JP2011517676A5

JP2011517676A5 -

Info

Publication number: JP2011517676A5
Application number: JP2011502065A
Authority: JP
Filing date: 2009-03-26
Publication date: 2012-05-17

Claims

（ａ）脂溶性物質に抱合されている２本鎖オリゴヌクレオチドと、
（ｂ）前記脂溶性物質に抱合された２本鎖オリゴヌクレオチドが会合されている２０％静脈内脂肪エマルションと、
を含む製剤脂質粒子（ＦＬｉＰ）。
前記２本鎖オリゴヌクレオチドが、相互に相補的である少なくとも２本の鎖を含む２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）であって、前記２本の鎖のうちの各々が、少なくとも１５ヌクレオチドの長さであって、センス鎖が、第１の配列を含み、アンチセンス鎖が、標的遺伝子のうちの少なくとも一部に相補的である相補性領域を含む第２の配列を含み、前記相補性領域が、３０ヌクレオチドの長さより短いものである、請求項１に記載のＦＬｉＰ。
前記ｄｓＲＮＡの少なくとも１つのヌクレオチドが修飾ヌクレオチドである、請求項２に記載のＦＬｉＰ。
前記修飾ヌクレオチドが、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’−ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、およびコレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基に結合される末端ヌクレオチドから成る群から選択される、請求項３に記載のＦＬｉＰ。
前記修飾ヌクレオチドが、２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−デオキシ−修飾ヌクレオチド、ロックされたヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２’−アミノ−修飾ヌクレオチド、２’−アルキル−修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホルアミデート、およびヌクレオチドを含む非天然塩基から成る群から選択される、請求項３に記載のＦＬｉＰ。
前記相補性領域が、１９から２１ヌクレオチドの長さの間である、請求項２に記載のＦＬｉＰ。
前記ｄｓＲＮＡが、前記ｄｓＲＮＡの片方または両方の末端に１本鎖オーバーハングを含む、請求項２に記載のＦＬｉＰ。
前記センス鎖およびアンチセンス鎖の各々が、１９個の塩基対相補性を有する２１ヌクレオチドの長さであり、前記ｄｓＲＮＡが、各鎖の３’末端に２ヌクレオチドの１本鎖オーバーハングを有する、請求項２に記載のＦＬｉＰ。
前記脂溶性物質抱合体が、コレステロール部分である、請求項１に記載のＦＬｉＰ。
２本の鎖を含む２本鎖オリゴヌクレオチドを哺乳類の組織にイン・ビトロで選択的に標的化または送達するための方法であって、前記組織を請求項１記載のＦＬｉＰに接触させることを含む方法。
前記哺乳類の組織が、心臓組織、肺組織、および／または筋肉組織である、請求項１０に記載の方法。
各鎖が、１９個の塩基対相補性を有する２１ヌクレオチドの長さであり、各鎖が、３’末端に２ヌクレオチドの１本鎖オーバーハングを有する、請求項１０に記載の方法。
前記２本鎖オリゴヌクレオチドが、コレステロール部分で修飾される、請求項１２に記載の方法。
前記２本鎖オリゴヌクレオチドが、ＡｐｏＢまたはＲｈｏＡを標的とする、請求項１０に記載の方法。
哺乳類の組織を請求項１または２または８に記載のＦＬｉＰに接触させることを含む、哺乳類の組織における遺伝子の発現をイン・ビトロで低減させる方法。
前記哺乳類の組織が、心臓組織、肺組織、および／または筋肉組織である、請求項１５に記載の方法。
請求項１記載のＦＬｉＰを含む、２本の鎖を含む２本鎖オリゴヌクレオチドを哺乳類の組織に選択的に標的化または送達するための医薬組成物。
前記哺乳類の組織が、心臓組織、肺組織、および／または筋肉組織である、請求項１７に記載の医薬組成物。
各鎖が、１９個の塩基対相補性を有する２１ヌクレオチドの長さであり、各鎖が、３’末端に２ヌクレオチドの１本鎖オーバーハングを有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記２本鎖オリゴヌクレオチドが、コレステロール部分で修飾される、請求項１９に記載の医薬組成物。
前記２本鎖オリゴヌクレオチドが、ＡｐｏＢまたはＲｈｏＡを標的とする、請求項１７に記載の医薬組成物。
請求項１に記載のＦＬｉＰを含む、哺乳動物の組織における遺伝子の発現を低減させるための医薬組成物。
前記哺乳類の組織が、心臓組織、肺組織、および／または筋肉組織である、請求項２２に記載の医薬組成物。
前記組織における遺伝子の発現が哺乳類においてインビボで低減され、哺乳類への全身送達を介して前記組織と接触されるためのものである、請求項２２に記載の医薬組成物。
請求項１または２または８に記載のＦＬｉＰを含む凍結乾燥物。
前記オリゴヌクレオチドがＡｐｏＢまたはＲｈｏＡを標的とする、請求項１または２または８に記載のＦＬｉＰ。
前記２０％静脈内脂肪エマルションがトリグリセロール、リン脂質、グリセロール、および１つまたは複数の脂質結合タンパク質を含む、請求項１または２または８に記載のＦＬｉＰ。
前記２０％静脈内脂肪エマルションが２０％のトリアシルグリセロール、１．２％のリン脂質、２．２５％のグリセロールおよび１つまたは複数の脂質結合タンパク質を含む、請求項２７に記載のＦＬｉＰ。
前記２０％静脈内脂肪エマルションが２０％の大豆油、１．２％の卵黄リン脂質、２．２５％のグリセリン、および水を含む、請求項２７に記載のＦＬｉＰ。
２０〜５０ｎｍの粒子サイズを有する、請求項１または２または８に記載のＦＬｉＰ。
３５ｎｍの粒子サイズを有する、請求項１または２または８に記載のＦＬｉＰ。
前記脂溶性物質抱合体がコレステロールを含み、前記２０％静脈内脂肪エマルションが２０％の大豆油、１．２％の卵黄リン脂質、２．２５％のグリセリン、および水を含み、粒子サイズが３５ｎｍである、請求項１または２または８に記載のＦＬｉＰ。