテシン、クメストロール、ノルジヒドログアイアレチン酸、エスクレチン、SRT‐1720(サートリス)、SRT‐1460(サートリス)、SRT‐2183(サートリス)、それらのアナログ、またはそれらの組み合わせである、付記25に記載の方法。
付記35 そのサーチュインがSIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7、またはそれらの組み合わせである、付記25〜34のいずれか1つに記載の方法。
付記36 そのアゴニストが1つのサーチュインのみを活性化する、付記25〜35のいずれか1つに記載の方法。
付記37 その接触がウイルス感染を患う対象にそのアゴニストを投与することを含む、付記25〜36のいずれか1つに記載の方法。
付記38 その対象はヒトである、付記37に記載の方法。
付記39 そのウイルスはHCMVである、付記25〜38のいずれか1つに記載の方法。
付記40 そのウイルスをSIRT1/SIRT2二重阻害剤と接触させることを含む、ウイルス生成の阻害方法。
付記41 そのSIRT1/SIRT2二重阻害剤がカンビノール、サレルミド、テノビン‐6、テノビン‐1、またはそれらの組み合わせである、付記40に記載の方法。
付記42 そのウイルスはウイルス複製中にp53を不活性化する、付記40または41に記載の方法。
付記43 そのウイルスはHCMVである、付記40〜42のいずれか1つに記載の方法。
付記44 そのウイルスはヒトパピローマウイルス、HSV1、Ad5、A型インフルエンザ、ヒトアデノウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、またはHIVである、付記40〜42のいずれか1つに記載の方法。
付記45 そのウイルスはアデノウイルス科(p53不活性化タンパク質としてE1B‐55Kを有するアデノウイルス)、ヘパドナウイルス科(p53不活性化タンパク質としてXタンパク質を有するHBV)、ヘルペスウイルス科(p53不活性化タンパク質としてLMP1を有するEBV、p53不活性化タンパク質としてICP0を有するHSV‐1、p53不活性化タンパク質としてIE1を有するHCMV、p53不活性化タンパク質としてLANAを有するKSHV)、フラビウイルス科(p53不活性化タンパク質としてNS5Aを有するHCV)、オルトミクソウイルス科(p53不活性化タンパク質としてNS1を有するA型インフルエンザ)、パピローマウイルス科(p53不活性化タンパク質としてE6を有するHPV)、ポリオーマウイルス科(p53不活性化タンパク質としてラージT‐抗原を有するSV40、p53不活性化タンパク質としてラージT‐抗原を有するJCウイルス、p53不活性化タンパク質としてラージT‐抗原を有するBKウイルス)、またはレトロウイルス科(p53不活性化タンパク質としてTatを有するHIV)である、付記40〜42のいずれか1つに記載の方法。
付記46 そのウイルスを第2の剤と接触させることをさらに含む、付記25〜45のいずれか1つに記載の方法。
付記47 その第2の剤が第2のSIRT1/SIRT2二重阻害剤または第2のサーチュインアゴニストである、付記46に記載の方法。
付記48 その第2の剤が抗ウイルス剤である、付記46に記載の方法。
付記49 その抗ウイルス剤がアシクロビル、ドコサノール、リバリビン、インターフェロン等、酢酸セルロース、カーボポールおよびカラゲナン、プレコナリル、アマンチジン、リマンチジン、フォミビルセン、ジドブジン、ラミブジン、ザナミビル、オセルタミビル、ブリブジン、アバカビル、アデフォビル、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、シドフォビル、コンビビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォサムプレナビル、フォスカルネット、フォスフォネット、ガンシクロビル、ガルダシル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、mk‐0518、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオシドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、ポドフィロトキシン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、モルフォリノオリゴヌクレオチド、リボザイム、プロテアーゼ阻害剤、アセンブリー阻害剤(例えば、リファムピシン)、ジドブジン、またはそれらの組み合わせである、付記48に記載の方法。
Claims (57)
- ウイルス感染細胞を2つ以上のサーチュインの1つ以上の阻害剤と接触させることを含む、ウイルス生成の阻害方法であって、前記サーチュインがSIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、およびSIRT7から選択される、方法。
- 前記1つの阻害剤が2つ以上のサーチュインを阻害する、請求項1に記載の方法。
- 前記1つの阻害剤が1つのサーチュインを阻害し、第2の阻害剤が第2のサーチュインを阻害する、請求項1に記載の方法。
- SIRT1が阻害される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- SIRT2が阻害される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- SIRT3が阻害される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- SIRT4が阻害される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- SIRT5が阻害される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- SIRT6が阻害される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- SIRT7が阻害される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- ウイルス感染細胞をSIRT1阻害剤およびSIRT2阻害剤と接触させることを含む、ウイルス生成の阻害方法。
- 前記SIRT1阻害剤および前記SIRT2阻害剤が二重SIRT1/SIRT2阻害剤である、請求項11に記載の方法。
- 前記二重SIRT1/SIRT2阻害剤がスラミン(suramin)でない、請求項12に記載の方法。
- 前記二重SIRT1/SIRT2阻害剤がカンビノール(cambinol)、サレルミド(salermide)、テノビン(tenovin)‐6、テノビン‐1、またはそれらの組み合わせである、請求項12に記載の方法。
- 前記SIRT1阻害剤および前記SIRT2阻害剤のそれぞれが、段落[0051]〜[0066]中に開示される化合物のうちの1つ以上である、請求項11に記載の方法。
- 前記SIRT2阻害剤がB2である、請求項15に記載の方法。
- 前記SIRT2阻害剤がAGK2である、請求項15に記載の方法。
- 前記SIRT2阻害剤がBML‐266である、請求項15に記載の方法。
- 前記SIRT1阻害剤がEX‐527である、請求項15〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SIRT1阻害剤が(S)‐35である、請求項15〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウイルスがHCMV、ヒトパピローマウイルス、HSV1、A型インフルエンザ、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、またはHIVである、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ウイルスがアデノウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、フラビウイルス科、オルトミクソウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオーマウイルス科、またはレトロウイルス科である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞をSIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、およびSIRT7アゴニストのうちの1つ以上と接触させることをさらに含む、請求項11〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アゴニストがトランス‐スチルベン、シス‐スチルベン、レスベラトロール(resveratrol)、ピセタノール(piceatannol)、ラポンチン(rhapontin)、デオキシラポンチン(deoxyrhapontin)、ブテイン(butein)、カルコン、イソリキリチゲニン(isoliquirtigen)、ブテイン、4,2′,4′‐トリヒドロキシカルコン、3,4,2′,4′,6′‐ペンタヒドロキシカルコン、フラボン、モリン(morin)、フィセチン(fisetin)、ルテオリン(luteolin)、クェルセチン(quercetin)、ケンプフェロール(kaempferol)、アピゲニン(apigenin)、ゴシペチン(gossypetin)、ミリセチン(myricetin)、6‐ヒドロキシアピゲニン、5‐ヒドロキシフラボン、5,7,3′,4′,5′‐ペンタヒドロキシフラボン、3,7,3′,4′,5′‐ペンタヒドロキシフラボン、3,6,3′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、7,3′,4′,5′‐テトラヒドロキシフラボン、3,6,2′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、7,4′‐ジヒドロキシフラボン、7,8,3′,4′‐テトラヒドロキシフラボン、3,6,2′,3′‐テトラヒドロキシフラボン、4′‐ヒドロキシフラボン、5‐ヒドロキシフラボン、5,4′‐ジヒドロキシフラボン、5,7‐ジヒドロキシフラボン、ダイゼイン(daidzein)、ゲニステイン(genistein)、ナリンゲニン(naringenin)、フラバノン、3,5,7,3′,4′‐ペンタヒドロキシフラバノン、塩化ペラルゴニジン(pelargonidin chloride)、塩化シアニジン(cyanidin chloride)、塩化デルフィニジン(delphinidin chloride)、(−)‐エピカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(−)‐カテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(−)‐ガロカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′,5′)、(+)‐カテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、(+)‐エピカテキン(ヒドロキシ部位:3,5,7,3′,4′)、ヒノキチオール(b‐ツジャプリシン(b‐Thujaplicin)、2‐ヒドロキシ‐4‐イソプロピル‐2,4,6‐シクロヘプタトリエン‐1‐オン)、L‐(+)‐エルゴチオネイン(Ergothioneine)((S)‐a‐カルボキシ‐2,3‐ジヒドロ‐N,N,N‐トリメチル‐2‐チオキソ‐1H‐イミダゾール4‐エタナム‐イニウム分子内塩)、コーヒー酸フェニルエステル、MCI‐186(3‐メチル‐1‐フェニル‐2‐ピラゾリン‐5‐オン)、HBED(N,N′‐ジ‐(2‐ヒドロキシベンジル)エチレンジアミン‐N,N′‐ジ酢酸 水)、アンブロキソール(Ambroxol)(トランス‐4‐(2‐アミノ‐3,5‐ジブロモベンジルアミノ)シクロヘキサン‐HCl、およびU‐83836E((−)‐2‐((4‐(2,6‐ジ‐1‐ピロリジニル‐4‐ピリミジニル)‐1‐ピペラジニル)m‐エチル)‐3,4‐ジヒドロ‐2,5,7,8‐テトラメチル‐2H‐1‐ベンゾピラン‐6‐オール 2水)、ベータ‐1′‐5‐メチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボース、ベータ‐D‐1′‐5‐メチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボフラノシド、ベータ‐1′‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2′‐デ‐オキシリボース、またはベータ‐D‐1′‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2′‐デオキシリボフラノシド、ジピリダモール(dipyridamole)、ZM336372(3‐(ジメチルアミノ)‐N‐[3‐[(4‐ヒドロキシベンゾイル)‐アミノ]‐4‐メチルフェニル]ベンザミド)、カンプトテシン(camptothecin)、クメストロール(coumestrol)、ノルジヒドログアイアレチン酸(nordihydroguaiaretic acid)、エスクレチン(esculetin)、SRT‐1720(サートリス(Sirtris))、SRT‐1460(サートリス)、SRT‐2183(サートリス)、それらのアナログ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記ウイルスを第2の剤と接触させることをさらに含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の剤が抗ウイルス剤である、請求項25に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤がアシクロビル(acyclovir)、ドコサノール(docosanol)、リバリビン(ribarivin)、インターフェロン等、酢酸セルロース、カーボポール(carbopol)およびカラゲナン(carrageenan)、プレコナリル(pleconaril)、アマンチジン(amantidine)、リマンチジン(rimantidine)、フォミビルセン(fomivirsen)、ジドブジン(zidovudine)、ラミブジン(lamivudine)、ザナミビル(zanamivir)、オセルタミビル(oseltamivir)、ブリブジン(brivudine)、アバカビル(abacavir)、アデフォビル(adefovir)、アンプレナビル(amprenavir)、アルビドール(arbidol)、アタザナビル(atazanavir)、アトリプラ(atripla)、シドフォビル(cidofovir)、コンビビル(combivir)、エドクスジン(edoxudine)、エファビレンツ(efavirenz)、エムトリシタビン(emtricitabine)、エンフビルチド(enfuvirtide)、エンテカビル(entecavir)、ファムシクロビル(famciclovir)、フォサムプレナビル(fosamprenavir)、フォスカルネット(foscarnet)、フォスフォネット(fosfonet)、ガンシクロビル(ganciclovir)、ガルダシル(gardasil)、イバシタビン(ibacitabine)、イムノビル(imunovir)、イドクスウリジン(idoxuridine)、イミキモド(imiquimod)、インジナビル(indinavir)、イノシン(inosine)、インテグラーゼ阻害剤、ラミブジン(lamivudine)、ロピナビル(lopinavir)、ロビリド(loviride)、mk‐0518、マラビロク(maraviroc)、モロキシジン(moroxydine)、ネルフィナビル(nelfinavir)、ネビラピン(nevirapine)、ネキサビル(nexavir)、ヌクレオチドおよび/またはヌクレオシドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル(penciclovir)、ペラミビル(peramivir)、ポドフィロトキシン(podophyllotoxin)、リマンタジン(rimantadine)、リトナビル(ritonavir)、サキナビル(saquinavir)、スタブジン(stavudine)、テノフォビル(tenofovir)、テノフォビルジソプロキシル(tenofovir disoproxil)、チプラナビル(tipranavir)、トリフルリジン(trifluridine)、トリジビル(trizivir)、トロマンタジン(tromantadine)、ツルバダ(truvada)、バラシクロビル(valaciclovir)、バルガンシクロビル(valganciclovir)、ビクリビロク(vicriviroc)、ビダラビン(vidarabine)、ビラミジン(viramidine)、ザルシタビン(zalcitabine)、モルフォリノオリゴヌクレオチド、リボザイム、プロテアーゼ阻害剤、アセンブリー阻害剤(例えば、リファムピシン(rifampicin))、ジドブジン、またはそれらの組み合わせである、請求項26に記載の方法。
- 前記抗ウイルス剤がオセルタミビルである、請求項26に記載の方法。
- 前記細胞が腫瘍細胞である、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞がHCMVに感染している、請求項29に記載の方法。
- 前記2つ以上のサーチュインが、前記2つ以上のサーチュインのうちの少なくとも1つの遺伝子発現を阻害することにより阻害される、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子が表5中に列挙されるサーチュイン遺伝子から選択される、請求項31に記載の方法。
- サーチュイン遺伝子発現が、前記細胞を表3A中に示されるオリゴヌクレオチドと接触させることにより阻害される、請求項31または32に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子発現が、前記細胞を表3A中に示される配列を含むオリゴヌクレオチドと接触させることにより阻害される、請求項31または32に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子発現が、前記細胞を表4中に示されるオリゴヌクレオチドと接触させることにより阻害される、請求項31または32に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子発現が、前記細胞を表4中に示される配列を含むオリゴヌクレオチドと接触させることにより阻害される、請求項31または32に記載の方法。
- 前記接触がインビトロである、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触がインビボである、請求項1〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記接触が前記1つ以上の阻害剤を対象に投与することを含む、請求項38に記載の方法。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項39に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項40に記載の方法。
- 前記SIRT1阻害剤および前記SIRT2阻害剤が同時に投与される、請求項39〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SIRT1阻害剤および前記SIRT2阻害剤が共に調剤される、請求項42に記載の方法。
- 前記SIRT1阻害剤および前記SIRT2阻害剤が連続して投与される、請求項39〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SIRT1阻害剤が前記SIRT2阻害剤の前に投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記SIRT1阻害剤が前記SIRT2阻害剤の後に投与される、請求項44に記載の方法。
- ウイルス感染細胞においてサーチュイン遺伝子発現を阻害することを含む、ウイルス生成の増加方法。
- 前記サーチュイン遺伝子が表5中に列挙されるサーチュイン遺伝子から選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子がSIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、およびSIRT7から選択されるサーチュインを発現する、請求項47または48に記載の方法。
- 前記サーチュインがSIRT1またはSIRT2でない、請求項47に記載の方法。
- サーチュイン遺伝子発現が、前記細胞を表3A中に示されるオリゴヌクレオチドと接触させることにより阻害される、請求項47〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子発現が、前記細胞を表4中に示されるオリゴヌクレオチドと接触させることにより阻害される、請求項47〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子発現が、前記細胞を表3A中に示される配列を含むオリゴヌクレオチドと接触させることにより阻害される、請求項47〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子発現が、前記細胞を表4中に示される配列を含むオリゴヌクレオチドと接触させることにより阻害される、請求項47〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子発現が、前記細胞をドミナントネガティブサーチュイン遺伝子、コード配列またはタンパク質と接触させることにより阻害される、請求項47〜52に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子発現がトランスジェニック動物からの細胞において阻害される、請求項47〜52に記載の方法。
- 前記サーチュイン遺伝子発現が培養細胞内での突然変異性不活性化により阻害される、請求項47〜52に記載の方法。
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