JP2016523087A - 標的核酸を調節するための組成物および方法 - Google Patents

標的核酸を調節するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

開示は、概して、研究、診断、および／または、治療における使用のための化学修飾されたオリゴヌクレオチドに関するものである。ある特定の実施形態において、本開示は、標的核酸の調節のための化合物および方法を記載する。ある特定の実施形態において、本開示は、アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ発現の調節のための化合物および方法を記載する。

Description

配列表
本出願は、電子的形式の配列表と共に出願されるものである。配列表は、２０１４年６月２３日に作製され、４８Ｋｂのサイズの、ＣＯＲＥ０１１６ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという表題のファイルとして提示されている。電子式形式の配列表中の情報は、その全体にが参照により本明細書に援用される。
分野
本発明は、概して、研究、診断、および／または、治療における使用のための化学的に修飾されたオリゴヌクレオチドに関するものである。ある特定の実施形態において、本開示は、アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ発現の調節のための化合物および方法を記述する。
アンチセンス技術の背景にある原理は、アンチセンス化合物が標的核酸にハイブリダイズし、当該標的核酸の量、活性、および／または、機能を調節するということにある。たとえば、ある特定の例において、アンチセンス化合物により、標的物の転写または翻訳の改変がもたらされる。そのような発現の調節は、たとえば、標的ｍＲＮＡの分解または占有をベースとした阻害により行われる。分解による、ＲＮＡ標的の機能の調節の例としては、ＤＮＡ様アンチセンス化合物とのハイブリダイゼーション時の、ＲＮａｓｅ Ｈをベースにした標的ＲＮＡの分解がある。標的分解による、他の遺伝子発現調節の例は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）である。ＲＮＡｉとは、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を利用するメカニズムを介した、アンチセンス介在性遺伝子サイレンシングを指す。ＲＮＡ標的の機能の調節の他の例は、マイクロＲＮＡにより自然で利用されるものなどの、占有をベースにしたメカニズムである。マイクロＲＮＡは、タンパク質をコードするＲＮＡの発現を制御する、小さな非コードＲＮＡである。マイクロＲＮＡにアンチセンス化合物が結合すると、そのマイクロＲＮＡによる、その標的メッセンジャーＲＮＡへの結合が阻害され、それによって、そのマイクロＲＮＡの機能が阻害される。マイクロＲＮＡ模倣物は、天然型マイクロＲＮＡの機能を増強させることができる。ある特定のアンチセンス化合物は、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングを改変する。特定のメカニズムに関わらず、配列特異性が、標的検証および遺伝子機能化、ならびに、疾患病理に関与する遺伝子の発現を選択的に調節する治療法に対するツールとしてのアンチセンス化合物の魅力である。
アンチセンス技術は、１以上の特定の遺伝子産物の発現を調節するための有効な手段であり、それゆえ、多くの治療応用、診断応用および研究応用において、比類ない有用性が証明されている。化学的に修飾されたヌクレオシドをアンチセンス化合物に組み込み、ヌクレアーゼ抵抗性、薬物動態、または標的核酸に対する親和性等、１以上の特性を増強させることができる。１９９８年に、アンチセンス化合物であるＶｉｔｒａｖｅｎｅ（登録商標）（ホミビルセン；Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡにより開発された）が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）から販売の認可を得た最初のアンチセンス薬剤となり、現在、ＡＩＤＳ患者におけるサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）誘導性網膜炎の治療剤となっている。
新たな化学的修飾により、アンチセンス化合物の効果および有効性が改善され、経口送達の可能性が開き、ならびに、皮下投与が増強され、副作用の可能性が低減され、患者の利便性が改善されている。アンチセンス化合物の効能を増強させる化学的修飾により、低用量の投与が可能となり、それによって、毒性の可能性が減り、ならびに、治療にかかる全体的なコストが低下する。分解に対する抵抗性を増強させる修飾により、身体からのクリアランスが遅延され、それによって、投与頻度が少なくなる。異なるタイプの化学的修飾を、１つの化合物中で組み合わせ、さらに化合物の効能を最適化することもできる。
本発明は、概して、研究、診断、および／または、治療における使用のための化学的に修飾されたオリゴヌクレオチドに関するものである。ある特定の実施形態において、本開示は、アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ発現の調節のための化合物および方法を記載する。ある特定の実施形態において、本発明により、アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ核酸の調節のための化合物および方法が提供される。本発明には、限定されないが、以下の番号を付された実施形態を含む：
実施形態１．１３〜３０の連結ヌクレオシドからなる一本鎖オリゴヌクレオチドを含有し、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域内の等長部分に相補的な、少なくとも８の連続した核酸塩基を含有する核酸塩基配列を有する化合物であり、ここで、当該一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドは、安定化リン酸部分および、５’末端ヌクレオシドを、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分へと連結させる、ヌクレオシド間連結基を含有する。
実施形態２．当該化合物が、結合基を含有する、実施形態１の化合物。
実施形態３．当該結合基が、当該オリゴヌクレオチドに付着されている、実施形態１または２に記載の化合物
実施形態４．当該結合基が、当該オリゴヌクレオチドの５’末端から、１、２、３、４、６、７、８、９、１８、１９、２０、または２１位のヌクレオシド、または、当該オリゴヌクレオチドの３’末端から、１、２、３、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２０、または２１位のヌクレオシドにおいて当該オリゴヌクレオチドに付着されている、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５．当該結合基が、当該オリゴヌクレオチドの５’末端から１位のヌクレオシドにおいて、当該オリゴヌクレオチドに付着されている、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６．当該結合基が、当該オリゴヌクレオチドの５’末端から８位のヌクレオシドにおいて、当該オリゴヌクレオチドに付着されている、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７．当該アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ転写物が、配列番号１に記述される核酸塩基配列を含有する、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８．当該アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ転写物が、配列番号２に記述される核酸塩基配列を含有する、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９．当該相補的な領域が、アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも１０の連続的な核酸塩基を含有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０．当該相補的な領域が、アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも１２の連続的な核酸塩基を含有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１．当該相補的な領域が、アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも１４の連続的な核酸塩基を含有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２．当該相補的な領域が、アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも１６の連続的な核酸塩基を含有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３．当該相補的な領域が、アポリポタンパク質 Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも１８の連続的な核酸塩基を含有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４．当該一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドが、化学式Ｉ：
Figure 2016523087
 を有する、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物であって、
ここで：
Ｔ１は、リン部分であり；
Ｔ２は、化学式Ｉの５’末端ヌクレオシドを、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり；
Ａは、以下：
Figure 2016523087
 から選択される化学式を有し、
Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、およびＣ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、および、Ｒ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｍ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、Ｃ（Ｒ１５）＝Ｃ（Ｒ１７）、ＯＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、およびＯＣ（Ｒ１５）（Ｂｘ２）から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
もしＢｘ２が存在する場合、Ｂｘ２は、核酸塩基であり、および、Ｂｘ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
もしＢｘ２が存在しない場合、Ｂｘ１は、核酸塩基であり；
Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６およびＪ７の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択されるか；
または、Ｊ４は、Ｊ５またはＪ７のうちの１つと橋を形成し、ここで、当該橋は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）、Ｃ［＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］およびＣ（＝Ｏ）、から選択される１〜３の連結ビラジカル基を含有し、ならびに、Ｊ５、Ｊ６およびＪ７ のうちの他の２つは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｇは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）］ｎ−［（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｘ１］ｊ−Ｚ、および結合基から選択され；
Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｅ１）であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および、Ｎ（Ｅ２）（Ｅ３）から選択され；
Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、１〜６であり；
ｍは、０または１であり；
ｊは、０または１であるが；但し
もし、ｊが１である場合、Ｚは、ハロゲンとＮ（Ｅ２）（Ｅ３）以外であることを条件とし；
各置換基は、独立して、ハロゲン、ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、＝ＮＪ１、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｘ２）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ２）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、および、Ｃ（＝Ｘ２）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）から選択される、任意選択的に保護された置換基を１以上含有し；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、または、ＮＪ３であり；ならびに、
各Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、当該化合物。
実施形態１５．Ｍ３は、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２、および、ＯＣ（Ｈ）（Ｂｘ２）から選択される、実施形態１４に記載の化合物。
実施形態１６．Ｍ３は、Ｏである、実施形態１４に記載の化合物。
実施形態１７．Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、および、Ｊ７の各々は、Ｈである、実施形態１４〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８．Ｊ４は、Ｊ５、または、Ｊ７のいずれかと橋を形成する、実施形態１４〜１７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９．Ａは、以下の化学式：
Figure 2016523087
 を有し、ここで：
Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される、実施形態１４〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０．Ｑ１およびＱ２の各々は、Ｈである、実施形態１９に記載の化合物。
実施形態２１．Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される、実施形態１９に記載の化合物。
実施形態２２．Ｑ１およびＱ２のうちの１つがＨであり、Ｑ１およびＱ２のうちの他方は、Ｆ、ＣＨ３、または、ＯＣＨ３である、実施形態１９に記載の化合物。
実施形態２３．Ｔ１が、以下の化学式：
Figure 2016523087
 を有し、ここで：
ＲａおよびＲｃは、それぞれ、保護ヒドロキシル、保護チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、保護アミノ、または置換アミノから独立して選択され；ならびに、
Ｒｂは、ＯまたはＳである、実施形態１４〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２４．ＲｂはＯであり、ＲａおよびＲｃは、それぞれ、独立して、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、実施形態２３に記載の化合物。
実施形態２５．Ｇが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、および、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝ＮＲ１３）［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）］から選択され；ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、および、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、実施形態１４〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６．Ｇが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、および、ＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される、実施形態１４〜２５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７．Ｇが、Ｆ、ＯＣＨ３、および、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３から選択される、実施形態１４〜２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８．Ｇが、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である、実施形態２７に記載の化合物。
実施形態２９．Ｇが、結合基である、実施形態１４〜２４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０．当該結合基の結合部分が、コレステロール、パルミチル、ステアロイル、リトコール−オレイル、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１８アルキル、および、Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態２９に記載の化合物。
実施形態３１．当該結合基が、Ｃ１６アルキルを含有する、実施形態３０に記載の化合物。
実施形態３２．当該結合基が、リンカーを含有する、実施形態２９〜３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３．当該リンカーが、ヘキサンアミド、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、６−アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、および、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択される、実施形態３２に記載の化合物。
実施形態３４．当該核酸塩基が、修飾核酸塩基である、実施形態１４〜３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５．当該核酸塩基が、ピリミジン、置換ピリミジン、プリンまたは置換プリンである、実施形態１４〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６．当該核酸塩基が、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニンまたはグアニンである、実施形態１４〜３５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７．当該一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドが、化学式ＩＩＩ：
Figure 2016523087
 を有する、実施形態１４〜３６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８．Ａが、以下の化学式：
Figure 2016523087
 を有し、ここで；
Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される、実施形態３７に記載の化合物。
実施形態３９．Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、および、ＯＣＨ３でから選択される、実施形態３８に記載の化合物。
実施形態４０．当該５’末端ヌクレオシドが、化学式Ｖ：
Figure 2016523087
 を有し、ここで：
Ｂｘが、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニン、およびグアニンから選択され；
Ｔ２が、化学式Ｖの化合物を、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結する、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結基であり；ならびに、
Ｇは、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２および結合基から選択される、実施形態１４〜３９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４１．当該オリゴヌクレオチドの残りの部分は、ＲＮＡ様ヌクレオシドを少なくとも１つ含有する、実施形態１〜４０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４２．実質的に、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分の各ヌクレオシドが、ＲＮＡ様ヌクレオシドである、実施形態４１に記載の化合物。
実施形態４３．当該オリゴヌクレオチドの残りの部分の各ヌクレオシドが、ＲＮＡ様ヌクレオシドである、実施形態４２に記載の化合物。
実施形態４４．各ＲＮＡ様ヌクレオシドが、独立して、２’−ｅｎｄｏ フラノシルヌクレオシド、および代用ＲＮＡヌクレオシドから選択される、実施形態４１〜４３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４５．各ＲＮＡ様ヌクレオシドが、２’−ｅｎｄｏ フラノシルヌクレオシドである、実施形態４４に記載の化合物。
実施形態４６．各ＲＮＡ様ヌクレオシドが、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、ＬＮＡ、Ｆ−ＨＮＡ、および、ｃＥｔから選択される、実施形態４５に記載の化合物。
実施形態４７．当該オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ：
−［（Ａ）ｘ−（Ｂ）ｙ−（Ａ）ｚ］ｑ−、
を有する領域を少なくとも１つ含有する、実施形態１〜４６のいずれか１つに記載の化合物であって、
ここで、
Ａは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり、
Ｂは、第二の型の修飾ヌクレオシドであり、
各ｘ、および各ｙは、独立して、１または２であり；
ｚは、０または１であり；
ｑは、１〜１５である、当該化合物。
実施形態４８．当該第一の型の修飾および当該第二の型の修飾が、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、および、Ｆ−ＨＮＡから選択される、実施形態４７に記載の化合物。
実施形態４９．当該第一の型の修飾が、２’−Ｆであり、および、当該第二の型の修飾が、２’−ＯＭｅである、実施形態４７に記載の化合物。
実施形態５０．当該第一の型の修飾が、２’−ＯＭｅであり、当該第二の型の修飾が、２’−Ｆである、実施形態４７に記載の化合物。
実施形態５１．各ｘおよび各ｙが１である、実施形態４７〜５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５２．当該オリゴヌクレオチドの残りの部分が、各々が同じ糖修飾を含有している、１〜４の３’末端ヌクレオシドを含有し、ここで、当該１〜４の３’末端ヌクレオシドの糖修飾は、直隣接するヌクレオシドの糖修飾とは異なっている、実施形態１〜５１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５３．当該３’末端ヌクレオシドは、それぞれ、２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態５２に記載の化合物。
実施形態５４．２つの３’末端ヌクレオシドを含有する、実施形態５２または５３に記載の化合物。
実施形態５５．少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間連結を含有する、実施形態１〜５４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５６．ヌクレオシド間連結の各々が、ホスホロチオエートおよびホスホジエステルから選択される、実施形態５５に記載の化合物。
実施形態５７．６〜１０の最も３’側のヌクレオシド間連結の各々が、ホスホロチオエート連結である、実施形態５５または５６に記載の化合物。
実施形態５８．最も５’側のヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結である、実施形態５５〜５７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５９．交互連結の領域を含有する、実施形態５５〜５８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６０．以下のモチーフ：
（化学式Ｉ、ＩＩＩまたはＶのヌクレオシド）−ｓ−（Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ）ｘ（−ｓ−Ｂ）Ｙ、
を有する５’領域を含有する実施形態１〜５９のいずれか１つに記載の化合物であって、
ここで：
Ａは、第一の型のヌクレオシドであり；
Ｂは、第二の型のヌクレオシドであり；
ｓは、ホスホロチオエート連結であり；
ｏは、ホスホジエステル連結であり；
Ｘは、１〜８であり；および、
Ｙは、１または０である、当該化合物。
実施形態６１．以下のモチーフ：
−（Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ）ｚ（−ｓ−Ｂ）ｑ−ｓ−（Ｄ）−（ｓ−Ｄ）ｒ
を有する３’領域を含有する実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の化合物であって、
ここで：
ｓは、ホスホロチオエート連結であり；
Ａは、第一の型のヌクレオシドであり；
Ｂは、第二の型のヌクレオシドであり；
Ｄは、第三の型のヌクレオシドであり；
Ｚは、１〜５であり；
ｑは、１または０であり；および、
ｒは、０〜３である、当該化合物。
実施形態６２．Ａは、２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態６０または６１に記載の化合物。
実施形態６３．Ｂは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである、実施形態６０〜６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６４．Ｄは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態６１〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６５．当該オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および３’末端領域を含有し、ここで、当該ハイブリダイズ領域は、ヌクレオシドＡおよびＢを含有し、ならびに、当該末端領域は、ヌクレオシドＤを含有し、ここで、当該ハイブリダイズ領域は、アポリポタンパク質 ＣＩＩＩ転写物の標的領域に対し相補的である、実施形態６１〜６４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６６．以下のモチーフ
（化学式Ｖのヌクレオシド）−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ｄ−ｓ−Ｄ−ｓ、
を含有する実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の化合物であって、
ここで：
ｓは、ホスホロチオエート連結であり；
Ａは、第一の型のヌクレオシドであり；
Ｂは、第二の型のヌクレオシドであり；
Ｄは、第三の型のヌクレオシドである、当該化合物。
実施形態６７．以下のモチーフ
（化学式Ｖのヌクレオシド）−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ｄ−ｓ−Ｄ−ｓ、
からなる実施形態１〜６０のいずれか１つに記載の化合物であって、
ここで：
ｓは、ホスホロチオエート連結であり；
Ａは、第一の型のヌクレオシドであり；
Ｂは、第二の型のヌクレオシドであり；
Ｄは、第三の型のヌクレオシドである、当該化合物。
実施形態６８．Ａは、２’−Ｆヌクレオシドである、実施形態６６または６７に記載の化合物。
実施形態６９．Ｂは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである、実施形態６６〜６８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７０．Ｄは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである、実施形態６６〜６９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７１．当該オリゴヌクレオチドの残りの部分が、少なくとも１つの結合基を含有する、実施形態１〜７０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７２．当該結合基の結合部分が、コレステロール、パルミチル、ステアロイル、リトコール−オレイル、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１８アルキル、および、Ｃ１０アルキルから選択される、実施形態７１に記載の化合物。
実施形態７３．当該結合基の結合部分が、Ｃ１６アルキルである、実施形態７１に記載の化合物。
実施形態７４．当該結合基が、リンカーを含有する、実施形態７１〜７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７５．当該リンカーが、ヘキサンアミド、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、６−アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、および、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択される、実施形態７４に記載の化合物。
実施形態７６．当該リンカーが、ヘキサンアミドである、実施形態７４に記載の化合物。
実施形態７７．当該オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、２つのミスマッチを有する、実施形態１〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７８．当該オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、３つのミスマッチを有する、実施形態１〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７９．当該オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、４つのミスマッチを有する、実施形態１〜６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８０．当該オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および０〜４の３’末端ヌクレオシドを含有する、実施形態１〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８１．当該オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および１〜４の３’末端ヌクレオシドを含有する、実施形態１〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８２．当該ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対し、１００％の相補性である、実施形態８０または８１に記載の化合物。
実施形態８３．当該ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対し、１つのミスマッチを有する、実施形態８０または８１に記載の化合物。
実施形態８４．当該ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対し、２つのミスマッチを有する、実施形態８０または８１に記載の化合物。
実施形態８５．当該ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対し、３つのミスマッチを有する、実施形態８０または８１に記載の化合物。
実施形態８６．当該ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対し、４つのミスマッチを有する、実施形態８０または８１に記載の化合物。
実施形態８７．３’末端ヌクレオシドのうちの１つ以上が、標的ＲＮＡに対し相補的ではない、実施形態８１〜８６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８８．各３’末端ヌクレオシドの核酸塩基が、プリンである、実施形態８１〜８７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８９．各３’末端ヌクレオシドの核酸塩基が、アデニンである、実施形態８８に記載の化合物。
実施形態９０．当該オリゴヌクレオチドが、修飾核酸塩基を少なくとも１つ含有する、実施形態１〜８９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９１．各シトシン残基が、５−メチルシトシンを含有する、実施形態１〜９０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９２．当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、または、８６から選択される核酸塩基を含有する、実施形態１〜９０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９３．当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３の核酸塩基配列を含有する、実施形態１〜９０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９４．当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、または、８６から選択される核酸塩基からなる、実施形態１〜９０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９５．当該オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３の核酸塩基配列からなる、実施形態１〜９０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９６．当該化合物が、ＩＳＩＳ番号５９４２９０を含有する、実施形態１に記載の化合物。
実施形態９７．当該化合物が、ＩＳＩＳ番号５９４２３１を含有する、実施形態１に記載の化合物。
実施形態９８．実施形態１〜９７のいずれか１つに記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること、および、それにより、当該細胞中のアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の量または活性を減少させることを含む、細胞中のアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩの転写物の量、または、活性を減少させる方法。
実施形態９９．アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物は、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩのｍＲＮＡ前駆体である、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１００．アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物は、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩのｍＲＮＡである、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０１．当該細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、実施形態９８〜１００のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０２．当該細胞が、動物中である、実施形態９８〜１００のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０３．当該動物が、ヒトである、実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１０４．実施形態１〜９７のいずれか１つに記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること、および、それにより、当該細胞中のアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の量または活性を減少させることを含む、細胞中のアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩのタンパク質の量、または、活性を減少させる方法。
実施形態１０５．当該細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、実施形態１０４に記載の方法。
実施形態１０６．当該細胞が、動物中である、実施形態１０４に記載の方法。
実施形態１０７．当該動物が、ヒトである、実施形態１０６に記載の方法。
実施形態１０８．実施形態１〜９７のいずれか１つに記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること、および、それにより、総コレステロールを低下させることを含む、総コレステロールを低下させる方法。
実施形態１０９．当該細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１１０．当該細胞が、動物中である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１１１．当該動物が、ヒトである、実施形態１１０に記載の方法。
実施形態１１２．実施形態１〜９７のいずれか１つに記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること、および、それにより、トリグリセリドを低下させることを含む、トリグリセリドを低下させる方法。
実施形態１１３．当該細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、実施形態１１２に記載の方法。
実施形態１１４．当該細胞が、動物中である、実施形態１１２に記載の方法。
実施形態１１５．当該動物が、ヒトである、実施形態１１２に記載の方法。
実施形態１１６．実施形態１〜９７のいずれか１つに記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること、および、それにより、ＬＤＬを低下させることを含む、ＬＤＬを低下させる方法。
実施形態１１７．当該細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、実施形態１１６に記載の方法。
実施形態１１８．当該細胞が、動物中である、実施形態１１６に記載の方法。
実施形態１１９．当該動物が、ヒトである、実施形態１１８に記載の方法。
実施形態１２０．実施形態１〜９７のいずれか１つに記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること、および、それにより、ＨＤＬを増加させることを含む、ＨＤＬを増加させる方法。
実施形態１２１．当該細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、実施形態１２０に記載の方法。
実施形態１２２．当該細胞が、動物中である、実施形態１２０に記載の方法。
実施形態１２３．当該動物が、ヒトである、実施形態１２２に記載の方法。
実施形態１２４．実施形態１〜９７のいずれか１つに記載の化合物の少なくとも１つと、薬学的に受容可能な担体または希釈物質を含有する医薬組成物。
実施形態１２５．疾患の治療における使用のための医薬を製造するための、実施形態１〜９７のいずれか１つに記載の化合物、または、実施形態１２４に記載の医薬組成物の使用。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物および方法は、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩに関連した疾患または状態の治療に有用である。そのような疾患または状態において、患者におけるアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の発現、量、または濃度は、制御不能状態であり、たとえば、異常に高くなっている。ある特定の実施形態において、患者におけるアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の発現、量、または濃度は、異常ではない。そのような実施形態において、それにもかかわらず、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質を低下させることは、治療的に有益でありうる。ある特定の実施形態において、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質は、正常レベルと通常見なされるレベルを下回るまで低下している。
前述の概説、および、以下の詳述の両方ともが、単なる例示および解説であり、請求される本発明を制限するものではない。本明細書において、単数形の使用は、別様に特定的に述べられない限り、複数形を含む。本明細書において、「または」の使用は、他で述べられない限り、「および／または」を意味する。さらに、「含むこと」ならびに他の形態（たとえば、「含む」および「含まれた」）という用語の使用は、限定ではない。また、たとえば、「要素」または「成分」等の用語は、他で具体的に述べられない限り、１つの単位を含有する要素および成分、ならびに、２以上のサブユニットを含有する要素および成分の両方を包含する。
本明細書において用いられる項の見だしは、構成上の目的のためのみであり、記載される主題を制限するとはみなされないものとする。本出願に引用されるすべての文書、または文書の一部（限定されないが、特許、特許出願、記事、書誌、論文を含む）は、全ての目的に対し、その全体が、参照により明示的に本明細書により援用される。
Ａ．定義
具体的な定義が提供されるが、本明細書に記載されている、分析化学、合成有機化学、および、医学および薬化学の手順ならびに技法に関連して用いられる用語体系は、当分野に公知であり、普遍的に用いられている。化学合成および化学分析に関する標準的な技術が用いられうる。ある特定のそのような技術および手順は、たとえば、“Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”（ＳａｎｇｖｉおよびＣｏｏｋによる編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．， １９９４；"Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，“Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ、２００５；および、“Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ， Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ， ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”（Ｓｔａｎｌｅｙ Ｔ． Ｃｒｏｏｋｅによる編集）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ；および、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ， Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９（全ての目的に対し、それらは参照により本明細書に援用される）に例が見出される。可能な場合、全ての特許、特許出願、公開出願、および他の公開文献、ならびに、本開示全体を通して参照されている他のデータが、その全体において参照により本明細書に援用される。
別様に示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
本明細書において、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基部分と糖部分を含有する化合物を意味する。ヌクレオシドには、限定されないが、（ＤＮＡおよびＲＮＡ中に存在するような）天然型ヌクレオシド、および修飾ヌクレオシドが含まれる。ヌクレオシドは、リン酸部分に連結されていても良い。
本明細書において、「化学修飾」とは、天然型の対応する物質と比較した場合の、化合物中の化学的差異を意味する。オリゴヌクレオチドの化学修飾には、ヌクレオシド修飾（糖部分の修飾、および核酸塩基の修飾が含まれる）、および、ヌクレオシド間の連結修飾が含まれる。オリゴヌクレオチドに関しては、化学修飾は、核酸塩基配列のみにおける差異を含まない。
本明細書において、「フラノシル」とは、４つの炭素原子および１つの酸素原子を含有する５員環を含有する構造を意味する。
本明細書において、「天然型の糖部分」とは、天然型ＲＮＡに存在するようなリボフラノシル、または、天然型ＤＮＡに存在するようなデオキシリボフラノシルを意味する。
本明細書において、「糖部分」とは、ヌクレオシドの天然型糖部分、または、修飾糖部分を意味する。
本明細書において、「修飾糖部分」とは、置換糖部分、または代用糖（ｓｕｇａｒ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）を意味する。
本明細書において、「置換糖部分」とは、天然型の糖部分ではないフラノシルを意味する。置換糖部分としては、限定されないが、２’位、３’位、５’位、および／または、４’位に置換を含有するフラノシルが挙げられる。ある置換糖部分は、二環式糖部分である。
本明細書において、「２’置換糖部分」とは、２’位に、ＨまたはＯＨ以外の置換を含有するフラノシルを意味する。別様に示されない限り、２’置換糖部分は、二環式糖部分ではない（すなわち、２’置換糖部分の２’置換は、当該フラノシル環の他の原子への橋を形成しない）。
本明細書において、「ＭＯＥ」とは、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を意味する。
本明細書において、「２’−Ｆヌクレオシド」とは、２’位にフッ素を含有する糖を含有するヌクレオシドを指す。別様に示されない限り、２’−Ｆヌクレオシドのフッ素は、リボ位にある（天然型リボースのＯＨを置換する）。
本明細書において、「２’−ＦＡＮＡ」とは、２’−Ｆ置換ヌクレオシドを指し、ここで、当該フルオロ基は、アラビノ位にある。
Figure 2016523087
本明細書において、「代用糖」という用語は、フラノシルを含有せず、および、ヌクレオシドの天然型糖部分を置換することができ、それによって得られたヌクレオシドのサブユニットは、共に連結し、および／または、他のヌクレオシドに連結し、相補的なオリゴマー化合物にハイブリダイズすることができるオリゴマー化合物を形成することができる構造を意味する。そのような構造としては、フラノシルとは異なる原子数を含有する環（たとえば、４、６または７員環）；フラノシルの酸素と、酸素ではない原子（たとえば、炭素、硫黄または窒素）との置換を含有する環；または、原子数の変化および酸素置換の両方を含有する環、が挙げられる。そのような構造はまた、置換糖部分に関し記述されているものに対応する置換を含有しても良い（たとえば、任意選択的にさらなる置換を含有する、６員炭素環の二環代用糖）。代用糖はまた、より複合的な糖置換を含有しても良い（たとえば、ペプチド核酸の非環式システム）。代用糖としては、限定されないが、モルホリノ、シクロヘキセニル、およびシクロヘキシトールが挙げられる。
本明細書において、「二環糖部分」とは、４〜７員環の２つの原子を連結させる橋を含有し、第二の環を形成させ、それにより二環構造をもたらす、４〜７員環（限定されないが、フラノシルが挙げられる）を含有する修飾糖部分を意味する。ある特定の実施形態において、当該４〜７員環は、糖の環である。ある特定の実施形態において、４〜７員環は、フラノシルである。ある特定のそのような実施形態において、当該橋は、フラノシルの２’−炭素と４’−炭素を連結する。
本明細書において、「ヌクレオチド」とは、リン酸連結基をさらに含有するヌクレオシドを意味する。本明細書において、「連結ヌクレオシド」は、リン酸連結に連結されていても、いなくても良く、および、それゆえに、限定されないが、「連結ヌクレオチド」を包含する。本明細書において、「連結ヌクレオシド」は、連続配列で連結されている（すなわち、連結されているそれらの間に、追加のヌクレオシドは存在しない）。
本明細書において、「核酸塩基」は、糖部分に連結され、オリゴヌクレオチドへ組み込まれることができるヌクレオシドを形成することができる原子群を意味し、ここで、当該原子群は、他のオリゴヌクレオチドまたは核酸の相補的な天然型核酸塩基と結合することができる。核酸塩基は、天然型であっても、修飾されていても良い。
本明細書において、「非修飾核酸塩基」または「天然型核酸塩基」という用語は、ＲＮＡまたはＤＮＡの天然型複素環核酸塩基を意味する：プリン塩基のアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）、ならびに、ピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）（５−メチルＣを含む）、およびウラシル（Ｕ）。
本明細書において、「修飾核酸塩基」とは、天然型核酸塩基ではない全ての核酸塩基を意味する。
本明細書において、「修飾ヌクレオシド」とは、天然型ＲＮＡまたはＤＮＡヌクレオシドと比較し、化学修飾が少なくとも１つ含有するヌクレオシドを意味する。修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分および／または修飾核酸塩基を含有する。
本明細書において、「二環ヌクレオシド」または「ＢＮＡ」とは、二環糖部分を含有するヌクレオシドを意味する。
本明細書において、「拘束エチルヌクレオシド」または「ｃＥｔ」とは、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’橋を含有する二環糖部分を含有するヌクレオシドを意味する。
本明細書において、「固定核酸ヌクレオシド」または「ＬＮＡ」とは、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’橋を含有する二環糖部分を含有するヌクレオシドを意味する。
本明細書において、「２’−置換ヌクレオシド」とは、２’位にＨまたはＯＨ以外の置換を含有するヌクレオシドを意味する。別様に示されない限り、２’−置換ヌクレオシドは、二環ヌクレオシドではない。
本明細書において、「２’−デオキシヌクレオシド」とは、天然型デオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）に存在するような、２’−Ｈフラノシル糖部分を含有するヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態において、２’−デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含有しても良く、または、ＲＮＡ核酸塩基（たとえば、ウラシル）を含有しても良い。
本明細書において、「ＲＮＡ様ヌクレオシド」とは、ノーザン構造（ｎｏｒｔｈｅｒｎ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）をとり、オリゴヌクレオチドに組み込まれた際にＲＮＡの様に機能する修飾ヌクレオシドを意味する。ＲＮＡ様ヌクレオシドとしては、限定されないが、２’−ｅｎｄｏフラノシルヌクレオシドおよび代用ＲＮＡが挙げられる。
本明細書において、「２’−ｅｎｄｏ−フラノシルヌクレオシド」とは、２’−ｅｎｄｏ構造を有する置換糖部分を含有するＲＮＡ様ヌクレオシドを意味する。２’−ｅｎｄｏフラノシルヌクレオシドとしては、限定されないが、２’−ＭＯＥ、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、ＬＮＡ、ＥＮＡ、およびｃＥｔヌクレオシドが挙げられる。
本明細書において、「代用ＲＮＡヌクレオシド」とは、フラノシルを含有していないＲＮＡ様ヌクレオシドを意味する。代用ＲＮＡヌクレオシドとしては、限定されないが、ヘキシトールおよびシクロペンタンが挙げられる。
本明細書において、「リン部分」とは、一価のＰｖリンラジカル基を指す。ある特定の実施形態において、リン部分は、リン酸、ホスホン酸、アルキルホスホン酸、アミノアルキルホスホン酸、ホスホロチオエート、ホスホラミダイト、アルキルホスホノチオエート、ホスホロジチオエート、チオホスホラミデート、ホスホトリエステル等が挙げられる。ある特定の実施形態において、修飾リン部分は、以下の構造式を有する：
Figure 2016523087
 ここで：
ＲａおよびＲｃは、それぞれ、独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり；および、
Ｒｂは、ＯまたはＳである。
本明細書において、「リン酸部分」という用語は、非修飾リン酸（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）ＯＨ）ならびに修飾リン酸を含む、末端リン酸基を指す。修飾リン酸としては、限定されないが、ＯおよびＯＨ基のうちの１以上がＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ）またはアルキルと置換されているリン酸（ＲはＨ、アミノ保護基、または非置換アルキルもしくは置換アルキルである）が挙げられる。
本明細書において、「リン酸安定化修飾」とは、生物学的条件下で、非修飾ヌクレオシドの非修飾５’リン酸の安定性と比較して、オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドの５’リン酸部分の安定化をもたらす修飾を指す。そのような５’リン酸基の安定化としては、限定されないが、ホスファターゼによる除去に対する抵抗性が挙げられる。リン酸安定化修飾としては、限定されないが、リン原子に直接結合する原子のうちの１つ以上の修飾、ヌクレオシドの５’炭素にリンを連結させる原子の１以上の修飾、および、リン酸の安定化をもたらすヌクレオシドの他の１以上の位置での修飾、が挙げられる。ある特定の実施形態において、リン酸安定化修飾は、リン原子を糖の５’炭素に連結させる炭素を含有する。リン酸安定化修飾の１つ以上により安定化されたリン酸部分は、本明細書において、「安定化リン酸部分」と呼称される。
本明細書において、「オリゴヌクレオチド」とは、複数の連結ヌクレオシドを含有する化合物を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１以上の非修飾リボヌクレオシド（ＲＮＡ）および／もしくは非修飾デオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）ならびに／または１以上の修飾ヌクレオシドを含有する。
本明細書において、「オリゴヌクレオシド」とは、ヌクレオシド間連結がリン原子を含有しないオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオシドを含有する。
本明細書において、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシドおよび／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間連結を含有するオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書において、「ヌクレオシド間連結」とは、オリゴヌクレオチド中の隣接するヌクレオシドの間の共有結合性の連結を意味する。
本明細書において、「天然型ヌクレオシド間連結」とは、３’から５’ホスホジエステル連結を意味する。
本明細書において、「修飾ヌクレオシド間連結」とは、天然型ヌクレオシド間連結以外の、任意のヌクレオシド間連結を意味する。
本明細書において、「オリゴマー化合物」とは、２以上のサブ構造を含有するポリマー構造を意味する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドを含有する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、１以上の結合基および／または末端基を含有する。ある特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、オリゴヌクレオチドからなる。また、オリゴマー化合物は、天然型核酸を含有する。
本明細書において、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの３’末端もしくは５’末端のいずれか、または両方に付着した１以上の原子を意味する。ある特定の実施形態において、末端基は、結合基である。ある特定の実施形態において、末端基は、１以上の末端基ヌクレオシドを含有する。
本明細書において、「結合基」とは、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物に結合された原子、または原子群を意味する。概して、結合基は、それらが付着している化合物の１以上の特性（限定されないが、薬力学特性、薬物動態特性、安定性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取込の特性、電荷、および／または、クリアランスの特性等）を改変する。
本明細書において、「結合基連結基」とは、オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物に結合基を付着させるために用いられる任意の原子、または原子群を意味する。
本明細書において、「一本鎖」とは、その相補物にハイブリダイズされておらず、安定した自己二本鎖を形成するための十分な自己相補性を欠いているオリゴマー化合物を意味する。
本明細書において、「アンチセンス化合物」とは、ハイブリダイズすることができる、標的核酸に対して少なくとも部分的に相補的であり、少なくとも１つのアンチセンス活性を生じさせることができるオリゴヌクレオチドを含有する、または、からなる化合物を意味する。
本明細書において、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物が標的核酸へハイブリダイズすることに起因する、任意の検出可能な、および／または、計測可能な変化を意味する。
本明細書において、「検出すること」または「測定すること」とは、検出または測定のための試験またはアッセイが行われることを意味する。そのような検出および／または測定によって、ゼロの値が得られ得る。ゆえに、もし検出または測定のための試験により、活性が認められなくとも（ゼロ活性）、当該活性の検出または測定のステップは、行われている。
本明細書において、「検出可能な、および／または、測定可能な活性」とは、ゼロではない、統計学的に有意な活性を意味する。
本明細書において、「実質的に変化しない」とは、特定のパラメーターが、特に、より多く変化する他のパラメーターと比較して、ほとんど変化しない、またはまったく変化しないことを意味する。ある特定の実施形態においては、パラメーターが、５％未満の変化である場合、実質的に変化していない。ある特定の実施形態においては、パラメーターが２倍未満の変化である一方、他のパラメーターが少なくとも１０倍の変化である場合、パラメーターは実質的に変化していない。たとえば、ある特定の実施形態において、アンチセンス活性は、標的核酸の量における変化である。そのような実施形態において、標的核酸の変化よりも非標的核酸の変化がずっと少ない場合（必ずしも変化がゼロである必要はない）、非標的核酸の量は実質的に変化していない。
本明細書において、「発現」とは、遺伝子が最終的にタンパク質を生じさせるプロセスを意味する。発現としては、限定されないが、転写、転写後修飾（たとえば、スプライシング、ポリアデニル化、５’キャップの付加等）および翻訳が挙げられる。
本明細書において、「標的核酸」とは、アンチセンス化合物がハイブリダイズする核酸分子を意味する。
本明細書において、「標的とする」または「〜に標的化される」とは、特定の標的核酸分子、または特定の標的核酸分子の領域への、アンチセンス化合物の結合を意味する。もし生理学的条件下でのハイブリダイゼーションが可能な程度に、標的核酸に対し十分に相補的である場合、アンチセンス化合物は、標的核酸を標的とする。
本明細書において、「選択性」とは、非標的核酸よりも、標的核酸に対し、より強くアンチセンス活性を発揮する、アンチセンス化合物の能力を指す。
本明細書において、核酸塩基に関し、「核酸塩基相補性」または「相補性」とは、他の核酸塩基と塩基対を形成することができる核酸塩基を意味する。たとえば、ＤＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、チミン（Ｔ）と相補的である。たとえば、ＲＮＡにおいて、アデニン（Ａ）は、ウラシル（Ｕ）と相補的である。ある特定の実施形態において、相補的な核酸塩基とは、その標的核酸の核酸塩基と塩基対を形成することができるアンチセンス化合物の核酸塩基を意味する。たとえば、もしアンチセンス化合物のある特定の位置で核酸塩基が、標的核酸のある位置の核酸塩基と水素結合を形成することが出来る場合、当該オリゴヌクレオチドと標的核酸の間の水素結合の位置は、その核酸塩基対で相補的であるとみなされる。ある特定の修飾を含有する核酸塩基は、対応する核酸塩基と対を形成する能力を維持し、それにより、核酸塩基と相補性であることができる。
本明細書において、核酸塩基に関し、「非相補性」とは、互いに水素結合を形成しない核酸塩基の対を意味する。
本明細書において、オリゴマー化合物（たとえば、連結ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、または核酸等）に関し、「相補性」とは、核酸塩基の相補性を介して、他のオリゴマー化合物またはその領域とハイブリダイズする、当該オリゴマー化合物またはその領域の能力を意味する。相補的なオリゴマー化合物は、各ヌクレオシドで、核酸塩基の相補性を有する必要はない。むしろ、いくつかのミスマッチが許容される。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物またはその領域は、核酸塩基の７０％で相補的である（７０％相補性）。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物またはその領域は、８０％相補性である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物またはその領域は、９０％相補性である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物またはその領域は、９５％相補性である。ある特定の実施形態において、相補的なオリゴマー化合物またはその領域は、１００％相補性である。
本明細書において、「ミスマッチ」とは、第一のオリゴマー化合物と第二のオリゴマー化合物を並べた際に、第二のオリゴマー化合物の対応する位置で、核酸塩基と対を形成することができない、第一のオリゴマー化合物の核酸塩基を意味する。第一のオリゴマー化合物および第二のオリゴマー化合物のいずれか、または両方が、オリゴヌクレオチドであっても良い。
本明細書において、「ハイブリダイゼーション」とは、相補的なオリゴマー化合物（たとえば、アンチセンス化合物とその標的核酸）の対形成を意味する。特定のメカニズムに限定されないが、最も普遍的な対形成のメカニズムとしては、水素結合が挙げられ、相補的な核酸塩基の間のＷａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ、Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎまたは逆Ｈｏｏｇｓｔｅｅｎであっても良い。
本明細書において、「特異的にハイブリダイズする」とは、他の核酸部位にハイブリダイズするよりも高い親和性で１つの核酸部位にハイブリダイズするオリゴマー化合物の能力を意味する。
本明細書において、オリゴヌクレオチドまたはその一部に関し、「完全な相補性」とは、当該オリゴヌクレオチドまたはその一部の各核酸塩基が、相補的な核酸またはその隣接する部分の核酸塩基と対を形成することができることを意味する。ゆえに、完全に相補的な領域には、各鎖に１つもミスマッチを含まず、または、ハイブリダイズしない核酸塩基を含まない。
本明細書において、「相補性パーセント」とは、等長の標的核酸部分に相補的なオリゴマー化合物の核酸塩基の割合（％）を意味する。相補性パーセントは、標的核酸中の対応する位置で核酸塩基に対して相補的であるオリゴマー化合物の核酸塩基の数を、オリゴマー化合物の全部の長さで除すことにより算出される。
本明細書において、「同一性パーセント」とは、第二の核酸における対応する位置の核酸塩基と同じタイプ（化学修飾とは関係無く）である第一の核酸における核酸塩基の数を第一の核酸中の核酸塩基の総数で除したものを意味する。
本明細書において、「調節」とは、調節を行う前の分子量もしくは質、機能または活性と比較した、分子の量もしくは質、機能または活性の変化を意味する。たとえば、調節としては、遺伝子発現における増加（刺激または誘導）または減少（阻害または低下）のいずれかの変化が挙げられる。さらなる例としては、発現の調節には、ｍＲＮＡ前駆体プロセッシングのスプライス部位の選択における変化が挙げられ、それにより、調節を行わなかった場合の量と比較して、特定のスプライス変異体の絶対量または相対量が変化する。
本明細書において、「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域中の化学修飾のパターンを意味する。モチーフは、あるヌクレオチドでの、および／または、オリゴヌクレオチドのある連結基での修飾により定義されても良い。
本明細書において、「ヌクレオシドモチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域におけるヌクレオシド修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴヌクレオチドの結合は、修飾されていても、または修飾されていなくても良い。別様に示されない限り、本明細書においてヌクレオシドのみを記述するモチーフは、ヌクレオシドモチーフであることが意図される。ゆえに、そのような例においては、結合は限定されない。
本明細書において、「糖モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における糖修飾のパターンを意味する。
本明細書において、「結合モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその領域における結合修飾のパターンを意味する。そのようなオリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、修飾されていても、または、修飾されていなくても良い。別様に示されない限り、本明細書において結合のみを記述するモチーフは、結合モチーフであることが意図される。ゆえに、そのような例において、ヌクレオシドは限定されない。
本明細書において、「核酸塩基修飾モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドに沿った核酸塩基の修飾のパターンを意味する。別様に示されない限り、核酸塩基修飾モチーフは、核酸塩基配列とは関係が無い。
本明細書において、「配列モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドまたはその一部に沿って配置された核酸塩基のパターンを意味する。別様に示されない限り、配列モチーフは化学修飾とは関係が無く、ゆえに、化学修飾のいずれの組み合わせも有し得る（化学修飾を有さないことも含む）。
本明細書において、ヌクレオシドまたはヌクレオシドの「型」に関し、「修飾の型」とは、ヌクレオシドの化学修飾を意味し、修飾されたヌクレオシドおよび修飾されていないヌクレオシドを含む。従って、別様に示されない限り、「第一の型の修飾を有するヌクレオシド」は、修飾されていないヌクレオシドであっても良い。
本明細書において、「異なって修飾された」とは、互いに異なる化学修飾または化学置換を意味し、修飾が無いことも含まれる。ゆえに、たとえば、ＭＯＥヌクレオシドおよび非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、たとえ当該ＤＮＡヌクレオシドは修飾されていないが、「異なって修飾されている」。同様に、ＤＮＡおよびＲＮＡは、両方ともが天然型の非修飾ヌクレオシドであるが、「異なって修飾されている」。異なる核酸塩基を含有することを除けば、同一であるヌクレオシドは、異なって修飾されてはいない。たとえば、２’−ＯＭｅ修飾糖および非修飾アデニン核酸塩基を含有するヌクレオシドと、２’−ＯＭｅ修飾糖と非修飾チミン核酸塩基を含有するヌクレオシドは、異なって修飾されてはいない。
本明細書において、「同じ型の修飾」とは、互いに同一である修飾を指し、修飾が無い場合も含まれる。ゆえに、たとえば、２つの非修飾ＤＮＡヌクレオシドは、当該ＤＮＡヌクレオシドは修飾されていないが、「同じ型の修飾」を有している。同じ型の修飾を有するヌクレオシドは、異なる核酸塩基を含有しても良い。
本明細書において、「別の領域」とは、任意の隣接する部分の化学修飾モチーフまたは化学修飾が、少なくとも１つの差異を含有し、それにより、当該別の領域が互いに識別される、オリゴヌクレオチドの部分を意味する。
本明細書において、「薬学的に受容可能な担体または希釈物質」とは、動物への投与における使用に適した任意の物質を意味する。ある特定の実施形態において、薬学的に受容可能な担体または希釈物質は、滅菌生理食塩水である。ある特定の実施形態において、そのような滅菌生理食塩水は、薬学グレードの生理食塩水である。
本明細書において、「置換」および「置換基」とは、指名された親化合物の原子または基を置き換える原子または基を意味する。たとえば、修飾ヌクレオシドの置換基は、天然型ヌクレオシドに存在する原子または基と異なる任意の原子または基である（たとえば、修飾２’置換は、ＨまたはＯＨ以外のヌクレオシドの２’位の任意の原子または基である）。置換基は、保護されていても、保護されていなくても良い。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、親化合物の１つの位置または２以上の位置で置換を有する。また、置換基は、他の置換基でさらに置換されていても良く、および、たとえばアルキル基またはヒドロカルビル基等の連結基を介して、または、直接的に、親化合物に付着されていても良い。
同様に、本明細書において、化学的官能基に関する、「置換」とは、指名された官能基中に通常存在する原子または原子の基とは異なる原子または原子の基を意味する。ある特定の実施形態において、置換基は、官能基の水素を置換する（たとえば、ある特定の実施形態において、置換メチル基の置換基は、非置換メチル基の水素原子のうちの１つを置き換える、水素以外の原子または基である）。別様に示されない限り、置換としての使用に適した基としては、限定されないが、水素、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル（−Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、カルボキシル（−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒａａ）、脂肪族基、脂環式基、アルコキシ、置換オキシ（−Ｏ−Ｒａａ）、アリール、アラルキル、複素環ラジカル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ（−Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、イミノ（＝ＮＲｂｂ）、アミド（−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）、または、−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒａａ）、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、カルバミド（−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）、または、−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａａ）、ウレイド（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、チオウレイド（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、グアニジニル（−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ））、アミジニル（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）、または、−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｃ（＝ＮＲｂｂ）（Ｒａａ））、チオール（−ＳＲｂｂ）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｒｂｂ）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）、および、スルホンアミジル（−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）（Ｒｃｃ）、または、−Ｎ（Ｒｂｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ）が挙げられる。ここで、各Ｒａａ、Ｒｂｂ、および、Ｒｃｃは、独立して、Ｈであり、任意選択的に、化学官能基に連結され、または、さらなる置換基（好ましくは、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、アルコキシ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、脂環式、複素環式、およびヘテロアリールアルキルが挙げられる）に連結されている。本明細書に記載される化合物内の選択置換基は、再帰的に表されている。
本明細書において、「アルキル」とは、最大２４までの炭素原子を含有する飽和直鎖状炭化水素ラジカルまたは飽和分枝状炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｎ−ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル等が挙げられる。通常、アルキル基は、１〜約２４の炭素原子、より典型的には１〜約１２の炭素原子を含有し（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、より好ましくは１〜約６炭素原子を含有する。
本明細書において、「アルケニル」とは、最大２４までの炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖状炭水化物ラジカルまたは分枝状炭水化物ラジカルを意味する。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ジエン（たとえば、１，３−ブタジエン等）が挙げられる。アルケニル基は通常、２〜約２４の炭素原子、より典型的には２〜約１２の炭素原子を含有し、より好ましくは２〜約６の炭素原子を含有する。本明細書において使用されるアルケニル基は、任意選択的に、１以上のさらなる置換基を含有しても良い。
本明細書において、「アルキニル」とは、最大２４までの炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状炭水化物ラジカルまたは分枝状炭水化物ラジカルを意味する。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル等が挙げられる。アルキニル基は通常、２〜約２４の炭素原子、より典型的には２〜約１２の炭素原子を含有し、より好ましくは、２〜約６の炭素原子を含有する。本明細書において使用されるアルキニル基は、任意選択的に、さらなる置換基を含有しても良い。
本明細書において、「アシル」とは、有機酸からヒドロキシル基を除去することにより形成されるラジカルを意味し、一般式−Ｃ（Ｏ）−Ｘを有し、Ｘは、通常、脂肪族、脂環式、または芳香族である。例としては、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族リン酸、脂肪族リン酸等が挙げられる。本明細書において使用されるアシル基は、任意選択的に、さらなる置換基を含有しても良い。
本明細書において、「脂環式」とは、環が脂肪族である環式を意味する。当該環式は、少なくとも１つの環が脂肪族である、１以上の環を含有しても良い。好ましい脂環式としては、約５〜約９の炭素原子を環中に有する環が挙げられる。本明細書において使用される脂環式は、任意選択的に、１以上のさらなる置換基を含有しても良い。
本明細書において、「脂肪族」とは、２４までの炭素原子を含有し、任意の２つの炭素原子の間の飽和が、一重結合、二重結合、または三重結合である、直鎖状または分枝状の炭水化物ラジカルを意味する。脂肪族基は、好ましくは、１〜２４の炭素原子、より典型的には１〜約１２の炭素原子、より好ましくは、１〜約６の炭素原子を含有する。脂肪族基の直鎖または分枝鎖は、窒素、酸素、硫黄およびリンを含有する１以上のヘテロ原子により中断されていても良い。ヘテロ原子により中断される当該脂肪族基の例としては、限定されないが、ポリアルコキシ（たとえば、ポリアルキレングリコール等）、ポリアミン、およびポリイミンが挙げられる。本明細書において使用される脂肪族基は、任意選択的に、さらなる置換基を含有しても良い。
本明細書において、「アルコキシ」とは、アルキル基と酸素原子の間に形成されるラジカルを意味し、酸素原子によって親分子のアルコキシ基に付着されている。アルコキシ基の例としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等が挙げられる。本明細書において使用されるアルコキシ基は、任意選択的に、さらなる置換基を含有しても良い。
本明細書において、「アミノアルキル」とは、アミノ置換されたＣ１−Ｃ１２アルキルラジカルを意味する。ラジカルのアルキル部分は、親分子と共有結合を形成する。アミノ基は、任意の位置に位置づけられても良く、アミノアルキル基は、アルキルおよび／またはアミノ部分でさらなる置換基で置換されていても良い。
本明細書において、「アラルキル」および「アリールアルキル」とは、Ｃ１−Ｃ１２アルキルラジカルに共有結合的に連結された芳香族基を意味する。得られたアラルキル基（またはアリールアルキル基）のアルキルラジカル部分は、親分子と共有結合を形成する。例としては、限定されないが、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。本明細書に用いられるアラルキル基は、任意選択的に、ラジカル基を形成するアルキル基、アリール基または両基に付着されたさらなる置換基を含有しても良い。
本明細書において、「アリール」および「芳香族」とは、１以上の芳香族環を有する単環式または多環式の炭素環式ラジカルを意味する。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、イデニル等が挙げられる。好ましいアリール環式は、１以上の環中に約５〜約２０の炭素原子を有する。本明細書に用いられるアリール基は、任意選択的に、さらなる置換基を含有しても良い。
本明細書において、「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を意味する。
本明細書において、「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」とは、単環式芳香族環または多環式芳香族環を含有するラジカルを意味し、環の少なくとも１つが芳香族であり、１以上のヘテロ原子を含有する環式または縮合環式である。また、ヘテロアリールとは、縮合環のうちの１以上がヘテロ原子を含有しない環式を含む縮合環式を含有することが意味される。ヘテロアリール基は通常、硫黄、窒素または酸素から選択される１つの環原子を含有する。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンジミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられる。ヘテロアリールラジカルは、親分子に直接、または、たとえば脂肪族基もしくはヘテロ原子等の連結部分を介して付着されていても良い。本明細書に用いられるヘテロアリール基は、任意選択的に、さらなる置換基を含有しても良い。
本明細書において、「非経口投与」とは、注射または点滴を介して投与することを意味する。非経口投与としては、限定されないが、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与が挙げられる。
本明細書において、「全身投与」とは、目的の活性部位以外の領域への投与を意味する。全身投与の例としては、皮下投与、静脈内投与、および腹腔内投与が挙げられる。
本明細書において、「皮下投与」とは、まさに皮膚の下への投与を意味する。
本明細書において、「静脈内投与」とは、静脈への投与を意味する。
本明細書において、「脳脊髄液」または「ＣＳＦ」とは、脳と脊髄の周囲の空間を満たしている液体を意味する。
本明細書において、「脳脊髄液への投与」とは、物質を直接ＣＳＦへと送達させる任意の投与を意味する。
本明細書において、「脳室内」または「ＩＣＶ」とは、脳室系への投与を意味する。
本明細書において、「髄腔内」または「ＩＴ」とは、脳および脊髄を覆うくも膜下のＣＳＦへの投与を意味する。ＩＴ注射は、脊髄の膜を介して、くも膜下腔へと行われ、薬剤は、脊髄周囲の鞘へと注入される。
本明細書において、「Ａｐｏ ＣＩＩＩ転写物」とは、Ａｐｏ ＣＩＩＩ遺伝子から転写された転写物を意味する。ある特定の実施形態において、Ａｐｏ ＣＩＩＩ転写物は、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）、アクセッション番号ＮＴ＿０３３８９９．８、核酸塩基２０２６２６４０〜２０２６６６０３を切り取られた）の配列を含有する。ある特定の実施形態において、Ａｐｏ ＣＩＩＩ転写物は、配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）、アクセッション番号ＮＭ＿００００４０．１の配列を有する）を含有する。
本明細書において、「Ａｐｏ ＣＩＩＩ遺伝子」とは、アポリポタンパク質 ＣＩＩＩタンパク質をコードする遺伝子、および、任意のアポリポタンパク質 ＣＩＩＩタンパク質アイソフォームをコードする遺伝子を意味する。
Ｂ．化合物
ある特定の実施形態において、本発明により、高トリグリセリド、高ＬＤＬ、または糖尿病に関連した、疾患もしくは障害の研究、診断、および／または治療に有用な化合物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、オリゴヌクレオチド、ならびに、結合基、および／または、末端基を含有する。ある特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドからなる。
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、Ａｐｏ ＣＩＩＩ転写物に相補的な領域を含有する核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、１以上の修飾を含有する。
ａ．５’末端ヌクレオシド
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、５’末端に安定化リン酸部分を含有するオリゴヌクレオチドを含有する。そのような実施形態において、安定化リン酸部分のリン原子は、リン−炭素結合を介して、５’末端ヌクレオシドに付着されている。ある特定の実施形態において、リン−炭素結合の炭素は、同様に当該ヌクレオシドの５’位に結合されている。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、以下の化学式を有する５’安定化リン酸部分を含有する：
Figure 2016523087
 ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ、独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒｂは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、置換または非置換のＣであり；および、ここで、Ｘは、５’末端ヌクレオシドに付着されている。ある特定の実施形態において、Ｘは、５’末端ヌクレオシドの５’位の原子に結合されている。そのような実施形態において、５’原子は、炭素であり、Ｘと５’末端ヌクレオシドの５’炭素の間の結合は、炭素−炭素の一重結合である。ある特定の実施形態において、それは、炭素−炭素の二重結合である。ある特定の実施形態において、それは、炭素−炭素の三重結合である。ある特定の実施形態において、５’炭素は置換されている。ある特定の実施形態において、Ｘは置換されている。ある特定の実施形態において、Ｘは置換されていない。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、以下の化学式を有する５’安定化リン酸部分を含有する：
Figure 2016523087
 ここで、ＲａおよびＲｃは、それぞれ、独立して、ＯＨ、ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒｂは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、置換または非置換のＣであり；
Ｙは、Ｃ、ＳおよびＮから選択される。ある特定の実施形態において、Ｙは、置換または非置換のＣである。ＸとＹの間の結合は、一重結合、二重結合、または三重結合であっても良い。
ある特定の実施形態において、Ｙは、５’末端ヌクレオシドの５’原子である。
ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、化学式Ｉ：
Figure 2016523087
 を有する５’末端ヌクレオシドを含有し、
ここで、
Ｔ１は、リン部分であり；
Ｔ２は、化学式Ｉの５’末端ヌクレオシドを、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり；
Ａは、以下の化学式：
Figure 2016523087
 のうちの１つを有し、
Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、または、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、および、Ｒ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｍ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、Ｃ（Ｒ１５）＝Ｃ（Ｒ１７）、ＯＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、またはＯＣ（Ｒ１５）（Ｂｘ２）であり；
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｂｘ２およびＢｘ１のうち１つは、核酸塩基であり、および、Ｂｘ２およびＢｘ１のうちの他方は、もし存在する場合、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６およびＪ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであるか；
または、Ｊ４は、Ｊ５またはＪ７のいずれかと橋を形成し、ここで、当該橋は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）、Ｃ［＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］およびＣ（＝Ｏ）から選択される１〜３の連結ビラジカル基を含有し、ならびに、Ｊ５、Ｊ６およびＪ７ のうちの他の２つのそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｇは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または、Ｏ−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）］ｎ−［（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｘ１］ｊ−Ｚ、または結合基であり；
Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｅ１）であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、Ｎ（Ｅ２）（Ｅ３）であり；
Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、１〜約６であり；
ｍは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、＝ＮＪ１、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｘ２）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ２）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、および、Ｃ（＝Ｘ２）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）から独立して選択される、任意選択的に保護された置換基を１以上含有し；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、または、ＮＪ３であり；
Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ならびに、
もし、ｊが１である場合、Ｚは、ハロゲンおよびＮ（Ｅ２）（Ｅ３）以外である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、化学式ＩＩ：
Figure 2016523087
 を有する５’末端ヌクレオシドを含有し、
ここで、
Ｂｘは、核酸塩基であり；
Ｔ１は、リン部分であり；
Ｔ２は、化学式ＩＩの化合物を、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり；
Ａは、以下の化学式：
Figure 2016523087
 のうちの１つを有し、
Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、または、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、および、Ｒ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｇは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または、Ｏ−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）］ｎ−［（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｘ］ｊ−Ｚ、または結合基であり；
Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｅ１）であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、Ｎ（Ｅ２）（Ｅ３）であり；
Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、１〜約６であり；
ｍは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、＝ＮＪ１、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｌ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｌ）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、および、Ｃ（＝Ｌ）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）から独立して選択される、任意選択的に保護された置換基を１以上含有し；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、または、ＮＪ３であり；
Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ならびに、
もし、ｊが１である場合、Ｚは、ハロゲンあよびＮ（Ｅ２）（Ｅ３）以外である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、化学式ＩＩＩ：
Figure 2016523087
 を有する５’末端ヌクレオシドを含有し、
ここで、
Ｂｘは、核酸塩基であり；
Ｔ１は、リン部分であり；
Ｔ２は、化学式ＩＩＩの化合物を、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり；
Ａは、以下の化学式：
Figure 2016523087
 のうちの１つを有し、
Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり；
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、または、Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、および、Ｒ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｇは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、または、Ｏ−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）］ｎ−［（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｘ］ｊ−Ｚ、または結合基であり；
Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｅ１）であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、Ｎ（Ｅ２）（Ｅ３）であり；
Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、１〜約６であり；
ｍは、０または１であり；
ｊは、０または１であり；
各置換基されたは、ハロゲン、ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、＝ＮＪ１、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｌ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｌ）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、および、Ｃ（＝Ｌ）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）から独立して選択される、任意選択的に保護された置換基を１以上含有し；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、または、ＮＪ３であり；
Ｊ１、Ｊ２およびＪ３のそれぞれは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ならびに、
もし、ｊが１である場合、Ｚは、ハロゲンおよびＮ（Ｅ２）（Ｅ３）以外である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、化学式ＩＶ：
Figure 2016523087
 を有する５’末端ヌクレオシドを含有する。
ある特定の実施形態において、化学式ＩＶを有する化合物を含有するオリゴヌクレオチドが提供され、ここで、Ｑ１およびＱ２は、それぞれＨである。ある特定の実施形態において、化学式ＩＶを有する化合物を含有するオリゴヌクレオチドが提供され、ここで、Ｇは、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、化学式Ｖ：
Figure 2016523087
 を有する５’末端ヌクレオシドを含有する。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶのヌクレオシドを含有する。ある特定のそのような実施形態において、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶのヌクレオシドは、５’末端にある。ある特定のそのような実施形態において、当該オリゴヌクレオチドの残りの部分は、１以上の修飾を含有する。当該修飾は、修飾糖部分、修飾核酸塩基、および／または、修飾ヌクレオシド間連結を含有しても良い。化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶのヌクレオシドを５’末端に含有するオリゴヌクレオチドに組み込まれ得る、そのような修飾は、当分野に公知である。
ｂ．糖部分
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、修飾糖部分を含有する修飾ヌクレオシドを１つ以上含有する。１以上の糖修飾ヌクレオシドを含有するそのような化合物は、天然型糖部分を含有するヌクレオシドのみを含有するヌクレオチドと比較して、たとえば、ヌクレアーゼ安定性の増強、または、標的核酸との結合親和性の増加等の、望ましい特性を有し得る。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、置換糖部分である。ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、代用糖である。そのような代用糖は、置換糖部分に対応する、１以上の置換を含有しても良い。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、１以上の非架橋糖置換（限定されないが、２’位および／または５’位の置換が挙げられる）を含有する置換糖部分である。２’位に適した糖置換の例としては、限定されないが、２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ３ （「ＯＭｅ」または「Ｏ−メチル」）、および、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」）が挙げられる。ある特定の実施形態において、２’位の糖置換は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０置換アルキル；ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、および、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され、ここで、ＲｍおよびＲｎの各々は、独立して、Ｈまたは、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである。５’位の糖置換の例としては、限定されないが、５’メチル（ＲまたはＳ）；５’ビニル、および、５’メトキシが挙げられる。ある特定の実施形態において、置換糖は、たとえば、２’−Ｆ−５’メチル糖部分等の非架橋糖置換を２以上含有する（たとえば、５’、２’−ｂｉｓ置換糖部分およびヌクレオシドに関し、ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００８／１０１１５７を参照のこと）。
２’置換糖部分を含有するヌクレオシドは、２’置換ヌクレオシドと呼称される。ある特定の実施形態において、２’置換ヌクレオシドは、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ、Ｓ、または、Ｎ（Ｒｍ）−アルキル；Ｏ、Ｓ、または、Ｎ（Ｒｍ）−アルケニル；Ｏ、Ｓ、または、Ｎ（Ｒｍ）−アルキニル；Ｏ−アルキレニル−Ｏ−アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル、Ｏ−アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、または、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’置換基を含有し、ここで、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである。これら２’置換基はさらに、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ（Ｓ−アルキル）、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１以上の置換基とさらに置換されていても良い。
ある特定の実施形態において、２’置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、および、Ｎ−置換アセトアミド（Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択される２’置換基を含有し、ここで、ＲｍおよびＲｎのそれぞれは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態において、２’置換ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、および、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３から選択される２’置換基を含有する糖部分を含有する。
ある特定の実施形態において、２’置換ヌクレオシドは、Ｆ、Ｏ−ＣＨ３、および、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される２’置換基を含有する糖部分を含有する。
ある修飾糖部分は、第二の環を形成する架橋糖置換を含有し、それにより、二環糖部分が形成される。ある特定のそのような実施形態において、二環糖部分は、４’と２’のフラノース環原子の間に橋を含有する。そのような４’〜２’糖置換の例としては、限定されないが、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−または、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−；４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’，４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）−Ｓ−２’；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）、ならびに、４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’およびその類似体（たとえば、２００８年７月１５日に発行された米国特許第７，３９９，８４５号を参照のこと）；４’−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｏ−２’およびその類似体（たとえば、２００９年１月８日に公開されたＷＯ２００９／００６４７８を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｎ（ＯＣＨ３）−２’およびそのアナログ（たとえば、２００８年１２月１１日に公開されたＷＯ２００８／１５０７２９を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（たとえば、２００４年９月２日に公開されたＵＳ２００４／０１７１５７０を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’、および４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’−（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、保護基、または、Ｃ１−Ｃ１２アルキルである）；４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’（ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、または、保護基である）（たとえば、２００８年９月２３日に発行された米国特許第７，４２７，６７２を参照のこと）；４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（たとえば、Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，２００９， ７４， １１８−１３４を参照のこと）；ならびに、４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’およびその類似体（たとえば、２００８年１２月８日に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００８／１５４４０１を参照のこと）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、そのような４’〜２’橋は、独立して、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−、および、−Ｎ（Ｒａ）−から選択される、１〜４の連結基を独立して含有し、ここで、
ｘは、０、１または２であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、置換Ｃ５−Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５−Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、または、スルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり；および、
Ｊ１およびＪ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、Ｃ５−Ｃ２０アリール、置換Ｃ５−Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１−Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１−Ｃ１２アミノアルキル、または、保護基である。
二環式糖部分を含有するヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドまたはＢＮＡと呼称される。二環式ヌクレオシドとしては、限定されないが、以下に示されるような、（Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ（固定核酸またはＬＮＡとも呼称される）、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ（拘束エチルまたはｃＥｔとも呼称される）、（Ｇ）メチレン−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン−アミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−２’）ＢＮＡ、（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’−（ＣＨ２）３−２’）ＢＮＡ、および、（Ｋ）メトキシ（エチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ（拘束ＭＯＥまたはｃＭＯＥとも呼称される）が挙げられ、
Figure 2016523087
 ここで、Ｂｘは、核酸塩基部分であり、Ｒは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１−Ｃ１２アルキルである。
さらなる二環式糖部分が当分野に公知であり、たとえば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９８， ４， ４５５−４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８， ５４， ３６０７−３６３０；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ． Ｓ． Ａ．， ２０００， ９７， ５６３３−５６３８；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １９９８， ８， ２２１９−２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，１９９８， ６３， １００３５−１００３９；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１２９（２６） ８３６２−８３７９ （Ｊｕｌ．４， ２００７）；Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ． Ｄｒｕｇｓ， ２００１， ２， ５５６１；Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．， ２００１， ８， １−７；Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ． Ｔｈｅｒ．， ２００１， ３， ２３９−２４３；米国特許第７，０５３，２０７号、第６，２６８，４９０号、第６，７７０，７４８号、第６，７９４，４９９号、第７，０３４，１３３号、第６，５２５，１９１号、第６，６７０，４６１号、および、第７，３９９，８４５号；ＷＯ２００４／１０６３５６、ＷＯ１９９４／１４２２６、ＷＯ２００５／０２１５７０、および、ＷＯ２００７／１３４１８１；米国特許出願公開ＵＳ２００４／０１７１５７０、ＵＳ２００７／０２８７８３１、および、ＵＳ２００８／００３９６１８；米国特許出願１２／１２９，１５４、６０／９８９，５７４、６１／０２６，９９５、６１／０２６，９９８、６１／０５６，５６４、６１／０８６，２３１、６１／０９７，７８７、および、６１／０９９，８４４；ならびに、ＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４、および、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２がある。
ある特定の実施形態において、二環式糖部分および、そのような二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、さらに、異性体構造により定義される。たとえば、４’−２’メチレン−オキシ橋を含有するヌクレオシドは、α−Ｌ構造、またはβ−Ｄ構造であっても良い。従前に、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）二環式ヌクレオシドは、アンチセンスオリゴヌクレオシドに組み込まれ、アンチセンス活性を示している（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２００３， ２１， ６３６５−６３７２）。
ある特定の実施形態において、置換糖部分は、１以上の非架橋糖置換、および、１以上の架橋糖置換（たとえば、５’置換、および、４’−２’架橋糖）を含有する。（たとえば、１１／２２／０７に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００７／１３４１８１（ＬＮＡが、たとえば、５’メチルまたは５’ビニル基で置換されている）を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、修飾糖部分は、代用糖である。そのような実施形態において、天然型糖の酸素原子は、たとえば、硫黄、炭素または窒素原子と置換されている。ある特定のそのような実施形態において、当該修飾糖部分はまた、以下に示されるような架橋および／または非架橋置換を含有する。たとえば、ある特定の代用糖は、４’硫黄原子、ならびに、２’位（たとえば、２００５年６月１６日に公開された米国特許出願ＵＳ２００５／０１３０９２３を参照のこと）および／または５’位に置換を含有する。追加例として、４’−２’橋を有する、炭素環二環式ヌクレオシドが記載されている（たとえば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， １９９７， ２５（２２）， ４４２９−４４４３、および、Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２００６， ７１， ７７３１−７７４０を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、代用糖は、５−原子以外を有する環を含有する。たとえば、ある特定の実施形態において、代用糖は、６員のテトラヒドロピランを含有する。そのようなテトラヒドロピランはさらに修飾されていても、または置換されていても良い。そのような修飾テトラヒドロピランを含有するヌクレオシドとしては、限定されないが、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マンニトール核酸（ＭＮＡ）（Ｌｅｕｍａｎｎ， ＣＪ． Ｂｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．（２００２）１０：８４１−８５４を参照のこと）、フルオロＨＮＡ（Ｆ−ＨＮＡ）および、化学式ＶＩＩ：
Figure 2016523087
 を有するそれら化合物が挙げられ、
ここで、独立して、当該化学式ＶＩＩの少なくとも１つのテトラヒドロピランヌクレオシドアナログの各々に対し：
Ｂｘは、核酸塩基部分であり；
Ｔ３およびＴ４はそれぞれ、独立して、当該テトラヒドロピランヌクレオシドアナログを、アンチセンス化合物へと連結するヌクレオシド間連結基であり、または、Ｔ３およびＴ４のうちの１つは、当該テトラヒドロピランヌクレオシド類似体を、アンチセンス化合物へと連結するヌクレオシド間連結基であり、および、Ｔ３およびＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結された結合基、または、５’末端基もしくは３’末端基であり；
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６およびｑ７は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり；および、
Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換アルコキシまたは非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、およびＣＮから選択され、ここで、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＪ１であり、および、Ｊ１、Ｊ２、および、Ｊ３の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態において、化学式ＶＩＩの修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、ここで、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、および、ｑ７は、それぞれＨである。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、および、ｑ７のうち少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態において、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、および、ｑ７のうち少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態において、化学式ＶＩＩの修飾ＴＨＰヌクレオシドが提供され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｒ１はフルオロであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２は、Ｈであり、ならびに、Ｒ１はメトキシエトキシであり、Ｒ２は、Ｈである。
アンチセンス化合物への組み込みのためのヌクレオシド修飾に用いることができる、多くの他の二環式および三環式の代用糖環式が当分野に公知である（たとえば、レビュー論文：Ｌｅｕｍａｎｎ， Ｊ． Ｃ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２００２， １０， ８４１−８５４を参照のこと）。
修飾の組み合わせもまた、限定無く提供され、たとえば、２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他に開示される５’， ２’−ｂｉｓ置換ヌクレオシドに関しては、８／２１／０８に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００８／１０１１５７を参照のこと）、ならびに、Ｓとリボシル環酸素原子の置換、および、さらに２’位での置換（２００５年６月１６日に公開された米国特許出願ＵＳ２００５−０１３０９２３を参照のこと）、またはその代りに二環式核酸の５’置換（１１／２２／０７に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００７／１３４１８１（ここで、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’二環式ヌクレオシドはさらに、５’位で５’メチルまたは５’ビニル基で置換されている）を参照のこと）がある。それらのオリゴマー化を伴う炭素環二環式ヌクレオシドの合成および作製、ならびに生化学的研究もまた記載されている（たとえば、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００７， １２９（２６）， ８３６２−８３７９を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、本発明により、修飾ヌクレオシドを含有するオリゴヌクレオチドが提供される。それら修飾ヌクレオチドは、修飾糖、修飾核酸塩基、および／または、修飾結合を含有しても良い。、得られたオリゴヌクレオチドが所望される特性を保有するように、特定の修飾が選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１以上のＲＮＡ様ヌクレオシドを含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１以上のＤＮＡ様ヌクレオチドを含有する。
ｃ．ある特定の核酸塩基
ある特定の実施形態において、本発明のヌクレオシドは、１以上の非修飾核酸塩基を含有する。ある特定の実施形態において、本発明のヌクレオシドは、１以上の修飾核酸塩基を含有する。
ある特定の実施形態において、修飾核酸塩基は、以下から選択される：本明細書に定義される、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、混合塩基、サイズ拡張塩基、および、フッ素化塩基から選択される。本明細書に定義される、５−置換ピリミジン、６−アザピリミジン、ならびに、Ｎ−２、Ｎ−６およびＯ−６置換プリン（２−アミノプロピルアデニンを含む）、５−プロピニルウラシル；５−プロピニルシトシン；５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６−メチルならびに他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２−プロピルならびに他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミンおよび２−チオシトシン、５−ハロウラシルおよびシトシン、５−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）ウラシルおよびシトシンならびにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６−アゾのウラシル、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオ、８−チオアルキル、８−ヒドロキシルおよび他の８−置換アデニンならびにグアニン、５−ハロ、特に５−ブロモ、５−トリフルオロメチルおよび他の５−置換ウラシルならびにシトシン、７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、２−Ｆ−アデニン、２−アミノ−アデニン、８−アザグアニン、および８−アザアデニン、７−デアザグアニンおよび７−デアザアデニン、３−デアザグアニンおよび３−デアザアデニン、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、混合塩基、サイズ拡張塩基、およびフッ素化塩基。さらなる修飾核酸塩基としては、三環式ピリミジン（たとえば、フェノキサジンシチジン（［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾキサジン−２（３Ｈ）−オン）、フェノチアジンシチジン（１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾチアジン−２（３Ｈ）−オン）、Ｇ−クランプ（たとえば、置換フェノキサジンシチジン（たとえば、９−（２−アミノエトキシ）−Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ベンゾキサジン−２（３Ｈ）−オン））、カルバゾールシチジン（２Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−オン）、ピリドインドールシチジン（Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン））が挙げられる。修飾核酸塩基はまた、プリン塩基またはピリミジン塩基が、他の複素環（たとえば、７−デアザ−アデニン、７−デアザグアノシン、２−アミノピリジン、および２−ピリドン）で置換されているものを含有しても良い。さらなる核酸塩基としては、米国特許第３，６８７，８０８号に開示されているもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ， Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ， Ｊ．Ｉ．， Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９０， ８５８−８５９に開示されているもの；Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ， Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１， ３０， ６１３により開示されるもの；および、Ｓａｎｇｈｖｉ， Ｙ．Ｓ．， Ｃｈａｐｔｅｒ １５， Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｃｒｏｏｋｅ， Ｓ．Ｔ． ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ， Ｂ．， Ｅｄｓ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ， １９９３， ２７３−２８８に開示されるものが挙げられる。
上述の修飾核酸塩基のうちのある特定のもの、ならびに、他の修飾核酸塩基の作製を教示する代表的な米国特許としては、限定されないが、米国特許第３，６８７，８０８号；第４，８４５，２０５号；第５，１３０，３０２号；第５，１３４，０６６号；第５，１７５，２７３号；第５，３６７，０６６号；第５，４３２，２７２号；第５，４５７，１８７号；第５，４５９，２５５号；第５，４８４，９０８号；第５，５０２，１７７号；第５，５２５，７１１号；第５，５５２，５４０号；第５，５８７，４６９号；第５，５９４，１２１号；第５，５９６，０９１号；第５，６１４，６１７号；第５，６４５，９８５号；第５，６８１，９４１号；第５，７５０，６９２号；第５，７６３，５８８号；第５，８３０，６５３号、および、第６，００５，０９６号が挙げられ、それらのうちのある特定のものは、本出願と共同所有され、それらの各々は、参照によりその全体で本明細書に援用される。
ｄ．ある特定のヌクレオシド間連結
ある特定の実施形態において、本発明により、連結ヌクレオシドを含有するオリゴヌクレオチドが提供される。そのような実施形態において、ヌクレオシドは、任意のヌクレオシド間連結を用いて共に連結されても良い。ヌクレオシド間連結基の２つの主要なクラスは、リン原子の有無により定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間連結としては、限定されないが、ホスホジエステル（Ｐ＝Ｏ）、ホスホトリエステル、メチルホスホン酸、ホスホラミデート、およびホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）が挙げられる。代表的なリン非含有ヌクレオシド間連結基としては、限定されないが、メチレンメチルイミノ（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ２−）、チオジエステル（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−）、チオノカルバマート、（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）−Ｓ−）；シロキサン（−Ｏ−Ｓｉ（Ｈ）２−Ｏ−）；および、Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラジン（−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）−）が挙げられる。修飾連結を用いることにより、天然型のホスホジエステル連結と比較して、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ抵抗性を変える（通常は、増加させる）ことができる。ある特定の実施形態において、キラル原子を有するヌクレオシド間連結は、ラセミ混合物として、または、別々の光学異性体として、作製されても良い。代表的なキラル連結としては、限定されないが、アルキルホスホン酸およびホスホロチオエートが挙げられる。リン含有ヌクレオシド間連結およびリン非含有ヌクレオシド間連結の作製方法は当業者に公知である。
本明細書に記載されるオリゴヌクレオチドは、１以上の非対称中心を含有してもよく、それにより、光学異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体構造（（Ｒ）もしくは（Ｓ）、糖アノマーに対するαもしくはβ、または、アミノ酸に対する（Ｄ）もしくは（Ｌ）の絶対立体化学を単位として、定義されても良い）を生じさせることができる。本明細書に提供されるアンチセンス化合物には、そのような全ての可能性のある異性体ならびにラセミ体、および光学的に純粋な形態が含まれる。
中性のヌクレオシド間連結としては、限定されないが、ホスホトリエステル、メチルホスホン酸、ＭＭＩ（３’−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｏ−５’）、アミド−３ （３’−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−５’）、アミド−４（３’−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−５’）、ホルムアセタール（ｆｏｒｍａｃｅｔａｌ）（３’−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−５’）、および、チオホルムアセタール（ｔｈｉｏｆｏｒｍａｃｅｔａｌ）（３’−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−５’）が挙げられる。さらなる中性ヌクレオシド間連結としては、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸塩捨てる、およびアミドを含有する非イオン性連結が挙げられる（たとえば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ； Ｙ．Ｓ． Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ． Ｃｏｏｋ， Ｅｄｓ．， ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０； Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３ ａｎｄ ４， ４０−６５を参照のこと）。さらなる中性ヌクレオシド間連結としては、混合Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２の構成要素を含有する非イオン性連結が挙げられる。
ｅ．ある特定のモチーフ
ある特定の実施形態において、本発明により、オリゴヌクレオチドを含有する化合物が提供される。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、１以上の化学修飾を含有する。ある特定の実施形態において、化学修飾されたオリゴヌクレオチドは、１以上の修飾糖を含有する。ある特定の実施形態において、化学修飾されたオリゴヌクレオチドは、１以上の修飾核酸塩基を含有する。ある特定の実施形態において、化学修飾されたオリゴヌクレオチドは、１以上の修飾ヌクレオシド間連結を含有する。ある特定の実施形態において、化学修飾（糖修飾、核酸塩基修飾および／または連結修飾）により、パターンまたはモチーフが定義される。ある特定の実施形態において、糖部分、ヌクレオシド間連結、および核酸塩基の化学修飾のパターンは、それぞれ、互いに独立している。ゆえに、オリゴヌクレオチドは、その糖修飾モチーフ、ヌクレオシド間連結モチーフ、および／または、核酸塩基修飾モチーフにより記述されても良い（本明細書において、核酸液修飾モチーフは、核酸塩基の配列とは関係なく、当該核酸塩基に対する化学修飾を記述するものである）。
ｉ．ある特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、既定パターンまたは糖修飾モチーフのオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された、修飾糖部分型、および／または、天然型糖部分を１以上含有する。そのようなモチーフは、本明細書で考察される任意の糖修飾、および／または、他の公知の糖修飾を含有しても良い。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、均一な糖修飾を有する領域を含有する、または、からなる。そのような実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、同じＲＮＡ様の糖修飾を含有する。ある特定の実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、２’−Ｆヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、当該領域の各ヌクレオシドは、ＬＮＡヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、当該均一な領域は、当該オリゴヌクレオチドのすべて、または実質的にすべてを構成する。ある特定の実施形態において、当該領域は、１−４末端ヌクレオシドを除き、オリゴヌクレオチド全体を構成する。
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、交互の糖修飾の領域を１以上含有し、ここで、当該ヌクレオシドは、第一の型の糖修飾を有するヌクレオシドと、第二の型の糖修飾を有するヌクレオシドが交互となっている。ある特定の実施形態において、両方の型のヌクレオシドは、ＲＮＡ様ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、交互ヌクレオシドは、２’−Ｏｍｅ、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ、ＬＮＡおよびｃＥｔから選択される。ある特定の実施形態において、交互修飾は、２’−Ｆおよび２’−Ｏｍｅである。そのような領域は、連続的であっても良く、または、別の修飾がなされたヌクレオシドもしくは結合ヌクレオシドにより中断されても良い。
ある特定の実施形態において、交互修飾の交互領域はそれぞれ、１つのヌクレオシド（すなわち、Ａが第一の型の糖修飾を有するヌクレオシドであり、Ｂが第二の型の糖修飾を有するヌクレオシドであり；ｘは１〜２０であり、ｙは０または１である、（ＡＢ）ｘＡｙのパターン）からなる。ある特定の実施形態において、交互モチーフ中の１以上の交互領域は、２以上のヌクレオシドの型を含有する。たとえば、本発明のオリゴヌクレオチドは、以下のヌクレオシドモチーフのいずれかの１以上の領域を含有しても良い：
ＡＡＢＢＡＡ；
ＡＢＢＡＢＢ；
ＡＡＢＡＡＢ；
ＡＢＢＡＢＡＡＢＢ；
ＡＢＡＢＡＡ；
ＡＡＢＡＢＡＢ；
ＡＢＡＢＡＡ；
ＡＢＢＡＡＢＢＡＢＡＢＡＡ；
ＢＡＢＢＡＡＢＢＡＢＡＢＡＡ；
ＡＢＡＢＢＡＡＢＢＡＢＡＢＡＡ；または、
ＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢ；
ここで、Ａは第一の型のヌクレオシドであり、Ｂは第二の型のヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ＡおよびＢは、それぞれ、２’−Ｆ、２’−Ｏｍｅ、ＢＮＡおよびＭＯＥから選択される。
ある特定の実施形態において、そのような交互モチーフを有するオリゴヌクレオチドはまた、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの５’末端ヌクレオシドを含有する。
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、２−２−３モチーフを有する領域を含有しても良い。そのような領域は、以下のモチーフを含有し：
−（Ａ）２−（Ｂ）ｘ−（Ａ）２−（Ｃ）ｙ−（Ａ）３−
ここで、Ａは第一の型の修飾核酸塩基であり；
ＢおよびＣは、Ａとは異なる修飾のヌクレオシドであるが、ＢおよびＣは互いに同じ、または異なる修飾を有していても良く；
ｘおよびｙは、１〜１５である。
ある特定の実施形態において、Ａは、２’−Ｏｍｅ修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、ＢおよびＣは、両方とも２’−Ｆ修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Ａは、２’−Ｏｍｅ修飾ヌクレオシドであり、ＢおよびＣは両方とも２’−Ｆ修飾ヌクレオシドである。
上述のモチーフおよび修飾は、組み合わされても良いことが理解されるものとする。モチーフは数個のヌクレオシドしか含有していないため、特定のオリゴヌクレオチドは、２以上のモチーフを含有しうる。非限定的な例示として、ある特定の実施形態においては、オリゴヌクレオチドは、以下の表に開示されるヌクレオシドモチーフを有しうる。以下の表において、「無し」という用語は、特定の特性が、当該オリゴヌクレオチドに存在していないことを示している。たとえば、「５’モチーフ／修飾」と記された列の「無し」は、当該オリゴヌクレオチドの５’末端が、中心モチーフの第一のヌクレオシドを含有することを示している。
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、以下の糖モチーフを有し：
５’−（Ｑ）−（Ｅ）ｗ−（Ａ）２−（Ｂ）ｘ−（Ａ）２−（Ｃ）ｙ−（Ａ）３−（Ｄ）ｚ
ここで、
Ｑは、安定化リン酸部分を含有するヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Ｑは、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶを有するヌクレオシドであり；
Ａは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり；
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、Ａとは異なる修飾がなされたヌクレオシドであるが、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、互いに同じ、または異なる修飾を有していても良く；
ｗおよびｚは、０〜１５であり；
ｘおよびｙは、１〜１５である。
ある特定の実施形態において、ｗ、ｘおよびｙの合計は、５〜２５である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、以下の糖モチーフを有し：
５’−（Ｑ）−（ＡＢ）ｘＡｙ−（Ｄ）ｚ
ここで、
Ｑは、安定化リン酸部分を含有するヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Ｑは、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶを有するヌクレオシドであり；
Ａは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり；
Ｂは、第二の型の修飾ヌクレオシドであり；
Ｄは、その隣接するヌクレオシドとは異なる修飾を含有する修飾ヌクレオシドである。
ゆえに、もしｙが０である場合、ＤはＢとは異なる修飾がなされていなければならず、もしｙが１である場合、Ｄは、Ａとは異なる修飾がなされていなければならない。ある特定の実施形態において、Ｄは、ＡおよびＢの両方から異なる。
Ｘは、５〜１５であり；
Ｙは、０または１であり；
Ｚは、０〜４である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオシドは、以下の糖モチーフを有し：
５’−（Ｑ）−（Ａ）ｘ−（Ｄ）ｚ
ここで、
Ｑは、安定化リン酸部分を含有するヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、Ｑは、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶを有するヌクレオシドであり；
Ａは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり；
Ｄは、Ａとは異なる修飾を含有する修飾ヌクレオシドである。
Ｘは、１１〜３０であり；
Ｚは、０〜４である。
ある特定の実施形態において、上述のモチーフのＡ、Ｂ、ＣおよびＤは、２’−Ｏｍｅ、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ、ＬＮＡおよびｃＥｔから選択される。ある特定の実施形態において、Ｄは、末端ヌクレオシドを表す。ある特定の実施形態において、そのような末端ヌクレオシドは、標的核酸にハイブリダイズするように設計されていない（偶然、１つ以上がハイブリダイズすることはある）。ある特定の実施形態において、各Ｄヌクレオシドの核酸塩基は、標的核酸の対応する位置の核酸塩基が何であるかに関わらず、アデニンである。ある特定の実施形態において、各Ｄヌクレオシドの核酸塩基は、チミンである。
ｉｉ．ある特定のヌクレオシド間連結モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、既定パターンのオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間連結、または修飾ヌクレオシド間連結モチーフを含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、交互のヌクレオシド間連結モチーフを有する領域を含有する。ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、均一な修飾ヌクレオシド間連結の領域を含有する。ある特定のそのような実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結により均一に連結された領域を含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結により均一に連結されている。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドに各ヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルおよびホスホロチオエートから選択され、および、少なくとも１つのヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエートである。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０のホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６つの連続したホスホロチオエートヌクレオシド間連結のうちのブロックを少なくとも１つ含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８つの連続したホスホロチオエートヌクレオシド間連結のうちのブロックを少なくとも１つ含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間連結のうちのブロックを少なくとも１つ含有する。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの１２の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間連結のうちのブロックを少なくとも１つ含有する。そのような実施形態において、当該ブロックの少なくとも１つは、オリゴヌクレオチドの３’末端に位置付けられている。そのような実施形態において、当該ブロックの少なくとも１つは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド以内に位置づけられている。
本明細書に開示される様々な糖モチーフのいずれかを有するオリゴヌクレオチドは、任意の連結モチーフを有していても良い。たとえば、上述のものに限定されないが、オリゴヌクレオチドは、以下の非限定的な表から選択される連結モチーフを有していても良い：
Figure 2016523087
ｉｉｉ．ある特定の核酸塩基修飾モチーフ
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、既定パターンのオリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って配置された核酸塩基に対する化学修飾、または核酸塩基修飾モチーフを含有する。そのような実施形態において、核酸塩基修飾は、ギャップ化モチーフ中に配置されている。ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、交互モチーフ中に配置される。ある特定の実施形態において、そのような核酸塩基は修飾されている。ある特定の実施形態において、いかなる核酸塩基も化学的に修飾されていない。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含有する。そのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端にある。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオチド以内である。そのような実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端にある。ある特定の実施形態において、ブロックは、オリゴヌクレオチドの５’末端の３ヌクレオチド以内である。
ある特定の実施形態において、核酸塩基修飾は、オリゴヌクレオチドの特定の位置での天然型塩基に依存する。たとえば、ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド中の各プリンまたは各ピリミジンが修飾されている。ある特定の実施形態において、各アデニンが修飾されている。ある特定の実施形態において、各グアニンが修飾されている。ある特定の実施形態において、各チミンが修飾されている。ある特定の実施形態において、各シトシンは修飾されている。ある特定の実施形態において、各ウラシルが修飾されている。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチド中のの一部またはすべては、５−メチルシトシン部分であるか、または、いかなるシトシン部分も５−メチルシトシン部分ではない。本明細書において、５−メチルシトシンは、「修飾核酸塩基」ではない。従って、別様に示されていない限り、非修飾核酸塩基には、５−メチルを有するシトシン残基と、５メチルを欠いたシトシン残基の両方が含まれる。ある特定の実施形態において、すべて、または一部のシトシン核酸塩基のメチル化状態が特定されている。
ａ．ある特定の全体の長さ
ある特定の実施形態において、本発明により、様々な範囲の長さのオリゴヌクレオチドが提供される。ある特定の実施形態において、本発明により、ヌクレオシドに連結されたＸ〜Ｙからなるオリゴヌクレオチドが提供され、ここで、Ｘは、当該範囲中の最も少ない数のヌクレオシドを表し、Ｙは、当該範囲中の最も大きな数のヌクレオシドを表す。そのような実施形態において、ＸおよびＹはそれぞれ、独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、および、５０から選択され、Ｘ≦Ｙであるとする。たとえば、ある特定の実施形態において、本発明により、８〜９、８〜１０、８〜１１、８〜１２、８〜１３、８〜１４、８〜１５、８〜１６、８〜１７、８〜１８、８〜１９、８〜２０、８〜２１、８〜２２、８〜２３、８〜２４、８〜２５、８〜２６、８〜２７、８〜２８、８〜２９、８〜３０、９〜１０、９〜１１、９〜１２、９〜１３、９〜１４、９〜１５、９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２１、９〜２２、９〜２３、９〜２４、９〜２５、９〜２６、９〜２７、９〜２８、９〜２９、９〜３０、１０〜１１、１０〜１２、１０〜１３、１０〜１４、１０〜１５、１０〜１６、１０〜１７、１０〜１８、１０〜１９、１０〜２０、１０〜２１、１０〜２２、１０〜２３、１０〜２４、１０〜２５、１０〜２６、１０〜２７、１０〜２８、１０〜２９、１０〜３０、１１〜１２、１１〜１３、１１〜１４、１１〜１５、１１〜１６、１１〜１７、１１〜１８、１１〜１９、１１〜２０、１１〜２１、１１〜２２、１１〜２３、１１〜２４、１１〜２５、１１〜２６、１１〜２７、１１〜２８、１１〜２９、１１〜３０、１２〜１３、１２〜１４、１２〜１５、１２〜１６、１２〜１７、１２〜１８、１２〜１９、１２〜２０、１２〜２１、１２〜２２、１２〜２３、１２〜２４、１２〜２５、１２〜２６、１２〜２７、１２〜２８、１２〜２９、１２〜３０、１３〜１４、１３〜１５、１３〜１６、１３〜１７、１３〜１８、１３〜１９、１３〜２０、１３〜２１、１３〜２２、１３〜２３、１３〜２４、１３〜２５、１３〜２６、１３〜２７、１３〜２８、１３〜２９、１３〜３０、１４〜１５、１４〜１６、１４〜１７、１４〜１８、１４〜１９、１４〜２０、１４〜２１、１４〜２２、１４〜２３、１４〜２４、１４〜２５、１４〜２６、１４〜２７、１４〜２８、１４〜２９、１４〜３０、１５〜１６、１５〜１７、１５〜１８、１５〜１９、１５〜２０、１５〜２１、１５〜２２、１５〜２３、１５〜２４、１５〜２５、１５〜２６、１５〜２７、１５〜２８、１５〜２９、１５〜３０、１６〜１７、１６〜１８、１６〜１９、１６〜２０、１６〜２１、１６〜２２、１６〜２３、１６〜２４、１６〜２５、１６〜２６、１６〜２７、１６〜２８、１６〜２９、１６〜３０、１７〜１８、１７〜１９、１７〜２０、１７〜２１、１７〜２２、１７〜２３、１７〜２４、１７〜２５、１７〜２６、１７〜２７、１７〜２８、１７〜２９、１７〜３０、１８〜１９、１８〜２０、１８〜２１、１８〜２２、１８〜２３、１８〜２４、１８〜２５、１８〜２６、１８〜２７、１８〜２８、１８〜２９、１８〜３０、１９〜２０、１９〜２１、１９〜２２、１９〜２３、１９〜２４、１９〜２５、１９〜２６、１９〜２９、１９〜２８、１９〜２９、１９〜３０、２０〜２１、２０〜２２、２０〜２３、２０〜２４、２０〜２５、２０〜２６、２０〜２７、２０〜２８、２０〜２９、２０〜３０、２１〜２２、２１〜２３、２１〜２４、２１〜２５、２１〜２６、２１〜２７、２１〜２８、２１〜２９、２１〜３０、２２〜２３、２２〜２４、２２〜２５、２２〜２６、２２〜２７、２２〜２８、２２〜２９、２２〜３０、２３〜２４、２３〜２５、２３〜２６、２３〜２７、２３〜２８、２３〜２９、２３〜３０、２４〜２５、２４〜２６、２４〜２７、２４〜２８、２４〜２９、２４〜３０、２５〜２６、２５〜２７、２５〜２８、２５〜２９、２５〜３０、２６〜２７、２６〜２８、２６〜２９、２６〜３０、２７〜２８、２７〜２９、２７〜３０、２８〜２９、２８〜３０、または、２９〜３０の連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドが提供される。化合物のオリゴヌクレオチドのヌクレオシドの数が制限されている（範囲または特定の数に関わらず）実施形態において、当該化合物は、それにもかかわらず、さらに追加の他の置換を含有しても良い。たとえば、８〜３０のヌクレオシドを含有するオリゴヌクレオチドとは、３１のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドは除外されるが、別様に示されない限り、当該オリゴヌクレオチドは、たとえば１以上の結合基、末端基または他の置換をさらに含有しても良い。
さらに、オリゴヌクレオチドが全体の長さの範囲により開示されている場合、および、特定の長さを有する領域により記載されている場合、ならびに、領域の特定の長さの総計が、全体の長さの範囲の上限未満である場合、当該オリゴヌクレオチドは、当該特定の領域のそれを超えて、追加のヌクレオシドを有しても良い（ヌクレオシドの総数が、全体の長さの範囲の上限を超えない場合に限る）。
ｂ．ある特定のオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、ヌクレオシド間連結モチーフ、核酸塩基修飾モチーフ、および全体の長さにより特徴付けられる。ある特定の実施形態において、そのようなパラメーターは、各々、互いに無関係である。ゆえに、ｇａｐｍｅｒ糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間連結は、修飾されていても、されていなくても良く、および、糖修飾のｇａｐｍｅｒ修飾パターンに従っていなくても良い。ゆえに、糖−ｇａｐｍｅｒのウイング領域内のヌクレオシド間連結は、互いに同じであっても、異なっていても良く、および、ｇａｐ領域のヌクレオシド間連結と同じであっても、異なっていても良い。同様に、そのような糖−ｇａｐｍｅｒオリゴヌクレオチドは、糖修飾のｇａｐｍｅｒパターンとは関係なく、１以上の修飾核酸塩基を含有しても良い。当業者であれば、そのようなモチーフを組み合わせて、様々なオリゴヌクレオチドを作製することが出来ることを認識している（たとえば、以下の非限定的な表に開示される）。上述の非限定的な表から明らかであるが、ヌクレオシドモチーフにより規定される領域の長さと、連結モチーフのそれは、同じである必要はない。さらに解説すると（限定では決してない）、ヌクレオシドモチーフおよび配列モチーフを組み合わせた、５つの非限定的な例示を以下の表に示す。表の最初の列は、Ｎ１（５’末端の最初のヌクレオシド）〜Ｎ２０（５’末端から２０番目の位置）の位置の、ヌクレオシドおよび連結を列記している。ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシドより長い（当該表は単なる例示である）。表のある位置は、その位置でオリゴヌクレオチドが、ヌクレオシドを有していないことを示す、ヌクレオシドまたは連結「無し」を列挙している。
Figure 2016523087
Figure 2016523087
上記は、非限定的な例である：
列Ａは、２０の連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを表し、ここで、当該オリゴヌクレオチドは、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの修飾５’末端ヌクレオシド；交互ヌクレオシドの領域；交互連結の領域；２つの３’末端ＭＯＥヌクレオシド（それら各々は、ウラシル塩基を含有する）；および、３’末端に６つのホスホロチオエート連結の領域、を含有する。
列Ｂは、１８の連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを表し、ここで、当該オリゴヌクレオチドは、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの修飾５’末端ヌクレオシド；２−２−３モチーフ（ここで、当該２−２−３モチーフの修飾ヌクレオシドは２’Ｏ−Ｍｅであり、残りのヌクレオシドはすべて２’−Ｆである）；２つの３’末端ＭＯＥヌクレオシド（それら各々がウラシル塩基を含有する）；および、３’末端に６つのホスホロチオエート連結の領域、を含有する。
列Ｃは、２０の連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを表し、ここで、当該オリゴヌクレオチドは、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの修飾５’末端ヌクレオシド；均一に修飾された２’−Ｆヌクレオシドの領域；２つの３’末端ＭＯＥヌクレオシド（それら各々がウラシル塩基を含有する）、を含有し、および、ここで、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。
列Ｄは、２０の連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを表し、ここで、当該オリゴヌクレオチドは、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの修飾５’末端ヌクレオシド；２’−Ｏｍｅ／２’−Ｆ交互ヌクレオシドの領域；均一な２’Ｆヌクレオシドの領域、ホスホロチオエート／ホスホジエステル交互連結の領域；２つの３’末端ＭＯＥヌクレオシド（それら各々は、アデニン塩基を含有する）；および、３’末端に６つのホスホロチオエート連結の領域、を含有する。
列Ｅは、１７の連結ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを表し、ここで、当該オリゴヌクレオチドは、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの修飾５’末端ヌクレオシド；２−２−３モチーフ（ここで、当該２−２−３モチーフの修飾ヌクレオシドは２’Ｆであり、残りのヌクレオシドはすべて２’−Ｏｍｅである）；３つの３’末端ＭＯＥヌクレオシド、を含有する。
上記の例は、開示されるモチーフをどのように組み合わせて用いるかを単に提示するものであり、組み合わせの解説に用いられた特定の組み合わせ、または特定の修飾に本発明を限定する意図はない。さらに、本明細書の具体的な実施例（限定されないが、上記の表にあるものを含む）は、より包括的な実施形態を包含することが意図される。たとえば、上記の表の列Ａは、２’−Ｏｍｅおよび２’−Ｆの交互ヌクレオシドの領域を例示している。ゆえに、当該開示はまた、異なる２’修飾の交互領域を例示しているものである。また、２’−Ｏ−アルキルおよび２’−ハロゲンの交互ヌクレオシドの領域もまた例示するものである。また、異なる修飾がなされたヌクレオシドの交互領域を例示するものでもある。本明細書全体を通して、全ての実施例は、そのような包括的な解釈を予期するものである。
また、オリゴヌクレオチドの長さ（たとえば、上記の表に例示されるもの等）は、当該モチーフを中断させることなく、開示される領域の１つ以上を延長または短縮することにより容易に操作することができることが留意される。
ある特定の実施形態において、本発明により、５’末端ヌクレオシド（１位）が化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物であり、および、２位のヌクレオシドが２’修飾を含有する、オリゴヌクレオチドが提供される。ある特定のそのような実施態様において、２位のヌクレオシドの２’修飾は、ハロゲン、アルキル、および置換アルキルから選択される。ある特定の実施形態において、２位のヌクレオシドの２’修飾は、２’−Ｆおよび２’−アルキルから選択される。ある特定の実施形態において、２位のヌクレオシドの２’修飾は、２’−Ｆである。ある特定の実施形態において、２位のヌクレオシドの２’置換は、非修飾のＯＨ（天然型ＲＮＡと同様）である。
ある特定の実施形態において、３位のヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、３位のヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、３位のヌクレオシドは、代用糖を含有する。そのような実施形態において、代用糖は、テトラヒドロピランである。ある特定の実施形態において、３位のヌクレオシドの糖は、Ｆ−ＨＮＡである。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１０〜３０の連結ヌクレオシドを含有するオリゴヌクレオチドを含有し、ここで、当該オリゴヌクレオチドは、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１位修飾ヌクレオシド；１位修飾ヌクレオシドの糖部分と比較し、異なる修飾がなされている糖部分を含有する２位ヌクレオシド；および、１〜４の３’末端基ヌクレオシド（各々、２’修飾を含有する）、を含有し；および、ここで、少なくとも、７つの３’の大部分のヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。
ｃ．ある特定の結合基
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、１以上の結合基の付着により修飾されている。概して、結合基は、付着したオリゴヌクレオチドの１以上の特性を改変する（限定されないが、薬力学特性、薬物動態特性、安定性、結合特性、吸収特性、細胞分布特性、細胞取込の特性、電荷、および、クリアランスが挙げられる）。結合基は、化学分野において日常的に用いられており、たとえばオリゴヌクレオチド等の親化合物に、直接、または、任意選択の結合連結部分もしくは結合基連結基を介して、連結されている。結合基としては、限定されないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン類、ポリアミド類、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コリンさん部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリンおよび色素が挙げられる。ある特定の結合基は、たとえば：コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９８９， ８６， ６５５３−６５５６）、コリン酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔ．， １９９４， ４， １０５３−１０６０）、チオエーテル（たとえば、ヘキシル−Ｓ−トリチルチオール）（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． Ｎ．Ｙ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， １９９２， ６６０， ３０６−３０９； Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔ．， １９９３， ３， ２７６５−２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．， １９９２， ２０， ５３３−５３８）、脂肪族鎖（たとえば、ｄｏ−デカン−ジオールまたはウンデシル残基）（Ｓａｉｓｏｎ−Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ Ｊ．， １９９１， １０， １１１１−１１１８； Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．， ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．， １９９０， ２５９， ３２７−３３０； Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ， １９９３， ７５， ４９−５４）、リン脂質（たとえば、ジ−ヘキサデシル−ｒａｃ−グリセロールまたはトリエチル−アンモニウム１，２−ジ−Ｏ−ヘキサデシル−ｒａｃ−グリセロ−３−Ｈ−ホスホン酸）（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９５， ３６， ３６５１−３６５４； Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌ． Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．， １９９０， １８， ３７７７−３７８３）、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ， １９９５， １４， ９６９−９７３）、または、アダマンタン酢酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， １９９５， ３６， ３６５１−３６５４）、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ， １９９５， １２６４， ２２９−２３７）または、オクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ−カルボニル−オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．， １９９６， ２７７， ９２３−９３７）、に従前から記載されている。
ある特定の実施形態において、さらなる結合基およびｓｓ−ＲＮＡモチーフは、従前に記載されている（たとえば、ＷＯ２０１３／０３３２３０（参照によりその全体で本明細書により援用される））。
ある特定の実施形態において、結合基は、活性薬剤成分（たとえば、アスピリン、ワーファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェン−ブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）−（＋）−プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５−トリヨード安息香酸、フルフェナム酸、ホリニン酸、ベンゾチアジアジド、クロロチアジド、ジアゼピン、インド−メタシン、バルビツレート、セファロスポリン、サルファ剤、抗糖尿病薬、抗菌剤、または、抗生物質）を含有する。
ある特定の実施形態において、結合基はオリゴヌクレオチドに直接、付着されている。ある特定の実施形態において、結合基は、結合基連結基によりオリゴヌクレオチドに付着されている。ある特定のそのような実施形態において、結合基連結基（限定されないが、当分野公知の二機能性連結部分が挙げられる）は、本明細書に提供される化合物に適している。結合基連結基は、結合基（たとえば、化学的安定基、官能基、レポーター基、および、他の基等）の親化合物（たとえば、オリゴヌクレオチド等）の選択部位への付着に有用である。概して、二機能性連結部分は、２つの官能基を有するヒドロカルビル部分を含有する。当該官能基のうちの１つは、対象親分子または化合物への結合のために選択され、他方は、本質的に任意の選択基（たとえば、化学的機能性基または結合基等）を結合するために選択される。いくつかの実施形態において、結合リンカーは、鎖構造、または反復単位（たとえば、エチレングリコールまたはアミノ酸単位）のオリゴマーを含有する。二機能性連結部分に日常的に用いられる官能基の例としては、限定されないが、求核基と反応させるための求電子剤、および、求電子基と反応させるための求核剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、二機能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、不飽和物質（たとえば、二重結合または三重結合）等を含む。
結合連結部分の非限定的な例としては、ピロリジン、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル ４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＳＭＣＣ）および６−アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が挙げられる。他の連結基としては、限定されないが、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、または、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルが挙げられ、ここで、好ましい置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、およびアルキニルが挙げられる。
結合基は、オリゴヌクレオチドのいずれか末端もしくは両末端（末端結合基）、および／または、任意の内部の位置に付着されていても良い。
ある特定の実施形態において、結合基は、オリゴヌクレオチドの３’末端にある。ある特定の実施形態において、結合基は、３’末端の近傍にある。ある特定の実施形態において、結合基は、オリゴヌクレオチドの３’末端だが、１以上の末端基ヌクレオシドの前に付着されている。ある特定の実施形態において、結合基は、末端基内に配置されている。ある特定の実施形態において、結合基は、３’末端ヌクレオシドに付着されている。そのような実施形態において、３’末端ヌクレオシドの３’位に、結合基は付着されている。ある特定の実施形態において、３’末端ヌクレオシドの２’位に付着されている。
ある特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチドを含有する。ある特定の実施形態において、化合物は、オリゴヌクレオチド、ならびに、１以上の結合基および／または末端基を含有する。そのような結合基および／または末端基は、上述の化学モチーフのいずれかを有するオリゴヌクレオチドに付加されていても良い。ゆえに、たとえば、交互ヌクレオシドの領域を有するオリゴヌクレオチドを含有する化合物は、末端基を含有しても良い。
ある特定の実施形態において、結合基は、ヌクレオシドの２’位に付着されている。ある特定の実施形態において、結合基は、５’末端から数えて、オリゴヌクレオシドの１、６または８位のうちの１以上で、ヌクレオシドに付着されている。ある特定の実施形態において、結合基は、３’末端から数えて、オリゴヌクレオチドの１３、１５、または２０位のうちの１以上でヌクレオシドに付着されている。
ある特定の実施形態において、結合基は、モチーフを中断する。たとえば、ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、以下のように、１〜１９位にわたる交互モチーフ、および、８位で結合基（５’末端から数えて）を有している。
Ｐｏ−ＡＢＡＢＡＢＡＸＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢＡ−
ここで、
Ａは、第一の型のヌクレオシドを表し；
Ｂは、第二の型のヌクレオシドを表し；および、
Ｘは、結合基が付着されるヌクレオシドを表す。
ある特定の実施形態において、ＡおよびＢは、２’修飾であり、Ｘは、２’位に付着された結合基である。ゆえに、交互２’修飾のモチーフは、結合基により中断される。それでも、当該オリゴヌクレオチドは、交互モチーフを有すると記述されうる。
ある特定の実施形態において、結合基は、モチーフを中断する。たとえば、ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、以下のように、１〜１９位にわたる交互モチーフ、および、８位で結合基（５’末端から数えて）を有している。
Ｐｖ−ＡＢＡＢＡＢＡＸＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢＡ−
ここで、
５’末端の「Ｐｖ」は、５’−（Ｅ）−ビニルホスホン酸基、（ＰＯ（ＯＨ）２（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し；
Ａは、第一の型のヌクレオシドを表し；
Ｂは、第二の型のヌクレオシドを表し；および、
Ｘは、結合基が付着されるヌクレオシドを表す。
ある特定の実施形態において、ＡおよびＢは、２’修飾であり、Ｘは、２’位に付着された結合基である。ある特定の実施形態において、Ｘは、２’位で付着されたＣ１６結合基である。ゆえに、交互２’修飾のモチーフは、結合基により中断される。それでも、当該オリゴヌクレオチドは、交互モチーフを有すると記述されうる。
ある特定の実施形態において、結合基は、モチーフを中断する。たとえば、ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、以下のように、１〜１９位にわたる交互モチーフ、および、８位で結合基（５’末端から数えて）を有している。
Ｐｖ−ＣＡＢＡＢＡＢＡＸＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢＡ−
ここで、
５’末端の「Ｐｖ」は、５’−（Ｅ）−ビニルホスホン酸基、（ＰＯ（ＯＨ）２（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し；
Ａは、第一の型のヌクレオシドを表し；
Ｂは、第二の型のヌクレオシドを表し；
Ｃは、第一、第二、または第三の型のヌクレオシドを表し；および、
Ｘは、結合基が付着されるヌクレオシドを表す。
ある特定の実施形態において、ＡおよびＢは、２’修飾であり、Ｘは、２’位に付着された結合基である。ある特定の実施形態において、Ｘは、２’位で付着されたＣ１６結合基である。ある特定の実施形態において、Ｃは、５’−（Ｅ）−ビニルホスホン酸基を伴うＴ残基である。ゆえに、交互２’修飾のモチーフは、結合基により中断される。それでも、当該オリゴヌクレオチドは、交互モチーフを有すると記述されうる。
ある特定の実施形態において、結合基は、モチーフを中断する。たとえば、ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、以下のように、１〜１９位にわたる交互モチーフ、および、１位で結合基（５’末端から数えて）を有している。
Ｐｖ−ＣＸＡＢＡＢＡＢＡＸＡＢＡＢＡＢＡＢＡＢＡ−
ここで、
５’末端の「Ｐｖ」は、５’−（Ｅ）−ビニルホスホン酸基、（ＰＯ（ＯＨ）２（ＣＨ＝ＣＨ）−を示し；
Ａは、第一の型のヌクレオシドを表し；
Ｂは、第二の型のヌクレオシドを表し；
Ｃは、第一、第二、または第三の型のヌクレオシドを表し；および、
Ｘは、結合基が付着されるヌクレオシドを表す。
ある特定の実施形態において、ＡおよびＢは、２’修飾であり、Ｘは、２’位に付着された結合基である。ある特定の実施形態において、Ｘは、２’位で付着されたＣ１６結合基である。ある特定の実施形態において、Ｃは、５’−（Ｅ）−ビニルホスホン酸基を伴うＴ残基である。ゆえに、交互２’修飾のモチーフは、結合基により中断される。それでも、当該オリゴヌクレオチドは、交互モチーフを有すると記述されうる。
ｉ．ある特定の結合基
ある特定の実施形態において、結合基は、開裂可能な部分を含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、１以上の開裂可能な結合を含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、リンカーを含有する。ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分を含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、細胞標的部分（細胞標的基とも呼称される）を含有する。
ｉｖ．ある特定の開裂可能な部分
ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、開裂可能な結合である。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、開裂可能な結合を含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、開裂可能な部分を含有する。ある特定のそのような実施形態において、開裂可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに付着する。そのような実施形態において、開裂可能な部分は、細胞標的部分に直接付着する。そのような実施形態において、開裂可能な部分は、結合リンカーに付着する。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、リン酸またはホスホジエステルを含有する。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、開裂可能なヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体である。ある特定の実施形態において、当該ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体は、プリン、置換プリン、ピリミジンまたは置換ピリミジンから選択される任意選択的に保護された複素環塩基を含有する。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４−Ｎ−ベンゾイルシトシン、５−メチルシトシン、４−Ｎ−ベンゾイル−５−メチルシトシン、アデニン、６−Ｎ−ベンゾイルアデニン、グアニン、および２−Ｎ−イソブチリルグアニンから選択される任意選択的に保護された複素環塩基を含有するヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ホスホジエステル連結によりアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に付着され、および、ホスホジエステルまたはホスホロチオエート連結によりリンカーに付着される、２’−デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ホスホジエステル連結によりアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に付着され、および、ホスホジエステルまたはホスホロチオエート連結によりリンカーに付着される、２’−デオキシアデノシンである。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ホスホジエステル連結によりアンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に付着され、および、ホスホジエステル連結によりリンカーに付着される、２’−デオキシアデノシンである。
ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’位に付着される。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’位に付着される。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの２’位に付着される。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ホスホジエステル連結によりアンチセンスオリゴヌクレオチドに付着される。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ホスホジエステル連結またはホスホロチオエート連結のいずれかによりリンカーに付着される。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、ホスホジエステル連結によりリンカーに付着される。ある特定の実施形態において、結合基は、開裂可能な部分に含まれない。
ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、当該複合体が動物に投与され、標的細胞により取り込まれた後にのみ、開裂される。細胞の内側で、当該開裂可能な部分が開裂され、それにより、活性アンチセンスオリゴヌクレオチドが放出される。学説に拘束されることは望まないが、開裂可能な部分は、細胞内で、１以上のヌクレアーゼにより開裂されると考えられている。ある特定の実施形態において、１以上のヌクレアーゼが、開裂可能な部分とリンカーの間のホスホジエステル連結を開裂する。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｂｘ、Ｂｘ１、Ｂｘ２、およびＢｘ３のそれぞれは、独立して、複素環塩基部分である。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、以下から選択される構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物のセンス鎖の３’末端に、共有結合的に付着される。ある特定の実施形態において、開裂可能な部分は、二本鎖ｓｉＲＮＡ化合物のセンス鎖の５’末端に、共有結合的に付着される。
ｖ．ある特定のリンカー
ある特定の実施形態において、結合基はリンカーを含有する。そのような実施形態において、リンカーは、開裂可能な部分に共有結合されている。そのような実施形態において、リンカーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合されている。ある特定の実施形態において、リンカーは、細胞標的部分に共有結合されている。ある特定の実施形態において、リンカーはさらに、固形支持体への共有結合的な付着を含有している。ある特定の実施形態において、リンカーはさらに、タンパク質結合部分への共有結合的な付着を含有している。ある特定の実施形態において、リンカーはさらに、固形支持体への共有結合的な付着、および、タンパク質結合部分への共有結合的な付着を含有している。ある特定の実施形態において、リンカーは、係留リガンドの付着のための位置を複数含有している。ある特定の実施形態において、リンカーは、係留リガンドの付着のための位置を複数含有しているが、分枝基へは付着していない。ある特定の実施形態において、リンカーはさらに、１以上の開裂可能な結合を含有している。ある特定の実施形態において、結合基は、リンカーを含有していない。
ある特定の実施形態において、リンカーは、少なくとも、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル（−Ｓ−）およびヒドロキシルアミノ（−Ｏ−Ｎ（Ｈ）−）基から選択される基を含有する線形の基を含有している。ある特定の実施形態において、当該線形の基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含有している。ある特定の実施形態において、当該線形の基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含有している。ある特定の実施形態において、当該線形の基は、少なくとも１つのリン連結基を含有している。ある特定の実施形態において、当該線形の基は、少なくとも１つのホスホジエステル基を含有している。ある特定の実施形態において、当該線形の基は、少なくとも１つの中性連結基を含有している。ある特定の実施形態において、当該線形の基は、細胞標的部分および開裂可能な部分に共有結合的に付着されている。当該線形の基は、細胞標的部分およびアンチセンスオリゴヌクレオチドに共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、当該線形の基は、細胞標的部分、開裂可能な部分、および固形支持体に共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、当該線形の基は、細胞標的部分、開裂可能な部分、固形支持体、およびタンパク質結合部分に共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、当該線形の基は、１以上の開裂可能な結合を含有している。
ある特定の実施形態において、リンカーは、足場基に共有結合的に付着されている線形の基を含有している。ある特定の実施形態において、当該足場は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、およびヒドロキシアミノ基から選択される基を含有する分枝脂肪族基を含有する。ある特定の実施形態において、当該足場は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含有する分枝脂肪族基を含有する。ある特定の実施形態において、当該足場は、少なくとも１つの単環系または多環系を含有している。ある特定の実施形態において、当該足場は、少なくとも２つの単環系または多環系を含有している。ある特定の実施形態において、当該線形の基は、足場基に共有結合的に付着され、および当該足場基は、開裂可能な部分およびリンカーに共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、線形の基は、足場基に共有結合的に付着され、当該足場基は、開裂可能な部分、リンカーおよび固形支持体に共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、線形の基は、足場基に共有結合的に付着され、および、当該足場基は、開裂可能な部分、リンカー、およびタンパク質結合部分に共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、線形の基は、足場基に共有結合的に付着され、当該足場基は、開裂可能な部分、リンカー、タンパク質結合部分、および固形支持体に共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、足場基は、１以上の開裂可能な結合を含有している。
ある特定の実施形態において、リンカーは、タンパク質結合部分を含有する。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、たとえば、限定されないが、コレステロール、コリン酸、アダマンタン酢酸、１−ピレン酪酸、ジヒドロテストステロン、１，３−Ｂｉｓ−Ｏ（ヘキサデシル）グリセロール、ゲラニルオキシヘキシル基、ヘキサデシルグリセロール、ボルネオール、メントール、１，３−プロパンジオール、ヘプタデシル基、パルミチン酸、ミリスチン酸、Ｏ３−（オレオイル）リトコール酸、Ｏ３−（オレオイル）コレニン酸（ｃｈｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、ジメトキシトリチル、もしくはフェノキサジン等の脂質、ビタミン（たとえば、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビオチン、ピリドキサル）、ペプチド、炭水化物（たとえば、単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖）、エンドソーム溶解性成分（ｅｎｄｏｓｏｍｏｌｙｔｉｃ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）、ステロイド（たとえば、ウバオール、ヘシゲニン（ｈｅｃｉｇｅｎｉｎ）、ジオスゲニン）、テルペン（たとえば、トリテルペン、たとえばサルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導化リトコール酸）、またはカチオン性脂質である。ある特定の実施形態において、タンパク質結合部分は、Ｃ１６〜Ｃ２２の長さの、飽和脂肪酸の鎖もしくは不飽和脂肪酸の鎖、コレステロール、コリン酸、ビタミンＥ、アダマンタン、または１−ペンタフルオロプロピルである。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、ｎは、独立して、１〜２０であり；および、ｐは、１〜６である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各Ｌは、独立して、リン連結基、または中性連結基であり；および、各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有している：
Figure 2016523087
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有している：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有している：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、ｎは、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有している：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有している：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、リンカーは、以下から選択される構造を有している：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、結合リンカーは、以下の構造を有している：
Figure 2016523087
ｖｉ．ある特定の細胞標的部分
ある特定の実施形態において、結合基は、細胞標的部分を含有している。ある特定のそのような細胞標的部分は、アンチセンス化合物の細胞取込を増加させる。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分枝基、１以上のテザー、および１以上のリガンドを含有する。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分枝基、１以上のテザー、１以上のリガンド、および１以上の開裂可能な結合を含有している。
１．ある特定の分枝基
ある特定の実施形態において、結合基は、分枝基および少なくとも２つの係留リガンドを含有する標的部分を含有する。ある特定の実施形態において、分枝基は、結合リンカーに付着する。ある特定の実施形態において、分枝基は、開裂可能な部分に付着する。ある特定の実施形態において、分枝基は、アンチセンスオリゴヌクレオチドに付着する。ある特定の実施形態において、分枝基は、リンカーおよび係留リガンドの各々に共有結合的に付着される。ある特定の実施形態において、分枝基は、アルキル、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、およびヒドロキシルアミノ基から選択される基を含有する分枝した脂肪族基を含有する。ある特定の実施形態において、分枝基は、アルキル、アミド、およびエーテル基から選択される基を含有する。ある特定の実施形態において、分枝基は、アルキルおよびエーテル基から選択される基を含有する。ある特定の実施形態において、分枝基は、単環系または多環系を含有する。ある特定の実施形態において、分枝基は、１以上の開裂可能な結合を含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、分枝基を含有しない。
ある特定の実施形態において、分枝基は、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して、１〜２０であり；
ｊは、１〜３であり；および、
ｍは、２〜６である。
ある特定の実施形態において、分枝基は、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して、１〜２０であり；および、
ｍは、２〜６である。
ある特定の実施形態において、分枝基は、以下から選択される構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、分枝基は、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり；および、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、分枝基は、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各Ａ１は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり；および、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、分枝基は、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各Ａ１は、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり；および、
各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、分枝基は、以下から選択される構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、分枝基は、以下から選択される構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、分枝基は、以下から選択される構造を有する：
Figure 2016523087
２．ある特定のテザー
ある特定の実施形態において、結合基は、分枝基に共有結合的に付着されたテザーを１以上含有する。ある特定の実施形態において、結合基は、連結基に共有結合的に付着されたテザーを１以上含有する。ある特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミドおよびポリエチレングリコール基から選択される任意の組み合わせの１以上の基を含有する線形の脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、置換アルキル、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、アミド、ホスホジエステルおよびポリエチレングリコール基から選択される１以上の基を任意の組み合わせで含有する線形の脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、エーテル、およびアミド基から選択される１以上の基を任意の組み合わせで含有する線形の脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、アルキル、置換アルキル、ホスホジエステル、エーテルおよびアミド基から選択される１以上の基を任意の組み合わせで含有する線形の脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、アルキルおよびホスホジエステルから選択される１以上の基を任意の組み合わせで含有する線形の脂肪族基である。ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１つのリン連結基または中性連結基を含有する。
ある特定の実施形態において、テザーは、１以上の開裂可能な結合を含有する。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介して分枝基に付着している。ある特定の実施形態において、テザーは、ホスホジエステル基を介して分枝基に付着している。ある特定の実施形態において、テザーは、リン連結基または中性連結基を介して分枝基付着している。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介して分枝基に付着している。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基を介してリガンドに付着している。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介してリガンドに付着している。ある特定の実施形態において、テザーは、アミド基またはエーテル基のいずれかを介してリガンドに付着している。ある特定の実施形態において、テザーは、エーテル基を介してリガンドに付着している。
ある特定の実施形態において、各テザーは、リガンドと分枝基の間に約８〜約２０原子の鎖長を含有している。ある特定の実施形態において、各テザー基は、リガンドと分枝基の間に約１０〜約１８原子の鎖長を含有している。ある特定の実施形態において、各テザーは、約１３原子の鎖長を含有している。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して、１〜２０であり；および、
各ｐは、１〜約６である。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下から選択される構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、テザーは、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｌは、リン連結基または中性連結基のいずれかであり；
Ｚ１は、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ２であり；
Ｚ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；および、
各ｍ１は、独立して、０〜２０であり、ここで、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに関し、０よりも大きい。
ある特定の実施形態において、テザーは、以下から選択される構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、テザーは、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｚ２は、ＨまたはＣＨ３であり；および、
各ｍ１は、独立して、０〜２０であり、ここで、少なくとも１つのｍ１は、各テザーに関し、０よりも大きい。
ある特定の実施形態において、テザーは、リン連結基を含有する。ある特定の実施形態において、テザーは、いずれのアミド結合も含有しない。ある特定の実施形態において、テザーは、リン連結基を含有するが、いずれのアミド結合も含有しない。
３．ある特定のリガンド
ある特定の実施形態において、本開示は、リガンドを提供し、ここで、各リガンドは、テザーに共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、各リガンドは、標的細胞上の受容体のうちの少なくとも１つの型に対する親和性を有するよう選択される。ある特定の実施形態において、哺乳類肝臓細胞の表面上の受容体の内の少なくとも１つの型に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、肝アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ−Ｒ）に対する親和性を有するリガンドが選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、炭水化物である。ある特定の実施形態において、各リガンドは、独立して、ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトースアミン（ｇａｌａｃｔｏｓｅａｍｉｎｅ）、マンノース、グルコース、グルコサモン（ｇｌｕｃｏｓａｍｏｎｅ）、およびフコースから選択される。ある特定の実施形態において、各リガンドは、Ｎ−アセチルガラクトースアミン（ＧａｌＮＡｃ）である。ある特定の実施形態において、標的部分は、２〜６のリガンドを含有する。ある特定の実施形態において、標的部分は、３のリガンドを含有する。ある特定の実施形態において、標的部分は、３のＮ−アセチルガラクトースアミンリガンドを含有する。
ある特定の実施形態において、リガンドは、炭水化物、炭水化物誘導体、修飾炭水化物、多価炭水化物クラスター、多糖、修飾多糖、または多糖誘導体である。ある特定の実施形態において、リガンドは、アミノ糖またはチオ糖である。たとえば、アミノ糖は、当分野に公知のあらゆる化合物から選択されても良く、たとえば、グルコサミン、シアル酸、α−Ｄ−ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース（ＧａｌＮＡｃ）、２−アミノ−３−Ｏ−［（Ｒ）−１−カルボキシエチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノース （β−ムラミン酸）、２−デオキシ−２−メチルアミノ−Ｌ−グルコピラノース、４，６−ジデオキシ−４−ホルムアミド−２，３−ジ−Ｏ−メチル−Ｄ−マンノピラノース、２−デオキシ−２−スルホアミド−Ｄ−グルコピラノース、および、Ｎ−スルホ−Ｄ−グルコサミン、ならびに、Ｎ−グリコロイル−α−ノイラミン酸がある。たとえば、チオ糖は、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース、メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−１−チオ−６−Ｏ−トリチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、４−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノース、および、エチル３，４，６，７−テトラ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−１，５−ジチオ−α−Ｄ−グルコ−へプトピラノシドからなる群から選択されても良い。
ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」、または、「Ｇａｌ−ＮＡｃ」とは、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノース、を指し、通常は、文献において、Ｎ−アセチルガラクトサミンと呼称されている。ある特定の実施形態において、「Ｎ−アセチルガラクトサミン」とは、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または、「Ｇａｌ−ＮＡｃ」とは、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指す。ある特定の実施形態において、「ＧａｌＮａｃ」または、「Ｇａｌ−ＮＡｃ」とは、２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースを指し、β形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノースおよび、α形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースの両方を含む。ある特定の実施形態において、β形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノースおよび、α形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースの両方は、相互交換可能に用いられても良い。従って、１つの形態が示されている構造において、当該構造は、他の形態も同様に含まれることが意図されている。たとえば、α形態：２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースに対する構造が示されている場合、当該構造は、他の形態も同様に含まれることが意図されている。ある特定の実施形態において、ある好ましい実施形態において、β形態の２−（アセチルアミノ）−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノースが好ましい実施形態である。
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、１以上のリガンドが、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各Ｒ１は、ＯＨおよびＮＨＣＯＯＨから選択される。
ある特定の実施形態において、１以上のリガンドが、以下から選択される構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、１以上のリガンドが、以下から選択される構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、１以上のリガンドが、以下から選択される構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、結合基は、上述の構造特性を含有する。そのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して、１〜２０であり；
Ｚは、Ｈまたは連結固形支持体であり；
Ｑは、アンチセンス化合物であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；および、
Ｂｘは、複素環塩基部分である。
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、結合基は、ピロリジンを含有しない。
ある特定の実施形態において、結合基は、細胞標的部分を含有する。ある特定の実施形態において、細胞標的部分により、アンチセンス化合物に対する１以上の特性が提供される。ある特定の実施形態において、細胞標的部分により、アンチセンス化合物の組織分布が増加する。ある特定の実施形態において、細胞標的部分により、アンチセンス化合物の細胞取込が増加する。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分枝基、１以上のテザー、および１以上のリガンドを含有する。ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、分枝基、１以上のテザー、１以上のリガンド、および１以上の開裂可能な結合を含有する。
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、細胞標的部分は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、結合基は、上述の構造的特性を有する。ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して、１〜２０である。
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、各ｎは、独立して１〜２０であり；
Ｚは、Ｈまたは連結固形支持体であり；
Ｑは、アンチセンス化合物であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；および、
Ｂｘは、複素環塩基部分である。
そのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、結合基は、ピロリジンを含有しない。
そのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
そのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定ののような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定のそのような実施形態において、結合基は、以下の構造を有する：
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｘは、６〜１１の連続結合した原子の置換または非置換のテザーである。
ある特定の実施形態において、結合基の細胞標的部分は以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｘは、１０の連続結合した原子の置換または非置換のテザーである。
ある特定の実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｘは、４〜１１の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、当該テザーは、厳密に、１つのアミド結合を含有する。
ある特定の実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、ＹおよびＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基、または、エーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバマート、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィドもしくはチオエーテルを含有する基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、ＹおよびＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換のアルキル基、または、厳密に１つのエーテルを含有する基、または、厳密の２つのエーテル、アミド、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステルもしくはホスホロチオエートを含有する基、から選択される。
そのような実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、ＹおよびＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ１２置換または非置換のアルキル基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および、１２から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、ｍは４、５、６、７または８であり、および、ｎは１、２、３または４である。
ある特定の実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｘは、４〜１３の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、Ｘは、エーテル基を含有しない。
ある特定の実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｘは、８の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、Ｘは、エーテル基を含有しない。
ある特定の実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｘは、４〜１３の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、当該テザーは、厳密に１つのアミド結合を含有し、および、Ｘは、エーテル基を含有しない。
ある特定の実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｘは、４〜１３の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、当該テザーは、アミド結合および置換または非置換のＣ２−Ｃ１１アルキル基からなる。
ある特定の実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｙは、Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、または、エーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバマート、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、もしくはチオエーテルを含有する基、から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｙは、Ｃ１−Ｃ１２の置換もしくは非置換のアルキル基、または、エーテル、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステルもしくはホスホロチオエートを含有する基、から選択される。
そのような実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、Ｙは、Ｃ１−Ｃ１２の置換または非置換のアルキル基から選択される。
ある特定のそのような実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または、１２である。
そのような実施形態において、結合基の細胞標的部分は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、ｎは、４、５、６、７または８である。
ｄ．アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アンチセンス化合物である。当該アンチセンス化合物は、標的核酸にハイブリダイズすることができ、それによって、少なくとも１つのアンチセンス活性を生じさせる。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、１以上の標的核酸に特異的にハイブリダイズする。ある特定の実施形態において、特異的にハイブリダイズする化合物は、特異的なハイブリダイゼーションが望ましい条件下（たとえば、ｉｎ ｖｉｖｏ用途または治療用途に対しては生理学的条件下、および、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの場合、アッセイが行われる条件下）で、ハイブリダイゼーションを可能にし、アンチセンス活性をもたらすのに十分な標的核酸に対する相補性を有し、および、非標的核酸配列に対する非特異的なハイブリダイゼーションが回避される、または減少するような、任意の非標的核酸に対する不十分な相補性を有する領域を含有する核酸塩基配列を有している。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的部分と非標的部分の間で選択的である（たとえば、標的部分と非標的部分の両方が、標的配列を含有しているとしても）。そのような実施形態において、選択性は、他と比較した場合の、ある核酸分子の標的領域へのアクセスのしやすさから生じ得る。
ある特定の実施形態において、本発明により、オリゴヌクレオチドの全長にわたる標的核酸に対し完全に相補性であるオリゴヌクレオチドを含有するアンチセンス化合物が提供される。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対し、９９％の相補性である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対し、９５％の相補性である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対し、９０％の相補性である。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対し、８５％の相補性である。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対し、８０％の相補性である。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、標的核酸に対し完全に相補性である領域を含有し、および、当該オリゴヌクレオチドの全長にわたる当該標的核酸に対し、少なくとも８０％の相補性である。そのような実施形態において、ある特定の完全に相補性である領域は、６〜１４核酸塩基の長さである。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズ領域と末端領域を含有する。ある特定のそのような実施形態において、ハイブリダイズ領域は、１２〜３０の連結ヌクレオシドからなり、および、標的核酸に対し完全に相補性である。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸に対し１つのミスマッチを含有する。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸に対し２つのミスマッチを含有する。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸に対し３つのミスマッチを含有する。ある特定の実施形態において、ハイブリダイズ領域は、標的核酸に対し４つのミスマッチを含有する。ある特定の実施形態において、末端領域は、１〜４の末端ヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態において、末端ヌクレオシドは、３’末端にある。ある特定の実施形態において、末端ヌクレオシドのうち１つ以上が、標的核酸に対し相補的ではない。
アンチセンスのメカニズムは、オリゴヌクレオチドと標的核酸のハイブリダイズが関与する任意のメカニズムであり、ここで、当該ハイブリダイゼーションにより、生物学的効果が生まれる。ある特定の実施形態において、そのようなハイブリダイゼーションにより、標的核酸の分解、または、細胞機構（たとえば、標的核酸の翻訳、転写またはスプライシングを含む）の阻害もしくは刺激を同時に伴う占有、のいずれかが生じる。
標的ＲＮＡの分解を含むアンチセンスメカニズムの１つの型は、ＲｎａｓｅＨ介在性のアンチセンスである。ＲｎａｓｅＨは、細胞性エンドヌクレアーゼであり、ＲＮＡ：ＤＮＡの二本鎖のうちＲＮＡ鎖を開裂する。当分野において、「ＤＮＡ様」の一本鎖アンチセンス化合物が、哺乳類細胞においてＲｎａｓｅＨ活性を生じさせることが知られている。それゆえ、ＲｎａｓｅＨの活性化により、ＲＮＡ標的の開裂が生じ、それにより、ＤＮＡ様オリゴヌクレオチド介在性の遺伝子発現阻害の効率が大きく増強される。
アンチセンスメカニズムにはまた、ＲＩＳＣ経路を利用するＲＮＡｉメカニズムが含まれるが、これに限定されない。当該ＲＮＡｉメカニズムには、ｓｉＲＮＡ、ｓｓＲＮＡおよびマイクロＲＮＡメカニズムが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、本発明のアンチセンス化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ある特定の実施形態において、本発明のアンチセンス化合物は、ｓｓＲＮＡ化合物である。ある特定の実施形態において、本発明のアンチセンス化合物は、第二のオリゴヌクレオチドと対形成し、ｓｉＲＮＡを形成する。ある特定のそのような実施形態において、第二のオリゴヌクレオチドもまた、本発明の化合物である。ある特定の実施形態において、第二のオリゴヌクレオチドは、任意の修飾オリゴヌクレオチドまたは非修飾オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ化合物中のアンチセンス鎖である。ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ化合物中のセンス鎖である。
ｉｉ．一本鎖ＲＮＡｉ化合物
ある特定の実施形態において、本発明のオリゴヌクレオチドは、一本鎖アンチセンス化合物としての用途に特に適している。ある特定のそのような実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、一本鎖ＲＮＡｉ化合物である。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、ｓｓＲＮＡまたはマイクロＲＮＡの模倣物である。本明細書に記載される、ある５’末端ヌクレオシドは、そのような一本鎖オリゴヌクレオチドにおける使用に適している。ある特定の実施形態において、当該５’末端ヌクレオシドは、５’リン部分を安定化する。ある特定の実施形態において、本発明の５’末端ヌクレオシドは、ヌクレアーゼ抵抗性である。ある特定の実施形態において、本発明のモチーフは、一本鎖オリゴヌクレオチドにおける使用に特に適している。一本鎖ＲＮＡｉ化合物に関するさらなる解説に関しては、たとえば、ＷＯ ２０１０／０４８５８５、ＷＯ２０１０／０４８５４９、および、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３３９６８を参照のこと。
一本鎖ＲＮＡｉ化合物の使用は限定されている。ある特定の例においては、一本鎖ＲＮＡｉ化合物はすぐに分解され、および／または、ＲＩＳＣへ効率的にロードされない。細胞における使用、および／またはｉｎ ｖｉｖｏ使用のための一本鎖ＲＮＡｉ化合物の設計には、いくつかの課題が存在している。たとえば、当該化合物は、化学的に安定であり、ヌクレアーゼ分解に抵抗性であり、細胞内に入ることができ、ＲＩＳＣにロードされることができ（たとえば、Ａｇｏ１またはＡｇｏ２に結合する）、標的核酸とハイブリダイズすることができ、および、細胞または動物に対して非毒性でなければならない。ある特定の例においては、そのような特性を１つ改善する修飾またはモチーフによって、他の特性が改悪され、当該修飾またはモチーフを有する化合物は、ＲＮＡｉ化合物としての使用に適さなくなってしまう。たとえば、ある特定の修飾、特に、それがオリゴヌクレオチドの５’末端、またはその近傍にある場合は、当該化合物はより安定になり、ヌクレアーゼ分解に対してより抵抗性になるが、ＲＩＳＣ構成要素（たとえば、Ａｇｏ１またはＡｇｏ２等）との相互作用が阻害され、ＲＩＳＣにロードされることが阻害または抑制されうる。そのような化合物は、たとえ安定性が改善されても、ＲＮＡｉでの使用には不適である。
ある特定の例においては、５’リン部分を含有する一本鎖オリゴヌクレオチドが望ましい。たとえば、ある特定の実施形態において、ＲＮＡｉ化合物、特に一本鎖ＲＮＡｉ化合物に対して、５’リン部分が必要または有用である。そのような例において、化合物を不安定化しうる、分解または脱リン酸化に対しリン部分を安定化することがさらに望ましい。さらに、当該化合物を不活化しうる分解に対して、５’ヌクレオシド全体を安定化させることが望ましい。ゆえに、ある特定の実施形態において、５’リン部分と５’ヌクレオシドの両方が安定化されたオリゴヌクレオチドが望ましい。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドの５’末端に配置され、それによりリンの安定化およびヌクレオシドの安定化をもたらしうる修飾ヌクレオシドが提供される。ある特定のそのような実施形態において、リン部分は、非修飾ヌクレオシドと比較し、生物学的システムにおける除去に対し抵抗性であり、および／または、５’ヌクレオシドはヌクレアーゼにより開裂に抵抗性である。ある特定の実施形態において、当該ヌクレオシドは、２’位、５’位、およびリン部分のうちの１、２または３つすべてが修飾されている。そのような修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの５’末端で組み込まれていても良い。
本明細書に開示されるある特定のオリゴヌクレオチドは、一本鎖化合物として特に用途が見出されるが、当該化合物はまた、第二の鎖と対を形成し、二本鎖化合物を作製することもできる。そのような実施形態において、二本鎖の第二の鎖は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドであっても、なくても良い。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドは、アルゴノートタンパク質（Ａｇｏ）と相互作用する。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、最初に、他の経路のメンバー（たとえば、ダイサー）と相互作用することによりＲＩＳＣ経路に入る。ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、最初に、Ａｇｏ相互作用することによりＲＩＳＣ経路に入る。ある特定の実施形態において、当該相互作用は、最終的に、アンチセンスの活性化をもたらす。ある特定の実施形態において、Ａｇｏとオリゴヌクレオチドを接触させることを含む、Ａｇｏを活性化する方法が提供される。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、修飾された５’リン酸基を含有する。ある特定の実施形態において、細胞と、Ａｇｏを活性化することができるオリゴヌクレオチドを接触させ、最終的に標的核酸の開裂をもたらすことを含む、当該細胞中で標的核酸の発現または量を調節する方法が提供される。ある特定の実施形態において、細胞は、動物中である。ある特定の実施形態において、細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏである。ある特定の実施形態において、当該方法は、マンガンの存在下で行われる。ある特定の実施形態において、マンガンは、内在性である。ある特定の実施形態において、当該方法は、マンガンの非存在下で行われる。ある特定の実施形態において、Ａｇｏは、細胞に対し内在性である。そのような実施形態において、当該細胞は、動物中である。ある特定の実施形態において、Ａｇｏは、ヒトＡｇｏである。ある特定の実施形態において、Ａｇｏは、Ａｇｏ２である。ある特定の実施形態において、Ａｇｏは、ヒトＡｇｏ２である。
ある特定の実施形態において、特性の改善をもたらすモチーフ（ヌクレオシドモチーフおよび／または連結モチーフ）を有するオリゴヌクレオチドが提供される。ある特定のそのようなモチーフにより、アンチセンス活性を維持したまま、安定性および／または細胞取込の特性が改善された一本鎖オリゴヌクレオチドがもたらされる。たとえば、交互ヌクレオシドモチーフおよび７つのホスホロチオエート連結を３’末端に有するオリゴヌクレオチドは、安定性および活性が改善される。各連結でホスホロチオエート連結を含有する類似の化合物は、さらに安定性が改善されるが、ＲＮＡｉ化合物としての活性はなく、おそらくは、追加のホスホロチオエート連結がオリゴヌクレオチドとＲＩＳＣ経路の因子（たとえば、Ａｇｏ）との相互作用に干渉するためであると推測される。ある特定の実施形態において、本明細書のモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、所望される特性を有する一本鎖ＲＮＡｉ化合物をもたらす。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、第二の鎖と対を形成し、二本鎖ＲＮＡｉ化合物を形成しても良い。そのような実施形態において、当該二本鎖ＲＮＡｉ化合物の第二の鎖は、本明細書に開示されるモチーフを含有しても良く、他の修飾モチーフを含有しても良く、または、修飾されていなくても良い。
ある特定の環境中で、５’リン酸基を含有する一本鎖ＲＮＡはＲＮＡｉ活性を有するが、当該５’リン酸基を欠くことによりＲＮＡｉ活性が大幅に減少することが示されている。本発明者らは、ある特定の環境下で、非修飾の５’リン酸基が不安定（化学的または酵素的のいずれか）でありうることを認めている。従って、ある特定の環境中においては、５’リン酸を安定化するためにオリゴヌクレオチドを修飾することが望ましい。ある特定の実施形態において、リン酸基を修飾することによりそれは達成される。ある特定の実施形態において、５’末端ヌクレオシドの糖を修飾することによりそれは達成される。ある特定の実施形態において、リン酸基および糖を修飾することによりそれは達成される。ある特定の実施形態において、５’位、２’位、または、５’位と２’位の両方で、糖が修飾される。上述の、モチーフと同様に、ＲＮＡｉ活性が望まれる実施形態において、リン酸安定化修飾は、オリゴヌクレオチドと、ＲＩＳＣ経路の構成要素（たとえば、Ａｇｏ）との相互作用に干渉してはならない。
ある特定の実施形態において、リン酸安定化修飾および、本明細書に開示されるモチーフを含有するオリゴヌクレオチドが提供される。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、望ましい特性を有する一本鎖ＲＮＡｉ化合物として有用である。ある特定の実施形態において、当該オリゴヌクレオチドは、第二の鎖と対を形成し、二本鎖ＲＮＡｉ化合物を形成しても良い。そのような実施形態において、当該第二の鎖は、本明細書に開示されるモチーフを含有しても良く、他の修飾モチーフを含有しても良く、または、非修飾のＲＮＡであっても良い。
ある特定の実施形態において、細胞におけるアンチセンス活性のための化合物および方法が提供される。ある特定の実施形態において、細胞は、動物中である。ある特定の実施形態において、動物は、ヒトである。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物を動物に投与し、１以上の標的核酸の量または活性または機能を調節する方法が開示される。
ある特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、本明細書に開示されるモチーフの１以上を含有するが、リン酸安定化修飾は含有しない。ある特定の実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ応用に有用である。
ｉｉｉ．ある特定の結合化合物
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される結合基は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡｉ化合物、または二本鎖ＲＮＡｉ化合物上のヌクレオシドに、当該ヌクレオシドの２’、３’または５’位で結合されている。ある特定の実施形態において、結合化合物は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡｉ化合物、または、二本鎖ＲＮＡｉ化合物から選択され；
Ｂは、開裂可能な部分であり、
Ｃは、結合リンカーであり、
Ｄは、分枝基であり、
各Ｅは、テザーであり；
各Ｆは、リガンドであり；および、
ｑは、１〜５の間の整数である。
ある特定の実施形態において、結合化合物は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡｉ化合物、または、二本鎖ＲＮＡｉ化合物から選択され；
Ｃは、結合リンカーであり、
Ｄは、分枝基であり、
各Ｅは、テザーであり；
各Ｆは、リガンドであり；および、
ｑは、１〜５の間の整数である。
ある特定のそのような実施形態において、当該結合リンカーは、少なくとも１つの開裂可能な結合を含有する。
ある特定のそのような実施形態において、当該分枝基は、少なくとも１つの開裂可能な結合を含有する。
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１つの開裂可能な結合を含有する。
ある特定の実施形態において、結合基は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位で、結合化合物のヌクレオシドに結合されている。
ある特定の実施形態において、結合化合物は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡｉ化合物、または、二本鎖ＲＮＡｉ化合物から選択され；
Ｂは、開裂可能な部分であり、
Ｃは、結合リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり；
各Ｆは、リガンドであり；および、
ｑは、１〜５の間の整数である。
ある特定の実施形態において、結合基は、ヌクレオシドの２’、３’、または５’位で、結合化合物のヌクレオシドに結合されている。ある特定の実施形態において、結合化合物は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡｉ化合物、または、二本鎖ＲＮＡｉ化合物から選択され；
Ｃは、結合リンカーであり、
各Ｅは、テザーであり；
各Ｆは、リガンドであり；および、
ｑは、１〜５の間の整数である。
ある特定の実施形態において、結合化合物は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、
Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡｉ化合物、または、二本鎖ＲＮＡｉ化合物から選択され；
Ｂは、開裂可能な部分であり、
Ｄは、分枝基であり、
各Ｅは、テザーであり；
各Ｆは、リガンドであり；および、
ｑは、１〜５の間の整数である。
ある特定の実施形態において、結合化合物は、以下の構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、
上述の図および本明細書の類似の図において、分枝基「Ｄ」は、「ｑ」により示される（Ｅ−Ｆ）基の数を供給するために、必要に応じていくつも枝を伸ばす。ゆえに、ｑ＝１である場合、当該化学式は：
Figure 2016523087
 ｑ＝２である場合、当該化学式は、以下であり：
Figure 2016523087
 ｑ＝３である場合、当該化学式は、以下であり：
Figure 2016523087
 ｑ＝４である場合、当該化学式は、以下であり：
Figure 2016523087
 ｑ＝５である場合、当該化学式は、以下である：
Figure 2016523087
 Ａは、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡｉ化合物、または、二本鎖ＲＮＡｉ化合物から選択され；
Ｄは、分枝基であり、
各Ｅは、テザーであり；
各Ｆは、リガンドであり；および、
ｑは、１〜５の間の整数である。
ある特定のそのような実施形態において、当該結合リンカーは、少なくとも１つの開裂可能な結合を含有する。
ある特定の実施形態において、各テザーは、少なくとも１つの開裂可能な結合を含有する。
ある特定の実施形態において、結合化合物は、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡｉ化合物、または、二本鎖ＲＮＡｉ化合物を表す。
ある特定の実施形態において、結合化合物は、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡｉ化合物、または、二本鎖ＲＮＡｉ化合物を表す。
ある特定の実施形態において、結合化合物は、以下から選択される構造を有し：
Figure 2016523087
 ここで、化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、一本鎖ＲＮＡｉ化合物、または、二本鎖ＲＮＡｉ化合物を表す。
上述の結合基、結合アンチセンス化合物、テザー、リンカー、分枝基、リガンド、開裂可能な部分、ならびに他の修飾の作製を教示する代表的な米国特許、米国特許出願公開、および国際特許出願公開としては、限定されないが、ＵＳ５，９９４，５１７、ＵＳ６，３００，３１９、ＵＳ６，６６０，７２０、ＵＳ６，９０６，１８２、ＵＳ７，２６２，１７７、ＵＳ７，４９１，８０５、ＵＳ８，１０６，０２２、ＵＳ７，７２３，５０９、ＵＳ２００６／０１４８７４０、ＵＳ２０１１／０１２３５２０、ＷＯ２０１３／０３３２３０、および、ＷＯ２０１２／０３７２５４が挙げられる（それら各々が、その全体において参照により本明細書に援用される）。
上述の結合基、結合アンチセンス化合物、テザー、リンカー、分枝基、リガンド、開裂可能な部分、ならびに他の修飾の作製を教示する代表的な公表文献としては、限定されないが、ＢＩＥＳＳＥＮ ｅｔ ａｌ．， “Ｔｈｅ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ａ Ｔｒｉａｎｔｅｎｎａｒｙ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ： ａ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｌｏｗｅｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔ” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９５） ３８：１８４６−１８５２、ＢＩＥＳＳＥＮ ｅｔ ａｌ．， “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９５） ３８：１５３８−１５４６、ＬＥＥ ｅｔ ａｌ．， “Ｎｅｗ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ ｇｌｙｃｏ−ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ” Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （２０１１） １９：２４９４−２５００、ＲＥＮＳＥＮ ｅｔ ａｌ．， “Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｐｐｅｒ Ｓｉｚｅ Ｌｉｍｉｔ ｆｏｒ Ｕｐｔａｋｅ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｎ Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ” Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （２００１） ２７６（４０）：３７５７７−３７５８４、ＲＥＮＳＥＮ ｅｔ ａｌ．， “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｎ−Ａｃｅｔｙｌｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ−Ｔｅｒｍｉｎａｔｅｄ Ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （２００４） ４７：５７９８−５８０８、ＳＬＩＥＤＲＥＧＴ ｅｔ ａｌ．， “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｅｐａｔｉｃ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９９） ４２：６０９−６１８、および、Ｖａｌｅｎｔｉｊｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｙｓｉｎｅ−ｂａｓｅｄ ｃｌｕｓｔｅｒ ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ” Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９７， ５３（２）， ７５９−７７０、が挙げられる。
ｅ．ある特定の標的核酸、領域、およびセグメント
ａ．アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ（ＡｐｏＣＩＩＩ）
ＡｐｏＣＩＩＩは、ＨＤＬの構成要素であり、トリグリセリド（ＴＧ）に富んだリポタンパク質である。ＡｐｏＣＩＩＩレベルの上昇は、ＴＧレベルの上昇、および、たとえば、心血管系疾患、メタボリック症候群、肥満および糖尿病と関連している。ＴＧレベルの上昇は、膵炎と関連している。ＡｐｏＣＩＩＩは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の阻害を介した脂肪分解の阻害、および、細胞表面グリコサミノグリカンマトリクスへのリポタンパク質の結合の阻害を介した脂肪分解の阻害により、ＴＧに富んだリポタンパク質のクリアランスを減速させる。ＡｐｏＣＩＩＩを標的とするアンチセンス化合物は、従前にＷＯ２００４／０９３７８３およびＷＯ２０１２／１４９４９５に開示されている（各々、参照によりその全体で本明細書に援用される）。現在、ＡｐｏＣＩＩＩ、ＩＳＩＳ−ＡＰＯＣＩＩＩＲｘを標的とするアンチセンスオリゴ核酸塩基が第二相臨床試験にあり、糖尿病または高グリセリド血症の治療における有効性が評価されている。しかしながら、いまだに、追加の、および、より強力な治療選択肢を患者に提示する必要性がある。
ＡｐｏＣＩＩＩ核酸を標的としたある特定の結合アンチセンス化合物
ある特定の実施形態において、結合アンチセンス化合物は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）、アクセッション番号ＮＴ＿０３３８９９．８（核酸塩基２０２６２６４０〜２０２６６６０３を切り取られた）の配列を含有するＡｐｏＣＩＩＩ核酸（配列番号１として本明細書に組み込まれる）を標的とする。ある特定の実施形態において、結合アンチセンス化合物は、配列番号１に対し、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の相補性である。
ある特定の実施形態において、結合アンチセンス化合物は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）、アクセッション番号ＮＭ＿００００４０．１の配列を含有するＡｐｏＣＩＩＩ核酸（配列番号２として本明細書に組み込まれる）を標的とする。ある特定の実施形態において、結合アンチセンス化合物は、配列番号２に対し、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％の相補性である。
ＡｐｏＣＩＩＩの治療適応
ある特定の実施形態において、本発明により、対象におけるＡｐｏＣＩＩＩの発現を調節するための、ＡｐｏＣＩＩＩ核酸を標的とした結合アンチセンス化合物を使用する方法が提供される。ある特定の実施形態において、ＡｐｏＣＩＩＩの発現は減少する。
ある特定の実施形態において、対象を治療するための医薬組成物における、ＡｐｏＣＩＩＩ核酸を標的とした結合アンチセンス化合物を使用する方法が提供される。ある特定の実施形態において、対象は、心血管系の疾患、障害もしくは状態、および／または、代謝系の疾患、障害もしくは状態を有している。ある特定の実施形態において、対象は、高グリセリド血症、非家族性高グリセリド血症、家族性高グリセリド血症、ヘテロ接合性家族性高グリセリド血症、ホモ接合性家族性高グリセリド血症、混合型脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症を発症するリスク、冠動脈性心疾患、肝動脈性疾患の既往歴、双発型冠動脈性心疾患、冠動脈性心疾患のリスク因子を１以上、ＩＩ型糖尿病、脂質異常症を伴うＩＩ型糖尿病、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、高脂肪酸血症（ｈｙｐｅｒｆａｔｔｙａｃｉｄｅｍｉａ）、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、膵炎、および／または、非アルコール性脂肪肝を有している。
ある特定の実施形態において、本発明により、医薬の製造における、ＡｐｏＣＩＩＩ核酸を標的とした結合アンチセンス化合物を使用する方法が開示される。
Ｃ．ある特定の核酸ＧａｌＮＡｃ結合基
ある特定の実施形態において、結合アンチセンス化合物は、ｈＡｐｏＣＩＩＩ（配列番号２）のコード領域および非コード領域を標的とした二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓ−ｓｉＲＮＡ）化合物を含有する。ある特定の実施形態において、結合アンチセンス化合物は、ｈＡｐｏＣＩＩＩ（配列番号２）のコード領域および非コード領域を標的とし、ＧａｌＮＡｃ結合基に付着された二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓ−ｓｉＲＮＡ）を含有する。ある特定の実施形態において、ＧａｌＮＡｃ結合基は、二本鎖ｓｉＲＮＡのセンス鎖の３’末端で共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、ＧａｌＮＡｃ結合基は、二本鎖ｓｉＲＮＡのセンス鎖の５’末端で共有結合的に付着されている。ある特定の実施形態において、ｈＡｐｏＣＩＩＩを標的とした、結合ｄｓ−ｓｉＲＮＡ化合物は、ＧａｌＮＡｃ結合基の付着と共に、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１２／１７７９４７（本明細書に、参照により援用される）に記述される、以下の表１６のｄｓ−ｓｉＲＮＡ化合物の核酸塩基配列および修飾を有する。当該ｄｓ−ｓｉＲＮＡは、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２０１２／１７７９４７に開示される手順を用いて作製することができ、および、ＧａｌＮＡｃ結合基は、実施例１１に記述されるように、または、当分野公知の手順を介して、作製することができる。「ｈＡｐｏＣＩＩＩを標的とする、ＧａｌＮＡｃ結合基が付着した修飾ｄｓ−ｓｉＲＮＡ」と題された、以下の表において、小文字の「ｇ」、「ａ」、「ｕ」および「ｃ」は、２’−Ｏ−メチルヌクレオシドを表し；２つのヌクレオシドの間の小文字の「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を示し；小文字の「ｄＴ」は、２’−デオキシチミジンヌクレオシドを表し；および、「Ｇｆ」、「Ａｆ」、「Ｕｆ」および「Ｃｆ」は、２’−フルオロヌクレオシドを表す。
Figure 2016523087
Figure 2016523087
ある特定の実施形態において、二本鎖化合物は、以下の修飾モチーフを有し：センス鎖：５’−ＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｆＮｆＮｍＮｆＮｍＮｍＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆ−Ｘ；アンチセンス：５’−ＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｆＮｆＮｍＮｆＮｍＮｍＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍＮｆＮｍｓＮｆｓＮｍ−３’；ここで、「Ｎ」は、核酸塩基を表し、下付き文字の「ｍ」は２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを示し；Ｎｆ（たとえば、Ａｆ）は、２’−フルオロヌクレオチドを示し；ｓはホスホチオレート（ｐｈｏｓｐｈｏｔｈｉｏｒａｔｅ）連結を示し；および、「Ｘ」はＧａｌＮＡｃリガンドを示す。もし「ｓ」により示されていない場合、当該ヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルである。ある特定の実施形態において、「Ｘ」は、ＧａｌＮＡｃ３リガンドを示す。
ある特定の実施形態において、二本鎖化合物は、以下の修飾モチーフを有し：センス鎖：５’-ＮｘＮｙＮｘＮｙＮｘＮｙＮｘＮｙＮｘＮｘＮｘＮｙＮｘＮｙＮｙＮｙＮｘＮｙＮｘＮｙＮｘ−Ｘ；アンチセンス：５’−ＮｙＮｘＮｙＮｘＮｙＮｘＮｘＮｘＮｙＮｘＮｙＮｙＮｙＮｘＮｙＮｘＮｙＮｘＮｙＮｘＮｙｓＮｘｓＮｙ−３’；ここで、「Ｎ」は、核酸塩基を表し、下付き文字の「ｙ」は、２’−Ｏ−メチル、２’−ＭＯＥ、２’−ＮＭＡ、２’−ＯＨおよび２’−Ｈから選択される２’修飾を示す。ある特定の実施形態において、下付き文字の「ｙ」は、２’−フルオロヌクレオチド、ＢＮＡ、ｃＭＯＥ、ＥＮＡ、ＬＮＡ、ｃＥｔ、ＬＮＡ、２’−Ｏｍｅ、２’−ＭＯＥから選択される核酸塩基修飾を示し；ｓはホスホチオレート連結を示し；および、大文字の「Ｘ」はＧａｌＮＡｃリガンドを示す。もし「ｓ」により示されていない場合、当該ヌクレオシド間連結は、ホスホジエステルである。ある特定の実施形態において、「Ｘ」は、ＧａｌＮＡｃ３リガンドを示す。
Ｄ．医薬組成物
ある特定の実施形態において、１以上のアンチセンス化合物を含有する医薬組成物が本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、適切に薬学的に受容可能な希釈物質または担体を含有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、滅菌生理食塩水溶液および１以上のアンチセンス化合物を含有する。ある特定の実施形態において、そのような医薬組成物は、滅菌生理食塩水溶液および１以上のアンチセンス化合物からなる。ある特定の実施形態において、滅菌生理食塩水は、医薬グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１以上のアンチセンス化合物および滅菌水を含有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１以上のアンチセンス化合物および滅菌水からなる。ある特定の実施形態において、当該滅菌生理食塩水は、医薬グレードの水である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１以上のアンチセンス化合物およびリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、１以上のアンチセンス化合物および滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）からなる。ある特定の実施形態において、当該滅菌生理食塩水は、医薬グレードのＰＢＳである。
ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、医薬組成物の調製または製剤の調製のための、薬学的に受容可能な活性および／または不活性の物質と混合されても良い。医薬組成物の処方のための組成物および方法は、いくつかの基準（限定されないが、投与経路、疾患の程度、または、投与される用量が挙げられる）に依存する。
アンチセンス化合物を含有する医薬組成物は、任意の薬学的に受容可能な塩、エステル類、またはそのようなエステル類の塩を包含する。ある特定の実施形態において、アンチセンス化合物を含有する医薬組成物は、１以上のオリゴヌクレオチドを含有し、動物（ヒトを含む）への投与で、生物学的に活性な代謝産物またはその残留物を、直接的または間接的にもたらすことができる。従って、たとえば、本開示は、薬学的に受容可能なアンチセンス化合物の塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、および、他の生物学的に同等な物質を導くものである。適切な薬学的に受容可能な塩としては、限定されないが、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。
プロドラッグは、オリゴヌクレオチドの１つの末端または両方の末端での追加ヌクレオシドの組み込みを含んでも良く、体内で内在性ヌクレアーゼにより開裂され、活性なアンチセンスオリゴヌクレオチドを形成する。
脂質部分は、様々な方法において、核酸療法に用いられている。そのような方法において、核酸は、カチオン性脂質と中性脂質の混合物から作製される、前もって形成されたリポソームまたはリポプレックスへと導入される。ある方法において、モノカチオン性脂質またはポリカチオン性脂質とＤＮＡの複合体は、中性脂質を用いずに形成される。ある特定の実施形態において、特定の細胞または組織への薬剤の分布を上昇させるために脂質部分が選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、脂肪組織への薬剤の分布を上昇させるために選択される。ある特定の実施形態において、脂質部分は、筋組織への薬剤の分布を上昇させるために選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、１以上の修飾オリゴヌクレオチドおよび１以上の賦形剤を含有する。そのような実施形態において、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、送達系を含有する。送達系の例としては、限定されないが、リポソームおよびエマルションが挙げられる。ある送達系は、ある医薬組成物（疎水性化合物を含有するものが挙げられる）の調製に有用である。ある特定の実施形態において、ある有機溶媒（たとえば、ジメチルスルホキシド等）が用いられる。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書に開示される薬剤の１以上を特定の組織または細胞型に送達するよう設計された、１以上の組織特異的送達分子を含有する。たとえば、ある特定の実施形態において、医薬組成物は、組織特異的抗体でコートされたリポソームを含有する。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、共溶媒システムを含有する。そのような共溶媒システムのある特定のものは、たとえば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混合性有機ポリマー、および水性相を含有する。ある特定の実施形態において、そのような共溶媒システムは、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒システムの非限定的な例としては、ＶＰＤ共溶媒システム（３％ ｗ／ｖ ベンジルアルコール、８％ ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（登録商標）、および、６５％ ｗ／ｖ ポリエチレングリコール３００を含有する無水エタノールの溶液である）が挙げられる。そのような共溶媒システムの比率は、溶解度および毒性特性を大きく変えることなく、かなり変えることができる。さらに、共溶媒成分の同一性を変化させても良い：たとえば、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）の代わりに他の界面活性剤を用いても良い；ポリエチレングリコールの分画サイズを変えても良い；他の生体適合性ポリマーで、ポリエチレングリコールを置き換えても良い（たとえば、ポリビニルピロリドン）；および、他の糖または多糖を、デキストロースの代用としても良い。
ある特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与用に調製される。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、口腔投与用に調製される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、注射または点滴による投与用に調製される（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内、くも膜下腔、脳室内等）。ある特定のそのような実施形態において、医薬組成物は、担体を含有し、および、水性溶液（たとえば、水または生理学的に適合性のある緩衝液（たとえば、Ｈａｎｋ‘ｓ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ溶液、または生理食塩水））中で製剤化される。ある特定の実施形態においては、他の成分が含まれる（たとえば、溶解性に役立つ成分または保存剤として役立つ成分等）。ある特定の実施形態において、注射用懸濁液が、適切な液体担体、懸濁剤等を用いて調製される。ある注射用医薬組成物は、単位用量の形態である（たとえば、アンプルまたは反復投与用容器）。ある注射用医薬組成物は、水性ビヒクルまたは油性ビヒクルに溶解した懸濁液、溶液またはエマルションであり、ならびに、たとえば、懸濁化剤、安定化剤、および／または、分散剤等の処方剤を含有しても良い。注射用医薬組成物における使用に適したある特定の溶媒としては、限定されないが、親油性溶媒および脂肪油（たとえば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル（たとえば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、およびリポソーム等）が挙げられる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（たとえば、カルボキシメチルセルロールナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン等）を含有しても良い。任意選択的に、そのような懸濁液はまた、より高濃度の溶液が調製できるよう、適切な安定化物質または医薬の溶解度を上昇させる剤を含有しても良い。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、経粘膜投与用に調製される。そのような実施形態において、浸透されるバリアに対し適切な浸透剤を、当該剤型に用いても良い。そのような浸透剤は当分野に広く公知である。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、治療有効量のオリゴヌクレオチドを含有する。ある特定の実施形態において、治療有効量は、疾患の症状を阻害、軽減または改善するのに十分であるか、または、治療される対象の生存期間を延長するのに十分である。
ある特定の実施形態において、本営最初に開示される１以上の修飾オリゴヌクレオチドが、プロドラッグとして製剤化される。ある特定の実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏ投与が行われることにより、プロドラッグは、生物学的に、薬学的に、または治療的に、より活性形態のオリゴヌクレオチドへと化学的に変換される。ある特定の実施形態においては、プロドラッグは、その対応する活性形態よりも投与が容易であることから、有用である。たとえば、ある特定の例において、プロドラッグは、その対応する活性形態よりも、より生体に吸収され得る（たとえば、経口投与を介して）。ある例においては、プロドラッグは、その対応する活性形態よりも溶解度が改善され得る。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、その対応する活性形態よりも、水溶性が低い。ある例において、そのようなプロドラッグは、細胞膜を通過する送達に優れており、この場合、水溶性は移動性に対し不利に働く。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、エステルである。そのような実施形態において、エステルは、投与されることでカルボン酸へと代謝的に加水分解される。ある例において、カルボン酸含有化合物が、対応する活性形態である。ある特定の実施形態において、プロドラッグは、酸性基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）を含有する。そのような実施形態において、ペプチドは、投与されることで開裂され、対応する活性形態を形成する。
ある特定の実施形態において、細胞中の標的核酸の量または活性を減少させるための組成物および方法が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、細胞は、動物中である。ある特定の実施形態において、動物は、哺乳類である。ある特定の実施形態において、動物は、げっ歯類である。ある特定の実施形態において、動物は、霊長類である。ある特定の実施形態において、動物は、非ヒト霊長類である。ある特定の実施形態において、動物は、ヒトである。
ある特定の実施形態において、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドを含有する医薬組成物を動物に投与する方法が本明細書において提供される。適切な投与経路としては、限定されないが、経口、直腸、経粘膜、経腸、腸内、局所、座薬、吸入、くも膜下腔、脳室内、腹腔内、鼻内、眼内、腫瘍内、および非経口（たとえば、静脈内、筋肉内、髄内および皮下）が挙げられる。
非限定的開示および参照による援用
本明細書に開示されるある特定の化合物、組成物および方法が、ある特定の実施形態に従い具体的に記載されたが、以下の実施例は、本明細書に開示される化合物を解説する目的のためにのみ提示されており、本明細書に開示される化合物を限定する意図はない。本出願において列挙される各参照文献、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号等は、その全体で参照により本明細書に援用される。
本出願に付随する配列表は、必要に応じて「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかとして各配列を特定しているが、実際には、それら配列は、任意の組み合わせの化学修飾を用いて修飾されていても良い。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを記述するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」としてのそのような指定は、ある例においては、任意のものであることを容易に認識するであろう。たとえば、２’−ＯＨ糖部分およびチミン塩基を含有するヌクレオシドを含有するオリゴヌクレオチドは、修飾糖（本来のＤＮＡの２’−Ｈに対し、２’−ＯＨ）を含有するＤＮＡとして記述されているものであり、または、修飾塩基（本来のＲＮＡのウラシルに対し、チミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記述されているものである。
従って、本明細書に提供される核酸配列（限定されないが、配列表にあるものを含む）は、任意の組み合わせの天然型もしくは修飾型のＲＮＡおよび／またはＤＮＡを含有する核酸（限定されないが、修飾核酸塩基を有する当該核酸が挙げられる）を包含する。さらなる例として（限定ではない）、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴヌクレオチドは、修飾されていようと、非修飾であろうと、そのような核酸塩基配列を有する任意のオリゴヌクレオチドを包含する（限定されないが、たとえば配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有する配列等の、ＲＮＡ塩基を含有する化合物、および、たとえば「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」等の一部、ＤＮＡ塩基、一部、ＲＮＡ塩基を有する配列、および、たとえば、「ＡＴｍｅＣＧＡＵＣＧ」等の他の修飾塩基を有するオリゴヌクレオチド（ここで、ｍｅＣとは、５位にメチル基を含有するシトシン塩基を示す）が挙げられる）。
非限定的開示および参照による組み込み
本明細書に開示されるある特定の化合物、組成物および方法は、ある特定の実施形態に従い具体的に記載されたがが、以下の実施例は、本明細書に開示される化合物を解説する目的のためにのみ提示されており、本明細書に開示される化合物を限定する意図はない。本出願において列挙される、または言及される特許、特許出願、印刷公開文献、および他の公開書面は、その全体で参照により本明細書に援用される。
実施例１：化合物５の作製
Figure 2016523087
ａ）化合物２の調製
化合物１を、米国特許第５，９６９，１１６号に公開されている手順に従い作製した。塩化ベンゾイル（５．６ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１００ｍＬ）中のヌクレオシド化合物１（２５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で３時間攪拌した後、さらに塩化ベンゾイル（２．５ｍＬ）を反応物に添加した。さらに６０分後、反応物を水で反応停止処理し、次いで、酢酸エチルと水の間で分離させた。有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、粗ベンゾイル保護ヌクレオシドを得、さらなる保護をいずれも行わずに使用した。
ジクロロメタンに溶解させた、上記で得た粗ヌクレオシドとトリエチルシラン（１２ｍＬ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。２時間後、さらにトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）とトリエチルシラン（５ｍＬ）を反応物に添加し、さらに、反応物が当初の明るいオレンジから淡黄色へと変わるまでの４時間、攪拌を継続した。ロータリーエバポレーター上で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を注意深く水、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、および、濃縮した。得られた白色の固形物をヘキサン中に懸濁し、ろ過により回収し、さらにヘキサンで洗浄し、ヌクレオシド化合物２を得た（２つのステップで１４．９ｇ、８７％）。
ｂ）化合物３の調製
ジメチルスルホキシド（４８ｍＬ）中の化合物２（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸ピリジニウム（０．９２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液にジシクロヘキシルカルボジミド（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌させた。別のフラスコ中で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦに溶解した１Ｍ溶液の１０ｍｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトラエチルメチレンジホスホン酸の溶液（２．４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）に添加した。室温で１０分間攪拌した後、このフラスコを氷浴で冷却し、ＤＭＳＯ溶液を、カニューレを介して添加した。室温で２時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した２０〜４０％アセトンで溶出）により、ビニルヌクレオシド化合物３（１．２５ｇ、４７％）を得た。
ｃ）化合物４の調製
メタノール（２ｍＬ）に溶解したビニルヌクレオシド化合物３（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と７Ｎアンモニアの溶液を、室温で６時間熟成させ、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタンに溶解した７０〜９０％アセトンで溶出）により残留物を精製し、化合物４（８４ｍｇ、９５％）を得た。
ｄ） 化合物５の調製
（２−シアノエトキシ）−テトライソピロピルホスホルジアミダイト（０．０８４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の化合物４（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、テトラゾール（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（１滴）の溶液に添加した。室温で３時間攪拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層をブライン（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中の２〜４％メタノールで溶出）による精製を行い、化合物５（１１３ｍｇ、９０％）を得た。
実施例２：化合物８の調製
Figure 2016523087
 化合物６は、実施例１に記述される手順に従い調製された。化合物８に対するスペクトル分析は、構造と一致していた。
実施例３：化合物１２の調製
Figure 2016523087
 化合物７は、実施例２に解説される手順に従い作製された。化合物１２に対するスペクトル分析は構造と一致していた。
実施例４：化合物１３〜１６の作製
Figure 2016523087
 化合物１３〜１６は、本明細書に記載される、当分野に公知の手順に従い作製された（たとえば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１１， ２１（４）， １１２２−１１２５， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２０１０， ７５（５）， １５６９−１５８１， Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， ２００８， ５２（１），５５３−５５４を参照のこと）；ならびに、また、公開ＰＣＴ２０国際特許出願（ＷＯ２０１１／１１５８１８、ＷＯ２０１０／０７７５７８、ＷＯ２０１０／０３６６９８、ＷＯ２００９／１４３３６９、ＷＯ２００９／００６４７８、および、ＷＯ２００７／０９００７１）、および米国特許第７，５６９，６８６号も参照のこと。
実施例５：５’末端に５’−（Ｅ）ビニルホスホン酸およびＣ１６結合基を含有する一本鎖低分子干渉ＲＮＡ（ｓｓ−ｓｉＲＮＡ）、化合物２０の一般的な調製
Figure 2016523087
 Ｕｎｙｌｉｎｋｅｒ（登録商標）１７は市販されている。ホスホラミダイト１２は、実施例３に解説される手順と類似の手順を用いて作製される。結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡ、化合物２０は、自動ＤＮＡ／ＲＮＡ合成で標準的な手法を用いて作製される（Ｓｗａｙｚｅら、ＷＯ ２００６／０３１４６１およびＤｕｐｏｕｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００６，４５，３６２３−３６２７を参照のこと）。ホスホラミダイト基礎構成要素、化合物５、８および１２〜１６は、実施例１〜４に解説される手順に従い作製された。示されているホスホラミダイトは、代表的なものであって、他のホスホラミダイト基礎構成要素を用いて、既定の配列および組成を有するｓｓ−ｓｉＲＮＡを作製することを制限するものではない。固形支持体に付加されるホスホラミダイトの順序および量を調節して、本明細書に記述されるｓｓ−ｓｉＲＮＡを作製することができる。そのようなｓｓ−ｓｉＲＮＡは、任意の所与の標的により決定付けられる、既定の組成および塩基配列を有しても良い。
実施例６：５’−（Ｅ）ビニルホスホン酸および／または２’−Ｃ１６結合基を含有するｓｓ−ｓｉＲＮＡを作製するための一般的な方法
別様に指定されない限り、ｓｓ−ｓｉＲＮＡを合成するために用いられる全ての試薬および溶液は、市販品を購入した。標準的なホスホラミダイトおよび固形支持体を、Ａ、Ｕ、Ｇ、ｍｅＣおよびＣ残基の組み込みに用いた。無水アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）中の２’−Ｆおよび２’−Ｏ−Ｍｅホスホラミダイトの０．１Ｍ溶液と共に、無水ＣＨ３ＣＮ中の３０％ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）中の２’−Ｏ−ＭＯＥ−５’−ビニルホスホン酸３’ホスホラミダイトおよび２’−Ｃ１６−５’ビニルホスホン酸３’−ホスホラミダイトを、合成に用いた。ｓｓ−ｓｉＲＮＡは、ＶＩＭＡＤ ＵｎｙＬｉｎｋｅｒ（登録商標）固形支持体上で合成され、適切な量の固形支持体を、合成用カラムにパッケージした。トルエン中のジクロロ酢酸（６％）を、脱トリチル化試薬として用いた。ＣＨ３ＣＮ中のＮ−メチルイミダゾールまたは１Ｈ−テトラゾールの存在下で、４，５−ジシアノイミダゾールをカップリングステップの間の活性化剤として用いた。ｓｓ−ｓｉＲＮＡの合成は、AＫＴＡＯｌｉｇｏｐｉｌｏｔ合成器（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）またはＡＢＩ３９４合成器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）のいずれか上で、後述の手順を用いて、２〜２００μｍｏｌのスケールで行った。
カラム底の排出口を閉めた後、Ｕｎｙｌｉｎｋｅｒ（登録商標）で前もってロードされた固形支持体を合成カラムにロードし、ＣＨ３ＣＮを添加し、スラリーを形成させた。膨張した支持体結合Ｕｎｙｌｉｎｋｅｒ（登録商標）を、脱トリチル化試薬（トルエン中の６％ジクロロ酢酸を含有）を用いて処理し、遊離ヒドロキシル基を得た。カップリングステップの間、４〜１４当量のホスホラミダイト溶液が、１０分間のカップリングで送達された。他のステップはすべて、標準的なプロトコールに従った。ホスホロチオエート連結は、１：１ピリジン／ＣＨ３ＣＮ中のＤＤＴＴ（３−（（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−３−チオン）の０．０５Ｍ溶液を用いた、３分間の接触時間の硫化により導入された。亜リン酸トリエステルヌクレオシド間連結を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロぺルオキシド／ＣＨ３ＣＮ／水（１０：８７：３）の溶液を用いて、リン酸ジエステルヌクレオシド間連結へと１２分を超えて酸化した。
所望の配列が組み立てられた後、固形支持体結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、高真空下で乾燥させた。４時間後、乾燥させた固形支持体を、ＣＨ２Ｃｌ２中のヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）およびピリジンの溶液中に懸濁させ、５’−ホスホン酸保護基（エチルエーテルまたはメチルエーテル）を除去した。脱保護溶液は、２８．２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に０．７５ｍＬのＴＭＳＩと０．５３ｍＬのピリジンを溶解させることで作製した（０．５ｍＬ／固形支持体μｍｏｌを用いた）。室温で３０分後、反応物を、１：１のＴＥＡ／ＣＨ３ＣＮ中の１Ｍ ２−メルカプトエタノールで反応停止処理した（０．５ｍＬ／固形支持体μｍｏｌを用いた）。上清をデカンテーションして、固形支持体をさらに２−メルカプトエタノール溶液を用いて洗浄した。室温で４５分後、追加の２−メルカプトエタノール溶液を用いた洗浄ステップを繰り返した。上清をデカンテーションして、オリゴマー化合物が結合した固形支持体を、１Ｍ ２−メルカプトエタノールに溶解したアンモニア（２８〜３０ｗｔ％）に懸濁し（０．７５ｍＬ／固形支持体μｍｏｌを用いた）、２時間、５５℃で加熱し、固形支持体からオリゴマー化合物を切り離した。
開裂溶液を室温（２０℃）まで２４時間冷却させた。次いで未結合のオリゴマー化合物をろ過し、支持体をすすぎ、水：エタノール（１：１）でろ過し、次いで、水でろ過した。ろ液を組み合わせ、乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を逆相カラム上でＨＰＣＬにより精製した（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８ ５μｍ、１９ｘ２５０ｍｍ、Ａ＝５％ＣＨ３ＣＮ水溶液中の５ｍＭ酢酸トリブチルアンモニウム、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、８０分で０〜９０％Ｂ、流量７ｍＬ ｍｉｎ−１、λ＝２６０ｎｍ）。全長オリゴマー化合物を含有する分画を一緒にプールし（ＬＣ／ＭＣ分析＞９５％により評価）、トリブチルアンモニウム対イオンを、強アニオン交換カラム上でＨＰＬＣによりナトリウムに交換した（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓｏｕｒｃｅ ３０Ｑ、３０μｍ、２．５４ｘ８ｃｍ、Ａ＝３０％水性ＣＨ３ＣＮに溶解した１００ｍＭ酢酸アンモニウム、Ａに溶解したＢ＝１．５Ｍ ＮａＢｒ、６０分で０〜４０％のＢ、流量１４ｍＬ ｍｉｎ−１）。残渣を逆相カラム上でＨＰＬＣにより脱塩し、オリゴマー化合物を得た（固形支持体にロードした量に基づき、１５〜２０％の単離収率）。非結合のオリゴマー化合物は、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＭＳＤシステムを用いたイオン−対−ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により特徴解析した。
結合基を含有しないｓｓ−ｓｉＲＮＡは当分野公知の標準的なオリゴヌクレオチド合成方法を用いて合成された。
これらの方法を用いて、ＡｐｏＣＩＩＩを標的とする数種のｓｓ−ｓｉＲＮＡを作製し、以下の表１に示す。ＡｐｏＣＩＩＩを標的とする６のアンチセンス化合物の各々は、ＩＳＩＳ５７２７３５または５７２７４６と同じ核酸塩基配列を有していた。ＩＳＩＳ５７２７３５は、５’末端に５’−リン酸−２’−ＭＯＥを有していた；ＩＳＩＳ５９４２３０または５９４２３１は、ＩＳＩＳ５７２７３５と同じであった（その５’末端に、５’−ホスホン酸−２’−ＭＯＥ基または、５’−ホスホン酸−２’−Ｃ１６結合基を有していた点を除く）。さらに、ＩＳＩＳ５７２７４６は、５’末端に５’−リン酸−２’−ＭＯＥを有していた；ＩＳＩＳ５９４２３２は、ＩＳＩＳ５７２７４６と同じであった（５’−ホスホン酸−２’−ＭＯＥを有していた点を除く）；および、ＩＳＩＳ５９４２９０は、ＩＳＩＳ５７２７４６と同じであった（５’末端から数えて、８位にＣ１６結合基を有していた点を除く）。
Figure 2016523087
 下付き文字：２つのヌクレオシドの間の「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を示す；２つのヌクレオシドの間の「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す；５’末端の「Ｐｖ」は、５’−（Ｅ）ビニルホスホン酸基、（ＰＯ（ＯＨ）２（ＣＨ＝ＣＨ）−を示す；「ｆ」は、２’−フルオロ修飾ヌクレオシドを示す；「ｍ」は、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオシドを示す；「ｅ」は、２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドを示す。下線を引かれたヌクレオシドは、結合基の位置を示す。
実施例７：５’末端に５’−リン酸を含有する修飾ｓｓ−ｓｉＲＮＡ
一連の修飾ｓｓ−ｓｉＲＮＡを、ヒトＡｐｏＣＩＩＩ（ｈＡｐｏＣＩＩＩ）のコード領域および非コード領域を標的とするよう設計し、および、ｉｎ ｖｉｔｒｏでｈＡｐｏＣＩＩＩを減少させる阻害効果に関してスクリーニングした。合成を容易にするため、これらの修飾ｓｓ−ｓｉＲＮＡは、５’末端に５’リン酸を導入することにより設計された。
ｓｓ−ｓｉＲＮＡは、実施例６に解説された手順と類似の手順を用いて調整し、以下の表２に記述される。２つのヌクレオシドの間の下付き文字の「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を示す。２つのヌクレオシドの間の下付き文字の「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す。５’末端の「Ｐｏ」は、５’−リン酸基、（ＰＯ（ＯＨ）２）−を示す。下付き文字の「ｆ」、「ｍ」、「ｅ」、または「ｋ」が続くヌクレオシドは、糖修飾ヌクレオシドである。下付き文字の「ｆ」は、２’−フルオロ修飾ヌクレオシドを示し；下付き文字の「ｍ」は、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオシドを示し；下付き文字の「ｅ」は、２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドを示し；および、下付き文字の「ｋ」は、拘束エチル二環式ヌクレオシド（ｃＥｔ）を示す。「ｍＣ」は、５−メチルシトシンを示す。
トランスジェニックマウス由来の、初代肝細胞（２５，０００細胞／ウェルの密度）に、２０μＭの濃度の修飾ｓｓ−ｓｉＲＮＡをエレクトロポレーションした。およそ１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ｍＲＮＡのレベルを定量リアルタイムＰＣＲにより測定した。プライマープローブセットｈＡｐｏＣＩＩＩまたはＲＴＳ１３９２を用いて、ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡレベルは、トータルＲＮＡ含量に従い調節した（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮにより測定）。結果は、未処置の対照レベルと比較した、ｈＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡ発現の割合として表され、「％ＵＴＣ」として表示されている。
ｈＡｐｏＣＩＩＩプライマープローブセット（順方向配列 ５’−ＧＣＣＧＴＧＧＣＴＧＣＣＴＧＡＧ−３’、本明細書において、配列番号４と指定；逆方向配列 ５’−ＡＧＧＡＧＣＴＣＧＣＡＧＧＡＴＧＧＡＴ−３’、本明細書において、配列番号５と指定；プローブ配列５’−ＣＣＴＣＡＡＴＡＣＣＣＣＡＡＧＴＣＣＡＣＣＴＧＣＣ−３’、本明細書において、配列番号６と指定）。
表３に示されるように、検証した５’−リン酸含有ｓｓ−ｓｉＲＮＡの大部分が、上述の条件下でｈＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡレベルの阻害を示した。
Figure 2016523087
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実施例８：ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける、ｈＡｐｏＣＩＩＩ発現に対するｓｓ−ｓｉＲＮＡの阻害効果
表２のｓｓ−ｓｉＲＮＡ（各々、ｈＡｐｏＣＩＩＩを標的としている）を数種、選択し、さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるｈＡｐｏＣＩＩＩ発現の阻害能力に関する用量応答性実験で評価した。
トランスジェニックマウス由来の、初代肝細胞（２５，０００細胞／ウェルの密度）に、０．０３，０．０８、０．２５、０．７４、２．２２、６．６７および２０μＭの濃度の修飾ｓｓ−ｓｉＲＮＡをエレクトロポレーションした。およそ１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ｍＲＮＡのレベルを定量リアルタイムＰＣＲにより測定した。プライマープローブセットｈＡｐｏＣＩＩＩを用いて、ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡレベルは、トータルＲＮＡ含量に従い調節した（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮにより測定）。
各ｓｓ−ｓｉＲＮＡの半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、用いたｓｓ−ｓｉＲＮＡの濃度に対して、各濃度で得られたｈＡｐｏＣＩＩＩ発現の阻害割合をプロットし、および、対照と比較し、ｈＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡ発現の５０％阻害が得られたｓｓ−ｓｉＲＮＡの濃度を記録することにより測定された。ＩＣ５０値のみを報告し、その結果を以下の表４に示す。
示されているように、ｈＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡレベルの減少において、ＩＳＩＳ５７２７３５、５７２７３６、および、５７２７４６が、それらの対応物よりも高い有効性を示した。
Figure 2016523087
実施例９：ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるｈＡｐｏＣＩＩＩの発現に対するｓｓ−ｓｉＲＮＡの阻害効果
さらなるｓｓ−ｓｉＲＮＡを、前述のスクリーニングから特定された親化合物、ＩＳＩＳ５７２７３５および５７２７４６（表１を参照）を基にして設計した。新たに設計されたｓｓ−ｓｉＲＮＡは、１位に５’−ビニルホスホン酸−２’−ＭＯＥ、５’−ホスホン酸−２’−Ｃ１６結合基、または、８位に２’−Ｃ１６と共に５’−ビニルホスホン酸−２’−ＭＯＥを含有する。ｓｓ−ｓｉＲＮＡを検証し、肝細胞におけるｈＡｐｏＣＩＩＩの阻害に関する用量応答性実験で評価した。ＩＳＩＳ５７２７３５および５７２７４６を、比較実験に含めた。
トランスジェニックマウス由来の、初代肝細胞（２５，０００細胞／ウェルの密度）に、０．０３，０．０８、０．２５、０．７４、２．２２、６．６７および２０μＭの濃度の修飾ｓｓ−ｓｉＲＮＡをエレクトロポレーションした。およそ１６時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ｍＲＮＡのレベルを定量リアルタイムＰＣＲにより測定した。プライマープローブセットｈＡｐｏＣＩＩＩを用いて、ｍＲＮＡレベルを測定した。ヒトＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡレベルは、全ＲＮＡ含量に従い調節した（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮにより測定）。
各ｓｓ−ｓｉＲＮＡのＩＣ５０は、実施例８に記載されるものと同じ方法で測定した。ＩＳＩＳ５９４２３０、５９４２３１、４９７６８７、および５９４２３２に対するＩＣ５０を、複数回の独立した実験から測定された平均ＩＣ５０として表す。表５および６に示されているように、結合基を欠く親ｓｓ−ｓｉＲＮＡと比較して、Ｃ１６結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡに対しては、有効性の減少が観察された。さらに、１位にＣ１６を含有するＩＳＩＳ５９４２３１は、８位にＣ１６結合基を有するＩＳＩＳ５９４２９０と比較して、高いｉｎ ｖｉｔｒｏの有効性を示した。
Figure 2016523087
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実施例１０ ｈＡｐｏＣＩＩＩトランスジェニックマウスにおける、ヒトＡｐｏＣＩＩＩの阻害に対するｓｓ−ｓｉＲＮＡの効果
ＩＳＩＳ５９４２３０、５９４２３１、５９４２３２、および、５９４２９０（各々、ヒトＡｐｏＣＩＩＩを標的としている。上記の表１に記述）を別々に検証し、ｈＡｐｏＣＩＩＩトランスジェニックマウスにおけるｈＡｐｏＣＩＩＩ阻害に関し評価した。
処置
オスのヒトＡｐｏＣＩＩＩトランスジェニックマウスを、１２時間の明／暗サイクル、不断給餌のＴｅｋｌａｄ実験動物用餌で維持した。実験を開始する前に、少なくとも７日間、研究施設内で動物を順応させた。ｓｓ−ｓｉＲＮＡは、ＰＢＳ中で調製され、０．２ミクロンのフィルターでろ過して滅菌した。ｓｓ−ｓｉＲＮＡは、注射のために０．９％ＰＢＳに溶解させた。
オスのヒトＡｐｏＣＩＩＩトランスジェニックマウスに、週に２回、３週間、以下の表７に示される用量でＩＳＩＳ５９４２３１、５９４２９０、および、４９７６８７を、または、対照としてＰＢＳを皮下注射した。Ｃ１６結合基を欠く親化合物、ＩＳＩＳ５９４２３０および５９４２３２に関しては、動物に、２５ｍｇ／ｋｇで１日２回、２日間（総量で１００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。各処置群は４匹の動物から構成された。最後の用量投与から４８時間後、血液を各マウスから採取し、当該マウスを殺処分し、組織を回収した。
ＡｐｏＣＩＩＩ ｍＲＮＡ分析
マウスの肝臓におけるＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡのレベルを、標準的なプロトコールに従い、リアルタイムＰＣＲおよびＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ． Ｅｕｇｅｎｅ， ＯＲ）を用いて測定した。ＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡレベルを、ＰＢＳ処置対照に対する標準化の前に、トータルＲＮＡ（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを使用）と比較して決定した。以下の結果は、ＰＢＳ処置対照に対して正規化された、各処置群に対するＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡレベルの平均パーセントとして締め示されており、「％ＰＢＳ」として表示されている。ｓｓ−ｓｉＲＮＡの半数効果量（ＥＤ５０）は、標準的な方法を用いて測定され、以下の表７に示されている。「Ｎ／Ａ」は、適用外であることを示す。
ＩＳＩＳ５９４２３１は、１位にＣ１６結合基を有することを除き、ＩＳＩＳ５９４２３０と同じ核酸塩基配列を有している。ＩＳＩＳ５９４２９０は、８位にＣ１６結合基を有することを除き、ＩＳＩＳ５９４２３２と同じ核酸塩基配列を有している。示されているように、ｓｓ−ｓｉＲＮＡを用いた処置により、ＰＢＳ対照群と比較し、ｈＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡ阻害が示された。さらに、Ｃ１６結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡを用いた処置により、用量応答性に、ｈＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡレベルの阻害が示された。８位と比較し、１位でＣ１６結合されたｓｓ−ｓｉＲＮＡの方が、より強いｉｎ ｖｉｖｏ効果が観察された。
Figure 2016523087
ＡｐｏＣＩＩＩタンパク質分析（濁度アッセイ）
血漿ＡｐｏＣＩＩＩタンパク質分析を、（発行される前、２０１３年３月２９日にオンライン公開）に報告される方法を用いて測定した。
マウスから単離された、およそ１００μｌの血漿を、希釈せずに、Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒおよび市販の濁度ＡｐｏＣＩＩＩアッセイ（Ｋａｍｉｙａ， Ｃａｔ＃ ＫＡＩ−００６， Ｋａｍｉｙａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ， Ｓｅａｔｔｌｅ， ＷＡ）を用いて分析した。アッセイのプロトコールは、供給業者により記述されているように行った。
ＩＳＩＳ５９４２３１は、１位にＣ１６結合基を有する点を除き、ＩＳＩＳ５９４２３０と同じ核酸塩基配列を有している。ＩＳＩＳ５９４２９０は、８位にＣ１６結合基を有する点を除き、ＩＳＩＳ５９４２３２と同じ核酸塩基配列を有している。「Ｎ／Ａ」は適用外であることを示す。
示されているように、ｓｓ−ｓｉＲＮＡを用いた処置により、ＰＢＳ処置対照と比較し、ｈＡｐｏＣＩＩＩタンパク質のレベルが阻害された。さらに、Ｃ１６結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡを用いた処置により、用量応答性で、ｈＡｐｏＣＩＩＩタンパク質のレベルが阻害された。８位と比較し、１位でＣ１６結合されたｓｓ−ｓｉＲＮＡの方が、より強いｉｎ ｖｉｖｏ効果が観察された。
Figure 2016523087
血漿トリグリセリドおよびコレステロールを、ＢｌｉｇｈおよびＤｙｅｒ（Ｂｌｉｇｈ， Ｅ．Ｇ． ａｎｄ Ｄｙｅｒ， Ｗ．Ｊ． Ｃａｎ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ３７： ９１１−９１７， １９５９）（Ｂｌｉｇｈ， Ｅ ａｎｄ Ｄｙｅｒ， Ｗ， Ｃａｎ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ３７， ９１１−９１７， １９５９）（Ｂｌｉｇｈ， Ｅ ａｎｄ Ｄｙｅｒ， Ｗ， Ｃａｎ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈｙｓｉｏｌ， ３７， ９１１−９１７， １９５９）の方法により抽出し、Ｂｅｃｋｍａｎｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ臨床分析器と市販の試薬を用いて測定した。
トリグリセリドレベルは、ＰＢＳを注射されたマウスと比較して測定され、および、「％ＰＢＳ」として表示されている。結果を表９に示す。「Ｎ／Ａ」は適用外であることを示す。
ＩＳＩＳ５９４２３１は、１位にＣ１６結合基を有する点を除き、ＩＳＩＳ５９４２３０と同じ核酸塩基配列を有している。ＩＳＩＳ５９４２９０は、８位にＣ１６結合基を有する点を除き、ＩＳＩＳ５９４２３２と同じ核酸塩基配列を有している。示されているように、ｓｓ−ｓｉＲＮＡを用いた処置により、ＰＢＳ処置対照と比較し、トリグリセリドレベルの著しい減少が示された。さらに、Ｃ１６結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡを用いた処置により、用量応答性で、トリグリセリドレベルの減少が示された。８位と比較し、１位のＣ１６結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡの方が、より強いｉｎ ｖｉｖｏ効果が観察された。
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血漿資料を、ＨＰＬＣにより分析し、総コレステロール量、および、コレステロールの異なる分画の量が測定された（ＨＤＬおよびＬＤＬ）。結果は、表１０、１１、および１２に示す。「Ｎ／Ａ」は適用外であることを示す。
ＩＳＩＳ５９４２３１は、１位にＣ１６結合基を有する点を除き、ＩＳＩＳ５９４２３０と同じ核酸塩基配列を有している。ＩＳＩＳ５９４２９０は、８位にＣ１６結合基を有する点を除き、ＩＳＩＳ５９４２３２と同じ核酸塩基配列を有している。示されているように、ｓｓ−ｓｉＲＮＡを用いた処置により、ＰＢＳ処置対照と比較して、総コレステロールレベルが低下し、ＬＤＬレベルが低下し、および、ＨＤＬレベルが増加した。ＨＬＤの増加およびＬＤＬレベルの低下は、ｓｓ−ｓｉＲＮＡのＡｐｏＣＩＩＩ阻害の、心血管系の有益な効果である。
Figure 2016523087
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標準的なプロトコールを用いて、血漿中の肝臓トランスアミナーゼのレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を、生理食塩水注射マウスと比較して、測定した。器官の重量もまた評価された。結果から、ＰＢＳ対照と比較し、ｓｓ−ｓｉＲＮＡ処置マウスにおいて、トランスアミナーゼレベルまたは器官重量の上昇は観察されないことが示された
Figure 2016523087
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薬物動態解析（ＰＫ）
ｓｓ−ｓｉＲＮＡのＰＫもまた評価した。肝臓試料を標準的なプロトコールを用いて細分化し、抽出した。試料を、ＩＰ−ＨＰＬＣ−ＭＳを利用したＭＳＤ１上で解析した。全長ｓｓ−ｓｉＲＮＡの組織レベル（μｇ／ｇ）が測定され、結果は表１５に示されている。「Ｎ／Ａ」は適用外であることを示す。
示されているように、未結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡと比較し、Ｃ１６結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡは、高い肝臓濃度が観察された。結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡと特定された、観察された全長ｓｓ−ｓｉＲＮＡである、ＩＳＩＳ５９４２３１および５９４２９０は、ヘキシルアミノリンカーのみを含有していた。Ｃ１６結合基の欠落は、ヘキシルアミノリンカーと当該結合基の間のアミド結合での加水分解によるものであった。
Figure 2016523087
実施例１１：ＧａｌＮＡｃ３結合基を含有するｓｓ−ｓｉＲＮＡの作製のための一般的方法
Figure 2016523087
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化合物２１、２２、２７、３２および３４は市販されている。化合物３０はＲｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００４， ４７， ５７９８−５８０８に報告されている手順と類似の手順を用いて作製された。ヌクレオチド３６は、化合物６と類似の方法で作製される。オリゴヌクレオチド３８は、たとえば化合物５または化合物１２等のホスホラミダイトを、当該オリゴヌクレオチドの５’末端で組み込むことにより、５’−（Ｅ）ビニルホスフェートを含有しても良い。
これら方法を用いて、マウスにおける検証のための、ＰＴＥＮを標的とする、ＧａｌＮＡｃ結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡが作成された（表１６を参照のこと）。ＧａｌＮＡｃ結合基を含有しない類似のｓｓ−ｓｉＲＮＡおよびｇａｐｍｅｒもまた、対照として作製された（表１６を参照のこと）。
Figure 2016523087
下付き文字：２つのヌクレオシドの間の「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を示す；２つのヌクレオシドの間の「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す；５’末端の「Ｐｖ」は、５’−（Ｅ）ビニルホスホン酸基、（ＰＯ（ＯＨ）２（ＣＨ＝ＣＨ）−を示す；「ｆ」は、２’−フルオロ修飾ヌクレオシドを示す；「ｍ」は、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオシドを示す；「ｅ」は、２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドを示し、および、「ＧａｌＮＡｃ３」は、実施例１１に記述されている、２’−Ｏ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−ＧａｌＮＡｃ３結合基を示す。下付き文字の「ｍ」は、５−メチル核酸塩基を示す。
実施例１２：ｉｎ ｖｉｖｏにおける、ＰＴＥＮ阻害に対するｓｓ−ｓｉＲＮＡの効果
表１６に記述されているオリゴヌクレオチドを、マウスにおけるＰＴＥＮ阻害に関し、検証し、評価した。野生型マウスに、表１６に記述されるオリゴヌクレオチド、または対照として生理食塩水を、２日間、１日に２回、皮下注射した。各処置群は、４匹の動物から構成された。ＩＳＩＳ１１６８４７および５２２２４７の各投与量は、２５ｍｇ／ｋｇ（総量で１００ｍｇ／ｋｇ）。ＩＳＩＳ６９１５６４の各投与量は、２．５ｍｇ／ｋｇ（総量で、１０ｍｇ／ｋｇ）、または、７．５ｍｇ／ｋｇ（総量で３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかであった。最後の投与から４８時間後、マウスを殺処分し、肝臓と腎臓を採取した。
肝臓におけるＰＴＥＮ ｍＲＮＡのレベルは、リアルタイムＰＣＲとＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）ＲＮＡ定量試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｉｎｃ． Ｅｕｇｅｎｅ， ＯＲ）を、標準的なプロトコールに従い用いて測定した。ＰＴＥＮ ｍＲＮＡのレベルは、ＰＢＳ処置対照に対する正規化の前に、総ＲＮＡに対して測定された（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎを使用）。結果は、生理食塩水処置対照に対して正規化され、各処置群に対するＰＴＥＮ ｍＲＮＡレベルの平均割合として、表１７に示され、および、「％対照」として表示されている。結果から、ＧａｌＮＡｃ結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡ（ＩＳＩＳ６９１５６４）は、親ｓｓ−ｓｉＲＮＡ（ＩＳＩＳ５２２２４７）とほぼ同程度まで肝臓ＰＴＥＮ ｍＲＮＡを阻害した（ＩＳＩＳ６９１５６４は３倍低い用量で投与されたにもかかわらず）。
血漿中の、肝臓トランスアミナーゼレベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）は、標準的なプロトコールを用いて、生理食塩水を注射されたマウスと比較して測定された。総ビリルビンおよび器官重量もまた評価された。各処置群に対する平均の結果を、表１８に示し、および、これらマーカーのいずれも、生理食塩水で処置されたものと比較し、ｓｓ−ｓｉＲＮＡ処置マウスにおいて上昇は認められなかった。
Figure 2016523087
Figure 2016523087
実施例１３：ＧａｌＮＡｃ３結合基を含有するｓｓ−ｓｉＲＮＡの作製
Ａｐｏ−ＣＩＩＩを標的とするＧａｌＮＡｃ結合ｓｓ−ｓｉＲＮＡは、上述の実施例１１に記述される手順に従い作製された。ＧａｌＮＡｃ結合基を含有しない類似のｓｓ−ｓｉＲＮＡおよびｇａｐｍｅｒもまた、対照として作製された（表１９を参照）。
Figure 2016523087
下付き文字：２つのヌクレオシドの間の「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結を示す；２つのヌクレオシドの間の「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間連結を示す；５’末端の「Ｐｖ」は、５’−（Ｅ）ビニルホスホン酸基、（ＰＯ（ＯＨ）２（ＣＨ＝ＣＨ）−を示す；「ｆ」は、２’−フルオロ修飾ヌクレオシドを示す；「ｍ」は、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオシドを示す；「ｅ」は、２’−Ｏ−メトキシエチル（ＭＯＥ）修飾ヌクレオシドを示し、および、「ＧａｌＮＡｃ３」は、実施例１１に記述されている、２’−Ｏ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−ＧａｌＮＡｃ３結合基を示す。下付き文字の「ｍ」は、５−メチル核酸塩基を示す。
実施例１４：ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける、ｈＡｐｏＣ ＩＩＩ発現に対するｓｓ−ｓｉＲＮＡの阻害効果
表１９の修飾ｓｓ−ｓｉＲＮＡおよびｇａｐｍｅｒ（各々、ｈＡｐｏＣＩＩＩを標的とする）を、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるｈＡｐｏＣＩＩＩ発現の阻害能力に関し、用量応答性実験において評価した。
トランスジェニックマウス由来の、初代肝細胞（１５，０００細胞／ウェルの密度）に、．０００５、．００２、．００７８、．０３１、．１２５、．５および２μＭの濃度の修飾ｓｓ−ｓｉＲＮＡを用いて処置した。およそ１６時間の処置期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ｍＲＮＡのレベルを定量リアルタイムＰＣＲにより測定した。ヒトＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡレベルは、トータルＲＮＡ含量に従い調節した（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮにより測定）。
各ｓｓ−ｓｉＲＮＡの半数阻害濃度（ＩＣ５０）は、用いたｓｓ−ｓｉＲＮＡの濃度に対して、各濃度で得られたｈＡｐｏＣＩＩＩ発現の阻害％をプロットし、および、対照と比較し、ｈＡｐｏＣＩＩＩのｍＲＮＡ発現の５０％阻害が得られたｓｓ−ｓｉＲＮＡの濃度を記録することにより測定された。各ｓｓ−ｓｉＲＮＡおよびｇａｐｍｅｒの（ＩＣ５０）を以下の表に示す。
Figure 2016523087
実施例１５：ｉｎ ｖｉｖｏにおける、Ａｐｏ−ＣＩＩＩの阻害に対するｓｓ−ｓｉＲＮＡの効果
表１９に記述されるオリゴヌクレオチドを、マウスにおいて、Ａｐｏ−ＣＩＩＩ阻害に関し検証し、評価した。トランスジェニックマウスに、表１９に記述されるオリゴヌクレオチド、または、対照として生理食塩水を皮下注射した。各処置群は、４匹の動物から構成された。ＩＳＩＳ３０４８０１で処置された各処置動物群は、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇのいずれかの単回投与を受けた。ＩＳＩＳ５９４２３０で処置された各処置動物群は、以下の投与を受けた：（１）１０ｍｇ／ｋｇの単回投与として投与された、１０ｍｇ／ｋｇの投与量；（２）２５ｍｇ／ｋｇの単回投与として投与された、２５ｍｇ／ｋｇの投与量；（３）２日間、１日に２回投与された、２５ｍｇ／ｋｇの連続投与として投与された、１００ｍｇ／ｋｇの投与量（総量として１００ｍｇ／ｋｇ）；（４）６日間、１日に２回投与された、２５ｍｇ／ｋｇの連続投与として投与された、３００ｍｇ／ｋｇの投与量（総量として３００ｍｇ／ｋｇ）。ＩＳＩＳ７２２０６０を投与された各処置動物群は、１、３、１０、３０または９０ｍｇ／ｋｇのいずれかの単回投与を受けた。
最後の投与から７２時間後、マウスを殺処分し、解析のために組織を採取した。肝臓におけるＡｐｏ−ＣＩＩＩ ｍＲＮＡのレベルは、標準的なプロトコールに従い、リアルタイムＰＣＲを用いて測定され、ＰＢＳ処置対照に対する正規化の前に、総ＲＮＡに対して、Ａｐｏ−ＣＩＩＩ ｍＲＮＡレベルは測定された（シクロフィリンを使用）。結果は、生理食塩水処置対照に対して正規化され、各処置群に対するＡｐｏ−ＣＩＩＩ ｍＲＮＡレベルの平均割合として表２１に示し、および、「％対照」として表示される。
Figure 2016523087

Claims (209)

  1. １３〜３０の連結ヌクレオシドからなる一本鎖オリゴヌクレオチドを含有し、標的核酸の標的領域内の等長部分に相補的な、少なくとも８の連続した核酸塩基を含有する核酸塩基配列を有する化合物であって、ここで、前記一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドは、安定化リン酸部分および、前記５’末端ヌクレオシドを、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分へと連結させる、ヌクレオシド間連結基を含有する、前記化合物。
  2. 前記標的核酸が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、結合基を含有する、請求項１または２に記載の化合物
  4. 前記結合基が、前記オリゴヌクレオチドに共有結合的に付着されている、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記結合基が、前記オリゴヌクレオチドの５’末端から、１、２、３、４、６、７、８、９、１８、１９、２０、または２１位のヌクレオシド、または、前記オリゴヌクレオチドの３’末端から、１、２、３、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９、２０、または２１位のヌクレオシドで、前記オリゴヌクレオチドに付着されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 前記結合基が、前記オリゴヌクレオチドの５’末端から１位のヌクレオシドで、オリゴヌクレオチドに付着されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 前記結合基が、前記オリゴヌクレオチドの５’末端から８位のヌクレオシドで、オリゴヌクレオチドに付着されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 前記アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物が、配列番号１に記述される核酸塩基配列を含有する、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
  9. 前記アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物が、配列番号２に記述される核酸塩基配列を含有する、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物。
  10. 前記相補的な領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも１０の連続的な核酸塩基を含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 前記相補的な領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも１２の連続的な核酸塩基を含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 前記相補的な領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも１４の連続的な核酸塩基を含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記相補的な領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも１６の連続的な核酸塩基を含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 前記相補的な領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的配列内の等長部分に相補的な、少なくとも１８の連続的な核酸塩基を含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドが、化学式Ｉ：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ｔ１は、リン部分であり；
    Ｔ２は、化学式Ｉの５’末端ヌクレオシドを、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結するヌクレオシド間連結基であり；
    Ａは、以下：
    Figure 2016523087
     から選択される化学式を有し、
    Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および、Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり；
    Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、およびＣ（Ｒ６）（Ｒ７）から選択され；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、および、Ｒ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
    Ｍ３は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、Ｃ（Ｒ１５）＝Ｃ（Ｒ１７）、ＯＣ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、およびＯＣ（Ｒ１５）（Ｂｘ２）から選択され；
    Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
    Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
    もしＢｘ２が存在する場合、Ｂｘ２は、核酸塩基であり、および、Ｂｘ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
    もしＢｘ２が存在しない場合、Ｂｘ１は、核酸塩基であり；
    Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６およびＪ７の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択されるか；
    または、Ｊ４は、Ｊ５またはＪ７のうちの１つと橋を形成し、ここで、前記橋は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１９、Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、Ｃ（Ｒ２０）＝Ｃ（Ｒ２１）、Ｃ［＝Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）］およびＣ（＝Ｏ）、から選択される１〜３の連結ビラジカル基を含有し、ならびに、Ｊ５、Ｊ６およびＪ７ のうちの他の２つは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
    Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、または、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニルから選択され；
    Ｇは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ−［Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）］ｎ−［（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｘ１］ｊ−Ｚ、および結合基から選択され；
    Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｅ１）であり；
    Ｚは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、および、Ｎ（Ｅ２）（Ｅ３）から選択され；
    Ｅ１、Ｅ２およびＥ３は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    ｎは、１〜６であり；
    ｍは、０または１であり；
    ｊは、０または１であり；
    もし、ｊが１である場合、Ｚは、ハロゲンおよびＮ（Ｅ２）（Ｅ３）以外であり；
    各置換された基は、ハロゲン、ＯＪ１、Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、＝ＮＪ１、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＮ、ＯＣ（＝Ｘ２）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ２）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）、および、Ｃ（＝Ｘ２）Ｎ（Ｊ１）（Ｊ２）から独立して選択される、任意選択的に保護された置換基を１以上含有し；
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、または、ＮＪ３であり；ならびに、
    各Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、前記化合物。
  16. Ｍ３は、Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２、および、ＯＣ（Ｈ）（Ｂｘ２）から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｍ３は、Ｏである、請求項１５に記載の化合物。
  18. Ｊ４、Ｊ５、Ｊ６、および、Ｊ７の各々は、Ｈである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｊ４は、Ｊ５またはＪ７のいずれかと橋を形成する、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ａは、以下の化学式：
    Figure 2016523087
     を有し、ここで：
    Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｑ１およびＱ２の各々は、Ｈである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈおよびハロゲンから選択される、請求項２０に記載の化合物。
  23. Ｑ１およびＱ２のうちの１つがＨであり、Ｑ１およびＱ２のうちの他方は、Ｆ、ＣＨ３、または、ＯＣＨ３である、請求項２０に記載の化合物。
  24. Ｔ１が、以下の化学式：
    Figure 2016523087
     を有し、ここで：
    ＲａおよびＲｃは、それぞれ、保護ヒドロキシル、保護チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、保護アミノ、または置換アミノから独立して選択され；ならびに、
    Ｒｂは、ＯまたはＳである、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
  25. ＲｂはＯであり、ＲａおよびＲｃは、それぞれ、独立して、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  26. Ｇが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１２）−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、および、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（＝ＮＲ１３）［Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）］から選択され；ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、および、Ｒ１３は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｇが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、および、ＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される、請求項１５〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｇが、Ｆ、ＯＣＨ３、および、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３から選択される、請求項１５〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｇが、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３である、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｇが、結合基である、請求項１５〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 前記結合基の結合部分が、コレステロール、パルミチル、ステアロイル、リトコール−オレイル、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１８アルキル、および、Ｃ１０アルキルから選択される、請求項３０に記載の化合物。
  32. 前記結合基が、Ｃ１６アルキルを含有する、請求項３１に記載の化合物。
  33. 前記結合基が、リンカーを含有する、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 前記リンカーが、ヘキサンアミド、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、６−アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、および、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択される、請求項３３に記載の化合物。
  35. 前記核酸塩基が、修飾核酸塩基である、請求項１５〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. 前記核酸塩基が、ピリミジン、置換ピリミジン、プリンまたは置換プリンである、請求項１５〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. 前記核酸塩基が、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニンまたはグアニンである、請求項１５〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドの５’末端ヌクレオシドが、化学式ＩＩＩ：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項１５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ａが、以下の化学式：
    Figure 2016523087
     を有し、ここで；
    Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｑ１およびＱ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、および、ＯＣＨ３でから選択される、請求項３９に記載の化合物。
  41. 前記５’末端ヌクレオシドが、化学式Ｖ：
    Figure 2016523087
     を有し、ここで：
    Ｂｘが、ウラシル、チミン、シトシン、５−メチルシトシン、アデニン、およびグアニンから選択され；
    Ｔ２が、化学式Ｖの化合物を、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分に連結する、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結基であり；ならびに、
    Ｇは、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ２−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２および結合基から選択される、請求項１５〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
  42. 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分は、ＲＮＡ様ヌクレオシドを少なくとも１つ含有する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. 実質的に、前記オリゴヌクレオチドの残りの部分の各ヌクレオシドは、ＲＮＡ様ヌクレオシドである、請求項４２に記載の化合物。
  44. 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分の各ヌクレオシドが、ＲＮＡ様ヌクレオシドである、請求項４３に記載の化合物。
  45. 各ＲＮＡ様ヌクレオシドが、独立して、２’−ｅｎｄｏ フラノシルヌクレオシド、および代用ＲＮＡヌクレオシドから選択される、請求項４２〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
  46. 各ＲＮＡ様ヌクレオシドが、２’−ｅｎｄｏ フラノシルヌクレオシドである、請求項４５に記載の化合物。
  47. 各ＲＮＡ様ヌクレオシドが、２’−Ｆ、２’−ＭＯＥ、２’−ＯＭｅ、ＬＮＡ、Ｆ−ＨＮＡ、および、ｃＥｔから選択される、請求項４６に記載の化合物。
  48. 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ：
    −［（Ａ）ｘ−（Ｂ）ｙ−（Ａ）ｚ］ｑ−、
    を有する領域を少なくとも１つ含有する、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、
    Ａは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり、
    Ｂは、第二の型の修飾ヌクレオシドであり、
    各ｘ、および各ｙは、独立して、１または２であり；
    ｚは、０または１であり；
    ｑは、１〜１５である、前記化合物。
  49. 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ：
    −［（Ａ）ｘ−（Ｂ）ｙ−（Ａ）ｚ］ｑ−、
    を有する領域を少なくとも１つ含有する、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、
    Ａは、第一の型の修飾ヌクレオシドであり、
    Ｂは、第二の型の修飾ヌクレオシドであり、
    各ｘ、および各ｙは、独立して、１または２であり；
    ｚは、０または１であり；
    ｑは、１〜１５である、前記化合物。
  50. 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ：
    −［（Ａ）ｘ−（Ａ）ｙ−（Ａ）ｚ］ｑ−、
    を有する領域を少なくとも１つ含有する、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、
    Ａは、修飾ヌクレオシドであり、
    各ｘ、および各ｙは、独立して、１または２であり；
    ｚは、０または１であり；
    ｑは、１〜１５である、前記化合物。
  51. 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、以下の糖モチーフ：
    −［（Ｂ）ｘ−（Ｂ）ｙ−（Ｂ）ｚ］ｑ−、
    を有する領域を少なくとも１つ含有する、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、
    Ｂは、修飾ヌクレオシドであり、
    各ｘ、および各ｙは、独立して、１または２であり；
    ｚは、０または１であり；
    ｑは、１〜１５である、前記化合物。
  52. Ａが、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、およびＦ−ＨＮＡから選択される修飾ヌクレオシドである、請求項５０または５１のいずれかに記載の化合物。
  53. Ｂが、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、およびＦ−ＨＮＡから選択される修飾ヌクレオシドである、請求項５０または５１のいずれかに記載の化合物。
  54. 前記第一の型の修飾および前記第二の型の修飾が、２’−Ｆ、２’−ＯＭｅ、および、Ｆ−ＨＮＡから選択される、請求項４８〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  55. 前記第一の型の修飾が、２’−Ｆであり、および、前記第二の型の修飾が、２’−ＯＭｅである、請求項４８〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  56. 前記第一の型の修飾が、２’−ＯＭｅであり、および、前記第二の型の修飾が、２’−Ｆである、請求項４８〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
  57. 各ｘおよび各ｙが１である、請求項４８〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
  58. 前記オリゴヌクレオチドの残りの部分が、各々が同じ糖修飾を含有している、１〜４の３’末端ヌクレオシドを含有し、ここで、前記１〜４の３’末端ヌクレオシドの糖修飾は、直隣接するヌクレオシドの糖修飾とは異なっている、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
  59. 前記３’末端ヌクレオシドは、それぞれ、２’−ＭＯＥヌクレオシドである、請求項５８に記載の化合物。
  60. ２つの３’末端ヌクレオシドを含有する、請求項５８または５９のいずれかに記載の化合物。
  61. 少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間連結を含有する、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
  62. ヌクレオシド間連結の各々が、ホスホロチオエートおよびホスホジエステルから選択される、請求項６１に記載の化合物。
  63. 前記６〜１０の最も３’のヌクレオシド間連結の各々が、ホスホロチオエート連結である、請求項６１または６２のいずれかに記載の化合物。
  64. 最も５’のヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結である、請求項６１〜６３のいずれか１項に記載の化合物。
  65. 交互連結の領域を含有する、請求項６１〜６４のいずれか１項に記載の化合物。
  66. 以下のモチーフ：
    （化学式Ｉ、ＩＩＩまたはＶのヌクレオシド）−ｓ−（Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ）ｘ（−ｓ−Ｂ）Ｙ、
    を有する５’領域を含有する請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ａは、第一の型のヌクレオシドであり；
    Ｂは、第二の型のヌクレオシドであり；
    ｓは、ホスホロチオエート連結であり；
    ｏは、ホスホジエステル連結であり；
    Ｘは、１〜８であり；および、
    Ｙは、１または０である、前記化合物。
  67. 以下のモチーフ：
    −（Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ）ｚ（−ｓ−Ｂ）ｑ−ｓ−（Ｄ）−（ｓ−Ｄ）ｒ
    を有する３’領域を含有する請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで：
    ｓは、ホスホロチオエート連結であり；
    Ａは、第一の型のヌクレオシドであり；
    Ｂは、第二の型のヌクレオシドであり；
    Ｄは、第三の型のヌクレオシドであり；
    Ｚは、１〜５であり；
    ｑは、１または０であり；および、
    ｒは、０〜３である、前記化合物。
  68. Ａは、２’−Ｆヌクレオシドである、請求項６６または６７のいずれか１項に記載の化合物。
  69. Ｂは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
  70. Ｄは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
  71. 前記オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および３’末端領域を含有し、ここで、前記ハイブリダイズ領域は、ヌクレオシドＡおよびＢを含有し、ならびに、前記末端領域は、ヌクレオシドＤを含有し、ここで、前記ハイブリダイズ領域は、アポリポタンパク質 ＣＩＩＩ転写物の標的領域に対し相補的である、請求項６７〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
  72. 以下のモチーフ
    （化学式Ｖのヌクレオシド）−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ｄ−ｓ−Ｄ−ｓ、
    を含有する請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで：
    ｓは、ホスホロチオエート連結であり；
    Ａは、第一の型のヌクレオシドであり；
    Ｂは、第二の型のヌクレオシドであり；
    Ｄは、第三の型のヌクレオシドである、前記化合物。
  73. 以下のモチーフ
    （化学式Ｖのヌクレオシド）−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ｄ−ｓ−Ｄ−ｓ、
    からなる請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで：
    ｓは、ホスホロチオエート連結であり；
    Ａは、第一の型のヌクレオシドであり；
    Ｂは、第二の型のヌクレオシドであり；
    Ｄは、第三の型のヌクレオシドである、前記化合物。
  74. 以下のモチーフ
    （化学式Ｖのヌクレオシド）−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ｄ−ｓ−Ｄ−ｓ−Ｘ、
    を含有する請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで：
    ｓは、ホスホロチオエート連結であり；
    Ａは、第一の型のヌクレオシドであり；
    Ｂは、第二の型のヌクレオシドであり；
    Ｄは、第三の型のヌクレオシドであり；および、
    Ｘは、結合基である、前記化合物。
  75. 以下のモチーフ
    （化学式Ｖのヌクレオシド）−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｏ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ａ−ｓ−Ｂ−ｓ−Ｄ−ｓ−Ｄ−ｓ−Ｘ、
    からなる請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで：
    ｓは、ホスホロチオエート連結であり；
    Ａは、第一の型のヌクレオシドであり；
    Ｂは、第二の型のヌクレオシドであり；
    Ｄは、第三の型のヌクレオシドであり；および、
    Ｘは、結合基である、前記化合物。
  76. Ａは、２’−Ｆヌクレオシドである、請求項７２〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
  77. Ｂは、２’−ＯＭｅヌクレオシドである、請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
  78. Ｄは、２’−ＭＯＥヌクレオシドである、請求項７２〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
  79. 前記オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、２つのミスマッチを有する、請求項１〜７５のいずれか１項に記載の化合物。
  80. 前記オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、３つのミスマッチを有する、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
  81. 前記オリゴヌクレオチドが、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、４つのミスマッチを有する、請求項１〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
  82. 前記オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および０〜４の３’末端ヌクレオシドを含有する、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
  83. 前記オリゴヌクレオチドが、ハイブリダイズ領域および１〜４の３’末端ヌクレオシドを含有する、請求項１〜８１のいずれか１項に記載の化合物。
  84. 前記ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、１００％相補性である、請求項８２または８３のいずれか１項に記載の化合物。
  85. 前記ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、１つのミスマッチを有する、請求項８２または８３のいずれか１項に記載の化合物。
  86. 前記ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、２つのミスマッチを有する、請求項８２または８３のいずれか１項に記載の化合物。
  87. 前記ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、３つのミスマッチを有する、請求項８２または８３のいずれか１項に記載の化合物。
  88. 前記ハイブリダイズ領域が、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の標的領域に対して、４つのミスマッチを有する、請求項８２または８３のいずれか１項に記載の化合物。
  89. 前記３’末端ヌクレオシドのうちの１つ以上が、標的ＲＮＡに対し相補的ではない、請求項７９〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
  90. 各３’末端ヌクレオシドの核酸塩基が、プリンである、請求項７９〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
  91. 各３’末端ヌクレオシドの核酸塩基が、アデニンである、請求項９０に記載の化合物。
  92. 前記オリゴヌクレオチドが、修飾核酸塩基を少なくとも１つ含有する、請求項１〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
  93. 各シトシン残基が、５−メチルシトシンを含有する、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
  94. 前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、または、８６から選択される核酸塩基を含有する、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
  95. 前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、または、１１０から選択される核酸塩基を含有する、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
  96. 前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３の核酸塩基配列を含有する、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
  97. 前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１４の核酸塩基配列を含有する、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
  98. 前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１４０の核酸塩基配列を含有する、請求項１〜９２のいずれか１項に記載の化合物。
  99. 前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、または、８６から選択される核酸塩基からなる、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
  100. 前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、または、１１０から選択される核酸塩基からなる、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
  101. 前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号３の核酸塩基配列からなる、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
  102. 前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１４の核酸塩基配列からなる、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
  103. 前記オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１４０の核酸塩基配列からなる、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
  104. 前記化合物が、ＩＳＩＳ番号５９４２９０を含有する、請求項１に記載の化合物。
  105. 前記化合物が、ＩＳＩＳ番号５９４２３１を含有する、請求項１に記載の化合物。
  106. 前記化合物が、ＩＳＩＳ番号７２２０６０を含有する、請求項１に記載の化合物。
  107. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、ＩＳＩＳ番号５９４２９０である、請求項１に記載の化合物。
  108. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、ＩＳＩＳ番号５９４２３１である、請求項１に記載の化合物。
  109. 前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、ＩＳＩＳ番号７２２０６０である、請求項１に記載の化合物。
  110. 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの結合基を含有する、請求項１〜１０９のいずれか１項に記載の化合物。
  111. センス鎖およびアンチセンス鎖を含有する二本鎖化合物であって、ここで、前記アンチセンス鎖は、配列番号３、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０から選択される核酸塩基配列のうち少なくとも１２の連続核酸塩基；および、少なくとも１つの結合基を含有する、二本鎖化合物。
  112. 前記センス鎖は、配列番号１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、または、１３３から選択される核酸塩基配列のうち少なくとも１２の連続核酸塩基を含有する、請求項１１１に記載の二本鎖化合物。
  113. 前記結合基は、前記センス鎖の５’末端に共有結合的に付着されている、請求項１１２に記載の二本鎖化合物。
  114. 前記結合基は、前記センス鎖の３’末端に共有結合的に付着されている、請求項１１３に記載の二本鎖化合物。
  115. 前記結合基が、以下：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｂｘは、天然型核酸塩基である、前記化合物。
  116. 前記結合基が、以下：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  117. 前記結合基が、以下：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  118. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｘは、６〜１１の連続結合した原子の置換テザーまたは非置換テザーである、前記化合物。
  119. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｘは、１０の連続結合した原子の置換テザーまたは非置換テザーである、前記化合物。
  120. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｘは、４〜１１の連続結合した原子の置換テザーまたは非置換テザーであって、および、ここで、前記テザーは、厳密に１つのアミド結合を含有する、前記化合物。
  121. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、ＹおよびＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基、または、エーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバマート、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、ジスルフィドもしくはチオエーテルを含有する基から選択される、前記化合物。
  122. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、ＹおよびＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換のアルキル基、または、厳密に１つのエーテルを含有する基、または、厳密の２つのエーテル、アミド、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステルもしくはホスホロチオエートを含有する基、から選択される、前記化合物。
  123. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、ＹおよびＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ１２置換または非置換のアルキル基から選択される、前記化合物。
  124. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および、１２から選択される、前記化合物。
  125. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、ｍは４、５、６、７または８であり、および、ｎは１、２、３または４である、前記化合物。
  126. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｘは、４〜１３の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、Ｘは、エーテル基を含有しない、前記化合物。
  127. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｘは、８の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、Ｘは、エーテル基を含有しない、前記化合物。
  128. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｘは、４〜１３の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、前記テザーは、厳密に１つのアミド結合を含有し、および、ここで、Ｘは、エーテル基を含有しない、前記化合物。
  129. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  130. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｘは、４〜１３の連続結合した原子の置換または非置換のテザーであり、および、ここで、前記テザーは、アミド結合および置換または非置換のＣ２−Ｃ１１アルキル基からなる、前記化合物。
  131. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｙは、Ｃ１−Ｃ１２置換もしくは非置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基、または、エーテル、ケトン、アミド、エステル、カルバマート、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、トリアゾール、ピロリジン、もしくはチオエーテルを含有する基、から選択される、前記化合物。
  132. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｙは、Ｃ１−Ｃ１２の置換もしくは非置換のアルキル基、または、エーテル、アミン、ピペリジン、リン酸、ホスホジエステルもしくはホスホロチオエートを含有する基、から選択される前記化合物。
  133. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ｙは、Ｃ１−Ｃ１２の置換または非置換のアルキル基から選択される前記化合物。
  134. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または、１２である前記化合物。
  135. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、ｎは、４、５、６、７または８である前記化合物。
  136. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  137. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する細胞標的部分を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  138. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  139. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  140. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  141. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  142. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  143. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  144. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  145. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  146. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって；
    ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、前記化合物。
  147. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって；
    ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、アミノ、置換アミノ、アジド、アルケニル、またはアルキニルから選択される、化合物。
  148. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  149. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、各ｎは、独立して、１〜２０であり；
    Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり；および、
    Ｂｘは、複素環塩基部分である、前記化合物。
  150. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、各ｎは、独立して、１〜２０であり；
    Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり；および、
    Ｂｘは、複素環塩基部分である、前記化合物。
  151. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、各ｎは、独立して、１〜２０であり；
    Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり；
    Ｚは、Ｈまたは連結固形支持体であり；および、
    Ｂｘは、複素環塩基部分である、前記化合物。
  152. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、各ｎは、独立して、１〜２０であり；
    Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり；
    Ｚは、Ｈまたは連結固形支持体であり；および、
    Ｂｘは、複素環塩基部分である、前記化合物。
  153. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  154. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  155. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり；および、
    Ｚは、Ｈまたは連結固形支持体である、前記化合物。
  156. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドであり；および、
    Ｚは、Ｈまたは連結固形支持体である、前記化合物。
  157. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  158. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  159. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  160. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  161. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  162. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  163. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  164. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  165. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  166. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  167. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、センス鎖、アンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  168. 前記結合基が、以下の構造：
    Figure 2016523087
     を有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物であって、
    ここで、Ａは、二本鎖化合物のセンス鎖、二本鎖化合物のアンチセンス鎖、または一本鎖オリゴヌクレオチドである、前記化合物。
  169. 前記結合基の結合部分が、コレステロール、パルミチル、ステアロイル、リトコール−オレイル、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１８アルキル、および、Ｃ１０アルキルから選択される、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  170. 前記結合基の結合部分が、Ｃ１６アルキルである、請求項１６４に記載の化合物。
  171. 前記結合基が、厳密に、１つのＧａｌＮＡｃリガンドを含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  172. 前記結合基が、厳密に、２つのＧａｌＮＡｃリガンドを含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  173. 前記結合基が、厳密に、３つのＧａｌＮＡｃリガンドを含有する、請求項３〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
  174. 前記結合基が、リンカーを含有する、請求項３〜１４８または請求項１６９〜１７３のいずれか１項に記載の化合物。
  175. 前記リンカーは、ヘキサンアミド、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、６−アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、および、置換または非置換Ｃ２−Ｃ１０アルキニルから選択される、請求項１７４に記載の化合物。
  176. 前記リンカーが、ヘキサンアミドである、請求項１７５に記載の化合物。
  177. 前記リンカーが、ピロリジンを含有しない、請求項１７５に記載の化合物。
  178. 前記リンカーが、ピロリジンを含有する、請求項１７５に記載の化合物。
  179. 請求項１〜１７８のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１つ、および、薬学的に受容可能な担体または希釈物質を含有する、医薬組成物。
  180. 請求項１〜１７９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること；および、それによって前記細胞の前記核酸転写物の活性または量を減少させることを含む、細胞中の核酸転写物の活性または量を減少させる方法。
  181. 請求項１〜１７９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること；および、それによって前記細胞のアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の活性または量を減少させることを含む、細胞中のアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物の活性または量を減少させる方法。
  182. 前記アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物は、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩのｍＲＮＡ前駆体である、請求項１８１に記載の方法。
  183. 前記アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物は、アポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩ転写物のｍＲＮＡである、請求項１８１に記載の方法。
  184. 前記細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、請求項１８１〜１８３のいずれか１項に記載の化合物。
  185. 前記細胞が、動物中である、請求項１８１〜１８３のいずれか１項に記載の化合物。
  186. 前記動物が、ヒトである、請求項１８５に記載の化合物。
  187. 請求項１〜１７９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること；および、それによって前記細胞のアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させることを含む、細胞中のアポリポタンパク質Ｃ−ＩＩＩタンパク質の活性または量を減少させる方法。
  188. 前記細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、請求項１８７に記載の化合物。
  189. 前記細胞が、動物中である、請求項１８７に記載の化合物。
  190. 前記動物が、ヒトである、請求項１８９に記載の化合物。
  191. 請求項１〜１７９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること；および、それによって総コレステロールを減少させることを含む、総コレステロールを減少させる方法。
  192. 前記細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、請求項１９１に記載の化合物。
  193. 前記細胞が、動物中である、請求項１９１に記載の化合物。
  194. 前記動物が、ヒトである、請求項１９３に記載の化合物。
  195. 請求項１〜１７９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること；および、それによってトリグリセリドを減少させることを含む、トリグリセリドを減少させる方法。
  196. 前記細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、請求項１９５に記載の化合物。
  197. 前記細胞が、動物中である、請求項１９５に記載の化合物。
  198. 前記動物が、ヒトである、請求項１９７に記載の化合物。
  199. 請求項１〜１７９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること；および、それによってＬＤＬを低下させることを含む、ＬＤＬを低下させる方法。
  200. 前記細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、請求項１９９に記載の化合物。
  201. 前記細胞が、動物中である、請求項１９９に記載の化合物。
  202. 前記動物が、ヒトである、請求項２０１に記載の化合物。
  203. 請求項１〜１７９のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも１つと、細胞を接触させること；および、それによってＨＤＬを増加させることを含む、ＨＤＬを増加させる方法。
  204. 前記細胞が、ｉｎ ｖｉｔｒｏである、請求項２０３に記載の化合物。
  205. 前記細胞が、動物中である、請求項２０３に記載の化合物。
  206. 前記動物が、ヒトである、請求項２０５に記載の化合物。
  207. 疾患の治療における使用のための医薬の製造のための、請求項１〜１７８のいずれか１項に記載の化合物の使用、または請求項１７４に記載の医薬組成物の使用。
  208. 疾患の治療における使用のための、請求項１〜１７８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１７４に記載の医薬組成物。
  209. 高トリグリセリド血症の治療における使用のための、請求項１〜１７８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１７４に記載の医薬組成物。
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