JP2019527549A - 転写プロセシングの調節のための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。配列表は、2017年7月17日に作成されたサイズ4KbのBIOL0302WOSEQ_ST25.txtと題するファイルとして提出される。この電子形式の配列表中の情報は、その全体が参照により本明細書に援用される。
実施形態1:14〜25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、当該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも6個のヌクレオシドは、式Iの構造をそれぞれ有し、
Bxは、独立して選択される核酸塩基であり、
R1は、独立して、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択され、
当該修飾オリゴヌクレオチドは、4個以上の連続した2’−デオキシリボヌクレオシドの領域を含まない、オリゴマー化合物。
Bxは、独立して選択される核酸塩基であり、
R1は、独立して、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択され、
当該修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーではない、オリゴマー化合物。
Bxは、独立して選択される核酸塩基であり、
R1は、独立して、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択され、
当該修飾オリゴヌクレオチドは、pre−mRNAのイントロンまたはイントロン/エクソン境界に相補的である、オリゴマー化合物。
Bxは、独立して選択される核酸塩基であり、
R1は、独立して、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択され、
当該修飾オリゴヌクレオチドは、標的転写産物前駆体のプロセシングを調節する、オリゴマー化合物。
特定の実施形態において、本発明は、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを提供する。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド(非修飾RNAまたはDNA)であってもよいし、修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾RNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む(すなわち、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド(修飾糖部分及び/または修飾核酸塩基を含む)及び/または少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む)。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分または修飾核酸塩基または修飾糖部分と修飾核酸塩基の両方を含む。
特定の実施形態において、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。このような糖代替物は、他の種類の修飾糖部分の置換に相当する、1つ以上の置換を含み得る。
式中、
xは、0、1または2であり、
nは、1、2、3または4であり、
各Ra及びRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式基、置換C5〜C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり、
各J1及びJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキルまたは保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びT4は、それぞれ独立して、当該修飾THPヌクレオシドを残りのオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド間結合基であり、あるいは、T3及びT4の一方は、当該修飾THPヌクレオシドを残りのオリゴヌクレオチドに結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合されたコンジュゲート基または5’もしくは3’−末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニルまたは置換C2〜C6アルキニルであり、
R1及びR2のそれぞれは、独立して、水素、ハロゲン、置換または無置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCN(式中、XはO、SまたはNJ1であり、各J1、J2及びJ3は独立してHまたはC1〜C6アルキルである)から選択される)が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを1つ以上含む。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間結合を使用して一緒に結合することができる。ヌクレオシド間結合基の2つの主な種類は、リン原子の有無によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル結合(「P=O」)(非修飾結合または天然に生じる結合ともいう)、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデートならびにホスホロチオエート(「P=S」)及びホスホロジチオエート(「HS−P=S」)を含有するリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なリン非含有ヌクレオシド間結合基には、メチレンメチルイミノ(−CH2−N(CH3)−O−CH2−)、チオジエステル、チオノカルバメート(−O−C(=O)(NH)−S−);シロキサン(−O−SiH2−O−);及びN,N’−ジメチルヒドラジン(−CH2−N(CH3)−N(CH3)−)が挙げられるが、これらに限定されない。修飾ヌクレオシド間結合は、天然に生じるリン酸結合と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を変更するために、典型的には増加させるために使用することができる。特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別個のエナンチオマーとして調製することができる。代表的なキラルヌクレオシド間結合には、アルキルホスホネート及びホスホロチオエートが挙げられるが、これらに限定されない。リン含有ヌクレオシド間結合及びリン非含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者によく知られている。
特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む修飾ヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドを1つ以上含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾及び修飾の異なる糖部分、核酸塩基及び/またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを確定する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基及びヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ及び/またはヌクレオシド間結合モチーフによって記載することができる(本明細書で使用されるとき、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に関係なく、核酸塩基に対する修飾を記載するものである)。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定の糖モチーフで配置された、1種以上の修飾糖及び/または非修飾糖部分を含む。ある特定の場合、当該糖モチーフは、限定するものではないが、本明細書で論ずる糖修飾のうちのいずれかを含む。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定のモチーフで配置された、修飾核酸塩基及び/または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、各プリンまたは各ピリミジンは、修飾されている。特定の実施形態において、各アデニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各グアニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各チミンは、修飾されている。特定の実施形態において、各ウラシルは、修飾されている。特定の実施形態において、各シトシンは、修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基は、そのいくつかまたは全てが5−メチルシトシンである。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って所定のパターンまたは所定のモチーフで配置された、修飾ヌクレオシド間結合及び/または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、本質的に、各ヌクレオシド間結合基は、リン酸ヌクレオシド間結合(P=O)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、独立して、ホスホロチオエート及びリン酸ヌクレオシド間結合から選択される。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は全て修飾されている。このような特定の実施形態において、ウイング中のヌクレオシド間結合は、そのいくつかまたは全てが非修飾リン酸結合である。特定の実施形態において、末端ヌクレオシド間結合が修飾されている。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド(修飾オリゴヌクレオチドを含む)は、様々な長さ範囲のいずれかを有し得る。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、X〜Y個の結合されたヌクレオシドからなり、ここで、Xは、当該範囲の最小ヌクレオシド数を表し、Yは、当該範囲の最大ヌクレオシド数を表す。このような特定の実施形態において、X及びYは、X≦Yの条件で、それぞれ独立して、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49及び50から選択される。例えば、特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、12〜13個、12〜14個、12〜15個、12〜16個、12〜17個、12〜18個、12〜19個、12〜20個、12〜21個、12〜22個、12〜23個、12〜24個、12〜25個、12〜26個、12〜27個、12〜28個、12〜29個、12〜30個、13〜14個、13〜15個、13〜16個、13〜17個、13〜18個、13〜19個、13〜20個、13〜21個、13〜22個、13〜23個、13〜24個、13〜25個、13〜26個、13〜27個、13〜28個、13〜29個、13〜30個、14〜15個、14〜16個、14〜17個、14〜18個、14〜19個、14〜20個、14〜21個、14〜22個、14〜23個、14〜24個、14〜25個、14〜26個、14〜27個、14〜28個、14〜29個、14〜30個、15〜16個、15〜17個、15〜18個、15〜19個、15〜20個、15〜21個、15〜22個、15〜23個、15〜24個、15〜25個、15〜26個、15〜27個、15〜28個、15〜29個、15〜30個、16〜17個、16〜18個、16〜19個、16〜20個、16〜21個、16〜22個、16〜23個、16〜24個、16〜25個、16〜26個、16〜27個、16〜28個、16〜29個、16〜30個、17〜18個、17〜19個、17〜20個、17〜21個、17〜22個、17〜23個、17〜24個、17〜25個、17〜26個、17〜27個、17〜28個、17〜29個、17〜30個、18〜19個、18〜20個、18〜21個、18〜22個、18〜23個、18〜24個、18〜25個、18〜26個、18〜27個、18〜28個、18〜29個、18〜30個、19〜20個、19〜21個、19〜22個、19〜23個、19〜24個、19〜25個、19〜26個、19〜29個、19〜28個、19〜29個、19〜30個、20〜21個、20〜22個、20〜23個、20〜24個、20〜25個、20〜26個、20〜27個、20〜28個、20〜29個、20〜30個、21〜22個、21〜23個、21〜24個、21〜25個、21〜26個、21〜27個、21〜28個、21〜29個、21〜30個、22〜23個、22〜24個、22〜25個、22〜26個、22〜27個、22〜28個、22〜29個、22〜30個、23〜24個、23〜25個、23〜26個、23〜27個、23〜28個、23〜29個、23〜30個、24〜25個、24〜26個、24〜27個、24〜28個、24〜29個、24〜30個、25〜26個、25〜27個、25〜28個、25〜29個、25〜30個、26〜27個、26〜28個、26〜29個、26〜30個、27〜28個、27〜29個、27〜30個、28〜29個、28〜30個、または29〜30個の結合されたヌクレオシドからなる。
特定の実施形態において、上述の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾オリゴヌクレオチド中に組み込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態において、こうしたパラメータは、それぞれ互いに独立している。したがって、特に指定のない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っていても従っていなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、このような糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンに関係なく、1つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。更に、特定の場合、オリゴヌクレオチドは、全体の長さまたは範囲及び2つ以上の領域(例えば、指定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さまたは長さ範囲によって記載され、このような場合、指定範囲外の全長を有するオリゴヌクレオチドを生じる各範囲で数を選択することが可能なことがある。このような場合、両方の要素が満たされる必要がある。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15〜20個の結合されたヌクレオシドからなり、かつ3つの領域、A、B及びCからなる糖モチーフを有し、ここで、領域Aは、指定の糖モチーフを有する2〜6個の結合されたヌクレオシドからなり、領域Bは、指定の糖モチーフを有する6〜10個の結合されたヌクレオシドからなり領域Cは、指定の糖モチーフを有する2〜6個の結合されたヌクレオシドからなる。このような実施形態は、A及びCがそれぞれ6個の結合されたヌクレオシドからなり、Bが10個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含まない(ヌクレオシドの各数がA、B及びCに関する要件内に許容される場合であっても)。これは、当該オリゴヌクレオチドの全長が22であり、修飾オリゴヌクレオチド(20)の全長の上限を超えるためである。本明細書において、オリゴヌクレオチドの説明が1つ以上のパラメータに関して記載されていない場合、かかるパラメータは限定されない。したがって、更なる記載なく、ギャップマー糖モチーフのみを有すると記載された修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ及び核酸塩基モチーフを有し得る。特に指定のない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列に依存しない。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド(非修飾または修飾オリゴヌクレオチド)は、その核酸塩基配列によって更に記載される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの特定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。このような特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの特定された参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのある領域または全長の核酸塩基配列は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的転写産物前駆体などの核酸に対して、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%相補的である。
特定の実施形態において、本発明は、オリゴヌクレオチド(修飾または非修飾)と、任意選択で1つ以上のコンジュゲート基及び/または末端基とからなる、オリゴマー化合物を提供する。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの一末端もしくは両末端に結合され得、かつ/または任意の内側の位置に結合され得る。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’位に結合される。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの一末端または両末端に結合されるコンジュゲート基は、末端基である。このような特定の実施形態において、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’末端及び/または5’末端に結合される。このような特定の実施形態において、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’末端に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’末端近傍に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’末端に結合される。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’末端近傍に結合される。
特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、1つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合されるオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性、限定するものではないが、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取込み、電荷及びクリアランスなどの特性を変更する。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、結合されるオリゴヌクレオチドに新しい特性を付与し、例えば、オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基である。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分については、これまでに記載されており、例えば、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553−6556)、コール酸(Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053−1060)、チオエーテル、例えば、ヘキシル−S−トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306−309;Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1993,3,2765−2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20,533−538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール残基もしくはウンデシル残基(Saison−Behmoaras et al.,EMBO J.,1991,10,1111−1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259,327−330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75,49−54)、リン脂質、例えば、ヘキサデシル−rac−グリセロールもしくはトリエチル−アンモニウム 1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−H−ホスホネ−ト(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651−3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777−3783)、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969−973)またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229−237)、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923−937)、トコフェロール基(Nishina et al.,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220;及びNishina et al.,Molecular Therapy,2008,16,734−740)またはGalNAcクラスター(例えば、WO2014/179620)がある。
コンジュゲート部分には、限定するものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物(例えば、GalNAc)、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、親油基、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア及び色素が含まれる。
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲートリンカーは、単一の化学結合である(すなわち、コンジュゲート部分は、単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合している)。特定のオリゴマー化合物において、コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを形成するサブ単位であるコンジュゲートリンカー部分を1つ以上含む、より複雑なコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシドもしくはアミノ酸単位などの反復単位のオリゴマーを含む。
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、細胞標的化コンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、次の一般式を有する。
特定の実施形態において、本発明は、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含むか、それらからなる、アンチセンス化合物を提供する。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、一本鎖である。このような一本鎖アンチセンス化合物は、典型的に、修飾オリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基とを含むか、それらからなる、オリゴマー化合物を含むか、それらからなる。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、二本鎖である。このような二本鎖アンチセンス化合物は、標的核酸に相補的な領域を有する第1のオリゴマー化合物と、第1のオリゴマー化合物に相補的な領域を有する第2のオリゴマー化合物とを含む。このような二本鎖アンチセンス化合物の第1のオリゴマー化合物は、典型的に、修飾オリゴヌクレオチドと、任意選択でコンジュゲート基とを含むか、それらからなる。このような二本鎖アンチセンス化合物の第2のオリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、修飾されていても修飾されていなくてもよい。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、その一方または両方がコンジュゲート基を含み得る。二本鎖アンチセンス化合物のオリゴマー化合物は、非相補的なオーバーハングヌクレオシドを含み得る。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物及び/またはオリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか、それらからなる。特定の実施形態において、標的核酸は、内因性RNA分子である。特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。このような特定の実施形態において、標的核酸は、pre−mRNA、長鎖非コードRNA、pri−miRNA、イントロンRNAまたは他の種類の転写産物前駆体から選択される。特定の実施形態において、標的核酸は、pre−mRNAである。このような特定の実施形態において、標的領域は、完全にイントロン内に存在する。このような特定の実施形態において、標的領域は、完全にエクソン内に存在する。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン/エクソン境界にまたがる。特定の実施形態において、標的領域は、少なくとも50%がイントロン内に存在する。
特定の実施形態において、アンチセンス化合物及び/またはオリゴマー化合物は、そのオリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的核酸に相補的なオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して99%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して95%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して90%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して85%相補的である。特定の実施形態において、このようなオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して80%相補的である。特定の実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、そのオリゴヌクレオチドの全長にわたって、標的核酸に対して少なくとも80%相補的であり、標的核酸に対して100%または完全に相補的な領域を含む。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、6〜20個の長さの核酸塩基である。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、10〜18個の長さの核酸塩基である。このような特定の実施形態において、完全な相補性の領域は、18〜20個の長さの核酸塩基である。
特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、標的転写産物前駆体に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むか、それらからなる。このような特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、標的pre−mRNAである。特定の実施形態において、標的転写産物前駆体に相補的な化合物に細胞を接触させると、標的転写産物前駆体のプロセシングが調節される。このような特定の実施形態において、結果として生じる標的被プロセシング転写産物は、当該化合物のない状態で生産される標的被プロセシング転写産物とは異なる核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、標的pre−mRNAであり、標的pre−mRNAに相補的な化合物に細胞を接触させると、標的pre−mRNAのスプライシングが調節される。このような特定の実施形態において、結果として生じる標的mRNAは、当該化合物のない状態で生産される標的mRNAとは異なる核酸塩基配列を有する。このような特定の実施形態において、エクソンは、標的mRNAから除外される。このような特定の実施形態において、エクソンは、標的mRNA中に含まれる。特定の実施形態において、エクソンの除外または包含により、標的mRNAのナンセンス変異依存分解の誘導もしくは阻害、標的mRNAからの未成熟終止コドンの除去もしくは付加、及び/または標的mRNAのリーディングフレームの変更が生じる。
特定の実施形態において、標的転写産物前駆体は、疾患または病態に関連する。このような特定の実施形態において、標的転写産物前駆体に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むか、それらからなるオリゴマー化合物を使用して、疾患または病態を治療する。このような特定の実施形態において、化合物は、標的転写産物前駆体のプロセシングを調節して、有益な標的被プロセシング転写産物をもたらす。このような特定の実施形態において、疾患または病態は、転写産物前駆体のプロセシング異常に関連する。このような特定の実施形態において、疾患または病態は、pre−mRNAのスプライシング異常に関連する。
特定の実施形態において、本発明は、1つ以上のアンチセンス化合物またはその塩を含む医薬組成物を提供する。このような特定の実施形態において、医薬組成物は、好適な薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び1つ以上のアンチセンス化合物を含む。特定の実施形態において、かかる医薬組成物は、滅菌生理食塩液及び1つ以上のアンチセンス化合物からなる。特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬品等級の生理食塩水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌水を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つのアンチセンス化合物及び滅菌水からなる。特定の実施形態において、滅菌水は、医薬品等級の水である。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上のアンチセンス化合物及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、1つ以上のアンチセンス化合物及び滅菌PBSからなる。特定の実施形態において、滅菌PBSは、医薬品等級のPBSである。
限定するものではないが、特許、特許出願、記事、書籍、論文ならびにGenBank及びNCBIリファレンス配列記録を含む、本出願に引用される全ての文献または文献の一部は、その全体が参照により明示的に本明細書に援用される。
SMN2中のエクソン7のスプライシングに対する作用について、以下の表に示す2’−MOE修飾または2’−NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドをin vitroで試験した。
台湾系統のSMA III型のヒトトランスジェニックマウス(Jackson Laboratory(Bar Harbor,Maine))は、マウスSMNを欠き、ヒトSMN2についてホモ接合型である。これらのマウスは、Hsieh−Li et al.,Nature Genet.24,66−70(2000)に記載されている。各マウスに、生理食塩水(PBS)または化合物396443または化合物443305(実施例1参照)の側脳室内(ICV)ボーラスを第1日に1回投与した。各処置群は、3〜4匹のマウスから構成された。7日後の第7日にマウスを屠殺した。実施例1に記載するように、脊髄及び脳に由来する全RNAを抽出し、RT−qPCRにより解析した。総SMN2に対するエクソン7含有SMN2の比及び総SMN2に対するエクソン7非含有SMN2の比は、PBS処置対照群を1.0として設定した。全ての処置群の正規化した結果を以下の表に示す。以下の表に示すように、in vivoにおいて、2’−NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドは、2’−MOE修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン7包含及び少ないエクソン7除外を呈した。
台湾III型ヒトトランスジェニックマウスに、生理食塩水(PBS)、化合物396443番または化合物443305番(実施例1参照)の腹腔内(IP)注射を合計4回の注射として48時間ごとに1回投与した。各処置群は、3〜4匹のマウスから構成された。最終投与から72時間後にマウスを屠殺した。肝臓、横隔膜、四頭筋及び心臓を含む種々の組織を採取し、全RNAを単離した。実施例1及び2に記載するように、RT−qPCRによりエクソン7含有SMN2及び非含有SMN2ならびに総SMN2レベルを測定した。ただし、この実験用のプライマー/プローブセットは、Tiziano,et al.,Eur J Humn Genet,2010に記載のものとした。結果を以下の表に示す。これらの結果は、2’−NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドの全身投与が、2’−MOE修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン7包含及び少ないエクソン7除外をもたらしたことを示している。
台湾III型ヒトトランスジェニックマウスに、生理食塩水(PBS)または以下の表に列挙する修飾オリゴヌクレオチドのICVボーラスを投与した。各処置群は、3〜4匹のマウスから構成された。投与から2週間後にマウスを屠殺した。各マウスの脳及び脊髄を採取し、各組織から全RNAを単離した。実施例1及び2に記載するように、RT−qPCRによりエクソン7含有SMN2及び非含有SMN2ならびに総SMN2レベルを測定した。結果を以下の表に示す。これらの結果は、2’−NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドが、2’−MOE修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン7包含及び少ないエクソン7除外をもたらしたことを示している。
台湾III型ヒトトランスジェニックマウスに、生理食塩水(PBS)または実施例4に列挙する修飾オリゴヌクレオチドの皮下注射を48〜72時間ごとに1回、合計10〜150mg/kg/週で3週間投与した。各処置群は、4匹のマウスから構成された。最終投与から72時間後にマウスを屠殺した。種々の組織を採取し、各組織から全RNAを単離した。実施例1及び2に記載するように、RT−qPCRによりエクソン7含有SMN2及び非含有SMN2ならびに総SMN2レベルを測定した。結果を以下の表に示す。これらの結果は、2’−NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドの全身投与が、2’−MOE修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドよりも多くのエクソン7包含及び少ないエクソン7除外をもたらしたことを示している。
台湾III型ヒトトランスジェニックマウスを、以下の表に列挙する修飾オリゴヌクレオチド10〜300mg/kg/週または生理食塩水(PBS)単独での皮下投与によって3週間処置し、最終投与から48〜72時間後に屠殺した。各群マウス3〜4匹とした。実施例1及び2に記載するように、種々の組織に由来する全RNAを抽出し、RT−qPCRを実施した。以下の表に示す結果は、C16コンジュゲート及び2’−NMA修飾を含むオリゴマー化合物が、他の試験化合物よりも多くのエクソン7包含及び少ないエクソン7除外を呈したことを示している。
C16−HAの構造は以下である。
以下の表に示す2’−NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドをC57BL/10ScSn−DMDmdx/Jマウス(Jackson Laboratory(Bar Harbor,Maine))(本明細書中「DMDmdx」マウスと呼ぶ)で試験して、ジストロフィン(DMD)のエクソン23のスプライシングに対するその作用を評価した。DMDmdxマウスは、野生型ジストロフィン遺伝子を持たず、ジストロフィンは、エクソン23中に未成熟終止コドンを生成する変異を含有するホモ接合型である。各マウスに生理食塩水(PBS)またはPluronic F127 0.2mg/mL中20μgのIsis582040の筋肉内(IM)注射を2回投与した。各処置群は、4匹の雄マウスから構成された。初回投与から9日後にマウスを屠殺した。全RNAを四頭筋から抽出し、PCRプライマー:5’−CAGCCATCCATTTCTGTAAGG−3’(配列番号1)及び5’−ATCCAGCAGTCAGAAAGCAAA−3’(配列番号2)を使用してRT−PCRにより解析した。2つのジストロフィンPCR産物(エクソン23を含むものとエクソン23を含まないもの)をゲル上で分離し、2つのバンドを定量して、発生したエクソン23のスキッピングのパーセンテージを総ジストロフィンmRNAレベルを基準にして算出した。以下の表に示すように、in vivoにおいて、2’−NMA修飾を含む修飾オリゴヌクレオチドは、著しいエクソンスキッピングを呈した。
ヒトジストロフィンpre−mRNAのエクソン51または53に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を合成した。これらを以下の表に示す。未成熟終止コドンを生じる欠失を有するヒトジストロフィン遺伝子を発現するトランスジェニックマウスに、以下に列挙する化合物を投与する。トランスジェニックマウスの変異型ジストロフィンからエクソン51またはエクソン53を除外すると、未成熟終止コドンを含まない正しいリーディングフレームの回復がもたらされる。正しいリーディングフレームの回復及び/またはエクソン51もしくはエクソン53のスキッピングの能力について、化合物を試験する。4週齢のマウス群に、以下に列挙する化合物の皮下注射を8週間投与する。最終投与から1週間後にマウスを屠殺し、全RNAを種々の組織から単離し、RT−PCRにより解析する。
C16−HAの構造は以下である。
以下の表に記載するオリゴマー化合物は、ヒト及びマウスの両方のMALAT−1転写産物に相補的である。MALAT−1発現に対するこれらの作用をin vivoで試験した。雄の食餌誘発性肥満(DIO)マウスのそれぞれに、尾静脈を介して、以下の表に列挙するオリゴマー化合物または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内注射を週1回、2週間投与した。各処置群は、3匹または4匹のマウスから構成された。最終注射から3日後に動物を屠殺した。RiboGreen(Thermo Fisher Scientific,Carlsbad,CA)を使用してRT−qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した心臓におけるMALAT−1 RNA発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したMALAT−1 RNAレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
Isis556089番及び812134番(実施例9参照)のMALAT−1発現に対する作用をin vivoで試験した。雄の野生型C57bl/6マウスのそれぞれに、尾静脈を介して、Isis556089番、Isis812134番または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内(IV)注射または皮下(SC)注射のいずれかを投与した。各処置群は、4匹のマウスから構成された。注射から3日後に動物を屠殺した。RiboGreen(Thermo Fisher Scientific,Carlsbad,CA)を使用してRT−qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した心臓由来のMALAT−1 RNA発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したMALAT−1 RNAレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
以下の表に列挙する化合物は、CD36に相補的である。これらをin vivoで試験した。雌の野生型C57bl/6マウスのそれぞれに、化合物または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内注射または腹腔内注射のいずれかを週1回、3週間投与した。各処置群は、4匹のマウスから構成された。最終注射から3日後に動物を屠殺した。RiboGreen(Thermo Fisher Scientific,Carlsbad,CA)を使用してRT−qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した心臓及び四頭筋由来のCD36 mRNA発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したCD36 RNAレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓と四頭筋の両方において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
以下の表に記載するオリゴマー化合物は、ヒト及びマウスの両方の筋強直性ジストロフィープロテインキナーゼ(DMPK)転写産物に相補的である。DMPK発現に対するこれらの作用をin vivoで試験した。野生型Balb/cマウスのそれぞれに、以下の表に列挙する用量のオリゴマー化合物または生理食塩水ビヒクル単独の静脈内注射を投与した。各動物は、3週間半で、週1回、合計4回の投与を受けた。各処置群は、3匹または4匹のマウスから構成された。最終投与から2日後に動物を屠殺した。RiboGreen(Thermo Fisher Scientific,Carlsbad,CA)を使用してRT−qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した四頭筋由来のDMPK mRNA発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したDMPK RNAレベルのパーセントとして示す。「nd」の項目は、データなしを意味する。以下のデータは、四頭筋において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
「HA−Chol」は、以下に示す2’−修飾である。
以下の表に記載するオリゴマー化合物は、ヒト及びマウスの両方のMALAT−1転写産物に相補的である。MALAT−1発現に対するこれらの作用をin vivoで試験した。雄の野生型C57bl/6マウスのそれぞれに、以下の表に列挙する用量のオリゴマー化合物または生理食塩水ビヒクル単独の皮下注射を処置期間の0、4及び10日目に投与した。各処置群は、3匹のマウスから構成された。最終注射から4日後に動物を屠殺した。RiboGreen(Thermo Fisher Scientific,Carlsbad,CA)を使用してRT−qPCRにより解析し、全RNAに対して正規化した心臓由来のMALAT−1 RNA発現を以下に示す。各群の平均結果は、ビヒクル処置動物の平均結果に対して正規化したMALAT−1 RNAレベルのパーセントとして示す。以下のデータは、心臓において、親油性コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物が、親油性コンジュゲート基を含まない親化合物と比較して、より強力であることを示している。
「C16−2x−C6−」及び「C16−2x−C3−」の構造は、以下である。
「C16−C6−」の構造は、以下である。
以下の表に示す修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物をDMDmdxマウスで試験して、ジストロフィン(DMD)のエクソン23のスプライシングに対するその作用を評価した。各マウスに生理食塩水(PBS)またはPBS中の以下の表中の化合物の皮下注射を投与した。各処置群は、4匹の雌マウスから構成された。各動物は、投与の第1週中に、200mg/kgの2回の投与と、100mg/kgの1回の投与を受けた。第2週及び第3週中には、各動物は、週当たり200mg/kgの1回の投与を受け、3週間にわたって合計900mg/kgの投与を受けた。最終投与から48時間後にマウスを屠殺した。実施例14に記載するように、全RNAを四頭筋から抽出し、解析した。総ジストロフィンmRNAレベルに対する、発生したエクソン23のスキッピングのパーセンテージを以下の表に示す。結果は、2’−NMA修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物が、2’−MOE修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物よりも大きいエクソンスキッピングを呈したことを示している。C16コンジュゲート基を含むオリゴマー化合物は、筋肉組織において、C16コンジュゲート基を欠く化合物よりも大きいエクソンスキッピングを呈した。
Claims (151)
- 14〜25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも6個のヌクレオシドは、式IIから独立して選択される構造をそれぞれ有し、
Bxは、独立して選択される核酸塩基であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素及びメチルから選択され、
あるいは、R1は、水素であり、R2は、独立して、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択され、
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列は、少なくとも1つの標的組織中に存在する標的転写産物前駆体に相補的であり、前記少なくとも1つの標的組織は、筋肉組織である、前記オリゴマー化合物。 - 14〜25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも6個のヌクレオシドは、式IIの構造をそれぞれ有し、
Bxは、独立して選択される核酸塩基であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素及びメチルから選択され、
あるいは、R1は、水素であり、R2は、独立して、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択され、
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列は、複数の標的組織中に存在する標的転写産物前駆体に相補的であり、前記標的組織は、筋肉組織及び中枢神経系である、前記オリゴマー化合物。 - 14〜25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも6個のヌクレオシドは、式IIの構造をそれぞれ有し、
Bxは、独立して選択される核酸塩基であり、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素及びメチルから選択され、
あるいは、R1は、水素であり、R2は、独立して、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択され、
前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列は、標的転写産物前駆体に相補的であり、前記オリゴマー化合物は、前記標的転写産物前駆体のプロセシングを調節する、前記オリゴマー化合物。 - 前記標的転写産物前駆体がMAPTまたはTauの転写産物ではなく、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列がトリヌクレオチドリピートから構成されない、請求項1〜4のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 筋肉及び/またはCNS中の前記標的転写産物前駆体のプロセシングを調節する、請求項1に記載のオリゴマー化合物。
- R1及びR2の少なくとも一方が水素ではない式IIのヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- R1が水素であり、R2がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択される式IIのヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- R1が水素であり、R2がメチルまたはエチルから選択される式IIのヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- R1及びR2の少なくとも一方がメチルである式IIのヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- R1及びR2の一方が水素であり、R1及びR2の他方がメチルである式IIのヌクレオシドを少なくとも1つ含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- R1の選択が、式IIの構造を有する前記ヌクレオシドのそれぞれについて同一であり、R2の選択が、式IIの構造を有する前記ヌクレオシドのそれぞれについて同一である、請求項1〜11のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 各Bxが、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル及び5−メチルシトシンから選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの7個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの8個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの9個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの10個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの11個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの12個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの13個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの14個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの15個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの16個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの17個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの18個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの19個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの20個のヌクレオシドのそれぞれが、式IIから独立して選択される構造を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 式IIの構造を有する少なくとも1つのヌクレオシドのR1がメチルである、請求項1〜27のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- R1が、式IIの構造を有する前記ヌクレオシドの全てについて同一である、請求項1〜28のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 14〜25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも6個のヌクレオシドは、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列は、標的転写産物前駆体のスプライス部位に相補的である、前記オリゴマー化合物。
- 14〜25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも6個のヌクレオシドは、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列は、少なくとも1つの標的組織中に存在する標的転写産物前駆体に相補的であり、前記少なくとも1つの標的組織は、筋肉組織である、前記オリゴマー化合物。
- 14〜25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも6個のヌクレオシドは、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列は、複数の標的組織中に存在する標的転写産物前駆体に相補的であり、前記標的組織は、筋肉組織及び中枢神経系である、前記オリゴマー化合物。
- 14〜25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも6個のヌクレオシドは、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列は、標的転写産物前駆体に相補的であり、前記オリゴマー化合物は、前記標的転写産物前駆体のプロセシングを調節する、前記オリゴマー化合物。
- 14〜25個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも6個のヌクレオシドは、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列は、標的転写産物前駆体に相補的であり、前記オリゴマー化合物は、筋肉組織中の前記標的転写産物前駆体のプロセシングを調節する、前記オリゴマー化合物。
- 前記標的転写産物前駆体がMAPTまたはTauの転写産物ではなく、前記修飾オリゴヌクレオチドの前記核酸塩基の配列がトリヌクレオチドリピートから構成されない、請求項30〜34のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 筋肉及び/またはCNS中の前記標的転写産物前駆体のプロセシングを調節する、請求項30〜35のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 各2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾ヌクレオシドが、2’−O−(N−メチルアセトアミド)及び2’−O−(N−エチルアセトアミド)から選択される修飾糖部分を含む、請求項30〜36のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの7個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの8個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの9個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの10個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの11個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの12個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの13個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの14個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの15個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの16個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの17個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの18個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの19個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの20個のヌクレオシドのそれぞれが、独立して選択される2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項30〜37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分のうちの少なくとも1つが、2’−O−(N−メチルアセトアミド)修飾糖部分である、請求項30〜51のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分のそれぞれのN−アルキル基が、同じN−アルキル基である、請求項30〜51のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記2’−O−(N−アルキルアセトアミド)修飾糖部分のそれぞれが、2’−O−(N−メチルアセトアミド)修飾糖部分である、請求項30〜51のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが、2’−O−(N−メチルアセトアミド)修飾糖部分を含む、請求項1〜54のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項1〜55のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシドが、独立して選択される2’−修飾非二環式糖部分を含む、請求項56に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシドが、独立して選択される2’−修飾非二環式糖部分または二環式糖部分を含む、請求項56に記載のオリゴマー化合物。
- 各2’−修飾非二環式糖部分が2’−O−(N−アルキルアセトアミド)糖部分である、請求項58に記載のオリゴマー化合物。
- 各2’−O−(N−アルキルアセトアミド)糖部分が2’−O−(N−メチルアセトアミド)糖部分である、請求項59に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、16〜23個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜60のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、18〜20個の結合されたヌクレオシドからなる、請求項1〜60のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが16個のヌクレオシドからなる、請求項1〜60のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが17個のヌクレオシドからなる、請求項1〜60のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが18個のヌクレオシドからなる、請求項1〜60のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが19個のヌクレオシドからなる、請求項1〜60のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが20個のヌクレオシドからなる、請求項1〜60のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項1〜67のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む、請求項1〜68のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される、請求項69に記載のオリゴマー化合物。
- 各ヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項69に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項1〜71のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの修飾核酸塩基を含む、請求項1〜72のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1つの5−メチルシトシンを含む、請求項1〜73のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、5−メチルシトシン、シトシン、アデニン、ウラシル及びグアニンから選択される、請求項1〜74のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各シトシンが5−メチルシトシンである、請求項1〜75のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各核酸塩基が、チミン、5−メチルシトシン、アデニン及びグアニンから選択される、請求項1〜76のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、標的転写産物前駆体に少なくとも70%相補的である、請求項1〜77のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、標的転写産物前駆体に少なくとも75%相補的である、請求項1〜77のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、標的転写産物前駆体に少なくとも80%相補的である、請求項1〜77のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、標的転写産物前駆体に少なくとも85%相補的である、請求項1〜77のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、標的転写産物前駆体に少なくとも90%相補的である、請求項1〜77のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、標的転写産物前駆体に少なくとも95%相補的である、請求項1〜77のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、標的転写産物前駆体に少なくとも100%相補的である、請求項1〜77のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、プロセシング部位を含有する前記標的転写産物前駆体の一部に相補的である、請求項78〜84のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、変異を含有する前記標的転写産物前駆体の一部に相補的である、請求項78〜85のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、潜在的プロセシング部位を含有する前記標的転写産物前駆体の一部に相補的である、請求項78〜86のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、異常なプロセシング部位を含有する前記標的転写産物前駆体の一部に相補的である、請求項78〜86のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、標的pre−mRNAに相補的である、請求項1〜88のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記標的転写産物前駆体が標的pre−mRNAである、請求項1〜88のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、イントロン−エクソン境界を含有する前記pre−mRNAの一部に相補的である、請求項89または90に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記pre−mRNAのエクソンに相補的である、請求項89または90に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、前記pre−mRNAのイントロンに相補的である、請求項89または90に記載のオリゴマー化合物。
- コンジュゲート基を含む、請求項1〜93のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が少なくとも1つのGalNAc部分を含む、請求項94に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が脂質または親油基を含む、請求項94に記載のオリゴマー化合物。
- 前記脂質または親油基が、コレステロール、C10〜C26飽和脂肪酸、C10〜C26不飽和脂肪酸、C10〜C26アルキル、トリグリセリド、トコフェロールまたはコール酸から選択される、請求項96に記載のオリゴマー化合物。
- 前記脂質または親油基が、飽和炭化水素鎖または不飽和炭化水素鎖である、請求項96に記載のオリゴマー化合物。
- 前記脂質または親油基がC16脂質である、請求項96〜98のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記脂質または親油基がC18脂質である、請求項96〜98のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記脂質または親油基がC16アルキルである、請求項96〜98のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記脂質または親油基がC18アルキルである、請求項96〜98のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記脂質または親油基がコレステロールである、請求項96に記載のオリゴマー化合物。
- 前記脂質または親油基がトコフェロールである、請求項96に記載のオリゴマー化合物。
- 前記脂質または親油基が飽和C16である、請求項96に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項94〜105のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの3’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合している、請求項94〜105のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記コンジュゲート基が切断可能リンカーを含む、請求項94〜107のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記切断可能リンカーが1つ以上のリンカーヌクレオシドを含む、請求項108に記載のオリゴマー化合物。
- 前記切断可能リンカーがリンカーヌクレオシドを含有しない、請求項108に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項1〜93のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチド及び前記コンジュゲート基からなる、請求項94〜110のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記標的転写産物前駆体がSMN2 pre−mRNAではない、請求項1〜112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記標的転写産物前駆体がジストロフィンpre−mRNAではない、請求項1〜113のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記標的転写産物前駆体がSMN2 pre−mRNAである、請求項1〜112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記標的転写産物前駆体がジストロフィンpre−mRNAである、請求項1〜112のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 一本鎖である、請求項1〜116のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 相補的オリゴマー化合物と対合して二本鎖化合物を形成した、請求項1〜116のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記相補的オリゴマー化合物がコンジュゲート基を含む、請求項118に記載のオリゴマー化合物。
- 請求項1〜119のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 標的転写産物前駆体のプロセシングを調節する方法であって、請求項1〜120のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または組成物と細胞を接触させることを含み、前記標的転写産物前駆体の前記プロセシングが調節される、前記方法。
- 前記標的転写産物前駆体が標的pre−mRNAである、請求項121に記載の方法。
- 前記標的pre−mRNAのスプライシングの調節が、前記標的mRNAのエクソンの包含を、前記化合物または組成物の非存在下で生産される前記標的mRNAのエクソンの包含量と比較して増加させる、請求項122に記載の方法。
- 前記標的pre−mRNAのスプライシングの調節が、前記標的mRNAのエクソンの除外を、前記化合物または組成物の非存在下で生産される前記標的mRNAのエクソンの除外量と比較して増加させる、請求項122に記載の方法。
- 前記標的被プロセシング転写産物が標的mRNAであり、前記標的mRNAのナンセンス変異依存分解が誘導される、請求項121〜124のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的被プロセシング転写産物が標的mRNAであり、前記標的mRNAのナンセンス変異依存分解が減少される、請求項121〜124のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的被プロセシング転写産物が標的mRNAであり、前記標的mRNAが未成熟終止コドンを含有しない、請求項121〜126のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的被プロセシング転写産物が標的mRNAであり、前記標的mRNAが未成熟終止コドンを含有する、請求項121〜126のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が筋肉細胞である、請求項121〜128のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞がニューロンである、請求項121〜128のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が肝細胞である、請求項121〜128のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が中枢神経系内にある、請求項121〜128のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が動物内にある、請求項121〜132のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞がヒト内にある、請求項121〜122のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜120のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、標的転写産物前駆体のプロセシングを調節することによって疾患または病態を治療する方法。
- 前記標的転写産物前駆体が標的pre−mRNAである、請求項135に記載の方法。
- 前記疾患または病態がスプライシング異常に関連する、請求項135または136に記載の方法。
- 前記化合物または組成物の投与が、前記疾患または病態において標的mRNAから除外された前記標的mRNA中のエクソンの包含を増加させる、請求項136〜137のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物または組成物の投与が、前記疾患または病態において標的mRNA中に包含された前記標的mRNA中のエクソンの除外を増加させる、請求項136〜137のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的mRNAのナンセンス変異依存分解が誘導される、請求項136〜139のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的mRNAが未成熟終止コドンを含有しない、請求項136〜140のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標的mRNAが未成熟終止コドンを含有する、請求項136〜141のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が全身投与である、請求項131〜142のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が皮下投与である、請求項143に記載の方法。
- 前記投与が中枢投与である、請求項135〜144のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与が髄腔内投与である、請求項145に記載の方法。
- それを必要とする患者に対する、独立して選択される請求項1〜113のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または組成物の第2の投与を含み、第1の投与が全身投与であり、第2の投与が中枢投与である、請求項135〜146のいずれか一項に記載の方法。
- 全身投与される前記化合物が修飾オリゴヌクレオチドまたは修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基からなり、中枢投与される前記オリゴマー化合物が修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項147に記載の方法。
- 治療法に使用するための請求項1〜119のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項120に記載の組成物。
- 疾患または病態を治療するための薬剤の調製のための請求項1〜119のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項120に記載の組成物の使用。
- スプライシング異常に関連する疾患または病態を治療するための薬剤の調製のための請求項1〜119のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項120に記載の組成物の使用。
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