JP2015518714A5 - - Google Patents

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JP2015518714A5
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付録Ｉ：２０１０年１２月２０日に提出された米国仮特許出願第６１／４２５，１７４号明細書（その全体を参照により本明細書に組み込む）の付録Ｉは、完全なＲＩＰ ｓｅｑデータセットの表であり、データセット中のリードを全て示す。付録Ｉは本明細書に添付されていない。付録Ｉ中の配列リードは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＧＡ ＩＩ ｇｅｎｏｍｅ ａｎａｌｙｚｅｒから直接得られたものであり、これらは、ＰＲＣ２結合転写物の逆相補鎖の配向である。付録Ｉは、アダプター／プライマー二量体、ミトコンドリアＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ホモポリマー、不確定のヌクレオチドを含むリード、及び切り捨てリード（＜１５ｎｔ）をバイオインフォーマティックフィルタリングで除去した後の、全リードのフィルタリング済みサブセットである。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
標的遺伝子の発現を活性化するための候補オリゴヌクレオチドを選択する方法であって、以下：
第１ヌクレオチド配列内のＰＲＣ２関連領域を選択するが、ここで、上記第１ヌクレオチド配列が、第１の染色体において、上記標的遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから上記標的遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間の位置に位置する、ステップ；
上記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第２ヌクレオチド配列を決定するステップ；並びに
上記候補オリゴヌクレオチドとして、上記第２ヌクレオチド配列を含む一本鎖オリゴヌクレオチドを選択するが、ここで、上記オリゴヌクレオチドが、以下の特徴：
ａ）配列５’−Ｘ−Ｙ−Ｚ（Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ヒトミクロＲＮＡのシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、ここで、Ｘは、上記オリゴヌクレオチドの５’末端に固定されている）；
ｂ）３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない配列；
ｃ）ヌクレオチドの全ての配列に対し閾値レベルに満たない配列同一性を有し、オフターゲット遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから上記オフターゲット遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間にある、上記第２ヌクレオチド配列と同等長さの配列；
ｄ）少なくとも２つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するＲＮＡをコードするＰＲＣ２関連領域と相補的な配列；並びに
ｅ）６０％を超えるＧ−Ｃ含有率を有する配列
の少なくとも１つを有する、ステップ
を含む方法。
（項目２）
上記一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ５０ヌクレオチド以下である、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ８〜３０ヌクレオチドである、項目１に記載の方法。
（項目４）
上記オリゴヌクレオチドが、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の少なくとも２つを有する、項目１に記載の方法。
（項目５）
上記オリゴヌクレオチドが、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の少なくとも３つを有する、項目１に記載の方法。
（項目６）
上記オリゴヌクレオチドが、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の少なくとも４つを有する、項目１に記載の方法。
（項目７）
上記オリゴヌクレオチドが、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の各々を有する、項目１に記載の方法。
（項目８）
標的遺伝子の発現を活性化するオリゴヌクレオチドが豊富なオリゴヌクレオチドのセットを選択する方法であって、以下：
第１の染色体において、上記標的遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから上記標的遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間の位置に位置する第１ヌクレオチド配列内のＰＲＣ２関連領域を選択するステップ；
オリゴヌクレオチドのセットを選択するが、ここで、上記セットの各オリゴヌクレオチドは、上記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第２ヌクレオチド配列を含むと共に、以下の特徴：
ａ）配列５’−Ｘ−Ｙ−Ｚ（Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ミクロＲＮＡのヒトシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、ここで、Ｘは、上記オリゴヌクレオチドの５’末端に固定されている）；
ｂ）３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない配列；
ｃ）ヌクレオチドの全ての配列に対し閾値レベルに満たない配列同一性を有し、オフターゲット遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから上記オフターゲット遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間にある、上記第２ヌクレオチド配列と同等長さの配列；
ｄ）少なくとも２つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するＲＮＡをコードするＰＲＣ２関連領域と相補的な配列；並びに
ｅ）６０％を超えるＧ−Ｃ含有率を有する配列
の少なくとも１つを有する、ステップ
を含み、
上記オリゴヌクレオチドのセットは、標的遺伝子の発現を活性化するオリゴヌクレオチドが豊富である、方法。
（項目９）
上記オリゴヌクレオチドの各々が、長さ５０ヌクレオチド以下である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
上記オリゴヌクレオチドの各々が、長さ８〜３０ヌクレオチドである、項目８に記載の方法。
（項目１１）
上記セットのオリゴヌクレオチドの各々が、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の少なくとも１つを共通して有する、項目８に記載の方法。
（項目１２）
上記セットのオリゴヌクレオチドの各々が、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の少なくとも２つを共通して有する、項目８に記載の方法。
（項目１３）
上記セットのオリゴヌクレオチドの各々が、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の少なくとも３つを共通して有する、項目８に記載の方法。
（項目１４）
上記セットのオリゴヌクレオチドの各々が、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の少なくとも４つを共通して有する、項目８に記載の方法。
（項目１５）
上記セットのオリゴヌクレオチドの各々が、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の各々を共通して有する、項目８に記載の方法。
（項目１６）
配列同一性の閾値レベルが、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％又は９９％配列同一性である、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
上記第１の染色体が、第１種の染色体であり、上記方法が、以下：
上記第２ヌクレオチド配列が、第２種の第２の染色体の第２領域に対して相補的であることを決定するステップであって、上記第２領域は、上記標的遺伝子の相同体の５’末端の上流５０キロベースから上記標的遺伝子の相同体の３’末端の下流５０キロベースの間に位置するステップ
をさらに含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
上記第２ヌクレオチド配列が、上記第２の染色体の第２領域と少なくとも８０％相補的である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
上記第１ヌクレオチド配列が、上記標的遺伝子のセンス鎖を含む上記第１の染色体の鎖に位置する、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
上記第１ヌクレオチド配列が、上記標的遺伝子のアンチセンス鎖を含む上記第１の染色体の鎖に位置する、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
上記ＰＲＣ２関連領域が、上記標的遺伝子の５’末端の上流にある、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
上記ＰＲＣ２関連領域が、上記標的遺伝子の３’末端の下流にある、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
上記ＰＲＣ２関連領域が、上記標的遺伝子のイントロン内にある、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
上記ＰＲＣ２関連領域が、上記標的遺伝子のエキソン内にある、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
上記ＰＲＣ２関連領域が、上記標的遺伝子のイントロン−エキソン接合部、５’−ＵＴＲ−エキソン接合部又は３’−ＵＴＲ−エキソン接合部を横断する、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
上記ＰＲＣ２関連領域が、少なくとも２つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するＲＮＡをコードする、項目１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
上記二次構造が、少なくとも２つの一本鎖ループの間に二本鎖ステムを含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
上記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドが、少なくとも１つの上記ループの少なくとも一部をコードする、項目２６又は２７に記載の方法。
（項目２９）
上記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドが、少なくとも２つの上記ループの少なくとも一部をコードする、項目２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
上記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドが、上記二本鎖ステムの少なくとも一部をコードする、項目２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
第１の染色体において、標的遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから上記標的遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間に位置するＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的である相補性の領域を含む一本鎖オリゴヌクレオチドであって、ここで、上記オリゴヌクレオチドが、以下：
ａ）５’−Ｘ−Ｙ−Ｚを含む配列（Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ミクロＲＮＡのヒトシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列である）；
ｂ）３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない配列；
ｃ）ヌクレオチドの全ての配列に対し閾値レベルに満たない配列同一性を有し、オフターゲット遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから上記オフターゲット遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間にある、第２ヌクレオチド配列と同等長さの配列；
ｄ）少なくとも２つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するＲＮＡをコードするＰＲＣ２関連領域と相補的な配列；並びに／又は
ｅ）６０％を超えるＧ−Ｃ含有率を有する配列
の少なくとも１つを有する、一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目３２）
上記第１の染色体が、第１種の染色体であり、少なくとも８個の連続したヌクレオチドを含む配列が、第２の染色体において、上記標的遺伝子の相同体の５’末端の上流５０キロベースから上記標的遺伝子の相同体の３’末端の下流５０キロベースの間に位置し、上記第２の染色体は、第２種の染色体である、項目３１に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目３３）
上記第１種が、ヒトであり、上記第２種が、マウスである、項目３２に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目３４）
上記オリゴヌクレオチドが、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の少なくとも２つを有する、項目３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
上記オリゴヌクレオチドが、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の少なくとも３つを有する、項目３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
上記オリゴヌクレオチドが、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の少なくとも４つを有する、項目３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
上記オリゴヌクレオチドが、特徴ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）の各々を有する、項目３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
上記オリゴヌクレオチドが、長さ５０ヌクレオチド以下である、項目１〜３７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目３９）
上記オリゴヌクレオチドが、長さ８〜３０ヌクレオチドである、項目１〜３８のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４０）
上記オリゴヌクレオチドが、長さ８〜１０ヌクレオチドであり、上記ＰＲＣ２関連領域の相補的配列のヌクレオチドの１、２、若しくは３個を除く全てが、シトシン又はグアノシンヌクレオチドである、項目３１〜３４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４１）
上記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドが、上記標的遺伝子のセンス鎖を含む上記染色体の鎖に位置する、項目３１〜３７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４２）
上記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドが、上記標的遺伝子のアンチセンス鎖を含む上記染色体の鎖に位置する、項目３１〜３７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４３）
上記ＰＲＣ２関連領域が、上記標的遺伝子の５’末端の上流にある、項目３１〜４２のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４４）
上記ＰＲＣ２関連領域が、上記標的遺伝子の３’末端の下流にある、項目３１〜４２のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４５）
上記ＰＲＣ２関連領域が、上記標的遺伝子のイントロン内にある、項目３１〜４２のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４６）
上記ＰＲＣ２関連領域が、上記標的遺伝子のエキソン内にある、項目３１〜４２のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４７）
上記ＰＲＣ２関連領域が、上記標的遺伝子のイントロン−エキソン接合部、５’−ＵＴＲ−エキソン接合部又は３’−ＵＴＲ−エキソン接合部を横断する、項目３１〜４２のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４８）
上記ＰＲＣ２関連領域が、少なくとも２つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するＲＮＡをコードする、項目３１〜４７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目４９）
上記二次構造が、少なくとも２つの一本鎖ループの間に二本鎖ステムを含む、項目４８に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目５０）
上記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドが、少なくとも１つの上記ループの少なくとも一部をコードする、項目４８又は４９に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目５１）
上記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドが、少なくとも２つの上記ループの少なくとも一部をコードする、項目４８〜５０のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目５２）
上記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドが、上記二本鎖ステムの少なくとも一部をコードする、項目４８〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
上記オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、項目３１〜５２のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目５４）
上記少なくとも１個のヌクレオチド類似体が、上記少なくとも１つのヌクレオチド類似体を含まないオリゴヌクレオチドと比較して、１〜５℃の範囲のオリゴヌクレオチドのＴ ｍ の増加をもたらす、項目５３に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目５５）
上記オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目３１〜５４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目５６）
上記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、２’Ｏ−メチルを含む、項目３１〜５４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目５７）
上記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１個のリボヌクレオチド、少なくとも１個のデオキシリボヌクレオチド、又は少なくとも１個の架橋ヌクレオチドを含む、項目３１〜５４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目５８）
上記架橋ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチド、ｃＥｔヌクレオチド又はＥＮＡヌクレオチド類似体である、項目５７に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目５９）
上記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドである、項目３１〜５４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６０）
上記オリゴヌクレオチドの上記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと２’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを交互に含む、項目３１〜５４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６１）
上記オリゴヌクレオチドの上記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、項目３１〜５４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６２）
上記オリゴヌクレオチドの上記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとＥＮＡヌクレオチド類似体を交互に含む、項目３１〜５４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６３）
上記オリゴヌクレオチドの上記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとＬＮＡヌクレオチドを交互に含む、項目３１〜５４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６４）
上記オリゴヌクレオチドの上記５’ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドである、項目６０〜６３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６５）
上記オリゴヌクレオチドの上記ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、項目３１〜５４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６６）
上記オリゴヌクレオチドの上記５’ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドである、項目６５に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６７）
上記オリゴヌクレオチドの上記ヌクレオチドが、上記デオキシリボヌクレオチドの上記５’及び３’末端の各々で、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオチドによってフランキングされているデオキシリボヌクレオチドを含む、項目３１〜５４のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６８）
少なくとも２個のヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、項目３１〜６８のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目６９）
全てのヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、項目６８に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７０）
上記オリゴヌクレオチドの上記３’位のヌクレオチドが、３’ヒドロキシル基を有する、項目３１〜６９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７１）
上記オリゴヌクレオチドの上記３’位のヌクレオチドが、３’チオホスフェートを有する、項目３１〜６９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７２）
上記５’ヌクレオチドに結合したビオチン部分をさらに含む、項目３１〜７１のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７３）
上記５’若しくは３’末端のいずれか又はその両方に、以下のコンジュゲート：コレステロール、ビタミンＡ、葉酸塩、シグマ受容体リガンド、アプタマー、ＣＰＰなどのペプチド、脂質などの疎水性分子、ＡＳＧＰＲ又は動的ポリ抱合体並びにそれらの変異体の１つ又は複数をさらに含む、項目３１〜７１のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７４）
標的遺伝子の発現を調節する長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ８〜３０ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドであって、上記オリゴヌクレオチドの２〜１９ヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７５）
上記少なくとも１個のヌクレオチド類似体が、上記ヌクレオチド類似体を含まないオリゴヌクレオチドと比較して、１〜５℃の範囲のオリゴヌクレオチドのＴ ｍ の増加をもたらす、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７６）
上記ヌクレオチド類似体が、架橋ヌクレオチド、２’フルオロ、及び２’Ｏ−メチルヌクレオチドからなる群から選択される、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７７）
上記架橋ヌクレオチドが、ＬＮＡ、ＥＮＡ又はｃＥｔヌクレオチドである、項目７６に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７８）
上記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと２’−フルオロ−デオキシリボヌクレオチドを交互に含む、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目７９）
上記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８０）
上記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとＥＮＡヌクレオチド類似体を交互に含む、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８１）
上記ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドとＬＮＡヌクレオチドを交互に含む、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８２）
上記一本鎖オリゴヌクレオチドの上記５’ヌクレオチドが、デオキシリボヌクレオチドである、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８３）
上記ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドと２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを交互に含む、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８４）
上記一本鎖オリゴヌクレオチドの上記５’ヌクレオチドが、ＬＮＡヌクレオチドである、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８５）
上記ヌクレオチドが、上記デオキシリボヌクレオチドの上記５’及び３’末端の各々で、少なくとも１個のＬＮＡヌクレオチドによってフランキングされているデオキシリボヌクレオチドを含む、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８６）
少なくとも２個のヌクレオチドの間に、ホスホロチオエートヌクレオチド間結合をさらに含む、項目７４〜８５のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８７）
上記一本鎖オリゴヌクレオチドの上記３’位のヌクレオチドが、３’ヒドロキシル基を有する、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８８）
上記一本鎖オリゴヌクレオチドの上記３’位のヌクレオチドが、３’チオホスフェートを有する、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目８９）
標的遺伝子の発現を調節する長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ５〜３０ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドであって、上記オリゴヌクレオチドが、切断性リンカーにより第２オリゴヌクレオチドと連結されている、一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目９０）
上記オリゴヌクレオチドが、項目３１〜７３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの上記構造を有する、項目７４に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目９１）
タンパク質コード標準遺伝子の発現を調節する、ＰＲＣ２結合の長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ８〜４０ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドであって、ここで、上記ｌｎｃＲＮＡが、タンパク質コード標準遺伝子を含むゲノム領域中のタンパク質コード標準遺伝子の逆鎖から転写され、上記一本鎖オリゴヌクレオチドが、エキソン、イントロン、エキソン、イントロン−エキソン接合部、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、翻訳開始領域、又は翻訳終結領域内で始まるか、又はこれと重複するｌｎｃＲＮＡの領域と結合する、一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目９２）
標的遺伝子の発現を調節する、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ８〜４０ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドであって、上記オリゴヌクレオチドが、上記標的遺伝子の上記転写領域の外側にある上記ｌｎｃＲＮＡの領域において上記ｌｎｃＲＮＡとの相補性を有する、一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目９３）
標的遺伝子の発現を阻害する、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ８〜３０ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドであって、上記オリゴヌクレオチドが、上記標的遺伝子の非コード部分から転写される上記ｌｎｃＲＮＡの領域において上記ｌｎｃＲＮＡとの相補性を有する、一本鎖オリゴヌクレオチド。
（項目９４）
項目３１〜７３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、担体とを含む組成物。
（項目９５）
項目３１〜７３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、緩衝液とを含む組成物。
（項目９６）
項目３１〜７３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
（項目９７）
項目９４〜９６のいずれか１項に記載の組成物を収納する容器を含むキット。
（項目９８）
標的遺伝子の発現を調節する、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ８〜２０ヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチドの組成物であって、上記オリゴヌクレオチドの２〜１９ヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体であり、上記組成物は、薬学的に許容される担体で製剤化されており、ここで、相補的ＲＮＡオリゴヌクレオチドが、上記組成物中に存在しない、組成物。
（項目９９）
上記ヌクレオチド類似体が、架橋ヌクレオチド、２’フルオロ、及び２’Ｏ−メチルヌクレオチドからなる群から選択される、項目９８に記載の組成物。
（項目１００）
上記架橋ヌクレオチドが、ＬＮＡ、ＥＮＡ又はｃＥＴヌクレオチドである、項目９９に記載の組成物。
（項目１０１）
上記ｌｎｃＲＮＡが、上記標的遺伝子を含むゲノム領域中の上記標的遺伝子の逆鎖から転写されている、項目９８に記載の組成物。
（項目１０２）
上記オリゴヌクレオチドが、上記標的遺伝子の非コード部分から転写されるｌｎｃＲＮＡの領域においてｌｎｃＲＮＡとの相補性を有する、項目９８に記載の組成物。
（項目１０３）
上記オリゴヌクレオチドが、上記標的遺伝子の転写領域の外側にある上記ｌｎｃＲＮＡの領域において上記ｌｎｃＲＮＡとの相補性を有する、項目９８に記載の組成物。
（項目１０４）
細胞における標的遺伝子の発現を増大する方法であって、項目３１〜７３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを上記細胞に送達することを含む方法。
（項目１０５）
被験者における標的遺伝子のレベルを増大する方法であって、項目３１〜７３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを上記被験者に投与することを含む方法。
（項目１０６）
被験者における標的遺伝子のレベル低下に関連する状態を治療する方法であって、項目３１〜７３のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを上記被験者に投与することを含む方法。
（項目１０７）
遺伝子発現を上方制御する方法であって、標的遺伝子の発現を阻害する、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ８〜３０ヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチドと、細胞を接触させることを含む方法。

Claims (20)

  1. 標的遺伝子の発現を活性化するための候補オリゴヌクレオチドを選択する方法であって、以下：
    第１ヌクレオチド配列内のＰＲＣ２関連領域を選択するステップであって、ここで、前記第１ヌクレオチド配列が、第１の染色体において、前記標的遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから前記標的遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間の位置に位置する、ステップ；
    前記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第２ヌクレオチド配列を決定するステップ；並びに
    前記候補オリゴヌクレオチドとして、前記第２ヌクレオチド配列を含む一本鎖オリゴヌクレオチドを選択するステップであって、ここで、前記オリゴヌクレオチドが、以下の特徴：
    （ａ）配列５’−Ｘ−Ｙ−Ｚ（Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ヒトミクロＲＮＡのシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、ここで、Ｘは、前記オリゴヌクレオチドの５’末端に固定されている）；
    （ｂ）３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない配列；
    （ｃ）ヌクレオチドの全ての配列に対し閾値レベルに満たない配列同一性を有し、オフターゲット遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから前記オフターゲット遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間にある、前記第２ヌクレオチド配列と同等長さの配列；
    （ｄ）少なくとも２つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するＲＮＡをコードするＰＲＣ２関連領域と相補的な配列；並びに
    （ｅ）６０％を超えるＧ−Ｃ含有率を有する配列
    の少なくとも１つを有する、ステップ
    を含み、任意選択で、前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、長さ５０ヌクレオチド以下、さらに任意選択で長さ８〜３０ヌクレオチドであるか；または任意選択で、前記オリゴヌクレオチドが、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）の少なくとも２つを有する、方法。
  2. 標的遺伝子の発現を活性化するオリゴヌクレオチドが豊富なオリゴヌクレオチドのセットを選択する方法であって、以下：
    第１の染色体において、前記標的遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから前記標的遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間の位置に位置する第１ヌクレオチド配列内のＰＲＣ２関連領域を選択するステップ；
    オリゴヌクレオチドのセットを選択するステップであって、ここで、前記セットの各オリゴヌクレオチドは、前記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な第２ヌクレオチド配列を含み、かつ以下の特徴：
    （ａ）配列５’−Ｘ−Ｙ−Ｚ（Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ミクロＲＮＡのヒトシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、ここで、Ｘは、前記オリゴヌクレオチドの５’末端に固定されている）；
    （ｂ）３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない配列；
    （ｃ）ヌクレオチドの全ての配列に対し閾値レベルに満たない配列同一性を有し、オフターゲット遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから前記オフターゲット遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間にある、前記第２ヌクレオチド配列と同等長さの配列；
    （ｄ）少なくとも２つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するＲＮＡをコードするＰＲＣ２関連領域と相補的な配列；並びに
    （ｅ）６０％を超えるＧ−Ｃ含有率を有する配列
    の少なくとも１つを有する、ステップ
    を含み、
    前記オリゴヌクレオチドのセットは、標的遺伝子の発現を活性化するオリゴヌクレオチドが豊富であり；
    任意選択で、前記オリゴヌクレオチドの各々が、長さ５０ヌクレオチド以下であり、さらに任意選択で、前記オリゴヌクレオチドの各々が、長さ８〜３０ヌクレオチドであるか；または任意選択で、前記セットのオリゴヌクレオチドの各々が、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）の少なくとも１つを共通して有する、方法。
  3. 前記第１の染色体が、第１種の染色体であり、前記方法が、以下：
    前記第２ヌクレオチド配列が、第２種の第２の染色体の第２領域に対して相補的であることを決定するステップであって、前記第２領域は、前記標的遺伝子の相同体の５’末端の上流５０キロベースから前記標的遺伝子の相同体の３’末端の下流５０キロベースの間に位置するステップ
    をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記第１ヌクレオチド配列が、前記標的遺伝子のセンス鎖を含む前記第１の染色体の鎖に位置するか、または前記第１ヌクレオチド配列が、前記標的遺伝子のアンチセンス鎖を含む前記第１の染色体の鎖に位置する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 第１の染色体において、標的遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから前記標的遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間に位置するＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的である相補性の領域を含む一本鎖オリゴヌクレオチドであって、ここで、前記オリゴヌクレオチドが、以下：
    （ａ）５’−Ｘ−Ｙ−Ｚを含む配列（Ｘは、任意のヌクレオチドであり、Ｙは、ミクロＲＮＡのヒトシード配列ではない、長さ６ヌクレオチドのヌクレオチド配列であり、Ｚは、長さ１〜２３ヌクレオチドのヌクレオチド配列である）；
    （ｂ）３個以上の連続したグアノシンヌクレオチドを含まない配列；
    （ｃ）ヌクレオチドの全ての配列に対し閾値レベルに満たない配列同一性を有し、オフターゲット遺伝子の５’末端の上流５０キロベースから前記オフターゲット遺伝子の３’末端の下流５０キロベースの間にある、第２ヌクレオチド配列と同等長さの配列；
    （ｄ）少なくとも２つの一本鎖ループを含む二次構造を形成するＲＮＡをコードするＰＲＣ２関連領域と相補的な配列；並びに／又は
    （ｅ）６０％を超えるＧ−Ｃ含有率を有する配列
    の少なくとも１つを有し、
    任意選択で、前記第１の染色体が、第１種の染色体であり、前記少なくとも８個の連続したヌクレオチドを含む配列が、第２の染色体において、前記標的遺伝子の相同体の５’末端の上流５０キロベースから前記標的遺伝子の相同体の３’末端の下流５０キロベースの間に位置し、前記第２の染色体は、第２種の染色体であり；さらに任意選択で、前記第１種が、ヒトであり、前記第２種が、マウスである、一本鎖オリゴヌクレオチド。
  6. 前記オリゴヌクレオチドが、特徴（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）の少なくとも２つを有する；並びに／又は前記オリゴヌクレオチドが、長さ５０ヌクレオチド以下、任意選択で、長さ８〜３０ヌクレオチドである、請求項５に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  7. 前記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドが、前記標的遺伝子のセンス鎖を含む前記染色体の鎖に位置するか、または前記ＰＲＣ２関連領域の少なくとも８個の連続したヌクレオチドが、前記標的遺伝子のアンチセンス鎖を含む前記染色体の鎖に位置する、請求項５または６に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  8. 前記ＰＲＣ２関連領域が、
    （ａ）前記標的遺伝子の５’末端の上流にあるか；
    （ｂ）前記標的遺伝子の３’末端の下流にあるか；
    （ｃ）前記標的遺伝子のイントロン内にあるか；
    （ｄ）前記標的遺伝子のエキソン内にあるか；あるいは
    （ｅ）前記標的遺伝子のイントロン−エキソン接合部、５’−ＵＴＲ−エキソン接合部又は３’−ＵＴＲ−エキソン接合部を横断する、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法または請求項５〜７のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  9. 前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１個のヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体である、請求項５〜８のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチド。
  10. 標的遺伝子の発現を調節する長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも８個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ８〜３０ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの２〜１９ヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体であり、任意選択で、
    （ａ）前記ヌクレオチド類似体が、架橋ヌクレオチド、２’フルオロ、及び２’Ｏ−メチルヌクレオチドからなる群から選択され、さらに任意選択で、前記架橋ヌクレオチドが、ＬＮＡ、ＥＮＡ又はｃＥｔヌクレオチドであるか；又は
    （ｂ）前記オリゴヌクレオチドが、請求項５〜９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドの構造を有する
    一本鎖オリゴヌクレオチド。
  11. 標的遺伝子の発現を調節する長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ５〜３０ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、切断性リンカーにより第２オリゴヌクレオチドと連結されている、一本鎖オリゴヌクレオチド。
  12. 長さ８〜４０ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドであって、前記一本鎖オリゴヌクレオチドは、以下：
    （ａ）タンパク質コード標準遺伝子の発現を調節する、ＰＲＣ２結合の長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）であって、ここで、前記ｌｎｃＲＮＡが、前記タンパク質コード標準遺伝子を含むゲノム領域中の前記タンパク質コード標準遺伝子の逆鎖から転写され、前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、エキソン、イントロン、エキソン、イントロン−エキソン接合部、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲ、翻訳開始領域、又は翻訳終結領域内で始まるか、又はこれと重複する前記ｌｎｃＲＮＡの領域と結合する、ｌｎｃＲＮＡ；あるいは
    （ｂ）標的遺伝子の発現を調節する、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）であって、前記オリゴヌクレオチドが、前記標的遺伝子の転写された領域の外側にある前記ｌｎｃＲＮＡの領域において前記ｌｎｃＲＮＡとの相補性を有する、ｌｎｃＲＮＡ
    の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する、一本鎖オリゴヌクレオチド。
  13. 標的遺伝子の発現を阻害する、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ８〜３０ヌクレオチドの一本鎖オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドが、前記標的遺伝子の非コード部分から転写される前記ｌｎｃＲＮＡの領域において前記ｌｎｃＲＮＡとの相補性を有する、一本鎖オリゴヌクレオチド。
  14. 請求項５〜９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドと、担体とを含む組成物であって、任意選択で、前記組成物は医薬組成物であり、かつ前記担体は、薬学的に許容される担体である、組成物。
  15. 請求項１４に記載の組成物を収納する容器を含むキット。
  16. 標的遺伝子の発現を調節する、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ８〜２０ヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチドの組成物であって、前記オリゴヌクレオチドの２〜１９ヌクレオチドが、ヌクレオチド類似体であり、前記組成物は、薬学的に許容される担体で製剤化されており、ここで、相補的ＲＮＡオリゴヌクレオチドが、前記組成物中に存在しない、組成物。
  17. 細胞における標的遺伝子の発現を増大するための組成物であって、請求項５〜９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む、組成物。
  18. 被験者における標的遺伝子のレベルを増大するための組成物であって、請求項５〜９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む、組成物。
  19. 被験者における標的遺伝子のレベル低下に関連する状態を治療するための組成物であって、請求項５〜９のいずれか１項に記載の一本鎖オリゴヌクレオチドを含む、組成物。
  20. 遺伝子発現を上方制御するための組成物であって、標的遺伝子の発現を阻害する、長い非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）の少なくとも５個の連続したヌクレオチドと相補的な相補性の領域を有する長さ８〜３０ヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチドを含む、組成物。

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