JP2015523854A - Smn遺伝子ファミリー発現を調節するための組成物及び方法 - Google Patents
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/343—Spatial arrangement of the modifications having patterns, e.g. ==--==--==--
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3517—Marker; Tag
Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)に従い、2013年3月14日に提出された「COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING SMN GENE FAMILY EXPRESSION」と題する米国仮特許出願第61/785,529号明細書;2012年10月27日に提出された「COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING SMN GENE FAMILY EXPRESSION」と題する米国仮特許出願第61/719,394号明細書;及び2012年5月16日に提出された「COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING SMN GENE FAMILY EXPRESSION」と題する米国仮特許出願第61/647,858号明細書の利益を請求する。尚、これら出願は全て、その全内容を参照により本明細書に組み込むものとする。
(a)(X)Xxxxxx、(X)xXxxxx、(X)xxXxxx、(X)xxxXxx、(X)xxxxXx及び(X)xxxxxX、
(b)(X)XXxxxx、(X)XxXxxx、(X)XxxXxx、(X)XxxxXx、(X)XxxxxX、(X)xXXxxx、(X)xXxXxx、(X)xXxxXx、(X)xXxxxX、(X)xxXXxx、(X)xxXxXx、(X)xxXxxX、(X)xxxXXx、(X)xxxXxX及び(X)xxxxXX、
(c)(X)XXXxxx、(X)xXXXxx、(X)xxXXXx、(X)xxxXXX、(X)XXxXxx、(X)XXxxXx、(X)XXxxxX、(X)xXXxXx、(X)xXXxxX、(X)xxXXxX、(X)XxXXxx、(X)XxxXXx、(X)XxxxXX、(X)xXxXXx、(X)xXxxXX、(X)xxXxXX、(X)xXxXxX及び(X)XxXxXx、
(d)(X)xxXXX、(X)xXxXXX、(X)xXXxXX、(X)xXXXxX、(X)xXXXXx、(X)XxxXXXX、(X)XxXxXX、(X)XxXXxX、(X)XxXXx、(X)XXxxXX、(X)XXxXxX、(X)XXxXXx、(X)XXXxxX、(X)XXXxXx、及び(X)XXXXxx、
(e)(X)xXXXXX、(X)XxXXXX、(X)XXxXXX、(X)XXXxXX、(X)XXXXxX及び(X)XXXXXx、並びに
(f)XXXXXX、XxXXXXX、XXxXXXX、XXXxXXX、XXXXxXX、XXXXXxX及びXXXXXXx
からなる群から選択されるヌクレオチド配列の1つ又は複数を含み、ここで、「X」は、ヌクレオチド類似体を示し、(X)は、任意選択のヌクレオチド類似体を示し、「x」は、DNA又はRNAヌクレオチド単位を示す。
表1:ヒトmiRNAのシード配列ではない六量体
表2:実験室での試験のために作製されたオリゴヌクレオチド配列。RQ(第2カラム)及びRQ SE(第3列)は、対照ウェル(通常、担体のみ)と比較したオリゴの活性、並びに実験の標準誤差又は3重の測定値を示す。[オリゴ]は、in vitro実験についてはナノモルで、またin vivo実験については体重キログラム当たりのミリグラムで示す。
表3:オリゴヌクレオチド修飾の一覧
表4:脊髄性筋萎縮症を有する被験者から得られたヒト細胞を試験するために作製されたオリゴヌクレオチド配列。この表は、修飾ヌクレオチドの配列を示すものであり、lnaXは、3’ホスホロチオエート結合を有するLNAヌクレオチドを表し、omeXは、2’−O−メチルヌクレオチドであり、dXは、デオキシヌクレオチドである。ヌクレオチドコードの末端のsは、ヌクレオチドが、3’ホスホロチオエート結合を有することを示している。配列の末端における「−Sup」は、3’末端が、3’結合上にリン酸塩又はチオリン酸塩のいずれかを欠いていることを示している。フォーマット化配列のカラムは、表2、5、6及び7において試験したオリゴヌクレオチドに対して、修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドの配列を示す。
表8:細胞株
・付録A:付録Aは表5を含み、これは、様々なオリゴヌクレオチドの試験から得られたRT−PCRデータを示す。
・付録B:付録Bは表6を含み、これは、様々な併用療法(例えば、2つのオリゴヌクレオチド、1つのオリゴヌクレオチドと薬剤)の試験から得られたRT−PCRデータを示す。
・付録C:付録Cは表7を含み、これは、様々なオリゴヌクレオチドの試験から得られたELISAデータを示す。
本明細書に記載する本発明の態様は、ポリコーム抑制複合体2(PRC)−相互反応RNAの発見に関する。ポリコーム抑制複合体2(PRC)は、ヒストンメチルトランスフェラーゼであり、ヒストンH3のメチル化によってゲノム領域のサイレンシングに関与する既知のエピジェネティック制御因子である。他の機能の中でも、PRC2は、RepA、Xist、及びTsixなどの長い非コードRNA(lncRNA)と相互反応して、ヒストンH3−リシン27のトリメチル化を触媒する。PRC2は、4つのサブユニット、Eed、Suz12、RbAp48、及びEzh2を含む。本発明の態様は、SMN1又はSMN2遺伝子を含むか、又はそれと機能的に近く、SMN1又はSMN2の発現を誘導若しくは増大することができるゲノム領域内から発現されるRNA(例えば、lncRNA)のPRC2関連領域に結合する一本鎖オリゴヌクレオチドの認識に関する。ある実施形態では、この上方制御は、SMN1又はSMN2のPRC2媒介抑制の阻害によって起こると考えられる。
本発明の一態様では、1細胞においてSMN1又はSMN2の発現を調節するための、PRC2関連領域と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドが提供される。ある実施形態では、SMN1又はSMN2の発現は上方制御又は増大される。ある実施形態では、PRC2関連領域と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドは、遺伝子発現が上方制御又は増大されるように、長いRNA転写物とPRC2の相互作用を阻害する。ある実施形態では、PRC2関連領域と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドは、遺伝子発現が上方制御又は増大されるように、長いRNA転写物とPRC2の相互作用を阻害することにより、ヒストンH3のメチル化の低減及び遺伝子不活性化の低減をもたらす。ある実施形態では、上記の相互作用は、PRC2との結合を阻止又は低減する長いRNAの構造の変化によって、破壊又は阻害され得る。SMN1又はSMN2の発現を活性化するための候補オリゴヌクレオチドを選択するための本明細書に開示する方法のいずれかを用いて、オリゴヌクレオチドを選択することができる。
本発明の態様は、エキソンスキップを最小限に抑えるためにSMN1又はSMN2mRNA前駆体をターゲティングする戦略を提供する。従って、本発明の態様は、SMAの治療に有用な治療化合物を提供する。ある実施形態では、本明細書において「スプライススイッチングオリゴヌクレオチド」と呼ばれるオリゴヌクレオチドが提供され、SMN2スプライシングを調節する。ある実施形態では、細胞における完全長SMNタンパク質の発現を増大するのに有用な方法及び関連組成物、化合物、並びにキットが提供される。本方法は、一般に、1細胞においてエキソン7を含む(又は包含する)SMN2の成熟mRNAの発現を増大するのに十分な量で、SMN2のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的な第1一本鎖オリゴヌクレオチドと、SMN2のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な第2一本鎖オリゴヌクレオチドとを上記細胞に送達することを含む。SMN1又はSMN2のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的な第1一本鎖オリゴヌクレオチドのいずれを用いてもよい。スプライス制御配列と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドが、本明細書において、スプライススイッチングオリゴヌクレオチドと呼ばれる場合もあることは理解すべきである。
本明細書に開示するオリゴヌクレオチドのいずれかを、リンカー、例えば、切断性リンカーにより、1個又は複数の他のオリゴヌクレオチドと連結してもよい。従って、ある実施形態では、1遺伝子のPRC2関連領域と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドであって、リンカーを介して、上記遺伝子のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドに連結された一本鎖オリゴヌクレオチドを含む化合物が提供される。ある実施形態では、一般式A−B−Cを有する化合物が提供され、ここで、Aは、1遺伝子のPRC2関連領域と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドであり、Bは、リンカーであり、Cは、上記遺伝子のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドである。ある実施形態では、リンカーBは、オリゴヌクレオチド、ペプチド、低pH不安定性結合、又はジスルフィド結合を含む。ある実施形態では、化合物は、5’−A−B−C−3’のように配向されている。ある実施形態では、化合物は、3’−A−B−C−5’のように配向されている。Bがオリゴヌクレオチドであるいくつかの実施形態では、Aの3’末端が、Bの5’末端に連結され、Bの3’末端が、Cの5’末端に連結されている。Bがオリゴヌクレオチドであるいくつかの実施形態では、Aの5’末端が、Bの3’末端に連結され、Bの5’末端が、Cの3’末端に連結されている。Bがオリゴヌクレオチドであるいくつかの実施形態では、Aの5’末端が、Bの5’末端に連結され、及び/又はBの3’末端が、Cの3’末端に連結されている。Bがオリゴヌクレオチドであるいくつかの実施形態では、Aの3’末端が、Bの3’末端に連結され、及び/又はBの5’末端が、Cの5’末端に連結されている。
SMN1又はSMN2の発現を活性化若しくは増大するための候補オリゴヌクレオチドを選択するための方法が本明細書において提供される。標的選択方法は、一般に、本明細書に記載する構造及び機能的特性のいずれかを有する一本鎖オリゴヌクレオチドを選択するステップを含む。典型的には、本方法は、SMN1又はSMN2と機能的に関連するPRC2関連領域、例えば、SMN1又はSMN2遺伝子に対するPRC2の動員を促進する(例えば、シス(cis)調節様式で)ことにより、SMN1又はSMN2の発現を調節するlncRNAのPRC2関連領域をターゲティングするオリゴヌクレオチドを同定することを目標とする1つ又は複数のステップを含む。このようなオリゴヌクレオチドは、核酸(例えば、lncRNA)のPRC2関連領域とハイブリダイズするそれらの能力によって、SMN1又はSMN2の発現を活性化する候補であると予想される。ある実施形態では、このハイブリダイゼーションイベントは、PRC2と核酸(例えば、lncRNA)との相互作用を破壊し、その結果、SMN1又はSMN2遺伝子座に対するPRC2及びその関連共抑制因子(例えば、クロマチン再構成因子)の動員を破壊すると理解されている。
PRC2関連領域を同定する、及び/又は選択するステップ;
PRC2関連領域の配列若しくはその一部に対し、要望される程度の配列同一性又は相補性を有する核酸配列を設計するステップ;
一本鎖オリゴヌクレオチドを、設計した配列に合成するステップ;
合成した一本鎖オリゴヌクレオチドを精製するステップ;並びに
任意選択で、合成した一本鎖オリゴヌクレオチドを少なくとも1種の薬学的に許容される希釈剤、担体若しくは賦形剤と混合することにより、医薬組成物又は薬剤を形成するステップ
のうち1つ又は複数を含み得る。
ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも1個のリボヌクレオチド、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチド、及び/又は少なくとも1個の架橋ヌクレオチドを含んでもよい。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ロックド核酸(LNA)ヌクレオチド、抑制エチル(cEt)ヌクレオチド、又はエチレン架橋核酸(ENA)ヌクレオチドなどの架橋ヌクレオチドを含んでもよい。このようなヌクレオチドの例は本発明に開示しており、当分野でも公知である。ある実施形態では、オリゴヌクレオチドは、以下の米国特許又は米国特許出願:米国特許第7,399,845号明細書、米国特許7,741,457号明細書、米国特許8,022,193号明細書、米国特許7,569,686号明細書、米国特許7,335,765号明細書、米国特許第7,314,923号明細書、米国特許第7,335,765号明細書、米国特許第7,816,333号明細書、米国特許第20110009471号明細書の1つに開示されているヌクレオチド類似体を含み、これら文献の各々の全内容は、あらゆる目的のために本明細書に参照により組み込む。オリゴヌクレオチドは、1つ又は複数の2’O−メチルヌクレオチドを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、2’O−メチルヌクレオチドから完全に構成されていてもよい。
の組成物を含み、
式中、X及びYは、独立に、基−O−、
−S−、−N(H)−、N(R)−、−CH2−又は−CH−(二重結合の一部である場合)、
−CH2−O−、−CH2−S−、−CH2−N(H)−、−CH2−N(R)−、−CH2−CH2−又は−CH2−CH−(二重結合の一部である場合)、
−CH=CH−
の群から選択され、ここで、Rは、水素及びC1〜4−アルキルから選択され;Z及びZ*は、独立に、ヌクレオシド間結合、末端基又は保護基から選択され;Bは、天然若しくは非天然ヌクレオチド塩基部分を構成し;いずれかの配向に非対称基が存在してもよい。
のいずれかに従う少なくとも1つのLNA単位を含み、
式中、Yは、−O−、−S−、−NH−、若しくはN(RH)−であり;Z及びZ*は、独立に、ヌクレオシド間結合、末端基又は保護基から選択され;Bは、天然若しくは非天然ヌクレオチド塩基部分を構成し;RHは、水素及びC1〜4−アルキルから選択される。
(a)(X)Xxxxxx、(X)xXxxxx、(X)xxXxxx、(X)xxxXxx、(X)xxxxXx及び(X)xxxxxX、
(b)(X)XXxxxx、(X)XxXxxx、(X)XxxXxx、(X)XxxxXx、(X)XxxxxX、(X)xXXxxx、(X)xXxXxx、(X)xXxxXx、(X)xXxxxX、(X)xxXXxx、(X)xxXxXx、(X)xxXxxX、(X)xxxXXx、(X)xxxXxX及び(X)xxxxXX、
(c)(X)XXXxxx、(X)xXXXxx、(X)xxXXXx、(X)xxxXXX、(X)XXxXxx、(X)XXxxXx、(X)XXxxxX、(X)xXXxXx、(X)xXXxxX、(X)xxXXxX、(X)XxXXxx、(X)XxxXXx、(X)XxxxXX、(X)xXxXXx、(X)xXxxXX、(X)xxXxXX、(X)xXxXxX及び(X)XxXxXx、
(d)(X)xxXXX、(X)xXxXXX、(X)xXXxXX、(X)xXXXxX、(X)xXXXXx、(X)XxxXXXX、(X)XxXxXX、(X)XxXXxX、(X)XxXXx、(X)XXxxXX、(X)XXxXxX、(X)XXxXXx、(X)XXXxxX、(X)XXXxXx、及び(X)XXXXxx、
(e)(X)xXXXXX、(X)XxXXXX、(X)XXxXXX、(X)XXXxXX、(X)XXXXxX及び(X)XXXXXx、並びに
(f)XXXXXX、XxXXXXX、XXxXXXX、XXXxXXX、XXXXxXX、XXXXXxX及びXXXXXXx
ここで、「X」は、ヌクレオチド類似体を示し、(X)は、任意のヌクレオチド類似体を示し、「x」は、DNA又はRNAヌクレオチド単位を示す。上に挙げたパターンの各々は、単独、又は開示された他の修飾パターンのいずれかとの組み合わせでオリゴヌクレオチド内に1回又は複数回出現し得る。
ある実施形態においては、細胞におけるSMNタンパク質の発現を増大する方法が提供される。ある実施形態では、本方法は、1細胞においてエキソン7を含む(又は包含する)SMN1又はSMN2の成熟mRNAの発現を増大するのに十分な量で、SMN1又はSMN2のPRC2関連領域と相補的な第1一本鎖オリゴヌクレオチドと、SMN1又はSMN2のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な第2一本鎖オリゴヌクレオチドとを上記細胞に送達することを含む。第1及び第2一本鎖オリゴヌクレオチドは、一緒に又は個別に送達してよい。第1及び第2一本鎖オリゴヌクレオチドは、互いに連結してもよいし、連結されていない、すなわち個別であってもよい。
本明細書に記載するオリゴヌクレオチドは、SMNタンパク質のレベル低下に関連する状態(例えば、脊髄性筋萎縮症)を治療する目的で、被験者への投与のために製剤化することができる。本明細書に開示するオリゴヌクレオチドのどれを用いても、製剤、組成物及び方法を実施できることは理解すべきである。ある実施形態において、1遺伝子のPRC2関連領域と相補的な第1一本鎖オリゴヌクレオチドと、上記遺伝子のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な第2一本鎖オリゴヌクレオチドとを含む製剤が提供される。ある実施形態では、1遺伝子のPRC2関連領域と相補的な第1一本鎖オリゴヌクレオチドと、これにリンカーを介して連結された上記遺伝子のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な第2一本鎖オリゴヌクレオチドとを含む製剤が提供される。従って、ある実施形態では、1遺伝子のPRC2関連領域と相補的な第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、上記遺伝子のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な第2一本鎖オリゴヌクレオチドと連結されており、また別の実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは連結されていない。連結されていない一本鎖オリゴヌクレオチドは、同時に(例えば、同じ組成物内で)又は個別に、被験者に投与するか、又は細胞に送達することができる。
一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物は、様々な経路で被験者に送達することができる。経路の例として、静脈内、皮内、局所、直腸、非経口、肛門、膣内、鼻内、肺、眼などが挙げられる。「治療に有効な量」という用語は、予想される生理学的応答を賦与するために、治療対象の被験者において要望されるレベルのSMN1又はSMN2発現をもたらすのに必要な、組成物中に存在するオリゴヌクレオチドの量である。「生理学的に有効な量」という用語は、要望される苦痛緩和又は治癒効果を賦与するために、被験者に送達される量である。「薬学的に許容される担体」という用語は、被験者に対する有意な有害な毒物学的効果を伴わずに、担体を被験者に投与することができることを意味する。
一態様において、本発明は、一本鎖オリゴヌクレオチド(例えば、化合物として、又は組成物の1成分として)を被験者(例えば、ヒト被験者)に投与する方法を特徴とする。ある実施形態では、本方法は、単位用量中の化合物(例えば、本明細書に開示するように、一般式A−B−Cの化合物、又は一本鎖オリゴヌクレオチド)を被験者に投与することを含む。一実施形態では、単位用量は、体重1kg当たり約10mg〜25mgである。一実施形態では、単位用量は、体重1kg当たり約1mg〜約100mgである。一実施形態では、単位用量は、体重1kg当たり約0.1mg〜約500mgである。ある実施形態では、単位用量は、体重1kg当たり0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、5、10、25、50又は100mg超である。
本発明の特定の形態において、一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物を収納する容器を含むキットが提供される。ある実施形態では、キットは、1遺伝子のPRC2関連領域と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドを収納する容器と;その遺伝子のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドを収納する第2の容器とを含む。ある実施形態では、キットは、1遺伝子のPRC2関連領域と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドと、その遺伝子のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドとを収納する容器を含む。ある実施形態では、組成物は、一本鎖オリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。ある実施形態では、医薬組成物の個々の成分を1つの容器内に提供してもよい。あるいは、医薬組成物の成分を2つ以上の容器、例えば、一本鎖オリゴヌクレオチド用の1つの容器と、担体化合物用の少なくとも1つの別の容器に個別に提供するのが望ましい場合もある。キットは、例えば、単一ボックス内の1つ又は複数の容器のようにいくつかの異なる構成でパッケージしてもよい。例えば、キットに備えられた指示書に従い、様々な成分を組み合わせることができる。例えば、医薬組成物を調製及び投与するために、本明細書に記載の方法に従い、上記成分を組み合わせることができる。キットは、さらに送達装置を含んでもよい。
材料及び方法:
リアルタイムPCR
Promega SV 96 Total RNA Isolationシステム又はDNAseステップを省いたTrizolを用いて、細胞からRNAを回収した。個別のパイロット実験において、50ngのRNAが、逆転写酵素反応のための十分な鋳型であることが判明した。細胞から回収されたRNAを基準化して、50ngのRNAを各逆転写反応に投入した。限界に達するには希薄過ぎたいくつかのサンプルについて、最大投入量を添加した。Superscript IIキットを用いて、逆転写酵素反応を実施し、icycler SYBR green chemistry(Biorad)を用いて、cDNAサンプルに対してリアルタイムPCRを実施した。各標的遺伝子についてのmRNA発現のベースラインレベルを、上に概説したように定量PCRで決定した。また、構成的に発現される各種ハウスキーピング遺伝子のmRNAについてもベースラインレベルを決定した。標的遺伝子とほぼ同じレベルのベースライン発現を有する「対照」ハウスキーピング遺伝子を比較の目的で選択した。
SMNタンパク質を決定するELISAを製造者の指示に従い実施した(SMN ELISAキット♯ADI−900−209、Enzo Life Sciences)。
ヒト肝細胞Hep3B、ヒト肝細胞HepG2細胞、マウス肝癌Hepa1〜6細胞、及びヒト腎臓近位尿細管上皮細胞(RPTEC)を、当分野で公知の条件を用いて培養した(例えば、Current Protocols in Cell Biologyを参照)。試験した他の細胞株は、ニューロン細胞株(SK−N−AS、U−87)及びSMN患者線維芽細胞であった。本明細書に記載する実験に用いた細胞株の詳細を表8に記載する。
SMN1を上方制御するために、PRC−2相互作用領域内でオリゴヌクレオチドを設計した。各オリゴヌクレオチドの配列及び構造を表2に示す。続く表に、表2に記載した特定の試験オリゴヌクレオチドについて用いたヌクレオチド類似体、修飾及びヌクレオチド間結合の説明を提供する。
細胞を500uL当たり25,000細胞の密度で24ウェルプレートの各ウェルに接種し、Lipofectamine及び一本鎖オリゴヌクレオチドを用いて、トランスフェクションを実施した。対照ウェルは、Lipofectamineのみを含有した。トランスフェクションから48時間後、約200uLの細胞培養上澄みをELISAのために−80℃で保存した。トランスフェクションから48時間後、細胞からRNAを回収し、上に概説したように定量PCRを実施した。各オリゴヌクレオチドによる標的mRNA発現の誘導率(%)を、オリゴヌクレオチドの存在下でのmRNAレベルを対照(Lipofectamineのみ)の存在下でのmRNAに対して基準化することにより決定した。これを「対照」ハウスキーピング遺伝子のmRNA発現の増大と並べて比較した。
一本鎖オリゴヌクレオチドのin vitro送達によりSMN1発現が上方制御された
SMN1発現を上方制御するための候補としてのオリゴヌクレオチドを設計した。合計52の一本鎖オリゴヌクレオチドを、配列番号1、2、4、又は5に記載される配列内のPRC2相互作用領域と相補的であるように設計した。オリゴヌクレオチドは、少なくとも2回反復して試験した。オリゴヌクレオチドの配列及び構造上の特徴を表2に記載する。手短には、前述したように、オリゴヌクレオチドで細胞をin vitroでトランスフェクトした。処理後の細胞におけるSMN1発現をqRT−PCRにより評価した。SMN1発現を上方制御したオリゴヌクレオチドを同定した。さらに詳細を表2に概説する。
配列番号範囲:30〜8329、13088〜13094
オリゴ設計:
SMN1/2遺伝子座におけるPRC2相互作用領域(lncRNAピーク)をターゲティングするオリゴヌクレオチドを設計した。これらのオリゴは、表4に概略を示すように、様々なDNA塩基修飾、修飾配置、ヌクレオシド間結合及びオリゴ間リンカー(オリゴ1〜52及び59〜101)を用いて合成した。
細胞培養:
6つのSMA線維芽細胞株と1つのリンパ芽球細胞株をCoriell Instituteから取得した(図2)。Lipofectamine 2000(線維芽細胞)を用いて、又はエレクトロポレーション若しくは援助のない送達(リンパ芽球)によるいずれかで、細胞をオリゴでトランスフェクトして、SMN1/2mRNA及びタンパク質発現に対するオリゴヌクレオチドの作用を確認した。実験は全て、生物学的に3回繰り返して実施した。
mRNA発現−
1.第1日に、SMA線維芽細胞を100uL当たり5,000細胞の密度で96ウェルプレートの各ウェルに接種した。
2.第2日に、製造者の指示に従い、Lipofectamine 2000を用い、10nM又は30nMのいずれかのオリゴでトランスフェクションを実施した。
3.トランスフェクションから48時間後に、Ambion Cells−to−CTキットを用いて、製造者の指示に従い、細胞からqRT−PCR結果を直接取得した。
4.StepOne PlusでのTaqman FAST qPCRを用いて、定量PCR評価を完了し、デルタデルタCt方法を用いて、SMN発現をハウスキーパ遺伝子(B2M)に対して基準化することにより、mRNA発現の変化を定量した。
SMNタンパク質を定量するためのELISAを製造者の指示(SMN ELISAキット#ADI−900−209、Enzo Life Sciences)に従い、実施した。手短には、SMN線維芽細胞は、第1日に、24ウェル組織培養物塗布プレートのウェル当たり40,000細胞で培養した。第2日に、Lipofectamine 2000を用い、オリゴで細胞をトランスフェクトし、処理から24及び48時間後に細胞溶解物を調製した。ELISAを製造者の指示に従い実施した。続いて、オリゴヌクレオチドにより誘導されたSMNタンパク質レベルを、Lipofectamine処理単独により誘導されたSMNタンパク質レベルに対して基準化することにより、SMNタンパク質の誘導倍率を決定した。
SMN2由来転写物は、SMN1中にヌクレオチド多型が存在しないために導入されたユニークなDdeI制限エレメントを含有し、SMN2産物のより高速な遊走によって、SMN1由来の転写物から識別される。手短には、上に記載したように、SSOを含む、又は含まない各々30nMのPRC2相互作用領域ターゲティングオリゴヌクレオチドで、SMA線維芽細胞を処理した。SMNエキソン5フォワードプライマー及びエキソン8リバースプライマーを用いて、RT−PCRを実施することにより、cDNAを生成した後、これらをDdeIで消化した。SMN1転写物がもし存在すれば、これは、DdeI消化SMN2転写物より低速で遊走するため、ゲルの上から1番目のバンドとして認められる。上から2番目のバンドは、完全長SMN2(正確にスプライスされた形態)を示し、3番目のバンドは、不正確にスプライスされたSMN2Δ7を示す(図5)。
脊髄性筋萎縮症患者において、SMN1遺伝子は、エキソン7の少なくとも一部を含む欠失又は他の突然変異のいずれかのために、SMNタンパク質を正しくコードすることができないように突然変異していることが多い。しかし、SMA患者は、一般に、少量のSMSタンパク質を依然として発現するSMN2遺伝子の少なくとも1つのコピー(多くは、2つ以上のコピーを有する)を保持している。SMN2遺伝子は、エキソン7においてCからTへの突然変異を有し(SMN1と比較して)、これは、エキソン7がより高い頻度でスプライスされるように、そのmRNA前駆体のスプライシングを改変する。その結果、完全長SMNタンパク質は、正常レベルの約10%しかSMN2から生成されない(図1を参照)。
Claims (161)
- 配列5’X−Y−Zを有する一本鎖オリゴヌクレオチドであって、ここで、Xは、任意のヌクレオチドであり、Yは、ヒトミクロRNAのシード配列ではない、長さ6ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Zは、長さ1〜23ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、SMN遺伝子のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的である、一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、3個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項1に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、4個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項1に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、長さ8〜30ヌクレオチドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、長さ8〜10ヌクレオチドであり、PRC2関連領域の相補的配列のヌクレオチドの1、2、又は3個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記少なくとも1個のヌクレオチド類似体が、前記少なくとも1つのヌクレオチド類似体を含まないオリゴヌクレオチドと比較して、1〜5℃の範囲のオリゴヌクレオチドのTmの増加をもたらす、請求項7に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のリボヌクレオチド、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも1個の架橋ヌクレオチドを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記架橋ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチド又はENA修飾ヌクレオチドである、請求項10に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを交互に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−O−メチルヌクレオチドを交互に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとENAヌクレオチド類似体を交互に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとLNAヌクレオチドを交互に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記5’ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドである、請求項13〜16のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドと2’−O−メチルヌクレオチドを交互に含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記5’ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、請求項19に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、前記デオキシリボヌクレオチドの前記5’及び3’末端の各々で、少なくとも1個のLNAヌクレオチドによってフランキングされているデオキシリボヌクレオチドを含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 少なくとも2個のヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項1〜20のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 全ヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項21に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記3’位のヌクレオチドが、3’ヒドロキシル基を有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドの前記3’位のヌクレオチドが、3’チオホスフェートを有する、請求項1〜22のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 前記5’ヌクレオチドに結合したビオチン部分をさらに含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- SMN遺伝子のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を含む一本鎖オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、以下:
a)5’X−Y−Zの配列であって、ここで、Xは、任意のヌクレオチドであり、Xは、前記ヌクレオチドの5’末端に固定されており、Yは、ミクロRNAのヒトシード配列ではない、長さ6ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Zは、長さ1〜23ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、配列;
b)3個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない配列;
c)ヌクレオチドの全ての配列に対して閾値レベルに満たない配列同一性を有し、オフターゲット遺伝子の5’末端の上流50キロベースから前記オフターゲット遺伝子の3’末端の下流50キロベースの間にある、同等長さの配列;
d)少なくとも2つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するRNAをコードするPRC2関連領域と相補的な配列;及び/又は
e)60%を超えるG−C含有率を有する配列
の少なくとも1つを有する、一本鎖オリゴヌクレオチド。 - 前記オリゴヌクレオチドが、配列5’X−Y−Zを有し、前記オリゴヌクレオチドが、長さ8〜50ヌクレオチドである、請求項26に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
- 請求項1〜27のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、担体とを含む組成物。
- 緩衝液中に請求項1〜27のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物。
- 前記オリゴヌクレオチドが、前記担体に結合している、請求項29に記載の組成物。
- 前記担体が、ペプチドである、請求項30に記載の組成物。
- 前記担体が、ステロイドである、請求項30に記載の組成物。
- 請求項28〜32のいずれか1項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項28〜33のいずれか1項に記載の組成物を収納する容器を含むキット。
- 1細胞におけるSMN1又はSMN2の発現を増大する方法であって、請求項1〜28のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを前記細胞送達することを含む方法。
- 前記細胞への前記一本鎖オリゴヌクレオチドの送達が、前記一本鎖オリゴヌクレオチドを含まない対照細胞におけるSMN1又はSMN2の発現のレベルより少なくとも50%高い、SMN1又はSMN2の発現のレベルをもたらす、請求項35に記載の方法。
- 1被験者におけるSMN1又はSMN2のレベルを増大する方法であって、請求項1〜27のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを前記被験者に投与することを含む方法。
- 1被験者におけるSMN1又はSMN2のレベル低下に関連する状態を治療する方法であって、請求項1〜27のいずれか1項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを前記被験者に投与することを含む方法。
- 前記状態が、脊髄性筋萎縮症である、請求項38に記載の方法。
- 1細胞におけるSMNタンパク質の発現を増大する方法であって、以下:
前記細胞においてエキソン7を含むSMN2の成熟mRNAの発現を増大するのに十分な量で、SMN2のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的な第1一本鎖オリゴヌクレオチドと、SMN2のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な第2一本鎖オリゴヌクレオチドとを前記細胞に送達することを含む方法。 - 前記スプライス制御配列が、SMN2のエキソンに常在する、請求項40に記載の方法。
- 前記エキソンが、エキソン7又はエキソン8である、請求項41に記載の方法。
- 前記スプライス制御配列が、SMN2のイントロン−エキソン接合部を横断する、請求項40に記載の方法。
- 前記イントロン−エキソン接合部が、イントロン6/エキソン7接合部又はイントロン7/エキソン8接合部である、請求項43に記載の方法。
- 前記スプライス制御配列が、SMN2のイントロンに常在する、請求項40に記載の方法。
- 前記イントロンが、イントロン6又はイントロン7である、請求項45に記載の方法。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、配列5’X−Y−Zを有し、ここで、Xは、任意のヌクレオチドであり、Yは、ヒトミクロRNAのシード配列ではない、長さ6ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Zは、長さ1〜23ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、請求項40〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、3個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項40〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、4個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項40〜47のいずれか1項に記載の方法。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ8〜30ヌクレオチドである、請求項40〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ8〜10ヌクレオチドであり、PRC2関連領域の相補的配列のヌクレオチドの1、2、又は3個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、請求項40〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドと、前記第2一本鎖オリゴヌクレオチドとを同時に前記細胞に送達する、請求項40〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞が被験者において存在し、前記細胞に送達する前記ステップが、前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドと、前記第2一本鎖オリゴヌクレオチドとを共製剤として前記被験者に送達することを含む、請求項40〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、リンカーを介して前記第2一本鎖オリゴヌクレオチドと共有結合している、請求項40〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リンカーが、オリゴヌクレオチド、ペプチド、低pH不安定性結合、又はジスルフィド結合を含む、請求項54に記載の方法。
- 前記リンカーが、オリゴヌクレオチドを含み、任意選択で、前記オリゴヌクレオチドが、1〜10個のチミジン又はウリジンを含む、請求項54又は55に記載の方法。
- 前記リンカーが、前記第1及び第2一本鎖オリゴヌクレオチドに比して、哺乳動物の抽出物中で切断を受けやすい、請求項54〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、前記第2一本鎖オリゴヌクレオチドと共有結合していない、請求項40〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドと前記第2一本鎖オリゴヌクレオチドが、個別に前記細胞に送達される、請求項40〜51及び請求項58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、請求項40〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1個のヌクレオチド類似体が、前記少なくとも1個のヌクレオチド類似体を含まないオリゴヌクレオチドと比較して、1〜5℃の範囲のオリゴヌクレオチドのTmの増加をもたらす、請求項60に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項40〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項40〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のリボヌクレオチド、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも1個の架橋ヌクレオチドを含む、請求項40〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記架橋ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチド又はENA修飾ヌクレオチドである、請求項64に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、請求項40〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを交互に含む、請求項40〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−O−メチルヌクレオチドを交互に含む、請求項40〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとENAヌクレオチド類似体を交互に含む、請求項40〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとLNAヌクレオチドを交互に含む、請求項40〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記5’ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドである、請求項67〜70のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドと2’−O−メチルヌクレオチドを交互に含む、請求項40〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記5’ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、請求項72に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、前記デオキシリボヌクレオチドの5’及び3’末端の各々で、少なくとも1個のLNAヌクレオチドによってフランキングされているデオキシリボヌクレオチドを含む、請求項40〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも2個のヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項40〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドが、全ヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項75に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記3’位のヌクレオチドが、3’ヒドロキシル基を有する、請求項40〜76のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記3’位のヌクレオチドが、3’チオホスフェートを有する、請求項40〜76のいずれか1項に記載の方法。
- ビオチン部分が、前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記5’又は3’ヌクレオチドに結合している、請求項40〜78のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者における脊髄性筋萎縮症を治療する方法であって、以下:
前記被験者においてSMN2タンパク質の発現を増大するのに十分な量で、SMN2のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的な第1一本鎖オリゴヌクレオチドと、SMN2のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な第2一本鎖オリゴヌクレオチドとを前記被験者に送達すること
を含む方法。 - SMN2のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的な第1一本鎖オリゴヌクレオチドと、SMN2のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な第2一本鎖オリゴヌクレオチドとを含む組成物。
- 前記スプライス制御配列が、SMN2のエキソンに常在する、請求項81に記載の組成物。
- 前記エキソンが、エキソン7又はエキソン8である、請求項82に記載の組成物。
- 前記スプライス制御配列が、SMN2のイントロン−エキソン接合部を横断する、請求項81に記載の組成物。
- 前記イントロン−エキソン接合部が、前記イントロン6/エキソン7接合部又は前記イントロン7/エキソン8接合部である、請求項84に記載の組成物。
- 前記スプライス制御配列が、SMN2のイントロンに常在する、請求項81に記載の組成物。
- 前記イントロンが、イントロン6又はイントロン7である、請求項86に記載の組成物。
- 前記スプライス制御配列が、少なくとも1つのhnRNAP結合配列を含む、請求項81〜87のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、配列5’X−Y−Zを有し、ここで、Xは、任意のヌクレオチドであり、Yは、ヒトミクロRNAのシード配列ではない、長さ6ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Zは、長さ1〜23ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、請求項81〜88のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、3個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項81〜89のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、4個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項81〜90のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ8〜30ヌクレオチドである、請求項81〜91のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ8〜10ヌクレオチドであり、前記PRC2関連領域の相補的配列の前記ヌクレオチドの1、2、又は3個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、請求項81〜92のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、リンカーを介して前記第2一本鎖オリゴヌクレオチドと共有結合している、請求項81〜93のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記リンカーが、オリゴヌクレオチド、ペプチド、低pH不安定性結合、又はジスルフィド結合を含む、請求項94に記載の組成物。
- 前記リンカーが、オリゴヌクレオチドを含み、任意選択で、前記オリゴヌクレオチドが、1〜10個のチミジン又はウリジンを含む、請求項94又は95に記載の組成物。
- 前記リンカーが、第1及び第2一本鎖オリゴヌクレオチドに比して、哺乳動物の抽出物中で切断を受けやすい、請求項94〜96のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、前記第2一本鎖オリゴヌクレオチドと共有結合していない、請求項81〜93のいずれか1項に記載の組成物。
- さらに担体を含む、請求項81〜98のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記担体が、薬学的に許容される担体である、請求項99に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、請求項81〜100のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1個のヌクレオチド類似体が、前記少なくとも1個のヌクレオチド類似体を含まないオリゴヌクレオチドと比較して、1〜5℃の範囲のオリゴヌクレオチドのTmの増加をもたらす、請求項101に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項81〜101のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項81〜103のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のリボヌクレオチド、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも1個の架橋ヌクレオチドを含む、請求項81〜103のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記架橋ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチド又はENA修飾ヌクレオチドである、請求項105に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、請求項81〜101のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを交互に含む、請求項81〜101のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと2’−O−メチルヌクレオチドを交互に含む、請求項81〜101のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとENAヌクレオチド類似体を交互に含む、請求項81〜101のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとLNAヌクレオチドを交互に含む、請求項81〜101のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記5’ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドである、請求項108〜111のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドと2’−O−メチルヌクレオチドを交互に含む、請求項81〜101のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記5’ヌクレオチドが、LNAヌクレオチドである、請求項113に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、前記デオキシリボヌクレオチドの5’及び3’末端の各々で、少なくとも1個のLNAヌクレオチドによってフランキングされているデオキシリボヌクレオチドを含む、請求項81〜101のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも2個のヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項81〜115のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドが、全ヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項115又は116に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記3’位のヌクレオチドが、3’ヒドロキシル基を有する、請求項81〜117のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記3’位のヌクレオチドが、3’チオホスフェートを有する、請求項81〜118のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの前記5’又は3’ヌクレオチドに結合したビオチン部分をさらに含む、請求項81〜119のいずれか1項に記載の組成物。
- 一般式A−B−Cを含む化合物であって、
ここで、Aは、1遺伝子のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドであり、Bは、リンカーであり、Cは、前記遺伝子のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドである、化合物。 - Bが、オリゴヌクレオチド、ペプチド、低pH不安定結合、又はジスルフィド結合を含む、請求項121に記載の化合物。
- 前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のエキソン内に常在する、請求項121又は122に記載の化合物。
- 前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のイントロン−エキソン接合部を横断する、請求項121又は122に記載の化合物。
- 前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のイントロン内に常在する、請求項121又は122に記載の化合物。
- 前記スプライス制御配列が、少なくとも1つのhnRNAP結合配列を含む、請求項121〜125のいずれか1項に記載の化合物。
- Cの前記配列を有するオリゴヌクレオチドと、1細胞における前記mRNA前駆体のスプライス制御配列とのハイブリダイゼーションにより、前記細胞における前記mRNA前駆体のプロセシングから生じる成熟mRNAでの特定のエキソンの封入が起こる、請求項121〜126のいずれか1項に記載の化合物。
- Cの前記配列を有するオリゴヌクレオチドと、1細胞における前記mRNA前駆体のスプライス制御配列とのハイブリダイゼーションにより、前記細胞における前記mRNA前駆体のプロセシングから生じる成熟mRNAでの特定のイントロン又はエキソンの排除が起こる、請求項121〜126のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記遺伝子が、SMN2である、請求項121〜128のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記スプライス制御配列が、イントロン6、イントロン7、エキソン7、エキソン8又はイントロン7とエキソン8の接合部に常在する、請求項129に記載の化合物。
- Aが、配列5’X−Y−Zを有し、ここで、Xは、任意のヌクレオチドであり、Yは、ヒトミクロRNAのシード配列ではない、長さ6ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Zは、長さ1〜23ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、請求項121〜130のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、3個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項121〜131のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、4個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項121〜132のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、長さ8〜30ヌクレオチドである、請求項121〜133のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、長さ8〜10ヌクレオチドであり、前記PRC2関連領域の相補的配列のヌクレオチドの1、2、又は3個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、請求項121〜134のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、1〜10個のチミジン又はウリジンを含むオリゴヌクレオチドである、請求項121〜151のいずれか1項に記載の化合物。
- Bが、A及びCに比して、哺乳動物の抽出物中で切断を受けやすい、請求項121〜136のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物の少なくとも1個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、請求項121〜137のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物の少なくとも1個のヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項121〜138のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物の各ヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項121〜139のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、少なくとも1個のリボヌクレオチド、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも1個の架橋ヌクレオチドを含む、請求項121〜140のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記架橋ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチド又はENA修飾ヌクレオチドである、請求項141に記載の化合物。
- 1遺伝子のPRC2関連領域の少なくとも8個の連続したヌクレオチドと相補的な第1一本鎖オリゴヌクレオチドを収容する第1容器と;
前記遺伝子のmRNA前駆体のスプライス制御配列と相補的な第2一本鎖オリゴヌクレオチドを収容する第2容器と
を含むキット。 - 前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のエキソンに常在する、請求項143に記載のキット。
- 前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のイントロン−エキソン接合部を横断する、請求項143に記載のキット。
- 前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のイントロンに常在する、請求項145に記載のキット。
- 前記スプライス制御配列が、少なくとも1つのhnRNAP結合配列を含む、請求項143〜146のいずれか1項に記載のキット。
- Cの前記配列を有するオリゴヌクレオチドと、1細胞における前記mRNA前駆体の前記スプライス制御配列とのハイブリダイゼーションにより、前記細胞における前記mRNA前駆体のプロセシングから生じる成熟mRNAでの特定のエキソンの封入が起こる、請求項143〜147のいずれか1項に記載のキット。
- Cの前記配列を有するオリゴヌクレオチドと、1細胞における前記mRNA前駆体の前記スプライス制御配列とのハイブリダイゼーションにより、前記細胞における前記mRNA前駆体のプロセシングから生じる成熟mRNAでの特定のイントロン又はエキソンの排除が起こる、請求項143〜149のいずれか1項に記載のキット。
- 前記遺伝子が、SMN2である、請求項143〜149のいずれか1項に記載のキット。
- 前記スプライス制御配列が、イントロン6、イントロン7、エキソン7、エキソン8又はイントロン7とエキソン8の接合部に常在する、請求項150に記載のキット。
- 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、配列5’X−Y−Zを有し、ここで、Xは、任意のヌクレオチドであり、Yは、ヒトミクロRNAのシード配列ではない、長さ6ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Zは、長さ1〜23ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、請求項143〜151のいずれか1項に記載のキット。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、3個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項143〜152のいずれか1項に記載のキット。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、4個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、請求項143〜153のいずれか1項に記載のキット。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ8〜30ヌクレオチドである、請求項143〜154のいずれか1項に記載のキット。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ8〜10ヌクレオチドであり、前記PRC2関連領域の相補的配列のヌクレオチドの1、2、又は3個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、請求項143〜155のいずれか1項に記載のキット。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、請求項143〜156のいずれか1項に記載のキット。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも1個のヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項143〜157のいずれか1項に記載のキット。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、2’O−メチルを含む、請求項143〜158のいずれか1項に記載のキット。
- 前記第1一本鎖オリゴヌクレオチド又は第2一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個のリボヌクレオチド、少なくとも1個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも1個の架橋ヌクレオチドを含む、請求項143〜159のいずれか1項に記載のキット。
- 前記架橋ヌクレオチドが、LNAヌクレオチド、cEtヌクレオチド又はENA修飾ヌクレオチドである、請求項160に記載のキット。
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