JP5978203B2 - Fgf21に対する天然アンチセンス転写物の阻害による線維芽細胞増殖因子(fgf21)線維芽細胞増殖因子fgf21)関連疾患の治療 - Google Patents
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Description
配列番号1:ホモサピエンス線維芽細胞増殖因子(FGF21)、転写変異体1、mRNA(NCBI登録番号:NM_019113);配列番号2:天然FGF21アンチセンス配列(Hs.69747);配列番号3乃至9:アンチセンスオリゴヌクレオチド。*はホスホロチオエート結合を示す。
本発明のいくつかの態様について、例示のための応用例を参照して以下に説明する。種々の特定の細部、関係、および方法は、本発明の完全な理解のために記載されていることを理解されたい。しかし、本発明を、1以上の特定の細部を用いることなく、または他の方法を用いて実施できることは、当業者には容易に理解されよう。本発明は、行為や事象の順序によって限定されず、いくつかの行為は、異なる順序で、および/または他の作用または事象と同時に発生し得る。さらに、すべての例示された行為または事象は、本発明による方法を実施するために必ずしも必要ではない。
本明細書で使用される用語の選択は、特定の実施形態を説明する目的でされたものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、単数形の「a」、「an」、及び「the」は文脈において明らかに別記されない限り、複数形の内容も含むものとする。さらに、用語「含む」、「含める」、「有する」、「もつ」またはその変化形は、本明細書および/または添付の請求項において使用される場合、用語「包含する」と同様に非排他的な意味で用いられるものとする。
心筋症としては、以下に限定されないが、心筋症(拡張型、肥大型、拘束型、催不整脈性、または分類不能型の心筋症)、急性および慢性心不全、右心不全、左心不全、両心室心不全、先天性心疾患、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁不全症、合併型弁欠損、心筋炎、急性心筋炎、慢性心筋炎、ウイルス性心筋炎、拡張期心不全、収縮期心不全、糖尿病性心不全および蓄積病が挙げられる。
標的:一実施形態において、該標的は、限定することなく線維芽細胞増殖因子(FGF21)に関連するセンスおよび/またはアンチセンスの非コードおよび/またはコード配列を含めた、FGF21の核酸配列を含む。
脂肪細胞におけるグルコース取り込みの代謝調節因子として現れた。組み換えFGFの投与は、糖尿病のマウスと肥満のマウスの両方の血糖値を下げた。さらに、FGF21を過剰発現したトランスジェニックマウスは、低血糖であり、インスリンに敏感であり、食餌誘導性肥満に耐性があった。
外来性核酸の宿主細胞または生体内への輸送は、細胞中または生体中の核酸を直接検出する工程によって評価され得る。そのような検出は、当技術分野において周知のいくつかの方法によって達成し得る。例えば、外来性核酸の存在は、サザンブロットまたは核酸に関連するヌクレオチド配列を特異的に増幅するプライマーを使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)技術によって検出し得る。外来性核酸の発現も遺伝子発現分析を含む従来の方法を使用して測定し得る。例えば外来性核酸から生成されるmRNAはノーザンブロットおよび逆転写PCR(RT−PCR)を使用して検出および定量し得る。
本発明の化合物は、診断、治療および予防のためにならびに研究用試薬およびキットの構成要素として利用され得る。さらに、優れた特異性をもって遺伝子発現を阻害できるアンチセンスオリゴヌクレオチドは、当業者によって特定の遺伝子の機能を解明するため、または生物学的経路の種々のメンバー間の機能を区別するために使用されることが多い。
本発明のオリゴヌクレオチドの他の修飾は、オリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞への取り込みを増強する1以上の成分またはコンジュゲートへのオリゴヌクレオチドの化学的連結を含む。これらの成分またはコンジュゲートは、1級または2級ヒドロキシル基などの官能基に共有結合したコンジュゲート基を含み得る。本発明のコンジュゲート基は、干渉物質、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエーテル、オリゴマーの薬力学特性を増強する基、およびオリゴマーの薬物動態特性を増強する基を含む。典型的なコンジュゲート基は、コレステロール、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素を含む。本発明の文脈において薬力学特性を増強する基は、取り込みを改善し、分解への耐性を増強し、および/または標的核酸との配列特異的ハイブリダイゼーションを強化する基を含む。本発明の文脈において薬物動態特性を増強する基は、本発明の化合物の取り込み、分散、代謝または排出を改善する基を含む。代表的コンジュゲート基は、1992年10月23日出願の国際特許出願PCT/US92/09196および米国特許第6,287,860号、「Antisense inhibition of MEKK2 expression」において開示されており、これらはともに参照により本明細書に組み込まれる。コンジュゲート成分は、以下に限定されないが、コレステロール成分、コール酸、チオエーテル(例えばヘキシル−S−トリチルチオール)、チオコレステロール、脂肪族鎖(例えばドデカンジオールまたはウンデシル残基)、リン脂質(例えばジ−ヘキサデシル−rac−グリセロールまたはトリエチルアンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−H−ホスホネート)、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖、あるいはアダマンタン酢酸、パルミチル成分、またはオクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール成分などを含む。本発明のオリゴヌクレオチドは、活性原薬、例えばアスピリン、ワルファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、(S)−(+)−プラノプロフェン、カプロフェン、ダンシルサルコシン、2,3,5−トリヨード安息香酸、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアセピン、インドメチシン、バルビツール酸、セファロスポリン、サルファ剤、抗糖尿病薬、抗菌剤または抗生物質ともコンジュゲート形成され得る。
本発明の化合物は、取り込み、分散および/または吸収の補助ために、例えばリポソーム、受容体−標的分子、経口、直腸、局所または他の製剤として、他の分子、分子構造または化合物と、混合物と混合、封入、コンジュゲート化または他の方法で結合され得る。そのような取り込み、分散および/または吸収を補助する製剤の調製について記載した代表的米国特許としては、以下に限定されないが、米国特許第5,108,921号;第5,354,844号;第5,416,016号;第5,459,127号;第5,521,291号;第5,543,165号;第5,547,932号;第5,583,020号;第5,591,721号;第4,426,330号;第4,534,899号;第5,013,556号;第5,108,921号;第5,213,804号;第5,227,170号;第5,264,221号;第5,356,633号;第5,395,619号;第5,416,016号;第5,417,978号;第5,462,854号;第5,469,854号;第5,512,295号;第5,527,528号;第5,534,259号;第5,543,152号;第5,556,948号;第5,580,575号;および第5,595,756号が挙げられ、それぞれが本明細書に参照として組み込まれる。
治療用組成物の処方およびそれらの続く投与(投薬)は、当業者の技能の範囲内であると考えられる。投薬は、数日間から数カ月間継続する、または治療が効果的になるかまたは病態の減退が達成されるまでの治療過程において、治療される病態の重症度および応答性に応じて決まる。最適な投薬レジメンは、患者の身体での薬剤蓄積の測定値から算出され得る。当業者であれば、最適投与量、投薬方法および反復頻度を容易に決定できる。最適な投与量は、個々のオリゴヌクレオチドの相対的効力に応じて変動し得、一般に体外および生体内動物モデルにおいて効果的であると判明したEC50に基づいて推定され得る。一般に投与量は、体重1kgあたり0.01μg〜100gであり、1日に、1週間に、1カ月にまたは1年に1回または複数回またはさらに2〜20年ごとに1回である場合がある。当業者であれば、測定された滞留時間および体液または組織における薬剤の濃度に基づいて投薬の反復頻度を容易に推定できる。治療の成功に続いて、病態の再発を予防するために患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合があり、ここでオリゴヌクレオチドは維持投与において体重1kgあたり0.01μg〜100g、1日1回または複数回から20年ごとに1回の範囲で投与される。
実施例
上記の通り用語「に特異的なオリゴヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド標的」は、(i)標的遺伝子の一部分と安定な複合体を形成できる配列、または(ii)標的遺伝子のmRNA転写物の一部分と安定な2重鎖を形成できる配列を有するオリゴヌクレオチドを指す。
[MCF−7細胞のアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置]
実施例2で使用されるすべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、実施例1に記載のように設計した。メーカー(アイオワ州、コーラルのIDT社)に、設計されたホスホロオチオエート結合オリゴヌクレオチドを製造するように指示し、表1に示される設計されたホスホロオチオエート類似体が提供された。ヌクレオチド間のアスタリスクの記号はホスホロオチオエート結合が存在することを示す。実施例2での実験に必要なオリゴヌクレオチドは、例えばIDTが使用する方法といった任意の従来の方法における適切な状態を用いて合成することができる:固体担体、例えば5ミクロン孔制御ガラスビーズ(CPG)などにて、ホスホロアミダイトモノマー(保護基、例えば糖でのトリチル基、AとCでのベンゾイル、およびGでのN−2−イソブチリルなどで保護されるすべての活性基を有する通常のヌクレオチド)を使用して合成する。保護基は、オリゴヌクレオチド合成中の不要な反応を防止する。保護基は、合成プロセスの終了時に除去する。最初のヌクレオチドは、3’炭素と3’5’方向における合成のプロセスを介して固体担体と連結する。伸展するオリゴヌクレオチド鎖への新しい塩基の追加は、4つの工程で行われる:1)保護基を、トリクロロ酢酸を使用して、固定化されたヌクレオチドの5’位の酸素から除去する;2)固定化された、配列中次のヌクレオチドを、テトラゾールを使用して相互に結合する;反応は、テトラゾリルホスホロアミダイト中間体を介して進行する;3)未反応の遊離ヌクレオチドと反応副生成物を除去し、未反応の固定化されたオリゴヌクレオチドを、次回の合成への関与を防止するためキャップする;キャッピングは、遊離5’位ヒドロキシル基を無水酢酸とN−メチルイミダゾールを用いてアセチル化することにより達成される;4)ヌクレオチド間の結合を安定化させるために、ホスホジエステル結合が生成される場合は、ヨウ素と水を使用して、またはホスホロオチオエート結合が所望される場合、Beaucage試薬(3H−1、2−ベンゾジチオール−3−オン−1、1−ジオキシド)を使用して、リンを酸化する。2つの酸化剤を交替で使用することにより、キメラ骨格を構成することができる。上記の4つの工程のサイクルは、配列内のすべてのヌクレオチドに対して繰り返される。完全な配列が合成される際に、オリゴヌクレオチドを固体担体から切断し、水酸化アンモニウムを用いて高温で脱保護する。保護基を、脱塩により除去し、残りのオリゴヌクレオチドを、凍結乾燥する。実施例2で設計された実験を行うために、ATCC(cat#HTB−22)由来のMCF−7細胞を、増殖培地(MEM/EBSS(Hyclone cat #SH30024、または、Mediatech cat # MT−10−010−CV)+10%FBS(Mediatech cat# MT35− 011−CV)+ペニシリン/ストレプトマイシン(Mediatech cat# MT30−002−CI))で、37℃、5%CO2にて増殖した。実験の前日に、細胞を1.5×105/mlの密度で6ウエルプレートに再播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。実験の当日に、6ウエルプレート内の培地を新鮮な増殖培地に交換した。
凍結乾燥の形態でメーカーから出荷されたオリゴヌクレオチドを、脱イオンRNAse/DNAse−フリー水中濃度20μMに希釈した。この溶液2μlをOptiMEM培地(Gibco cat#31985−070)400μlおよびLipofectamine 2000(Invitrogen cat#11668019)4μlと室温で20分間インキュベートした後、MEPG細胞を含む6穴プレートの1つのウエルに滴下にて適用した。
該オリゴヌクレオチド溶液の代わりに水2μlを含む同様の混合物を偽トランスフェクト対照に使用した。37℃、5% CO2での3〜18時間のインキュベーション後、培地を新鮮増殖培地に交換した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの添加の48時間後、培地を除去し、Promega製のSV Total RNA Isolation System(cat #Z3105)またはQiagen製のRNeasy Total RNA Isolation kit(cat #74181)を製造者の説明書に従って使用して、RNAを細胞から抽出した。抽出した600ngのRNAを、Thermo Scientific製のVerso cDNAキット(cat#AB1453B)またはHigh Capacity cDNA Reverse Transcriptionキット(cat#4368813)を製造者の説明書に記載のとおり使用して得た逆転写反応物に加えた。この逆転写反応からのcDNAを使用して、リアルタイムPCRによって遺伝子の発現をモニタリングした。リアルタイムPCRの説明書の原則は、重要なDNAまたはcDNA分子を特異的に増幅し、検出化および定量化できるようにするポリメラーゼ鎖反応(PCR)の性能に基づいている。PCR反応は、DNAポリメラーゼと呼ばれる酵素によって触媒される。DNAポリメラーゼは、18から20の短いヌクレオチドでありうる二本鎖DNAの端で始まり現存するDNAまたはcDNA上の相補的DNA鎖を作成する能力を持つ酵素である。PCR反応の実質的な目的のために、標的DNAまたはcDNA配列(フォワードまたはリバースプライマーと呼ばれている)に相補的な2つの短い合成DNA断片は、DNAポリメラーゼの開始点を供給するために使用される。この反応は、DNAポリメラーゼ活性および相補DNA鎖(デオキシヌクレオチド三リン酸またはdNTP)で新規に作られた構成要素に必要な補助因子をも含む、適切なpHおよび塩濃度のバッファーで行われている。各PCRサイクルは、始めの反応の方法を交互に行うことによって、フォワードまたはリバースプライマーを使用して、多くの重要な断片のコピーを倍加する。PCR反応で使用される耐熱性DNAは、最大72℃の温度で活性化し、95℃の熱まで、活性を失わずに耐えることができる。PCR反応で使用される耐熱性DNAは、元来、熱噴出孔に生息する好熱性微生物から精製された。最終的に、特性を改良されたこれらのDNAポリメラーゼ遺伝子改変体、例として、AmpliTaqおよびAmpliTaqGold酵素(AppliedBiosystems Inc)は発展をとげた。従来とは対照的に、リアルタイムPCRは、増幅するだけでなく、同時に、重要なDNAまたはcDNA配列を定量化することができる。コピーの絶対数または研究者が指定したDNAサンプルに対して標準化された相対数での定量化が可能である。通常のPCRと比較したリアルタイムPCRの相違点は、リアルタイムで反応が進行するにつれて、増幅したDNAの量が測定される点である。リアルタイムPCR産物の検出のための共通の方法は、二本鎖DNAおよびDNAプローブに特異的な蛍光シークエンスと関連した時、蛍光を発する挿入色素を含むことである。DNAプローブは、オリゴヌクレオチドプローブの5´末端に共有結合された蛍光体および3´末端に共有結合した消光剤にラベル化されている、重要なDNAに対しての相補的なオリゴヌクレオチドである。いくつかの異なる蛍光体(例えば、6−カルボキシフルオセイン、FAM、またはテトラクロロフルオレシン、TET)および消光剤(例えば、テトラメチルローダミン、TAMRA、ジヒドロシクロピロロインドールトリペプチド単一グローブ結合剤、MGB)は、一般に使用されている。蛍光体および消光剤は、1つのオリゴヌクレオチド分子と接触すると励起状態の蛍光体によって発せられる蛍光は、FRET(蛍光共鳴エネルギー移動)を通して消光剤によって消光される。プローブは、反応で使用されるPCRプライマー間のDNA領域に対して相補的に設計される。DNAポリメラーゼが、5´末端から3´末端のエキソヌクレアーゼ活性のためにプライマーが伸びる時、同様にプローブを分解する。プローブの分解は、消光剤から蛍光体を分離し、従って、放出された蛍光を逃がす。各PCRサイクルで放出される蛍光は、PCRに存在するDNA鋳型の量に直接比例している。反応中に存在するプローブおよびdNTPs量およびポリメラーゼ活性の最終的な損失によって、ほとんどのPCR反応は、コピー数が連続的なサイクルで変化しない時、定常段階に達している。このことは、全ての反応が、DNA定量化のためのサイクル数を設定した後に判定される従来のPCRに使用される重大な制限を表している。各サイクルの蛍光強度をモニタリングすることで、定常段階ではなく、それぞれのPCR反応中の直鎖状の増幅を比較することができ、従って、この制限を避けることができる。サンプル間の重要なDNAの量の違いは、投与したRNA/cDNAの量と異なっていたため、試験状態によっては影響のない対照遺伝子に対して標的遺伝子の発現を、しばしば規格化する必要がある。リアルタイムPCRは、StepOne PlusリアルタイムPCRシステム(Applied Biosystems)を使用することによって、行うことができる。
リアルタイムPCRの結果によれば、MCF−7細胞におけるFGF21のmRNAレベルは、FGF21アンチセンスHs.69747に対して設計されたオリゴで処置して48時間後に有意に増加している(図1)。
実施例3で使用されるすべてのアンチセンスオリゴヌクレオチドを、実施例1に記載のように設計した。メーカー(アイオワ州、コーラルのIDT社)に、設計されたホスホロオチオエート結合オリゴヌクレオチドを製造するように指示し、表1に示される設計されたホスホロオチオエート類似体が提供された。ヌクレオチド間のアスタリスクの記号はホスホロオチオエート結合が存在することを示す。実施例3での実験に必要なオリゴヌクレオチドは、例えばIDTが使用する方法といった任意の従来の方法における適切な状態を用いて合成することができる:固体担体、例えば5ミクロン孔制御ガラスビーズ(CPG)などにて、ホスホロアミダイトモノマー(保護基、例えば糖でのトリチル基、AとCでのベンゾイル、およびGでのN−2−イソブチリルなどで保護されるすべての活性基を有する通常のヌクレオチド)を使用して合成する。保護基は、オリゴヌクレオチド合成中の不要な反応を防止する。保護基は、合成プロセスの終了時に除去する。最初のヌクレオチドは、3’炭素と3’5’方向における合成のプロセスを介して固体担体と連結する。伸展するオリゴヌクレオチド鎖への新しい塩基の追加は、4つの工程で行われる:1)保護基を、トリクロロ酢酸を使用して、固定化されたヌクレオチドの5’位の酸素から除去する;2)固定化された、配列中次のヌクレオチドを、テトラゾールを使用して相互に結合する;反応は、テトラゾリルホスホロアミダイト中間体を介して進行する;3)未反応の遊離ヌクレオチドと反応副生成物を除去し、未反応の固定化されたオリゴヌクレオチドを、次回の合成への関与を防止するためキャップする;キャッピングは、遊離5’位ヒドロキシル基を無水酢酸とN−メチルイミダゾールを用いてアセチル化することにより達成される;4)ヌクレオチド間の結合を安定化させるために、ホスホジエステル結合が生成される場合は、ヨウ素と水を使用して、またはホスホロオチオエート結合が所望される場合、Beaucage試薬(3H−1、2−ベンゾジチオール−3−オン−1、1−ジオキシド)を使用して、リンを酸化する。2つの酸化剤を交替で使用することにより、キメラ骨格を構成することができる。上記の4つの工程のサイクルは、配列内のすべてのヌクレオチドに対して繰り返される。完全な配列が合成される際に、オリゴヌクレオチドを固体担体から切断し、水酸化アンモニウムを用いて高温で脱保護する。保護基を、脱塩により除去し、残りのオリゴヌクレオチドを、凍結乾燥する。
リアルタイムPCR結果によれば、FGF21アンチセンスHs.69747に対して設計されたオリゴの1つで処置して48時間後に、HepG2細胞中のFGF21のmRNAレベルは有意に上昇している(図2)。
Claims (17)
- 生体内または体外で患者の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21(FGF21)ポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートする方法において使用するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドであって、
前記方法は、前記細胞または組織を前記アンチセンスオリゴヌクレオチドと接触させることを含み、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号2を有する線維芽細胞増殖因子21(FGF21)ポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドの1つの領域を標的とし、
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列は、配列番号6、7、または8に示される配列である、
アンチセンスオリゴヌクレオチド。 - 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾糖部分、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド、およびそれらの組み合わせから選択された1以上の修飾を含む、請求項1に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記1以上の修飾が、2’−O−メトキシエチル修飾糖部分、2’−メトキシ修飾糖部分、2’−O−アルキル修飾糖部分、二環糖部分、およびそれらの組み合わせから選択された、少なくとも1つの修飾糖部分を含む、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記1以上の修飾は、ホスホロオチオエート、2’−O−メトキシエチル(MOE)、2’−フルオロ、アルキルホスホナート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホノチオアート、ホスホルアミダート、カルバメート、炭酸塩、リン酸トリエステル、アセトアミダート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択された少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合を含む、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 前記1以上の修飾が、ペプチド核酸(PNA)、ロックト核酸(LNA)、アラビノ核酸(FANA)、およびそれらの組み合わせから選択された少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項2に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
- 生体内または体外で哺乳動物の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21(FGF21)遺伝子の発現をアップレギュレートする方法において使用するための低分子干渉RNA(siRNA)オリゴヌクレオチドであって、
前記方法は、前記細胞または組織を前記低分子干渉RNA(siRNA)オリゴヌクレオチドと接触させることを含み、
前記siRNAオリゴヌクレオチドは、配列番号2を有する線維芽細胞増殖因子21(FGF21)ポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドに対して特異的であり、
前記siRNAオリゴヌクレオチドは、生体内または体外で哺乳動物の細胞または組織における線維芽細胞増殖因子21(FGF21)の発現をアップレギュレートし、
前記siRNAオリゴヌクレオチドの配列は、配列番号6、7、または8に示される配列である、
低分子干渉RNA(siRNA)オリゴヌクレオチド。 - 少なくとも1つの修飾を含む合成修飾オリゴヌクレオチドであって、
前記少なくとも1つの修飾が、少なくとも1つの修飾糖部分、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド間結合、少なくとも1つの修飾ヌクレオチド、およびそれらの組み合わせから選択されたものであり、
前記オリゴヌクレオチドは、配列番号2を有する線維芽細胞増殖因子21(FGF21)ポリヌクレオチドの天然アンチセンスポリヌクレオチドに対して特異的であり、通常の対照と比較して生体内または体外で線維芽細胞増殖因子21(FGF21)ポリヌクレオチドの発現をアップレギュレートし、
前記オリゴヌクレオチドの配列は、配列番号6、7、または8に示される配列である、
オリゴヌクレオチド。 - 前記少なくとも1つの修飾は、ホスホロオチオエート、アルキルホスホナート、ホスホロジチオアート、アルキルホスホノチオアート、ホスホルアミダート、カルバメート、炭酸塩、リン酸トリエステル、アセトアミダート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択されたヌクレオチド間結合を含む、請求項7に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホロオチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項7に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロオチオエートヌクレオチド間結合の骨格を含む、請求項7に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾されたヌクレオチドを含み、該修飾されたヌクレオチドは、ペプチド核酸、ロックト核酸(LNA)、およびそれらの組み合わせから選択されたものである、請求項7に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドは複数の修飾を含み、前記複数の修飾は、ホスホロオチオエート、アルキルホスホナート、ホスホロジチオアート、アルキルホスホノチオアート、ホスホラミダート、カルバメート、炭酸塩、リン酸トリエステル、アセトアミダート、カルボキシメチルエステル、およびそれらの組み合わせから選択された修飾ヌクレオチドを含む、請求項7に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドは複数の修飾を含み、前記複数の修飾は、ペプチド核酸、ロックト核酸(LNA)、およびそれらの組み合わせから選択された修飾ヌクレオチドを含む、請求項7に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドが、2’−O−メトキシエチル修飾糖部分、2’−メトキシ修飾糖部分、2’−O−アルキル修飾糖部分、二環糖部分、およびそれらの組み合わせから選択された、少なくとも1つの修飾糖部分を含む、請求項7に記載のオリゴヌクレオチド。
- 前記オリゴヌクレオチドは複数の修飾を含み、前記複数の修飾は、2’−O−メトキシエチル修飾糖部分、2’−メトキシ修飾糖部分、2’−O−アルキル修飾糖部分、二環糖部分、およびそれらの組み合わせから選択された修飾糖部分を含む、請求項7に記載のオリゴヌクレオチド。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドを1種以上含む組成物。
- 少なくとも1つの線維芽細胞増殖因子21(FGF21)および/または少なくとも1つのそのコードされた生成物に関連する疾病を予防または治療する方法において使用するための請求項1〜15のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチドであって、
前記方法は、患者に対し、前記オリゴヌクレオチドを治療上有効な用量投与することを含み、それによって、前記少なくとも1つの線維芽細胞増殖因子21(FGF21)ポリヌクレオチドおよび/または少なくとも1つのそのコードされた生成物に関連する疾病を予防または治療し、
前記疾病が、糖尿病または肥満から選択される、
オリゴヌクレオチド。
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