JP2015523854A5 - - Google Patents

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JP2015523854A5
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本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
配列５’Ｘ−Ｙ−Ｚを有する一本鎖オリゴヌクレオチドであって、ここで、Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ヒトミクロＲＮＡのシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ遺伝子のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的である、一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目２）
前記オリゴヌクレオチドが、３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、項目１に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目３）
前記オリゴヌクレオチドが、４個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、項目１に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４）
前記オリゴヌクレオチドが、長さ８〜３０ヌクレオチドである、項目１〜３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目５）
前記オリゴヌクレオチドが、長さ８〜１０ヌクレオチドであり、ＰＲＣ２関連領域の相補的配列のヌクレオチドの１、２、又は３個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、項目１〜３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６）
前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、項目１〜５のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７）
前記少なくとも１個のヌクレオチド類似体が、前記少なくとも１つのヌクレオチド類似体を含まないオリゴヌクレオチドと比較して、１〜５℃の範囲のオリゴヌクレオチドのＴｍの増加をもたらす、項目７に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８）
前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目９）
前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目１０）
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のリボヌクレオチド、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも１個の架橋ヌクレオチドを含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目１１）
前記架橋ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチド、ｃＥｔヌクレオチド又はＥＮＡ修飾ヌクレオチドである、項目１０に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目１２）
前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドである、項目１〜６のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目１３）
前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと２’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを交互に含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目１４）
前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴ
ヌクレオチド。
（項目１５）
前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとＥＮＡヌクレオチド類似体を交互に含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目１６）
前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとＬＮＡヌクレオチドを交互に含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目１７）
前記オリゴヌクレオチドの前記５’ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドである、項目１３〜１６のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目１８）
前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目１９）
前記オリゴヌクレオチドの前記５’ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドである、項目１９に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目２０）
前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、前記デオキシリボヌクレオチドの前記５’及び３’末端の各々で、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオチドによってフランキングされているデオキシリボヌクレオチドを含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目２１）
少なくとも２個のヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、項目１〜２０のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目２２）
全ヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、項目２１に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目２３）
前記オリゴヌクレオチドの前記３’位のヌクレオチドが、３’ヒドロキシル基を有する、項目１〜２２のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目２４）
前記オリゴヌクレオチドの前記３’位のヌクレオチドが、３’チオホスフェートを有する、項目１〜２２のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目２５）
前記５’ヌクレオチドに結合したビオチン部分をさらに含む、項目１〜２４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目２６）
ＳＭＮ遺伝子のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を含む一本鎖オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、以下：
ａ）５’Ｘ−Ｙ−Ｚの配列であって、ここで、Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｘは、前記ヌクレオチドの５’末端に固定されており、Ｙは、ミクロＲＮＡのヒトシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、配列；
ｂ）３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない配列；
ｃ）ヌクレオチドの全ての配列に対して閾値レベルに満たない配列同一性を有し、オフターゲット遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから前記オフターゲット遺伝子の３’
末端の下流５０キロベースの間にある、同等長さの配列；
ｄ）少なくとも２つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するＲＮＡをコードするＰＲＣ２関連領域と相補的な配列；及び／又は
ｅ）６０％を超えるＧ−Ｃ含有率を有する配列
の少なくとも１つを有する、一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目２７）
前記オリゴヌクレオチドが、配列５’Ｘ−Ｙ−Ｚを有し、前記オリゴヌクレオチドが、長さ８〜５０ヌクレオチドである、項目２６に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目２８）
項目１〜２７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、担体とを含む組成物。
（項目２９）
緩衝液中に項目１〜２７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む組成物。
（項目３０）
前記オリゴヌクレオチドが、前記担体に結合している、項目２９に記載の組成物。
（項目３１）
前記担体が、ペプチドである、項目３０に記載の組成物。
（項目３２）
前記担体が、ステロイドである、項目３０に記載の組成物。
（項目３３）
項目２８〜３２のいずれか１項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目３４）
項目２８〜３３のいずれか１項に記載の組成物を収納する容器を含むキット。
（項目３５）
１細胞におけるＳＭＮ１又はＳＭＮ２の発現を増大する方法であって、項目１〜２８のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを前記細胞送達することを含む方法。
（項目３６）
前記細胞への前記一本鎖オリゴヌクレオチドの送達が、前記一本鎖オリゴヌクレオチドを含まない対照細胞におけるＳＭＮ１又はＳＭＮ２の発現のレベルより少なくとも５０％高い、ＳＭＮ１又はＳＭＮ２の発現のレベルをもたらす、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
１被験者におけるＳＭＮ１又はＳＭＮ２のレベルを増大する方法であって、項目１〜２７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを前記被験者に投与することを含む方法。
（項目３８）
１被験者におけるＳＭＮ１又はＳＭＮ２のレベル低下に関連する状態を治療する方法であって、項目１〜２７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを前記被験者に投与することを含む方法。
（項目３９）
前記状態が、脊髄性筋萎縮症である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
１細胞におけるＳＭＮタンパク質の発現を増大する方法であって、以下：
前記細胞においてエキソン７を含むＳＭＮ２の成熟ｍＲＮＡの発現を増大するのに十分な量で、ＳＭＮ２のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第１一本鎖オリゴヌクレオチドと、ＳＭＮ２のｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列と相補的な第２一本鎖オリゴヌクレオチドとを前記細胞に送達することを含む方法。
（項目４１）
前記スプライス制御配列が、ＳＭＮ２のエキソンに常在する、項目４０に記載の方法
。
（項目４２）
前記エキソンが、エキソン７又はエキソン８である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記スプライス制御配列が、ＳＭＮ２のイントロン−エキソン接合部を横断する、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記イントロン−エキソン接合部が、イントロン６／エキソン７接合部又はイントロン７／エキソン８接合部である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記スプライス制御配列が、ＳＭＮ２のイントロンに常在する、項目４０に記載の方法。
（項目４６）
前記イントロンが、イントロン６又はイントロン７である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、配列５’Ｘ−Ｙ−Ｚを有し、ここで、Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ヒトミクロＲＮＡのシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、項目４０〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、項目４０〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、４個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、項目４０〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ８〜３０ヌクレオチドである、項目４０〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ８〜１０ヌクレオチドであり、ＰＲＣ２関連領域の相補的配列のヌクレオチドの１、２、又は３個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、項目４０〜５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドと、前記第２一本鎖オリゴヌクレオチドとを同時に前記細胞に送達する、項目４０〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記細胞が被験者において存在し、前記細胞に送達する前記ステップが、前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドと、前記第２一本鎖オリゴヌクレオチドとを共製剤として前記被験者に送達することを含む、項目４０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、リンカーを介して前記第２一本鎖オリゴヌクレオチドと共有結合している、項目４０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記リンカーが、オリゴヌクレオチド、ペプチド、低ｐＨ不安定性結合、又はジスルフィド結合を含む、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記リンカーが、オリゴヌクレオチドを含み、任意選択で、前記オリゴヌクレオチドが、１〜１０個のチミジン又はウリジンを含む、項目５４又は５５に記載の方法。
（項目５７）
前記リンカーが、前記第１及び第２一本鎖オリゴヌクレオチドに比して、哺乳動物の抽
出物中で切断を受けやすい、項目５４〜５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、前記第２一本鎖オリゴヌクレオチドと共有結合していない、項目４０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドと前記第２一本鎖オリゴヌクレオチドが、個別に前記細胞に送達される、項目４０〜５１及び項目５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、項目４０〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記少なくとも１個のヌクレオチド類似体が、前記少なくとも１個のヌクレオチド類似体を含まないオリゴヌクレオチドと比較して、１〜５℃の範囲のオリゴヌクレオチドのＴｍの増加をもたらす、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目４０〜６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目４０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のリボヌクレオチド、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも１個の架橋ヌクレオチドを含む、項目４０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
前記架橋ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチド、ｃＥｔヌクレオチド又はＥＮＡ修飾ヌクレオチドである、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドである、項目４０〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６７）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと２’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを交互に含む、項目４０〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、項目４０〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとＥＮＡヌクレオチド類似体を交互に含む、項目４０〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとＬＮＡヌクレオチドを交互に含む、項目４０〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目７１）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記５’ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドである、項目６７〜７０のいずれか１項に記載
の方法。
（項目７２）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、項目４０〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目７３）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記５’ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、前記デオキシリボヌクレオチドの５’及び３’末端の各々で、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオチドによってフランキングされているデオキシリボヌクレオチドを含む、項目４０〜６０のいずれか１項に記載の方法。
（項目７５）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも２個のヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、項目４０〜７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７６）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドが、全ヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記３’位のヌクレオチドが、３’ヒドロキシル基を有する、項目４０〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目７８）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記３’位のヌクレオチドが、３’チオホスフェートを有する、項目４０〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目７９）
ビオチン部分が、前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記５’又は３’ヌクレオチドに結合している、項目４０〜７８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８０）
被験者における脊髄性筋萎縮症を治療する方法であって、以下：
前記被験者においてＳＭＮ２タンパク質の発現を増大するのに十分な量で、ＳＭＮ２のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第１一本鎖オリゴヌクレオチドと、ＳＭＮ２のｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列と相補的な第２一本鎖オリゴヌクレオチドとを前記被験者に送達すること
を含む方法。
（項目８１）
ＳＭＮ２のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第１一本鎖オリゴヌクレオチドと、ＳＭＮ２のｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列と相補的な第２一本鎖オリゴヌクレオチドとを含む組成物。
（項目８２）
前記スプライス制御配列が、ＳＭＮ２のエキソンに常在する、項目８１に記載の組成物。
（項目８３）
前記エキソンが、エキソン７又はエキソン８である、項目８２に記載の組成物。
（項目８４）
前記スプライス制御配列が、ＳＭＮ２のイントロン−エキソン接合部を横断する、項目８１に記載の組成物。
（項目８５）
前記イントロン−エキソン接合部が、前記イントロン６／エキソン７接合部又は前記イントロン７／エキソン８接合部である、項目８４に記載の組成物。
（項目８６）
前記スプライス制御配列が、ＳＭＮ２のイントロンに常在する、項目８１に記載の組成物。
（項目８７）
前記イントロンが、イントロン６又はイントロン７である、項目８６に記載の組成物。
（項目８８）
前記スプライス制御配列が、少なくとも１つのｈｎＲＮＡＰ結合配列を含む、項目８１〜８７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８９）
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、配列５’Ｘ−Ｙ−Ｚを有し、ここで、Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ヒトミクロＲＮＡのシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、項目８１〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９０）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、項目８１〜８９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９１）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、４個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、項目８１〜９０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９２）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ８〜３０ヌクレオチドである、項目８１〜９１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９３）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ８〜１０ヌクレオチドであり、前記ＰＲＣ２関連領域の相補的配列の前記ヌクレオチドの１、２、又は３個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、項目８１〜９２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９４）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、リンカーを介して前記第２一本鎖オリゴヌクレオチドと共有結合している、項目８１〜９３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９５）
前記リンカーが、オリゴヌクレオチド、ペプチド、低ｐＨ不安定性結合、又はジスルフィド結合を含む、項目９４に記載の組成物。
（項目９６）
前記リンカーが、オリゴヌクレオチドを含み、任意選択で、前記オリゴヌクレオチドが、１〜１０個のチミジン又はウリジンを含む、項目９４又は９５に記載の組成物。
（項目９７）
前記リンカーが、第１及び第２一本鎖オリゴヌクレオチドに比して、哺乳動物の抽出物中で切断を受けやすい、項目９４〜９６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９８）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、前記第２一本鎖オリゴヌクレオチドと共有結合していない、項目８１〜９３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９９）
さらに担体を含む、項目８１〜９８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１００）
前記担体が、薬学的に許容される担体である、項目９９に記載の組成物。
（項目１０１）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、項目８１〜１００のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０２）
前記少なくとも１個のヌクレオチド類似体が、前記少なくとも１個のヌクレオチド類似体を含まないオリゴヌクレオチドと比較して、１〜５℃の範囲のオリゴヌクレオチドのＴｍの増加をもたらす、項目１０１に記載の組成物。
（項目１０３）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目８１〜１０１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０４）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目８１〜１０３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０５）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のリボヌクレオチド、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも１個の架橋ヌクレオチドを含む、項目８１〜１０３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０６）
前記架橋ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチド、ｃＥｔヌクレオチド又はＥＮＡ修飾ヌクレオチドである、項目１０５に記載の組成物。
（項目１０７）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドである、項目８１〜１０１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０８）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと２’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを交互に含む、項目８１〜１０１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０９）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、項目８１〜１０１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１０）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとＥＮＡヌクレオチド類似体を交互に含む、項目８１〜１０１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１１）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとＬＮＡヌクレオチドを交互に含む、項目８１〜１０１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１２）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記５’ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドである、項目１０８〜１１１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１３）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、項目８１〜１０１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１４）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記５’ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドである、項目１１３に記載の組成物。
（項目１１５）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、前記デオキシリボヌクレオチドの５’及び３’末端の各々で、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオチドによってフランキングされているデオキシリボヌクレオチドを含む、項目８１〜１０１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１６）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも２個のヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、項目８１〜１１５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１７）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドが、全ヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、項目１１５又は１１６に記載の組成物。
（項目１１８）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記３’位のヌクレオチドが、３’ヒドロキシル基を有する、項目８１〜１１７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１９）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記３’位のヌクレオチドが、３’チオホスフェートを有する、項目８１〜１１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２０）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの前記５’又は３’ヌクレオチドに結合したビオチン部分をさらに含む、項目８１〜１１９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２１）
一般式Ａ−Ｂ−Ｃを含む化合物であって、
ここで、Ａは、１遺伝子のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドであり、Ｂは、リンカーであり、Ｃは、前記遺伝子のｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドである、化合物。
（項目１２２）
Ｂが、オリゴヌクレオチド、ペプチド、低ｐＨ不安定結合、又はジスルフィド結合を含む、項目１２１に記載の化合物。
（項目１２３）
前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のエキソン内に常在する、項目１２１又は１２２に記載の化合物。
（項目１２４）
前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のイントロン−エキソン接合部を横断する、項目１２１又は１２２に記載の化合物。
（項目１２５）
前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のイントロン内に常在する、項目１２１又は１２２に記載の化合物。
（項目１２６）
前記スプライス制御配列が、少なくとも１つのｈｎＲＮＡＰ結合配列を含む、項目１２１〜１２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２７）
Ｃの前記配列を有するオリゴヌクレオチドと、１細胞における前記ｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列とのハイブリダイゼーションにより、前記細胞における前記ｍＲＮＡ前駆体のプロセシングから生じる成熟ｍＲＮＡでの特定のエキソンの封入が起こる、項目１２１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２８）
Ｃの前記配列を有するオリゴヌクレオチドと、１細胞における前記ｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列とのハイブリダイゼーションにより、前記細胞における前記ｍＲＮＡ前駆体のプロセシングから生じる成熟ｍＲＮＡでの特定のイントロン又はエキソンの排除が起こる、項目１２１〜１２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２９）
前記遺伝子が、ＳＭＮ２である、項目１２１〜１２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３０）
前記スプライス制御配列が、イントロン６、イントロン７、エキソン７、エキソン８又はイントロン７とエキソン８の接合部に常在する、項目１２９に記載の化合物。
（項目１３１）
Ａが、配列５’Ｘ−Ｙ−Ｚを有し、ここで、Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ヒトミクロＲＮＡのシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、項目１２１〜１３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３２）
Ａが、３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、項目１２１〜１３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３３）
Ａが、４個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、項目１２１〜１３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３４）
Ａが、長さ８〜３０ヌクレオチドである、項目１２１〜１３３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３５）
Ａが、長さ８〜１０ヌクレオチドであり、前記ＰＲＣ２関連領域の相補的配列のヌクレオチドの１、２、又は３個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、項目１２１〜１３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３６）
Ｂが、１〜１０個のチミジン又はウリジンを含むオリゴヌクレオチドである、項目１２１〜１５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３７）
Ｂが、Ａ及びＣに比して、哺乳動物の抽出物中で切断を受けやすい、項目１２１〜１３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３８）
前記化合物の少なくとも１個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、項目１２１〜１３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３９）
前記化合物の少なくとも１個のヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目１２１〜１３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４０）
前記化合物の各ヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目１２１〜１３９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４１）
前記化合物が、少なくとも１個のリボヌクレオチド、少なくとも１個のデオキシリボヌ
クレオチド、又は少なくとも１個の架橋ヌクレオチドを含む、項目１２１〜１４０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４２）
前記架橋ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチド、ｃＥｔヌクレオチド又はＥＮＡ修飾ヌクレオチドである、項目１４１に記載の化合物。
（項目１４３）
１遺伝子のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第１一本鎖オリゴヌクレオチドを収容する第１容器と；
前記遺伝子のｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列と相補的な第２一本鎖オリゴヌクレオチドを収容する第２容器と
を含むキット。
（項目１４４）
前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のエキソンに常在する、項目１４３に記載のキット。
（項目１４５）
前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のイントロン−エキソン接合部を横断する、項目１４３に記載のキット。
（項目１４６）
前記スプライス制御配列が、前記遺伝子のイントロンに常在する、項目１４５に記載のキット。
（項目１４７）
前記スプライス制御配列が、少なくとも１つのｈｎＲＮＡＰ結合配列を含む、項目１４３〜１４６のいずれか１項に記載のキット。
（項目１４８）
Ｃの前記配列を有するオリゴヌクレオチドと、１細胞における前記ｍＲＮＡ前駆体の前記スプライス制御配列とのハイブリダイゼーションにより、前記細胞における前記ｍＲＮＡ前駆体のプロセシングから生じる成熟ｍＲＮＡでの特定のエキソンの封入が起こる、項目１４３〜１４７のいずれか１項に記載のキット。
（項目１４９）
Ｃの前記配列を有するオリゴヌクレオチドと、１細胞における前記ｍＲＮＡ前駆体の前記スプライス制御配列とのハイブリダイゼーションにより、前記細胞における前記ｍＲＮＡ前駆体のプロセシングから生じる成熟ｍＲＮＡでの特定のイントロン又はエキソンの排除が起こる、項目１４３〜１４９のいずれか１項に記載のキット。
（項目１５０）
前記遺伝子が、ＳＭＮ２である、項目１４３〜１４９のいずれか１項に記載のキット。
（項目１５１）
前記スプライス制御配列が、イントロン６、イントロン７、エキソン７、エキソン８又はイントロン７とエキソン８の接合部に常在する、項目１５０に記載のキット。
（項目１５２）
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、配列５’Ｘ−Ｙ−Ｚを有し、ここで、Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ヒトミクロＲＮＡのシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、項目１４３〜１５１のいずれか１項に記載のキット。
（項目１５３）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、項目１４３〜１５２のいずれか１項に記載のキット。
（項目１５４）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、４個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない、項目１４３〜１５３のいずれか１項に記載のキット。
（項目１５５）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ８〜３０ヌクレオチドである、項目１４３〜１５４のいずれか１項に記載のキット。
（項目１５６）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ８〜１０ヌクレオチドであり、前記ＰＲＣ２関連領域の相補的配列のヌクレオチドの１、２、又は３個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、項目１４３〜１５５のいずれか１項に記載のキット。
（項目１５７）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、項目１４３〜１５６のいずれか１項に記載のキット。
（項目１５８）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目１４３〜１５７のいずれか１項に記載のキット。
（項目１５９）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目１４３〜１５８のいずれか１項に記載のキット。
（項目１６０）
前記第１一本鎖オリゴヌクレオチド又は第２一本鎖オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のリボヌクレオチド、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも１個の架橋ヌクレオチドを含む、項目１４３〜１５９のいずれか１項に記載のキット。
（項目１６１）
前記架橋ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチド、ｃＥｔヌクレオチド又はＥＮＡ修飾ヌクレオチドである、項目１６０に記載のキット。
本明細書に開示する本発明の態様は、細胞における特定の遺伝子の発現を上方制御する上で有用な方法及び組成物を提供する。ある実施形態において、１遺伝子のＰＲＣ２関連領域をターゲティングし、これによりその遺伝子の上方制御を引き起こす一本鎖オリゴヌクレオチドが提供される。また、本明細書において、遺伝子の特定のスプライス変異体の発現を選択的に誘導するのに有用な方法及び関連一本鎖オリゴヌクレオチドも提供される。ある実施形態では、上記方法は、１細胞においてスプライス変異体によりコードされる特定のタンパク質アイソフォームのレベルを制御する上で有用である。ある実施形態では、上記方法は、疾患を治療するのに十分なレベルまでタンパク質の発現を誘導する上で有用である。

Claims (19)

  1. 配列５’Ｘ−Ｙ−Ｚを有する一本鎖オリゴヌクレオチドであって、ここで、Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ヒトミクロＲＮＡのシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、ＳＭＮ遺伝子のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的である、一本鎖オリゴヌクレオチド。
  2. （ａ）前記オリゴヌクレオチドが、４個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まず、任意選択で、前記オリゴヌクレオチドが、３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない；及び／あるいは
    （ｂ）前記オリゴヌクレオチドが、
    ｉ．長さ８〜３０ヌクレオチドであるか、又は
    ｉｉ．長さ８〜１０ヌクレオチドであり、前記ＰＲＣ２関連領域の相補的配列のヌクレオチドの１、２、又は３個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、請求項１に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  3. 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体であり、任意選択で、
    前記少なくとも１個のヌクレオチド類似体が、前記少なくとも１つのヌクレオチド類似体を含まないオリゴヌクレオチドと比較して、１〜５℃の範囲のオリゴヌクレオチドのＴｍの増加をもたらす、請求項１又は２に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  4. （ａ）前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含み、任意選択で、（ｂ）前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  5. （ａ）前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のリボヌクレオチド、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも１個の架橋ヌクレオチドを含み、任意選択で、前記架橋ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチド、ｃＥｔヌクレオチド又はＥＮＡ修飾ヌクレオチドであるか；あるいは、
    （ｂ）前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドを含み、前記デオキシリボヌクレオチドの５’及び３’末端の各々には、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオチドがフランキングされている、請求項１〜３又は４（ａ）のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  6. （ａ）前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドであるか；あるいは
    （ｂ）前記オリゴヌクレオチドの前記ヌクレオチドが、
    （ｉ）デオキシリボヌクレオチドと２’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを交互に含むか；
    （ｉｉ）デオキシリボヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含むか；
    （ｉｉｉ）デオキシリボヌクレオチドとＥＮＡヌクレオチド類似体を交互に含むか；
    （ｉｖ）デオキシリボヌクレオチドとＬＮＡヌクレオチドを交互に含むか；又は
    （ｖ）ＬＮＡヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  7. 前記オリゴヌクレオチドの５’ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチド又はＬＮＡヌクレオチドである、請求項６（ｂ）に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  8. 少なくとも２個のヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含み、任意選択で、全ヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  9. （ａ）前記オリゴヌクレオチドの３’位のヌクレオチドが、３’ヒドロキシル基を有する、
    （ｂ）前記オリゴヌクレオチドの３’位のヌクレオチドが、３’チオホスフェートを有する、及び／又は
    （ｃ）前記オリゴヌクレオチドが、５’ヌクレオチドに結合したビオチン部分をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  10. ＳＭＮ遺伝子のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を含む一本鎖オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、以下：
    （ａ）５’Ｘ−Ｙ−Ｚの配列であって、ここで、Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｘは、前記オリゴヌクレオチドの５’末端に固定されており、Ｙは、ミクロＲＮＡのヒトシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列である、配列；
    （ｂ）３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない配列；
    （ｃ）ヌクレオチドの全ての配列に対して閾値レベルに満たない配列同一性を有し、オフターゲット遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから前記オフターゲット遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間にある、同等長さの配列；
    （ｄ）少なくとも２つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するＲＮＡをコードするＰＲＣ２関連領域と相補的な配列；及び／又は
    （ｅ）６０％を超えるＧ−Ｃ含有率を有する配列
    の少なくとも１つを有し、任意選択で、（ａ）〜（ｅ）のうちのいずれかにおいて、前記オリゴヌクレオチドが、配列５’Ｘ−Ｙ−Ｚを有し、前記オリゴヌクレオチドが、長さ８〜５０ヌクレオチドである、一本鎖オリゴヌクレオチド。
  11. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、担体とを含む組成物であって、任意選択で、
    （ａ）前記組成物が、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である、
    （ｂ）前記組成物が、緩衝液中に前記一本鎖オリゴヌクレオチドを含む、及び／又は
    （ｃ）前記オリゴヌクレオチドが、前記担体に結合しており、任意選択で、前記担体が、ペプチド又はステロイドである、
    組成物。
  12. 請求項１１に記載の組成物を収納する容器を含むキット。
  13. １細胞におけるＳＭＮ１又はＳＭＮ２の発現を増大するための組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含み、任意選択で、前記細胞への前記組成物の送達が、前記一本鎖オリゴヌクレオチドを含まない対照細胞におけるＳＭＮ１又はＳＭＮ２の発現のレベルより少なくとも５０％高い、ＳＭＮ１又はＳＭＮ２の発現のレベルをもたらす、組成物。
  14. １被験者におけるＳＭＮ１又はＳＭＮ２のレベルを増大するための組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む、組成物。
  15. １被験者におけるＳＭＮ１又はＳＭＮ２のレベル低下に関連する状態を治療するための組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含み、任意選択で、前記状態が、脊髄性筋萎縮症である、組成物。
  16. １細胞におけるＳＭＮタンパク質の発現を増大するための組合せ物であって、以下：
    前記細胞においてエキソン７を含むＳＭＮ２の成熟ｍＲＮＡの発現を増大するのに十分な量で、ＳＭＮ２のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第１一本鎖オリゴヌクレオチドと、ＳＭＮ２のｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列と相補的な第２一本鎖オリゴヌクレオチドとを含み、任意選択で、前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、リンカーを介して前記第２一本鎖オリゴヌクレオチドと共有結合している、組合せ物。
  17. 被験者における脊髄性筋萎縮症を治療するための組合せ物であって、以下：
    ＳＭＮ２のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第１一本鎖オリゴヌクレオチドと、ＳＭＮ２のｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列と相補的な第２一本鎖オリゴヌクレオチドとを含み、前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第２一本鎖オリゴヌクレオチドが、前記被験者においてＳＭＮタンパク質の発現を増大するのに十分な量で前記被験者に投与されるものであることを特徴とする、組合せ物。
  18. ＳＭＮ２のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第１一本鎖オリゴヌクレオチドと、ＳＭＮ２のｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列と相補的な第２一本鎖オリゴヌクレオチドとを含む組成物であって、任意選択で、前記第１一本鎖オリゴヌクレオチドが、リンカーを介して前記第２一本鎖オリゴヌクレオチドと共有結合している、組成物。
  19. 一般式Ａ−Ｂ−Ｃを含む化合物であって、
    ここで、Ａは、１遺伝子のＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドであり、Ｂは、リンカーであり、Ｃは、前記遺伝子のｍＲＮＡ前駆体のスプライス制御配列と相補的な一本鎖オリゴヌクレオチドであり、任意選択で、前記遺伝子はＳＭＮ２である、化合物。
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