JP2016518331A5 - - Google Patents

Claims (36)

1. 補体成分Ｃ５の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、前記ｄｓＲＮＡが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号１のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号５のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含むｄｓＲＮＡ剤。
2. 補体成分Ｃ５の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）剤であって、前記ｄｓＲＮＡが、センス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表３、４、５、６、１８、１９、２０、２１、及び２３のいずれか１つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか１つと３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含む相補性の領域を含むｄｓＲＮＡ剤。
3. 前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、Ａ−１１８３２０、Ａ−１１８３２１、Ａ−１１８３１６、Ａ−１１８３１７、Ａ−１１８３３２、Ａ−１１８３３３、Ａ−１１８３９６、Ａ−１１８３９７、Ａ−１１８３８６、Ａ−１１８３８７、Ａ−１１８３１２、Ａ−１１８３１３、Ａ−１１８３２４、Ａ−１１８３２５、Ａ−１１９３２４、Ａ−１１９３２５、Ａ−１１９３３２、Ａ−１１９３３３、Ａ−１１９３２８、Ａ−１１９３２９、Ａ−１１９３２２１、Ａ−１１９３２３、Ａ−１１９３２４、Ａ−１１９３２５、Ａ−１１９３３４、Ａ−１１９３３５、Ａ−１１９３３０、Ａ−１１９３３１、Ａ−１１９３２６、Ａ−１１９３２７、Ａ−１２５１６７、Ａ−１２５１７３、Ａ−１２５６４７、Ａ−１２５１５７、Ａ−１２５１７３、及びＡ−１２５１２７からなる群から選択される配列を含む、請求項１又は２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
4. 前記センス鎖及びアンチセンス鎖が、表３、４、５、６、１８、１９、２０、２１、及び２３のいずれか１つ中の配列のいずれかからなる群から選択される配列を含む、請求項１又は２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
5. 前記ｄｓＲＮＡが、少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項１又は２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
6. 補体成分Ｃ５の発現を阻害するための二本鎖ＲＮＡｉ剤であって、
   前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
   前記センス鎖が、配列番号１のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号５のヌクレオチド配列と３つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも１５連続ヌクレオチドを含み、
   前記センス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの実質的に全てが、修飾ヌクレオチドであり、
   前記センス鎖が、３’末端において結合されたリガンドにコンジュゲートされる二本鎖ＲＮＡｉ剤。
7. 前記センス鎖の前記ヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖の前記ヌクレオチドの全てが、修飾を含む、請求項６に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤。
8. 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも１つが、３’末端デオキシ−チミン（ｄＴ）ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、２’−アミノ−修飾ヌクレオチド、２’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホロアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、及びコレステリル誘導体又はドデカン酸ビスデシルアミド基に結合された末端ヌクレオチドからなる群から選択される、請求項５又は６に記載のｄｓＲＮＡ剤。
9. 前記修飾ヌクレオチドが、３’末端デオキシ−チミンヌクレオチド（ｄＴ）の短配列を含む、請求項８に記載のｄｓＲＮＡ剤。
10. 前記相補性の領域が、少なくとも１７ヌクレオチド長である、請求項１、２、及び６のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
11. 前記相補性の領域が、１９〜２１ヌクレオチド長である、請求項１、２、及び６のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
12. 前記相補性の領域が、１９ヌクレオチド長である、請求項１１に記載のｄｓＲＮＡ剤。
13. 各鎖が、３０ヌクレオチド長以下である、請求項１、２、及び６のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤。
14. リガンドを更に含む、請求項１又は２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
15. 前記リガンドが、前記ｄｓＲＮＡ剤の前記センス鎖の３’末端にコンジュゲートされる、請求項１４に記載のｄｓＲＮＡ剤。
16. 前記リガンドが、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体である、請求項６又は１４に記載のｄｓＲＮＡ剤。
17. 前記リガンドが、
    

    

    である、請求項１６に記載のｄｓＲＮＡ剤。
18. 前記ｄｓＲＮＡ剤が、以下の概略図
    

    

    に示されるように、リガンドにコンジュゲートされ、式中、Ｘが、Ｏ又はＳである、請求項１６に記載のｄｓＲＮＡ剤。
19. 前記ＸがＯである、請求項１８に記載のｄｓＲＮＡ剤。
20. 前記相補性の領域が、表３、４、５、６、１８、１９、２０、２１、及び２３のいずれか１つのアンチセンス配列の１つからなる、請求項２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
21. 前記ｄｓＲＮＡ剤が、ＡＤ−５８１２３、ＡＤ−５８１１１、ＡＤ−５８１２１、ＡＤ−５８１１６、ＡＤ−５８１３３、ＡＤ−５８０９９、ＡＤ−５８０８８、ＡＤ−５８６４２、ＡＤ−５８６４４、ＡＤ−５８６４１、ＡＤ−５８６４７、ＡＤ−５８６４５、ＡＤ−５８６４３、ＡＤ−５８６４６、ＡＤ−６２５１０、ＡＤ−６２６４３、ＡＤ−６２６４５、ＡＤ−６２６４６、ＡＤ−６２６５０、及びＡＤ−６２６５１からなる群から選択される、請求項１又は２に記載のｄｓＲＮＡ剤。
22. 請求項１、２及び６のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤を含有する細胞。
23. ｄｓＲＮＡ剤の少なくとも１つの鎖をコードするベクターであって、前記ｄｓＲＮＡ剤が、補体成分Ｃ５をコードするｍＲＮＡの少なくとも一部に対して相補性の領域を含み、前記ｄｓＲＮＡが、３０塩基対以下の長さであり、前記ｄｓＲＮＡ剤が、切断のために前記ｍＲＮＡを標的とするベクター。
24. 前記相補性の領域が、少なくとも１５ヌクレオチド長である、請求項２３に記載のベクター。
25. 前記相補性の領域が、１９〜２１ヌクレオチド長である、請求項２３に記載のベクター。
26. 請求項２３に記載のベクターを含む細胞。
27. 補体成分Ｃ５遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物であって、請求項１、２及び６のいずれか一項に記載のｄｓＲＮＡ剤又は請求項２３に記載のベクターを含む医薬組成物。
28. ＲＮＡｉ剤が、非緩衝液中で投与される、請求項２７に記載の医薬組成物。
29. 前記非緩衝液が、生理食塩水又は水である、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 前記ＲＮＡｉ剤が、緩衝液とともに投与される、請求項２９に記載の医薬組成物。
31. 前記緩衝液が、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、プロラミン緩衝液、炭酸緩衝液、若しくはリン酸緩衝液又はそれらの任意の組合せを含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 前記緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項３０に記載の医薬組成物。
33. 請求項１又は２に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤と、脂質製剤とを含む医薬組成物。
34. 前記脂質製剤がＬＮＰを含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
35. 前記脂質製剤がＭＣ３を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
36. 細胞中の補体成分Ｃ５の発現を阻害する方法であって、
    （ａ）前記細胞を、請求項１、２及び６のいずれか一項に記載の二本鎖ＲＮＡｉ剤又は請求項２７〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させる工程と；
    （ｂ）工程（ａ）で産生される前記細胞を、補体成分Ｃ５遺伝子のｍＲＮＡ転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって維持し、それによって、前記細胞中の前記補体成分Ｃ５遺伝子の発現を阻害する工程と
    を含む方法。