JP2024506351A - Ｐｌｎの発現を低減するための化合物及び方法 - Google Patents

Ｐｌｎの発現を低減するための化合物及び方法 Download PDF

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Abstract

細胞または動物におけるＰＬＮ ＲＮＡの量または活性を低減し、場合によっては、細胞または動物におけるＰＬＮタンパク質の量を低減するためのオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。かかるオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物は、心筋症、心不全、または不整脈の治療に有用である。【選択図】なし

Description

配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに出願されている。当該配列表は、２０２２年２月９日に作成された４９９ＫＢのサイズのＢＩＯＬ０４２１ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称のファイルとして提供される。該配列表の電子形式の情報は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
細胞または動物におけるＰＬＮ ＲＮＡの量または活性を低減し、場合によっては、細胞または動物におけるＰＬＮタンパク質の量を低減するためのオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。かかるオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物は、心筋症、心不全、または不整脈の治療に有用である。
心疾患は、世界で一番多い死亡原因である。心筋症とは、心臓を弱め、効率的に拍出できない状態にする心筋疾患を指す。心筋症の過程で心臓が弱くなるにつれ、正常な心筋が肥厚し、硬縮し、または薄くなる可能性があり、血液を送り出す能力が損なわれ、これが心不全につながり得る。不整脈は、不規則または異常な心拍であり、突然心臓死の主な原因である。心室と呼ばれる下方の心腔から発生する不整脈は、特に危険であり、心拍を過度に速め、これにより、血液循環が損なわれ、心停止に至る可能性がある。心室細動（ｖｆｉｂ）は、急激な非協調性の心拍リズムであり、この場合、心臓の電気信号が正常な繰り返しパターンを示さないことが多い。心室頻拍（ｖｔａｃ）は、急激な心拍リズムであり、これが速すぎると、心臓は効率的な拍動または全身への血液の送り出しができず、意識消失が引き起こされる可能性がある。
本明細書に記載のある特定の実施形態のオリゴマー剤、オリゴマー化合物、方法、及び医薬組成物は、細胞または動物におけるＰＬＮの発現を低減または阻害するのに有用である。ある特定の実施形態では、ＰＬＮ ＲＮＡまたはタンパク質のレベルが、細胞または動物において低減し得る。心筋症、心不全、または不整脈の治療方法もまた提供する。
前述の概要及び以下の詳細な説明はいずれも、例示及び説明にすぎず、制限するものではないことを理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確に記述されない限り、複数形を含む。本明細書で使用される、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「を含めて」という用語、ならびに「含む」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定的なものではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分、ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。
本明細書で使用される節の見出しは、構成目的のみのためであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、及び論文が挙げられるがこれらに限定されない本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示の全体を通じて参照されるすべての特許、特許出願、特許出願公開、ならびに他の刊行物及び他のデータは、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
別段の指示がない限り、下記の用語は、以下の意味を有する。
本明細書で使用される、「２’－デオキシヌクレオシド」は、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含み、これは、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）に見られるようなβ－Ｄリボシル配置を有する。ある特定の実施形態では、２’－デオキシヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含む場合もあれば、ＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含む場合もある。
本明細書で使用される、「２’－ＭＯＥ」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基を有する糖部分を意味する。別段の指示がない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ－リボシル配置にある。「ＭＯＥ」は、Ｏ－メトキシエチルを意味する。
本明細書で使用される、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される、「２’－ＯＭｅ」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ３基を意味する。「２’－Ｏ－メチル糖部分」または「２’－ＯＭｅ糖部分」とは、フラノシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりに２’－ＯＣＨ３基を有する糖部分を意味する。別段の指示がない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ－リボシル配置にある。
本明細書で使用される、「２’－ＯＭｅヌクレオシド」とは、２’－ＯＭｅ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される、「２’－置換ヌクレオシド」とは、２’－置換糖部分を含むヌクレオシドを意味する。本明細書で使用される、糖部分に関する「２’－置換」は、ＨまたはＯＨ以外の少なくとも１つの２’－置換基を含む糖部分を意味する。
本明細書で使用される、「３’標的部位」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸にハイブリダイズされる際の該アンチセンスオリゴヌクレオチドに相補的である標的核酸の最も３’側のヌクレオチドを指す。
本明細書で使用される、「５’標的部位」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸にハイブリダイズされる際の該アンチセンスオリゴヌクレオチドに相補的である標的核酸の最も５’側のヌクレオチドを指す。
本明細書で使用される、「５－メチルシトシン」は、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは、修飾核酸塩基である。
本明細書で使用される、「脱塩基糖部分」は、核酸塩基に結合していないヌクレオシドの糖部分を意味する。かかる脱塩基糖部分は、当技術分野では「脱塩基ヌクレオシド」と呼ばれることがある。
本明細書で使用される、「二環式糖」または「二環式糖部分」とは、２つの環を含む修飾された糖部分を意味し、ここでは、第一の環の原子のうちの２つを結合する架橋を介して第二の環が形成され、それによって二環式構造が形成される。ある特定の実施形態では、該二環式糖部分の第一の環は、フラノシル部分である。ある特定の実施形態では、該二環式糖部分は、フラノシル部分を含まない。
本明細書で使用される、「キラル濃縮集団」（ｃｈｉｒａｌｌｙ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）とは、同一の分子式の複数の分子を意味し、ここでは、特定のキラル中心で特定の立体化学配置を含む該集団内の分子の数またはパーセンテージは、該特定のキラル中心がステレオランダムであった場合に該集団内の同じ特定のキラル中心で同じ特定の立体化学配置を含むことが予想される分子の数またはパーセンテージよりも大きい。各分子内に複数のキラル中心を有する分子のキラル濃縮集団は、１つ以上のステレオランダムなキラル中心を含み得る。ある特定の実施形態では、該分子は、修飾オリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該分子は、修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物である。
本明細書で使用される、「切断可能な部分」は、生理学的条件下で、例えば、細胞、動物、またはヒトの内部で切断される結合または原子団を意味する。
本明細書で使用される、オリゴヌクレオチドに関する「相補的」とは、当該オリゴヌクレオチド及び別の核酸の核酸塩基配列を反対の向きでアラインした場合に、該オリゴヌクレオチドの核酸塩基の少なくとも７０％と、該別の核酸またはその１つ以上の領域の核酸塩基が、互いに水素結合が可能であることを意味する。オリゴヌクレオチドの領域に関する「相補的領域」とは、当該オリゴヌクレオチド及び別の核酸の核酸塩基配列を反対の向きでアラインした場合に、その領域の核酸塩基の少なくとも７０％と、該別の核酸またはその１つ以上の領域の核酸塩基が、互いに水素結合が可能であることを意味する。相補的な核酸塩基とは、互いに水素結合を形成することが可能な核酸塩基を意味する。相補的な核酸塩基対としては、アデニン（Ａ）とチミン（Ｔ）、アデニン（Ａ）とウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）とグアニン（Ｇ）、５－メチルシトシン（ｍＣ）とグアニン（Ｇ）が挙げられる。天然の核酸塩基または他の修飾核酸塩基と対合するある特定の修飾核酸塩基は、当技術分野で知られており、別段の指示がない限り、本明細書に定義する相補的核酸塩基とは見なされない。例えば、イノシンは、アデノシン、シトシン、またはウラシルと対合することができるが、これらと相補的であるとは見なされない。相補的オリゴヌクレオチド及び／または核酸は、各ヌクレオシドにおける核酸塩基相補性を有することを必要としない。むしろ、いくつかのミスマッチは許容される。本明細書で使用される、オリゴヌクレオチドに関する「完全に相補的」または「１００％相補的」とは、オリゴヌクレオチドが別のオリゴヌクレオチドまたは核酸に対して、該オリゴヌクレオチドの各核酸塩基において相補的であることを意味する。
本明細書で使用される、「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドに直接結合した原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分及び該コンジュゲート部分を該オリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーを含む。
本明細書で使用される、「コンジュゲートリンカー」とは、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドにつなげる単結合、または少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。
本明細書で使用される、「コンジュゲート部分」とは、該コンジュゲート部分を欠く同一の分子と比較して、薬力学的特性、薬物動態学的特性、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷及びクリアランスが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の分子特性を修飾する原子団を意味する。
本明細書で使用される、「拘束エチル」または「ｃＥｔ」または「ｃＥｔ修飾糖部分」とは、二環式糖の第二の環がβ－Ｄリボシル糖部分の４’－炭素及び２’－炭素を結合する架橋を介して形成されているβ－Ｄリボシル二環式糖部分を意味し、ここでは、該架橋は、式４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’を有し、該架橋のメチル基は、Ｓ配置をとる。
本明細書で使用される、「ｃＥｔヌクレオシド」とは、ｃＥｔ修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される、「デオキシ領域」とは、ヌクレオシドの少なくとも７０％がβ－Ｄ－２’－デオキシリボシル糖部分を含む５～１２個の連続するヌクレオチドの領域を意味する。ある特定の実施形態では、デオキシ領域は、ギャップマーのギャップである。
本明細書で使用される、「ホットスポット領域」とは、標的核酸の量または活性のオリゴマー剤またはオリゴマー化合物媒介性の低減に適した標的核酸上の核酸塩基の範囲である。
本明細書で使用される、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の隣接するヌクレオシド間の共有結合である。本明細書で使用される、「修飾ヌクレオシド間結合」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。
本明細書で使用される、「連結ヌクレオシド」とは、連続した配列においてつながっているヌクレオシドである（すなわち、連結されているヌクレオシド間に追加のヌクレオシドが存在しない）。
本明細書で使用される、「リンカーヌクレオシド」とは、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート部分に直接または間接的のいずれかで連結するヌクレオシドを意味する。リンカーヌクレオシドは、オリゴマー化合物のコンジュゲートリンカー内に位置する。リンカーヌクレオシドは、それらが該オリゴヌクレオチドと連続していても、該オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチド部分の一部とは見なされない。
本明細書で使用される、「ミスマッチ」または「非相補的」とは、第一及び第二の核酸配列がアラインされる場合に、第二の核酸配列または標的核酸の対応する核酸塩基と相補的ではない第一の核酸配列の核酸塩基を意味する。
本明細書で使用される、「モチーフ」とは、オリゴヌクレオチドにおける修飾されていない及び／または修飾された糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合のパターンを意味する。
本明細書で使用される、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
本明細書で使用される、「非二環式修飾糖部分」とは、第二の環を形成するための糖の２つの原子間に架橋を形成しない、置換基等の修飾を含む修飾糖部分を意味する。
本明細書で使用される、「核酸塩基」とは、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。核酸塩基は、複素環式部分である。本明細書で使用される、「非修飾核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。本明細書で使用される、「修飾核酸塩基」は、少なくとも１つの他の核酸塩基と対合することが可能な非修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」は、修飾核酸塩基である。ユニバーサル塩基とは、該５種類の非修飾核酸塩基のいずれか１つと対合することができる修飾核酸塩基である。
本明細書で使用される、「核酸塩基配列」は、任意の糖またはヌクレオシド間結合修飾とは無関係の核酸またはオリゴヌクレオチドにおける連続する核酸塩基の順序を意味する。
本明細書で使用される、「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む化合物または化合物の断片を意味する。該核酸塩基及び糖部分は、各々独立して、非修飾であるか、または修飾されている。
本明細書で使用される、「オリゴマー剤」とは、オリゴマー化合物及び任意に１つ以上のさらなる特徴、例えば、第二のオリゴマー化合物を意味する。オリゴマー剤は、一本鎖オリゴマー化合物であってもよいし、２つの相補的なオリゴマー化合物によって形成されるオリゴマー二重鎖であってもよい。
本明細書で使用される、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド、及び任意に、コンジュゲート基または末端基等の１つ以上のさらなる特徴を意味する。オリゴマー化合物は、第一のオリゴマー化合物に相補的な第二のオリゴマー化合物と対合してもよく、不対でもよい。「一本鎖オリゴマー化合物」は、不対オリゴマー化合物である。
「オリゴマー二重鎖」という用語は、相補的核酸塩基配列を有する２つのオリゴマー化合物によって形成される二重鎖を意味する。
本明細書で使用される、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して接続した連結ヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は修飾されていても非修飾でもよい。別段の指示がない限り、オリゴヌクレオチドは８～５０個の連結ヌクレオシドからなる。本明細書で使用される、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。本明細書で使用される、「非修飾オリゴヌクレオチド」とは、いずれのヌクレオシド修飾またはヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される、「医薬的に許容される担体または希釈剤」とは、動物への投与に使用するのに適した任意の物質を意味する。ある特定のかかる担体により、医薬組成物を、対象による経口摂取用の、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びロゼンジとして製剤化することが可能になる。ある特定の実施形態では、医薬的に許容される担体または希釈剤は、滅菌水、滅菌生理食塩水、滅菌緩衝液、または滅菌人工脳脊髄液である。
本明細書で使用される、「医薬的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び医薬的に許容される塩を意味する。医薬的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、かつそれに望ましくない毒物学的影響を与えない。
本明細書で使用される、「医薬組成物」とは、対象への投与に適した物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、オリゴマー化合物及び滅菌水溶液を含み得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、ある特定の細胞株における遊離状態での取り込み（ｆｒｅｅ ｕｐｔａｋｅ）アッセイにおいて活性を示す。
本明細書で使用される、「ホスホジエステル結合」とは、以下の構造を有する結合基を意味する：
Figure 2024506351000001
 ある特定の実施形態では、ホスホジエステル結合は、ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、ホスホジエステル結合は、コンジュゲート部分を修飾オリゴヌクレオチドに連結する。
本明細書で使用される、「プロドラッグ」とは、動物またはその細胞内で第二の形態に変換される、体外での第一の形態の治療薬を意味する。典型的には、動物内でのプロドラッグの変換は、細胞または組織に存在する酵素（例えば、内因性もしくはウイルス性酵素）もしくは化学物質の作用によって、及び／または生理学的条件によって促進される。ある特定の実施形態では、該プロドラッグの第一の形態は、第二の形態よりも活性が低い。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、細胞標的化部分及び少なくとも１つの活性化合物を含む。
本明細書で使用される、「安定化リン酸基」とは、ＤＮＡまたはＲＮＡ上で天然に生じる５’－リン酸よりも代謝的に安定である５’－リン酸類似体を意味する。
本明細書で使用される、「標準細胞アッセイ」とは、実施例に記載されるアッセイならびにそれらの合理的な変形を意味する。
本明細書で使用される、同一の分子式の分子の集団の文脈における「ステレオランダムキラル中心」とは、ランダムな立体化学的配置を有するキラル中心を意味する。例えば、ステレオランダムキラル中心を含む分子集団において、（Ｓ）配置のステレオランダムキラル中心を有する分子の数は、（Ｒ）配置のステレオランダムキラル中心を有する分子の数と同じである場合もあるが、必ずしも同じではない。キラル中心の立体化学的配置は、立体化学的配置を制御するように設計されていない合成法の結果である場合にはランダムであると見なされる。ある特定の実施形態では、ステレオランダムキラル中心は、ステレオランダムホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
本明細書で使用される、「糖部分」とは、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。本明細書で使用される、「非修飾糖部分」とは、ＲＮＡに見られるような２’－ＯＨ（Ｈ）リボシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡに見られるような２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。非修飾糖部分は、１’、３’、及び４’位の各々に１個の水素、３’位に酸素、及び５’位に２個の水素を有する。本明細書で使用される、「修飾糖部分」または「修飾糖」とは、修飾されたフラノシル糖部分または糖サロゲートを意味する。
本明細書で使用される、「糖サロゲート」とは、核酸塩基を、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド間結合、コンジュゲート基、または末端基等の別の基に結合し得るフラノシル部分以外を有する修飾糖部分を意味する。糖サロゲートを含む修飾ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチド内で１つ以上の位置に組み込まれることができ、かかるオリゴヌクレオチドは、相補的オリゴマー化合物または標的核酸にハイブリダイズすることが可能である。
本明細書で使用される、「標的核酸」及び「標的ＲＮＡ」は、オリゴマー化合物が作用するように設計されている核酸を意味する。標的ＲＮＡとは、ＲＮＡ転写産物を意味し、別様に明記されない限り、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ及びｍＲＮＡを含む。
本明細書で使用される、「標的領域」とは、オリゴマー化合物がハイブリダイズするように設計される標的核酸の一部を意味する。
本明細書で使用される、「末端基」とは、オリゴヌクレオチドの末端に共有結合した化学基または原子団を意味する。
本明細書で使用される、「アンチセンス活性」とは、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因し得る任意の検出可能な及び／または測定可能な変化を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、アンチセンス化合物の不在下での標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した、標的核酸またはかかる標的核酸によってコードされるタンパク質の量または発現の減少である。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、標的ｐｒｅ－ｍＲＮＡのスプライシングの調節である。
本明細書で使用される、「アンチセンス剤」とは、アンチセンス化合物及び任意に１つ以上のさらなる特徴、例えば、センス化合物を意味する。
本明細書で使用される、「アンチセンス化合物」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び任意に１つ以上のさらなる特徴、例えば、コンジュゲート基を意味する。
本明細書で使用される、「センス化合物」とは、センスオリゴヌクレオチド及び任意に１つ以上のさらなる特徴、例えば、コンジュゲート基を意味する。
本明細書で使用される、「アンチセンスオリゴヌクレオチド」とは、標的核酸にハイブリダイズすることが可能でありかつ少なくとも１つのアンチセンス活性が可能なアンチセンス化合物のオリゴヌクレオチド部分を含めたオリゴヌクレオチドを意味する。アンチセンスオリゴヌクレオチドとしては、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド及びアンチセンスＲＮａｓｅ Ｈオリゴヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される、「センスオリゴヌクレオチド」とは、アンチセンスオリゴヌクレオチドにハイブリダイズすることが可能なセンス化合物のオリゴヌクレオチド部分を含めたオリゴヌクレオチドを意味する。
本明細書で使用される、「ギャップマー」とは、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に配置される内部領域を含む修飾オリゴヌクレオチドを意味し、該内部領域を含むヌクレオシドは、該外部領域を含むヌクレオシド（複数可）とは化学的に異なり、該修飾オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｓｅ Ｈの切断を支援する。該内部領域は、「ギャップ」と称される場合があり、該外部領域は、「ウイング」と称される場合がある。ある特定の実施形態では、該内部領域は、デオキシ領域である。該内部領域またはギャップの位置は、該内部領域のヌクレオシドの順序を指し、該内部領域の５’末端から数えられる。別段の指示がない限り、「ギャップマー」は、糖モチーフを指す。ある特定の実施形態では、該ギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、該ギャップは、該ギャップの１、２、３、４、または５位に１つの２’－置換ヌクレオシドを含み、該ギャップのヌクレオシドの残りは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。本明細書で使用される、「ＭＯＥギャップマー」という用語は、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドを含むギャップ及び２’－ＭＯＥヌクレオシドを含むウイングを有するギャップマーを示す。本明細書で使用される、「混合ウイングギャップマー」という用語は、少なくとも２つの異なる糖修飾を含む修飾ヌクレオシドを含むウイングを有するギャップマーを示す。別段の指示がない限り、ギャップマーは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合及び／または修飾核酸塩基を含んでもよく、かかる修飾は、必ずしも該糖修飾のギャップマーパターンに従うとは限らない。
本明細書で使用される、「細胞標的化部分」とは、特定の細胞型（複数可）に結合することが可能なコンジュゲート基またはコンジュゲート基の部分を意味する。
本明細書で使用される、「ハイブリダイゼーション」とは、オリゴヌクレオチド及び／または核酸のアニーリングを意味する。特定のメカニズムに限定されないが、ハイブリダイゼーションの最も一般定なメカニズムは、相補的核酸塩基の間のワトソン・クリック、フーグスティーン、または逆フーグスティーン水素結合であり得る水素結合に関与する。ある特定の実施形態では、相補的核酸分子としては、アンチセンス化合物及び核酸標的が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、相補的核酸分子としては、オリゴヌクレオチド及び核酸標的が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される、「ＲＮＡｉ剤」とは、少なくとも部分的に、ＲＩＳＣまたはＡｇｏ２を介して、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するように作用するアンチセンス剤を意味する。ＲＮＡｉ剤としては、二本鎖ｓｉＲＮＡ、一本鎖ＲＮＡｉ（ｓｓＲＮＡｉ）、及びマイクロＲＮＡ模倣体を含めたマイクロＲＮＡが挙げられるがこれらに限定されない。ＲＮＡｉ剤は、コンジュゲート基及び／または末端基を含み得る。ある特定の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、標的核酸の量及び／または活性を調節する。ＲＮＡｉ剤という用語は、ＲＮａｓｅ Ｈを介して作用するアンチセンス剤は除外する。
本明細書で使用される、「ＲＮａｓｅ Ｈ剤」とは、ＲＮａｓｅ Ｈを介して作用して、標的核酸及び／または標的核酸によってコードされるタンパク質を調節するアンチセンス剤を意味する。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ剤は、一本鎖である。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ剤は、二本鎖である。ＲＮａｓｅ Ｈ化合物は、コンジュゲート基及び／または末端基を含み得る。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ剤は、標的核酸の量及び／または活性を調節する。ＲＮａｓｅ Ｈ剤という用語は、主にＲＩＳＣ／Ａｇｏ２を介して作用するアンチセンス剤を除外する。
本明細書で使用される、「治療すること」とは、本明細書に記載のオリゴマー剤またはオリゴマー化合物を投与することによって対象の疾患または状態を改善することを意味する。ある特定の実施形態では、対象を治療することにより、治療をしない場合の同じ症状と比較して症状が改善される。ある特定の実施形態では、治療により、症状の重症度もしくは頻度が低下するか、または症状の発現が遅れ、症状の進行が遅延し、もしくは症状の重症度もしくは頻度が低下する。
本明細書で使用される、「治療有効量」とは、動物に治療効果をもたらす薬剤または組成物の量を意味する。例えば、治療有効量は、疾患の症状を改善する。
特定の実施形態
１．８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＬＮ核酸の等長部分に少なくとも８０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を有する、前記オリゴマー化合物。
２．前記ＰＬＮ核酸が、配列番号１または２の核酸塩基配列を有する、実施形態１に記載のオリゴマー化合物。
３．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基３２７８～３２９３、３２８１～３２９６、３２８２～３２９７、３２８４～３２９９、３２８６～３３０１、３２８７～３３０２、３２８８～３３０３、３３２７～３３４２、３３２９～３３４４、３３３２～３３４７、３３３３～３３４８、３３３６～３３５１、３３３７～３３５２、３３３８～３３５３、３３３９～３３５４、３３４０～３３５５、３３４１～３３５６、３３４３～３３５８、３３４５～３３６０、３３４８～３３６３、３３４９～３３６４、３３５０～３３６５、３３５１～３３６６、３３５２～３３６７、３３５３～３３６８、３３５４～３３６９、３３５５～３３７０、３３５６～３３７１、３３５７～３３７２、３３５８～３３７３、３３９５～３４１０、３３９６～３４１１、３４０５～３４２０、３４０６～３４２１、３４０８～３４２３、３４０９～３４２４、３４１０～３４２５、３４１２～３４２７、３４９６～３５１１、３４９７～３５１２、３４９８～３５１３、３４９９～３５１４、３５９８～３６１３、３６１２～３６２７、３６１４～３６２９、３６１５～３６３０、３６１６～３６３１、３６１７～３６３２、３６１８～３６３３、３６１９～３６３４、３６２０～３６３５、３６２２～３６３７、３７０３～３７１８、３７０４～３７１９、３７１５～３７３０、３７１６～３７３１、３７２３～３７３８、３７２４～３７３９、３７９９～３８１４、３８０１～３８１６、３８０２～３８１７、３８０３～３８１８、３８０４～３８１９、３８０５～３８２０、３８０６～３８２１、３８０７～３８２２、３８０８～３８２３、３８０９～３８２４、３８１１～３８２６、３８１４～３８２９、３８１５～３８３０、３８１６～３８３１、３８１７～３８３２、３８２１～３８３６、３８２３～３８３８、３８３０～３８４５、３８３１～３８４６、３８４８～３８６３、３８４９～３８６４、３８５０～３８６５、３８５１～３８６６、３８６１～３８７６、３８６３～３８７８、３８６４～３８７９、３８６９～３８８４、３８７１～３８８６、３９７６～３９９１、３９７７～３９９２、３９７８～３９９３、３９８０～３９９５、３９８１～３９９６、４１１６～４１３１、４１５９～４１７４、４２０４～４２１９、４２０７～４２２２、４２０８～４２２３、４２０９～４２２４、４２１０～４２２５、４２１１～４２２６、４２１２～４２２７、４２１４～４２２９、４２２１～４２３６、４２３１～４２４６、４２３２～４２４７、４２３３～４２４８、４２３４～４２４９、４２３５～４２５０、４２３６～４２５１、４２３８～４２５３、４２５２～４２６７、４２５３～４２６８、４２６６～４２８１、４３４８～４３６３、４３４９～４３６４、４３５０～４３６５、４３６７～４３８２、４３７３～４３８８、４３７４～４３８９、４３７５～４３９０、４５１０～４５２５、４５１１～４５２６、４５１３～４５２８、４５１５～４５３０、４５１６～４５３１、４５１７～４５３２、４５１８～４５３３、４５１９～４５３４、４５３０～４５４５、４５３７～４５５２、４５３９～４５５４、４５４０～４５５５、４５４１～４５５６、４５４２～４５５７、４５４３～４５５８、４５４４～４５５９、４５４５～４５６０、４５６２～４５７７、４６１４～４６２９、４６１７～４６３２、４６１９～４６３４、４６２０～４６３５、４６２１～４６３６、４６２２～４６３７、４６２３～４６３８、４６２４～４６３９、４６３８～４６５３、４６４０～４６５５、４６４１～４６５６、４６４２～４６５７、４６４３～４６５８、４６６５～４６８０、４６７２～４６８７、４６９３～４７０８、４６９４～４７０９、４６９５～４７１０、４６９６～４７１１、４６９７～４７１２、４７５０～４７６５、４７５１～４７６６、４７５２～４７６７、４７５３～４７６８、４７７４～４７８９、４８０２～４８１７、４８０４～４８１９、４８０５～４８２０、４８０６～４８２１、４８０７～４８２２、４８２３～４８３８、４８２５～４８４０、４８２６～４８４１、４８２８～４８４３、４８６０～４８７５、４８６２～４８７７、４８６９～４８８４、４８７２～４８８７、４８７４～４８８９、４８７８～４８９３、４８８１～４８９６、４８８３～４８９８、４８８４～４８９９、４９４２～４９５７、４９４３～４９５８、４９４５～４９６０、４９４６～４９６１、４９５７～４９７２、４９５８～４９７３、４９６０～４９７５、４９６１～４９７６、４９６４～４９７９、４９６５～４９８０、４９６６～４９８１、４９６８～４９８３、４９６９～４９８４、４９７１～４９８６、４９７２～４９８７、４９７４～４９８９、４９８４～４９９９、４９８５～５０００、４９８７～５００２、４９８８～５００３、５０２４～５０３９、５１２７～５１４２、５１３３～５１４８、５１３４～５１４９、５１５８～５１７３、５１５９～５１７４、５１６０～５１７５、５１６３～５１７８、５２９４～５３０９、５３４１～５３５６、５３５９～５３７４、５３９４～５４０９、５３９９～５４１４、５４００～５４１５、５４０１～５４１６、５４０２～５４１７、５４０４～５４１９、５４１１～５４２６、５４１３～５４２８、５４１４～５４２９、５４１５～５４３０、５４１６～５４３１、５４１７～５４３２、５４１８～５４３３、５４１９～５４３４、５４２１～５４３６、５４２７～５４４２、５４２８～５４４３、５４８９～５５０４、５４９４～５５０９、５４９５～５５１０、５４９７～５５１２、５４９８～５５１３、５４９８～５５１５、５４９８～５５１７、５４９９～５５１４、５４９９～５５１５、５４９９～５５１６、５４９９～５５１８、５５００～５５１５、５５００～５５１６、５５００～５５１７、５５０１～５５１６、５５０１～５５１４、５５０１～５５１７、５５０２～５５１７、５５０２～５５１５、５５０３～５５１８、５５０４～５５１９、５５０５～５５２０、５５０６～５５２１、５５１１～５５２６、５５３２～５５４７、５５３３～５５４８、５５３４～５５４９、５５４７～５５６２、５５５７～５５７２、５５５８～５５７３、５５５９～５５７４、５５６０～５５７５、５５６２～５５７７、５５６３～５５７８、５５６５～５５８０、５５９９～５６１４、５６７３～５６８８、５６７４～５６８９、５６７５～５６９０、５６７６～５６９１、５６７７～５６９２、５６７８～５６９３、５６７９～５６９４、５６９４～５７０９、５６９５～５７１０、５６９６～５７１１、５６９７～５７１２、５６９８～５７１３、５７７４～５７８９、５８２７～５８４２、５８４５～５８６０、５８４７～５８６２、５８４８～５８６３、５８５０～５８６５、５８５１～５８６６、５８５５～５８７０、５８５９～５８７４、５９２４～５９３９、５９２５～５９４０、５９２６～５９４１、５９２７～５９４２、５９２９～５９４４、５９３０～５９４５、５９３１～５９４６、５９３２～５９４７、６００８～６０２３、６００９～６０２４、６０３９～６０５４、６０５３～６０６８、６０５４～６０６９、６０５５～６０７０、６０５９～６０７４、６０６６～６０８１、６０６９～６０８４、６０７０～６０８５、６０７６～６０９１、６０９２～６１０７、６０９８～６１１３、６１１２～６１２７、６１１４～６１２９、６１１７～６１３２、６１１８～６１３３、６１１９～６１３４、６１２４～６１３９、６１２５～６１４０、６１２６～６１４１、６１４７～６１６２、６１５４～６１６９、６１５５～６１７０、６１５６～６１７１、６１５７～６１７２、６１７６～６１９１、６１７７～６１９２、６１８５～６２００、６１８６～６２０１、６１８７～６２０２、６１８８～６２０３、６２０２～６２１７、６２０９～６２２４、６２４３～６２５８、６２４９～６２６４、６２６７～６２８２、６２６８～６２８３、６２７４～６２８９、６２７５～６２９０、６２９１～６３０６、６３３８～６３５３、６３５２～６３６７、６３５３～６３６８、６３５４～６３６９、６３６５～６３８０、６３６６～６３８１、６３６８～６３８３、６３６９～６３８４、６４０３～６４１８、６４０５～６４２０、６４０６～６４２１、６４０７～６４２２、６４０８～６４２３、６４０９～６４２４、６４１０～６４２５、６４１１～６４２６、６４１３～６４２８、６４６８～６４８３、６４７１～６４８６、６５０２～６５１７、６５４６～６５６１、６５５４～６５６９、６５５５～６５７０、６５５６～６５７１、６５５７～６５７２、６５６９～６５８４、６５７４～６５８９、６５７５～６５９０、６５７６～６５９１、６５７７～６５９２、６５７８～６５９３、６５７９～６５９４、６６４４～６６５９、６６４６～６６６１、６６４７～６６６２、６６６４～６６７９、６６６５～６６８０、６６６６～６６８１、６６６７～６６８２、６６７６～６６９１、６６７７～６６９２、６７４６～６７６１、６８０４～６８１９、６８０６～６８２１、６８２５～６８４０、６８２６～６８４１、６８２７～６８４２、６８２８～６８４３、６８３１～６８４６、６８３３～６８４８、６８３４～６８４９、６８７５～６８９０、６８７７～６８９２、６８７９～６８９４、６８８０～６８９５、６８８１～６８９６、６８９３～６９０８、６８９６～６９１１、６８９８～６９１３、６８９９～６９１４、６９００～６９１５、６９０１～６９１６、６９０３～６９１８、６９０４～６９１９、６９０６～６９２１、６９０７～６９２２、６９０８～６９２３、６９２０～６９３５、６９２１～６９３６、６９２２～６９３７、６９２３～６９３８、６９２７～６９４２、６９２８～６９４３、６９３０～６９４５、６９３７～６９５２、６９３９～６９５４、６９４０～６９５５、６９４１～６９５６、６９４２～６９５７、６９４３～６９５８、６９４４～６９５９、６９４５～６９６０、６９４７～６９６２、６９６５～６９８０、６９６６～６９８１、６９６７～６９８２、６９６８～６９８３、６９７２～６９８７、６９７５～６９９０、７０２９～７０４４、７０４２～７０５７、７０４７～７０６２、７０５０～７０６５、７０７３～７０８８、７０８２～７０９７、７０８３～７０９８、７１０２～７１１７、７１０６～７１２１、７１０７～７１２２、７１０８～７１２３、７１２０～７１３５、７１２２～７１３７、７１２３～７１３８、７１２４～７１３９、７１２５～７１４０、７１２６～７１４１、７１２８～７１４３、７１２９～７１４４、７１３０～７１４５、７１３１～７１４６、７２７９～７２９４、７２８０～７２９５、７２８２～７２９７、７２８３～７２９８、７２８４～７２９９、７２８５～７３００、７２８６～７３０１、７２８７～７３０２、７３２０～７３３５、７３４１～７３５６、７３４２～７３５７、７３４４～７３５９、７３５３～７３６８、７３５４～７３６９、７３５６～７３７１、７３５７～７３７２、７３５８～７３７３、７３５９～７３７４、７３６０～７３７５、７３６１～７３７６、７３６２～７３７７、７３７７～７３９２、７３７８～７３９３、７３９２～７４０７、７３９３～７４０８、７４１１～７４２６、７４２５～７４４０、７４３６～７４５１、７４５７～７４７２、７４５８～７４７３、７４５９～７４７４、７４６０～７４７５、７４６１～７４７６、７４６３～７４７８、７４６４～７４７９、７４７０～７４８５、７５１６～７５３１、７５１８～７５３３、７５１９～７５３４、７５２０～７５３５、７５２１～７５３６、７５２２～７５３７、７５４６～７５６１、７５４８～７５６３、７５５３～７５６８、７５５４～７５６９、７５５５～７５７０、７５５６～７５７１、７５５８～７５７３、７５６０～７５７５、７５６１～７５７６、７５６２～７５７７、７５６３～７５７８、７５６４～７５７９、７５６５～７５８０、７５６６～７５８１、７５６８～７５８３、７５８７～７６０２、７５８８～７６０３、７５８９～７６０４、７５９５～７６１０、７６３８～７６５３、７６７９～７６９４、７７２６～７７４１、
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０５３、１４０３９～１４０５４、１４０４０～１４０５５、１４０４１～１４０５６、１４０４５～１４０６０、１４０４７～１４０６２、１４０４８～１４０６３、１４０４９～１４０６４、１４０５０～１４０６５、１４０５１～１４０６６、
１４０５３～１４０６８、１４０５４～１４０６９、１４０５５～１４０７０、１４０５６～１４０７１、１４０５９～１４０７４、１４０６０～１４０７５、１４０６１～１４０７６、１４０６２～１４０７７、１４０６３～１４０７８、１４０６４～１４０７９、１４０６５～１４０８０、１４０６６～１４０８１、１４０７８～１４０９３、１４０８１～１４０９６、１４０８２～１４０９７、１４０８４～１４０９９、１４０８５～１４１００、１４０８６～１４１０１、１４０８７～１４１０２、１４０８８～１４１０３、１４０８９～１４１０４、１４０９０～１４１０５、１４０９１～１４１０６、１４０９２～１４１０７、１４０９３～１４１０８、１４０９５～１４１１０、１４０９６～１４１１１、１４０９７～１４１１２、１４０９８～１４１１３、１４０９９～１４１１４、１４１００～１４１１５、１４１０２～１４１１７、１４１０５～１４１２０、１４１１０～１４１２５、１４１１１～１４１２６、１４１１２～１４１２７、１４１１３～１４１２８、１４１１５～１４１３０、１４１１７～１４１３２、１４１１９～１４１３４、１４１３０～１４１４５、１４１６３～１４１７８、１４１６５～１４１８０、１４１６６～１４１８１、１４１６７～１４１８２、１４１６９～１４１８４、１４１７０～１４１８５、１４１７４～１４１８９、１４１８０～１４１９５、１４１８１～１４１９６、１４２０３～１４２１８、１４２０７～１４２２２、１４２０９～１４２２４、１４２１２～１４２２７、１４２１７～１４２３２、１４２２０～１４２３５、１４２２２～１４２３７、１４２２３～１４２３８、１４２２４～１４２３９、１４２２５～１４２４０、１４２３２～１４２４７、１４２３３～１４２４８、１４２３５～１４２５０、１４２４２～１４２５７、１４２４４～１４２５９、１４２４７～１４２６２、１４２４８～１４２６３、１４２４９～１４２６４、１４２５０～１４２６５、１４２５１～１４２６６、１４２５２～１４２６７、１４２５３～１４２６８、１４２５４～１４２６９、１４２５５～１４２７０、１４２５６～１４２７１、１４２５７～１４２７２、１４３１６～１４３３１、１４３１７～１４３３２、１４３１８～１４３３３、１４３１９～１４３３４、１４３２１～１４３３６、１４３２４～１４３３９、１４３２７～１４３４２、１４３３７～１４３５２、１４３３８～１４３５３、１４３３９～１４３５４、１４３４０～１４３５５、１４３４１～１４３５６、１４３４２～１４３５７、１４３４３～１４３５８、１４３４４～１４３５９、１４３４５～１４３６０、１４３４６～１４３６１、１４３４７～１４３６２、１４３９８～１４４１３、１４４００～１４４１５、１４４０１～１４４１６、１４４０３～１４４１８、１４４０４～１４４１９、１４４０５～１４４２０、１４４０６～１４４２１、１４４０８～１４４２３、１４４０９～１４４２４、１４４１０～１４４２５、１４４１２～１４４２７、１４４４３～１４４５８、１４４７９～１４４９４、１４４８０～１４４９５、１４４８２～１４４９７、１４５０４～１４５１９、１４５０７～１４５２２、１４５０８～１４５２３、１４５０９～１４５２４、１４５１０～１４５２５、１４５１１～１４５２６、１４５１２～１４５２７、１４５１３～１４５２８、１４５１４～１４５２９、１４５１５～１４５３０、１４５１５～１４５３２、１４５１５～１４５３４、１４５１６～１４５３１、１４５１６～１４５３２、１４５１６～１４５３３、１４５１７～１４５３２、１４５１７～１４５３３、１４５１８～１４５３１、１４５１９～１４５３４、１４５２０～１４５３５、１４５２２～１４５３７、１４５３４～１４５４９、１４５３５～１４５５０、１４５５３～１４５６８、１４５６９～１４５８４、１４５７０～１４５８５、１４５７１～１４５８６、１４５７３～１４５８８、１４６０１～１４６１６、１４６０２～１４６１７、１４６０３～１４６１８、１４６０５～１４６２０、１４６０６～１４６２１、１４６０７～１４６２２、１４６０８～１４６２３、１４６０９～１４６２４、１４６１０～１４６２５、１４６１１～１４６２６、１４６１２～１４６２７、１４６１３～１４６２８、１４６１４～１４６２９、１４６１５～１４６３０、１４６１６～１４６３１、１４６５５～１４６７０、１４６５６～１４６７１、１４６５８～１４６７３、１４６５９～１４６７４、１４６８１～１４６９６、１４６８３～１４６９８、１４６８４～１４６９９、１４６８４～１４７０１、１４６８４～１４７０３、１４６８５～１４７００、１４６８５～１４７０１、１４６８５～１４７０２、１４６８６～１４７０１、１４６８６～１４７０２、１４６８７～１４７０２、１４６８７～１４７００、１４６８８～１４７０３、１４６８９～１４７０４、１４６９１～１４７０６、１４６９２～１４７０７、１４６９６～１４７１１、１４７０３～１４７１８、１４７０４～１４７１９、１４７０５～１４７２０、１４７０６～１４７２１、１４７０７～１４７２２、１４７０８～１４７２３、１４７０９～１４７２４、１４７１０～１４７２５、１４７１１～１４７２６、１４７１２～１４７２７、１４７１３～１４７２８、１４７１４～１４７２９、１４７５９～１４７７４、１４７６０～１４７７５、１４７６１～１４７７６、１４７６２～１４７７７、１４７６３～１４７７８、１４７６４～１４７７９、１４７６５～１４７８０、１４７６６～１４７８１、１４７６７～１４７８２、１４７６８～１４７８３、１４７６９～１４７８４、１４７７０～１４７８５、１４７７１～１４７８６、１４７７２～１４７８７、１４７７３～１４７８８、１４７７４～１４７８９、１４７７５～１４７９０、１４７７６～１４７９１、１４７７９～１４７９４、１４７８７～１４８０２、１４７９２～１４８０７、１４７９３～１４８０８、１４７９４～１４８０９、１４７９７～１４８１２、１４７９８～１４８１３、１４８００～１４８１５、１４８１８～１４８３３、１４８２２～１４８３７、１４８２３～１４８３８、１４８２４～１４８３９、１４８２５～１４８４０、１４８２６～１４８４１、１４８２７～１４８４２、１４８２８～１４８４３、１４８２９～１４８４４、１４８３０～１４８４５、１４８３１～１４８４６、１４８３２～１４８４７、１４８３３～１４８４８、１４８３４～１４８４９、１４８３５～１４８５０、１４８４１～１４８５６、１４８４２～１４８５７、１４８４３～１４８５８、１４８４４～１４８５９、１４８４５～１４８６０、１４８４６～１４８６１、１４８４７～１４８６２、１４８４８～１４８６３、１４８４９～１４８６４、１４８５０～１４８６５、１４８５１～１４８６６、１４８５２～１４８６７、１４８５３～１４８６８、１４８５５～１４８７０、１４８５６～１４８７１、１４８５７～１４８７２、１４８５８～１４８７３、１４８５９～１４８７４、１４８６１～１４８７６、１４８６２～１４８７７、１４８６３～１４８７８、１４８６４～１４８７９、１４８６６～１４８８１、１４８７７～１４８９２、１４８７８～１４８９３、１４８８０～１４８９５、１４８８１～１４８９６、１４８８９～１４９０４、１４８９８～１４９１３、１４８９９～１４９１４、１４９０１～１４９１６、１４９０３～１４９１８、１４９０４～１４９１９、１４９０５～１４９２０、１４９０６～１４９２１、１４９１３～１４９２８、１４９１５～１４９３０、１４９１６～１４９３１、１４９１７～１４９３２、１４９１８～１４９３３、１４９１９～１４９３４、１４９２１～１４９３６、１４９２２～１４９３７、１４９２３～１４９３８、１４９２４～１４９３９、１４９２５～１４９４０、１４９２６～１４９４１、１４９２７～１４９４２、１４９２８～１４９４３、１４９２９～１４９４４、１４９３０～１４９４５、１４９３１～１４９４６、１４９３２～１４９４７、１４９３３～１４９４８、１４９３４～１４９４９、１４９３５～１４９５０、１４９３６～１４９５１、１４９３７～１４９５２、１４９３８～１４９５３、１４９３８～１４９５５、１４９３８～１４９５７、１４９３９～１４９５４、１４９３９～１４９５５、１４９３９～１４９５６、１４９３９～１４９５８、１４９４０～１４９５５、１４９４０～１４９５６、１４９４０～１４９５７、１４９４０～１４９５９、１４９４１～１４９５６、１４９４１～１４９５４、１４９４１～１４９５７、１４９４１～１４９５８、１４９４１～１４９６０、１４９４２～１４９５７、１４９４２～１４９５５、１４９４２～１４９５８、１４９４２～１４９５９、１４９４２～１４９６１、１４９４３～１４９５８、１４９４３～１４９５６、１４９４３～１４９５９、１４９４３～１４９６０、１４９４３～１４９６２、１４９４４～１４９５９、１４９４４～１４９５７、１４９４４～１４９６０、１４９４４～１４９６１、１４９４５～１４９６０、１４９４５～１４９５８、１４９４５～１４９６１、１４９４６～１４９６１、１４９４６～１４９５９、１４９４８～１４９６３、１４９５６～１４９７１、１４９５７～１４９７２、１４９５８～１４９７３、１４９５９～１４９７４、１４９６０～１４９７５、１４９６１～１４９７６、１４９６２～１４９７７、１４９６３～１４９７８、１４９６４～１４９７９、１４９６５～１４９８０、１４９６６～１４９８１、１４９６８～１４９８３、１４９６９～１４９８４、１４９７０～１４９８５、１４９８７～１５００２、１４９９２～１５００７、１４９９３～１５００８、１４９９４～１５００９、１４９９５～１５０１０、１４９９６～１５０１１、１５００３～１５０１８、１５００５～１５０２０、１５００６～１５０２１、１５００７～１５０２２、１５００８～１５０２３、１５００９～１５０２４、１５０１０～１５０２５、１５０１１～１５０２６、１５０１２～１５０２７、１５０１３～１５０２８、１５０１４～１５０２９、１５０１５～１５０３０、１５０１６～１５０３１、１５０１７～１５０３２、１５０１９～１５０３４、１５１４２～１５１５７、１５１４３～１５１５８、１５１５０～１５１６５、１５１５１～１５１６６、１５１５２～１５１６７、１５１５３～１５１６８、１５１５４～１５１６９、１５１５５～１５１７０、１５１５６～１５１７１、１５１５７～１５１７２、１５１５８～１５１７３、１５１５９～１５１７４、１５１６０～１５１７５、１５１６１～１５１７６、１５１６２～１５１７７、１５１６３～１５１７８、１５１６４～１５１７９、１５１８２～１５１９７、１５１８４～１５１９９、１５１８５～１５２００、１５１８６～１５２０１、１５１９５～１５２１０、１５１９７～１５２１２、１５１９８～１５２１３、１５１９９～１５２１４、１５２００～１５２１５、１５２０１～１５２１６、１５２０２～１５２１７、１５２０３～１５２１８、１５２０４～１５２１９、１５２０５～１５２２０、１５２０６～１５２２１、１５２０７～１５２２２、１５２０８～１５２２３、１５２０９～１５２２４、１５２１０～１５２２５、１５２１１～１５２２６、１５２１４～１５２２９、１５２１５～１５２３０、１５２１６～１５２３１、１５２１７～１５２３２、１５２１８～１５２３３、１５２１９～１５２３４、１５２２０～１５２３５、１５２２１～１５２３６、１５２２２～１５２３７、１５２２２～１５２３９、１５２２２～１５２４１、１５２２３～１５２３８、１５２２３～１５２３９、１５２２３～１５２４０、１５２２４～１５２３９、１５２２４～１５２４０、１５２２５～１５２４０、１５２２５～１５２３８、１５２２７～１５２４２、１５２２８～１５２４３、１５２２９～１５２４４、１５２３０～１５２４５、１５２３１～１５２４６、１５２３２～１５２４７、１５２３３～１５２４８、１５２３４～１５２４９、１５２３５～１５２５０、１５２３６～１５２５１、１５２３７～１５２５２、１５２３８～１５２５３、１５２３９～１５２５４、１５２４７～１５２６２、１５２４８～１５２６３、
１５２４９～１５２６４、１５２５０～１５２６５、１５２５１～１５２６６、１５２５２～１５２６７、１５２５３～１５２６８、１５２５４～１５２６９、１５２５５～１５２７０、１５２５６～１５２７１、１５２５７～１５２７２、１５２５８～１５２７３、１５２５９～１５２７４、１５２６０～１５２７５、１５２６１～１５２７６、１５２９３～１５３０８、１５２９９～１５３１４、１５３０１～１５３１６、１５３０２～１５３１７、１５３０３～１５３１８、１５３０４～１５３１９、１５３０５～１５３２０、１５３２０～１５３３５、１５３２１～１５３３６、１５３２３～１５３３８、１５４１１～１５４２６、１５４１４～１５４２９、１５４１５～１５４３０、１５４１６～１５４３１、１５４１７～１５４３２、１５４９６～１５５１１、１５５０１～１５５１６、１５５０４～１５５１９、１５５０５～１５５２０、１５５０６～１５５２１、１５５０７～１５５２２、１５５０８～１５５２３、１５５０９～１５５２４、１５５１０～１５５２５、１５５１１～１５５２６、１５５１２～１５５２７、１５５１３～１５５２８、１５５１５～１５５３０、１５５５６～１５５７１、１５５５８～１５５７３、１５５５９～１５５７４、１５５６０～１５５７５、１５５６２～１５５７７、１５５６９～１５５８４、１５５７１～１５５８６、１５５７４～１５５８９、１５５９３～１５６０８、１５５９４～１５６０９、１５５９５～１５６１０、１５５９６～１５６１１、１５５９８～１５６１３、１５５９９～１５６１４、１５６００～１５６１５、１５６０１～１５６１６、１５６０２～１５６１７、１５６０３～１５６１８、１５６０４～１５６１９、１５６０５～１５６２０、１５６２７～１５６４２、１５６２９～１５６４４、１５６３０～１５６４５、１５６３１～１５６４６、１５６３２～１５６４７、１５６３３～１５６４８、１５６３５～１５６５０、１５６３６～１５６５１、１５６３９～１５６５４、１５６４０～１５６５５、１５６４１～１５６５６、１５６４２～１５６５７、１５６５８～１５６７３、１５６５９～１５６７４、１５６６０～１５６７５、１５６６１～１５６７６、１５６６５～１５６８０、１５６６６～１５６８１、１５６６７～１５６８２、１５６６８～１５６８３、１５６７１～１５６８６、１５６７３～１５６８８、１５６７４～１５６８９、１５６７５～１５６９０、１５６８１～１５６９６、１５６８２～１５６９７、１５６８３～１５６９８、１５６８４～１５６９９、１５６８５～１５７００、１５６８６～１５７０１、１５６８７～１５７０２、１５７４０～１５７５５、１５７４１～１５７５６、１５７５３～１５７６８、１５７５７～１５７７２、１５７５８～１５７７３、１５７６１～１５７７６、１５７６２～１５７７７、１５７６３～１５７７８、１５７６５～１５７８０、１５７８８～１５８０３、１５８１２～１５８２７、１５８１３～１５８２８、１５８１４～１５８２９、１５８１５～１５８３０、１５８１６～１５８３１、１５８２６～１５８４１、１５８２７～１５８４２、１５８３３～１５８４８、１５８５８～１５８７３、１５８６１～１５８７６、１５８６３～１５８７８、１５８６４～１５８７９、１５８６５～１５８８０、１５８６６～１５８８１、１５８６７～１５８８２、１５８６８～１５８８３、１５８６９～１５８８４、１５８７０～１５８８５、１５８７１～１５８８６、１５８７２～１５８８７、１５８７３～１５８８８、１５８７４～１５８８９、１５８７５～１５８９０、１５８７６～１５８９１、１５８７７～１５８９２、１５８７８～１５８９３、１５８８２～１５８９７、１５８８３～１５８９８、１５９１０～１５９２５、１５９１１～１５９２６、１５９１２～１５９２７、１５９１３～１５９２８、１５９１４～１５９２９、１５９４３～１５９５８、１５９４７～１５９６２、１５９４９～１５９６４、１５９５０～１５９６５、１５９５１～１５９６６、１５９５５～１５９７０、１５９７３～１５９８８、１５９７４～１５９８９、１５９７９～１５９９４、１５９８０～１５９９５、１６０００～１６０１５、１６００８～１６０２３、１６０１０～１６０２５、１６０２６～１６０４１、１６０２７～１６０４２、１６０３０～１６０４５、１６０３２～１６０４７、１６０３４～１６０４９、１６０３６～１６０５１、１６０３７～１６０５２、１６０３８～１６０５３、１６０３９～１６０５４、１６０５６～１６０７１、１６０５７～１６０７２、１６０８０～１６０９５、１６１１７～１６１３２、１６１１８～１６１３３、１６２１６～１６２３１、１６２４８～１６２６３、１６２６５～１６２８０、１６２６６～１６２８１、１６２６８～１６２８３、１６２６９～１６２８４、１６２７３～１６２８８、１６３００～１６３１５、１６３０５～１６３２０、１６３０６～１６３２１、１６３２７～１６３４２、１６３２９～１６３４４、１６４２２～１６４３７、１６４２７～１６４４２、１６４２８～１６４４３、１６５５０～１６５６５、１６５５７～１６５７２、１６５６４～１６５７９、１６５６９～１６５８４、１６５８２～１６５９７、１６５９２～１６６０７、１６６１７～１６６３２、または１６６７６～１６６９１内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、実施形態１または２に記載のオリゴマー化合物。
４．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８、４５１６～４５３３、５４９８～５５１７、１４３３７～１４３５７、１４５６９～１４５８８、１４６０７～１４６３１、１４６８３～１４７０３、１４８２８～１４８４８、１４９３９～１４９５８、１５２２２～１５２４３、または１５２５１～１５２７３内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、実施形態１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
５．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基５４９９～５５１４、５５００～５５１５、５５０１～５５１６、１４６８６～１４７０１、１４９４１～１４９５６、１４９４２～１４９５７、または１５２２４～１５２３９内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、実施形態１～４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
６．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＰＬＮ核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、実施形態１～５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
７．８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～１７１２のいずれかの核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む、前記オリゴマー化合物。
８．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～１７１２のいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態７に記載のオリゴマー化合物。
９．前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１５～１７１２のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、実施形態８に記載のオリゴマー化合物。
１０．前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号４５、１２０、１８５、６０９、６７５、７３７、または７５２の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、実施形態７～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
１１．前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６～８０個の連結したヌクレオシドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号４５、１２０、１８５、６０９、６７５、７３７、または７５２のいずれかの核酸塩基配列を含む、実施形態１０に記載のオリゴマー化合物。
１２．前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６個の連結したヌクレオシドからなり、配列番号４５、１２０、１８５、６０９、６７５、７３７、または７５２のいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、実施形態１１に記載のオリゴマー化合物。
１３．前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＬＮ核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的であり、前記ＰＬＮ核酸が、配列番号１または２の核酸塩基配列を有する、実施形態７～１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
１４．前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１～１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
１５．前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
１６．前記修飾糖部分が、二環式糖部分を含む、実施形態１５に記載のオリゴマー化合物。
１７．前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、実施形態１６に記載のオリゴマー化合物。
１８．前記修飾糖部分が、非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１５に記載のオリゴマー化合物。
１９．前記非二環式修飾糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分である、実施形態１８に記載のオリゴマー化合物。
２０．前記修飾オリゴヌクレオチド化合物の少なくとも１つのヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、実施形態１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
２１．前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
２２．少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２１に記載のオリゴマー化合物。
２３．各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、実施形態２２に記載のオリゴマー化合物。
２４．前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態２３に記載のオリゴマー化合物。
２５．前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
２６．前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態１～２５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
２７．前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、実施形態２６に記載のオリゴマー化合物。
２８．各シトシンが、５－メチルシトシンである、実施形態２７に記載のオリゴマー化合物。
２９．前記修飾オリゴヌクレオチドが、５～１２個の連続する２’－デオキシヌクレオシドからなるデオキシ領域を含む、実施形態１～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
３０．前記デオキシ領域の各ヌクレオシドが、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態２９に記載のオリゴマー化合物。
３１．前記デオキシ領域が、６、７、８、９、１０、または６～１０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態２９または３０に記載のオリゴマー化合物。
３２．前記デオキシ領域に直接隣接した各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態２９～３１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
３３．前記デオキシ領域が、５’側に１～６個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、及び３’側に１～６個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域が配置され、
前記５’外部領域の最も３’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含み、かつ
前記３’外部領域の最も５’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む、実施形態２９～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
３４．前記３’外部領域の各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態３３に記載のオリゴマー化合物。
３５．前記５’外部領域の各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態３３または３４に記載のオリゴマー化合物。
３６．前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１～６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
６～１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
１～６個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、実施形態３５に記載のオリゴマー化合物。
３７．前記修飾オリゴヌクレオチドが、
３～６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
７～８個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
３～６個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域
を含む糖モチーフを有し、
前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’外部領域が、以下の式：
（Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
を有し、ここで、各Ｎｋは、二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘは、２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ｎは、１～４である、実施形態３５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
３８．前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋｋ、ｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、及びｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅから選択される糖モチーフ（５’から３’）を有し、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す、実施形態１～２８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
３９．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ｍＣｋｓ ｍＣｋｓＡｋｓＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｋｓ ｍＣｋｓＡｋ（配列番号１８５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
４０．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ＧｋｓＴｋｓＡｋｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｋｓＧｋｓ ｍＣｋ（配列番号７５２）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
４１．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
Ａｋｓ ｍＣｋｓＡｋｓ ｍＣｄｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｋｓＧｋ（配列番号６０９）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
４２．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ＡｋｓＡｋｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｋｓＧｅｓＧｋｓＴｅｓＡｋ（配列番号４５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
４３．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
Ａｋｓ ｍＣｋｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｅｓＧｋｓＡｅｓＡｋ（配列番号７３７）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
４４．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ＡｋｓＡｋｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｋｓＴｅｓＧｋｓＧｅｓＴｋ（配列番号１２０）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
４５．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
ｍＣｋｓＡｋｓ ｍＣｋｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｋｓＧｋｓＡｅ（配列番号６７５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
４６．コンジュゲート基を含む、実施形態１～４５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
４７．前記コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、実施形態４６に記載のオリゴマー化合物。
４８．前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、実施形態４６または４７に記載のオリゴマー化合物。
４９．前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、実施形態４６～４８のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
５０．前記コンジュゲートリンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、実施形態４６～４９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
５１．前記コンジュゲートリンカーが、いずれのリンカーヌクレオシドも含まない、実施形態４６～４９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
５２．前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態４６～５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
５３．前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、実施形態４６～５１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
５４．前記コンジュゲート基が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルを含む、実施形態４６～５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
５５．前記コンジュゲート部分が、６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、実施形態４６～５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
５６．前記コンジュゲート基が、以下の構造を有する、実施形態４６～５３のいずれかに記載のオリゴマー化合物：
Figure 2024506351000002
５７．前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分を含む、実施形態４６～５６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
５８．前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１に対して親和性を有する、実施形態５７に記載のオリゴマー化合物。
５９．前記細胞標的化部分が、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む、実施形態５８に記載のオリゴマー化合物。
６０．前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む、実施形態５８に記載のオリゴマー化合物。
６１．前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む、実施形態５８に記載のオリゴマー化合物。
６２．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＡｋｓＡｋｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｋｓＧｅｓＧｋｓＴｅｓＡｋ（配列番号４５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
［Ｃ１６－ＨＡ］＝
Figure 2024506351000003
 である。
６３．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＡｋｓ ｍＣｋｓＡｋｓ ｍＣｄｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｋｓＧｋ（配列番号６０９）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
［Ｃ１６－ＨＡ］＝
Figure 2024506351000004
 である。
６４．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＧｋｓＴｋｓＡｋｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｋｓＧｋｓ ｍＣｋ（配列番号７５２）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
［Ｃ１６－ＨＡ］＝
Figure 2024506351000005
 である。
６５．以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＡｋｓＡｋｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｋｓＴｅｓＧｋｓＧｅｓＴｋ（配列番号１２０）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
［Ｃ１６－ＨＡ］＝
Figure 2024506351000006
 である。
６６．末端基を含む、実施形態１～６５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
６７．前記末端基が、脱塩基糖部分である、実施形態６６に記載のオリゴマー化合物。
６８．以下の化学構造：
Figure 2024506351000007
 （配列番号４５）に従うオリゴマー化合物。
６９．以下の化学構造：
Figure 2024506351000008
 （配列番号４５）に従うオリゴマー化合物、またはその塩。
７０．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態６９に記載のオリゴマー化合物。
７１．以下の化学構造：
Figure 2024506351000009
 （配列番号６０９）に従うオリゴマー化合物。
７２．以下の化学構造：
Figure 2024506351000010
 （配列番号６０９）に従うオリゴマー化合物、またはその塩。
７３．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態７２に記載のオリゴマー化合物。
７４．以下の化学構造：
Figure 2024506351000011
 （配列番号７５２）に従うオリゴマー化合物。
７５．以下の化学構造：
Figure 2024506351000012
 （配列番号７５２）に従うオリゴマー化合物、またはその塩。
７６．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態７５に記載のオリゴマー化合物。
７７．以下の化学構造：
Figure 2024506351000013
 （配列番号１２０）に従うオリゴマー化合物。
７８．以下の化学構造：
Figure 2024506351000014
 （配列番号１２０）に従うオリゴマー化合物、またはその塩。
７９．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態７８に記載のオリゴマー化合物。
８０．以下の化学構造：
Figure 2024506351000015
 （配列番号１８５）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
８１．以下の化学構造：
Figure 2024506351000016
 （配列番号１８５）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
８２．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態８１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
８３．以下の化学構造：
Figure 2024506351000017
 （配列番号７５２）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
８４．以下の化学構造：
Figure 2024506351000018
 （配列番号７５２）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
８５．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態８４に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
８６．以下の化学構造：
Figure 2024506351000019
 （配列番号６０９）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
８７．以下の化学構造：
Figure 2024506351000020
 （配列番号６０９）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
８８．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態８７に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
８９．以下の化学構造：
Figure 2024506351000021
 （配列番号４５）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
９０．以下の化学構造：
Figure 2024506351000022
 （配列番号４５）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
９１．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態９０に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
９２．以下の化学構造：
Figure 2024506351000023
 （配列番号７３７）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
９３．以下の化学構造：
Figure 2024506351000024
 （配列番号７３７）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
９４．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態９３に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
９５．以下の化学構造：
Figure 2024506351000025
 （配列番号１２０）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
９６．以下の化学構造：
Figure 2024506351000026
 （配列番号１２０）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
９７．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態９６に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
９８．以下の化学構造：
Figure 2024506351000027
 （配列番号６７５）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
９９．以下の化学構造：
Figure 2024506351000028
 （配列番号６７５）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
１００．ナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態９９に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
１０１．実施形態１～７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態８０～１００に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記集団。
１０２．（Ｓｐ）配置または（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態１０１に記載のキラル濃縮集団。
１０３．各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の独立して選択される立体化学的配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態１０１に記載のキラル濃縮集団。
１０４．１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有し、残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態１０１に記載のキラル濃縮集団。
１０５．５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３つの連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、実施形態１０１に記載のキラル濃縮集団。
１０６．実施形態１～７９のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物の集団、または実施形態８０～１００に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、前記集団。
１０７．第一のオリゴマー化合物、及び第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖であって、前記第一のオリゴマー化合物が、実施形態１～５９のいずれかに記載のオリゴマー化合物である、前記オリゴマー二重鎖。
１０８．前記第二のオリゴマー化合物が、８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含む、実施形態１０７に記載のオリゴマー二重鎖。
１０９．以下を含むオリゴマー二重鎖：
１９～２９個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１７１３～２０２４のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、または少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含む、前記第一のオリゴマー化合物、及び
１５～２９個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含む、前記第二のオリゴマー化合物。
１１０．以下を含むオリゴマー二重鎖：
１９～２９個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１７１３～２０２４のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、または少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含む、前記第一のオリゴマー化合物、及び
１５～２９個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２０２５～２３３６のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、または少なくとも２１個の連続する核酸塩基を含み、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である、前記第二のオリゴマー化合物。
１１１．以下を含むオリゴマー二重鎖：
２３個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１７１３～２０２４のいずれかの核酸塩基配列からなる、前記第一のオリゴマー化合物、及び
２１個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２０２５～２３３６のいずれかの核酸塩基配列からなり、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である、前記第二のオリゴマー化合物。
１１２．前記第一のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、５’－安定化リン酸基を含む、実施形態１０７～１１１のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１１３．前記５’－安定化リン酸基が、シクロプロピルホスホネートまたはビニルホスホネートを含む、実施形態１１２に記載のオリゴマー二重鎖。
１１４．前記第一のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、グリコール核酸（ＧＮＡ）糖サロゲートを含む、実施形態１０７～１１３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１１５．前記第一のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＮＭＡ糖部分を含む、実施形態１０７～１１４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１１６．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、実施形態１０７～１１５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１１７．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が、二環式糖部分を含む、実施形態１１６に記載のオリゴマー二重鎖。
１１８．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、実施形態１１７に記載のオリゴマー二重鎖。
１１９．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が、非二環式修飾糖部分を含む、実施形態１１６に記載のオリゴマー二重鎖。
１２０．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの前記非二環式修飾糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、または２’－ＯＭｅ糖部分である、実施形態１１９に記載のオリゴマー二重鎖。
１２１．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、実施形態１０７～１２０のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１２２．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、実施形態１０７～１２１のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１２３．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、実施形態１２２に記載のオリゴマー二重鎖。
１２４．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、実施形態１０７～１２３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１２５．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択される、実施形態１０７～１２４のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１２６．前記第一の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフが、ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフが、ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す、実施形態１０７～１２５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１２７．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、実施形態１０７～１２６のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１２８．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、実施形態１２７に記載のオリゴマー二重鎖。
１２９．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、コンジュゲート基を含む、実施形態１０７～１２８のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１３０．前記コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、実施形態１２９に記載のオリゴマー二重鎖。
１３１．前記コンジュゲート基が、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドに前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で結合される、実施形態１２９または１３０に記載のオリゴマー二重鎖。
１３２．前記コンジュゲート基が、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドに前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で結合される、実施形態１２９または１３０に記載のオリゴマー二重鎖。
１３３．前記コンジュゲート基が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルを含む、実施形態１２９～１３２のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１３４．前記コンジュゲート部分が、６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、実施形態１２９～１３３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１３５．前記コンジュゲート基が、以下の構造を有する、実施形態１２９～１３２のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖：
Figure 2024506351000029
１３６．前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分を含む、実施形態１２９～１３５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１３７．前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１に対して親和性を有する、実施形態１３６に記載のオリゴマー二重鎖。
１３８．前記細胞標的化部分が、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む、実施形態１３７に記載のオリゴマー二重鎖。
１３９．前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む、実施形態１３７に記載のオリゴマー二重鎖。
１４０．前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む、実施形態１３７に記載のオリゴマー二重鎖。
１４１．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、末端基を含む、実施形態１０７～１４０のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１４２．前記末端基が、脱塩基糖部分である、実施形態１４１に記載のオリゴマー二重鎖。
１４３．前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１０７～１４２のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１４４．前記第一のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、２３個の連結したヌクレオシドからなり、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、２１個の連結したヌクレオシドからなる、実施形態１０７～１４３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
１４５．前記第一のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖モチーフ（５’から３’へ）：ｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｙｙを有し、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、糖モチーフ（５’から３’へ）：ｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆを有し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｆ」は、２’－Ｆ糖部分を表す、実施形態１４４に記載のオリゴマー二重鎖。
１４６．アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、前記アンチセンス化合物が、実施形態１～７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物または実施形態８０～１００のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドである、前記アンチセンス剤。
１４７．実施形態１０７～１４５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖である、アンチセンス剤。
１４８．実施形態１４６または１４７に記載のアンチセンス剤であって、
ｉ．ＲＮａｓｅ Ｈの活性化によりＰＬＮ核酸の量を低減することが可能なＲＮａｓｅ Ｈ剤、
ｉｉ．ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化によりＰＬＮ核酸の量を低減することが可能なＲＮＡｉ剤
である、前記アンチセンス剤。
１４９．前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分である、実施形態１４６～１４８のいずれかに記載のアンチセンス剤。
１５０．実施形態１～７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態８０～１００のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１０１～１０６のいずれかに記載の集団、実施形態１０７～１４５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、または実施形態１４６～１４９のいずれかに記載のアンチセンス剤、及び医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
１５１．前記医薬的に許容される希釈剤が、水またはリン酸緩衝生理食塩水である、実施形態１５０に記載の医薬組成物。
１５２．前記オリゴマー化合物、前記修飾オリゴヌクレオチド、前記オリゴマー二重鎖、または前記アンチセンス剤、及び水またはリン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、実施形態１５１に記載の医薬組成物。
１５３．実施形態１～７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態８０～１００のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１０１～１０６のいずれかに記載の集団、実施形態１０７～１４５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１４６～１４９のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１５０～１５２のいずれかに記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む方法。
１５４．ＰＬＮに関連する疾患の治療方法であって、治療有効量の実施形態１～７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態８０～１００のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１０１～１０６のいずれかに記載の集団、実施形態１０７～１４５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１４６～１４９のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１５０～１５２のいずれかに記載の医薬組成物を、ＰＬＮに関連する疾患を有する対象に投与し、それにより、前記ＰＬＮに関連する疾患を治療することを含む、前記方法。
１５５．前記ＰＬＮに関連する疾患が、心筋症、心不全、または不整脈である、実施形態１５４に記載の方法。
１５６．前記心筋症が、遺伝性の心筋症である、実施形態１５５に記載の方法。
１５７．前記遺伝性の心筋症が、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、またはＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の遺伝子変異に関連する、実施形態１５６に記載の方法。
１５８．前記心筋症が、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である、実施形態１５５に記載の方法。
１５９．前記ＤＣＭが、遺伝性のＤＣＭである、実施形態１５７に記載の方法。
１６０．前記遺伝性のＤＭＣが、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異に関連する、実施形態１５９に記載の方法。
１６１．前記ＤＣＭが、不整脈源性ＤＣＭである、実施形態１５８に記載の方法。
１６２．前記心不全が、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である、実施形態１５５に記載の方法。
１６３．前記不整脈が、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である、実施形態１５５に記載の方法。
１６４．実施形態１～７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態８０～１００のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１０１～１０６のいずれかに記載の集団、実施形態１０７～１４５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１４６～１４９のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１５０～１５２のいずれかに記載の医薬組成物の投与により、前記対象において、心機能、心血管死、心臓拡張、心筋線維化、低電圧ＥＣＧ、拡張期カルシウム取り込み、駆出率（ＥＦ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、左室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）、左室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）、僧帽弁血流プロファイル、左室（ＬＶ）ストレイン、左室（ＬＶ）ストレインレート、梗塞面積、心不全入院、６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）、カンザスシティ心筋症質問票スコア（ＫＣＣＱＳ）、心拍、または心拍リズムが改善される、実施形態１５５～１６３のいずれかに記載の方法。
１６５．細胞におけるＰＬＮの発現を低減する方法であって、前記細胞を、実施形態１～７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態８０～１００のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１０１～１０６のいずれかに記載の集団、実施形態１０７～１４５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１４６～１４９のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１５０～１５２のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
１６６．前記細胞が、心臓細胞である、実施形態１５７に記載の方法。
１６７．実施形態１～７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態８０～１００のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１０１～１０６のいずれかに記載の集団、実施形態１０７～１４５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１４６～１４９のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１５０～１５２のいずれかに記載の医薬組成物の、ＰＬＮに関連する疾患を治療するための使用。
１６８．実施形態１～７９のいずれかに記載のオリゴマー化合物、実施形態８０～１００のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、実施形態１０１～１０６のいずれかに記載の集団、実施形態１０７～１４５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、実施形態１４６～１４９のいずれかに記載のアンチセンス剤、または実施形態１５０～１５２のいずれかに記載の医薬組成物の、ＰＬＮに関連する疾患を治療するための薬剤の製造における使用。
１６９．前記ＰＬＮに関連する疾患が、心筋症、心不全、または不整脈である、実施形態１５９または１６０に記載の使用。
１７０．前記心筋症が、遺伝性の心筋症である、実施形態１６９に記載の使用。
１７１．前記遺伝性の心筋症が、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、またはＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の遺伝子変異に関連する、実施形態１７０に記載の使用。
１７２．前記心筋症が、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である、実施形態１６９に記載の使用。
１７３．前記ＤＣＭが、遺伝性のＤＣＭである、実施形態１７２に記載の使用。
１７４．前記遺伝性のＤＭＣが、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異に関連する、実施形態１７３に記載の使用。
１７５．前記ＤＣＭが、不整脈源性ＤＣＭである、実施形態１７２に記載の使用。
１７６．前記心不全が、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である、実施形態１６９に記載の使用。
１７７．前記不整脈が、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である、実施形態１７６に記載の使用。
特定のオリゴマー剤及びオリゴマー化合物
ある特定の実施形態では、ＰＬＮ核酸を標的とするオリゴマー剤を提供する。ある特定の実施形態では、該ＰＬＮ核酸は、各々が参照により全体として組み込まれるＲｅｆＳｅｑまたはＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００２６６７．４もしくはＮＣ＿０００００６．１２、ヌクレオシド１１８５４５００１から１１８５６５０００まで切断されているもの、に示される配列を有する。ある特定の実施形態では、該オリゴマー剤は、一本鎖オリゴマー化合物である。ある特定の実施形態では、該オリゴマー剤は、オリゴマー二重鎖である。
ある特定の実施形態では、８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＰＬＮ核酸の等長部分に少なくとも８０％相補的であり、該修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を有する。ある特定の実施形態では、該ＰＬＮ核酸は、配列番号１または２の核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基３２７８～３２９３、３２８１～３２９６、３２８２～３２９７、３２８４～３２９９、３２８６～３３０１、３２８７～３３０２、３２８８～３３０３、３３２７～３３４２、３３２９～３３４４、３３３２～３３４７、３３３３～３３４８、３３３６～３３５１、３３３７～３３５２、３３３８～３３５３、３３３９～３３５４、３３４０～３３５５、３３４１～３３５６、３３４３～３３５８、３３４５～３３６０、３３４８～３３６３、３３４９～３３６４、３３５０～３３６５、３３５１～３３６６、３３５２～３３６７、３３５３～３３６８、３３５４～３３６９、３３５５～３３７０、３３５６～３３７１、３３５７～３３７２、３３５８～３３７３、３３９５～３４１０、３３９６～３４１１、３４０５～３４２０、３４０６～３４２１、３４０８～３４２３、３４０９～３４２４、３４１０～３４２５、３４１２～３４２７、３４９６～３５１１、３４９７～３５１２、３４９８～３５１３、３４９９～３５１４、３５９８～３６１３、３６１２～３６２７、３６１４～３６２９、３６１５～３６３０、３６１６～３６３１、３６１７～３６３２、３６１８～３６３３、３６１９～３６３４、３６２０～３６３５、３６２２～３６３７、３７０３～３７１８、３７０４～３７１９、３７１５～３７３０、３７１６～３７３１、３７２３～３７３８、３７２４～３７３９、３７９９～３８１４、３８０１～３８１６、３８０２～３８１７、３８０３～３８１８、３８０４～３８１９、３８０５～３８２０、３８０６～３８２１、３８０７～３８２２、３８０８～３８２３、３８０９～３８２４、３８１１～３８２６、３８１４～３８２９、３８１５～３８３０、３８１６～３８３１、３８１７～３８３２、３８２１～３８３６、３８２３～３８３８、３８３０～３８４５、３８３１～３８４６、３８４８～３８６３、３８４９～３８６４、３８５０～３８６５、３８５１～３８６６、３８６１～３８７６、３８６３～３８７８、３８６４～３８７９、３８６９～３８８４、３８７１～３８８６、３９７６～３９９１、３９７７～３９９２、３９７８～３９９３、３９８０～３９９５、３９８１～３９９６、４１１６～４１３１、４１５９～４１７４、４２０４～４２１９、４２０７～４２２２、４２０８～４２２３、４２０９～４２２４、４２１０～４２２５、４２１１～４２２６、４２１２～４２２７、４２１４～４２２９、４２２１～４２３６、４２３１～４２４６、４２３２～４２４７、４２３３～４２４８、４２３４～４２４９、４２３５～４２５０、４２３６～４２５１、４２３８～４２５３、４２５２～４２６７、４２５３～４２６８、４２６６～４２８１、４３４８～４３６３、４３４９～４３６４、４３５０～４３６５、４３６７～４３８２、４３７３～４３８８、４３７４～４３８９、４３７５～４３９０、４５１０～４５２５、４５１１～４５２６、４５１３～４５２８、４５１５～４５３０、４５１６～４５３１、４５１７～４５３２、４５１８～４５３３、４５１９～４５３４、４５３０～４５４５、４５３７～４５５２、４５３９～４５５４、４５４０～４５５５、４５４１～４５５６、４５４２～４５５７、４５４３～４５５８、４５４４～４５５９、４５４５～４５６０、４５６２～４５７７、４６１４～４６２９、４６１７～４６３２、４６１９～４６３４、４６２０～４６３５、４６２１～４６３６、４６２２～４６３７、４６２３～４６３８、４６２４～４６３９、４６３８～４６５３、４６４０～４６５５、４６４１～４６５６、４６４２～４６５７、４６４３～４６５８、４６６５～４６８０、４６７２～４６８７、４６９３～４７０８、４６９４～４７０９、４６９５～４７１０、４６９６～４７１１、４６９７～４７１２、４７５０～４７６５、４７５１～４７６６、４７５２～４７６７、４７５３～４７６８、４７７４～４７８９、４８０２～４８１７、４８０４～４８１９、４８０５～４８２０、４８０６～４８２１、４８０７～４８２２、４８２３～４８３８、４８２５～４８４０、４８２６～４８４１、４８２８～４８４３、４８６０～４８７５、４８６２～４８７７、４８６９～４８８４、４８７２～４８８７、４８７４～４８８９、４８７８～４８９３、４８８１～４８９６、４８８３～４８９８、４８８４～４８９９、４９４２～４９５７、４９４３～４９５８、４９４５～４９６０、４９４６～４９６１、４９５７～４９７２、４９５８～４９７３、４９６０～４９７５、４９６１～４９７６、４９６４～４９７９、４９６５～４９８０、４９６６～４９８１、４９６８～４９８３、４９６９～４９８４、４９７１～４９８６、４９７２～４９８７、４９７４～４９８９、４９８４～４９９９、４９８５～５０００、４９８７～５００２、４９８８～５００３、５０２４～５０３９、５１２７～５１４２、５１３３～５１４８、５１３４～５１４９、５１５８～５１７３、５１５９～５１７４、５１６０～５１７５、５１６３～５１７８、５２９４～５３０９、５３４１～５３５６、５３５９～５３７４、５３９４～５４０９、５３９９～５４１４、５４００～５４１５、５４０１～５４１６、５４０２～５４１７、５４０４～５４１９、５４１１～５４２６、５４１３～５４２８、５４１４～５４２９、５４１５～５４３０、５４１６～５４３１、５４１７～５４３２、５４１８～５４３３、５４１９～５４３４、５４２１～５４３６、５４２７～５４４２、５４２８～５４４３、５４８９～５５０４、５４９４～５５０９、５４９５～５５１０、５４９７～５５１２、５４９８～５５１３、５４９８～５５１５、５４９８～５５１７、５４９９～５５１４、５４９９～５５１５、５４９９～５５１６、５４９９～５５１８、５５００～５５１５、５５００～５５１６、５５００～５５１７、５５０１～５５１６、５５０１～５５１４、５５０１～５５１７、５５０２～５５１７、５５０２～５５１５、５５０３～５５１８、５５０４～５５１９、５５０５～５５２０、５５０６～５５２１、５５１１～５５２６、５５３２～５５４７、５５３３～５５４８、５５３４～５５４９、５５４７～５５６２、５５５７～５５７２、５５５８～５５７３、５５５９～５５７４、５５６０～５５７５、５５６２～５５７７、５５６３～５５７８、５５６５～５５８０、５５９９～５６１４、５６７３～５６８８、５６７４～５６８９、５６７５～５６９０、５６７６～５６９１、５６７７～５６９２、５６７８～５６９３、５６７９～５６９４、５６９４～５７０９、５６９５～５７１０、５６９６～５７１１、５６９７～５７１２、５６９８～５７１３、５７７４～５７８９、５８２７～５８４２、５８４５～５８６０、５８４７～５８６２、５８４８～５８６３、５８５０～５８６５、５８５１～５８６６、５８５５～５８７０、５８５９～５８７４、５９２４～５９３９、５９２５～５９４０、５９２６～５９４１、５９２７～５９４２、５９２９～５９４４、５９３０～５９４５、５９３１～５９４６、５９３２～５９４７、６００８～６０２３、６００９～６０２４、６０３９～６０５４、６０５３～６０６８、６０５４～６０６９、６０５５～６０７０、６０５９～６０７４、６０６６～６０８１、６０６９～６０８４、６０７０～６０８５、６０７６～６０９１、６０９２～６１０７、６０９８～６１１３、６１１２～６１２７、６１１４～６１２９、６１１７～６１３２、６１１８～６１３３、６１１９～６１３４、６１２４～６１３９、６１２５～６１４０、６１２６～６１４１、６１４７～６１６２、６１５４～６１６９、６１５５～６１７０、６１５６～６１７１、６１５７～６１７２、６１７６～６１９１、６１７７～６１９２、６１８５～６２００、６１８６～６２０１、６１８７～６２０２、６１８８～６２０３、６２０２～６２１７、６２０９～６２２４、６２４３～６２５８、６２４９～６２６４、６２６７～６２８２、６２６８～６２８３、６２７４～６２８９、６２７５～６２９０、６２９１～６３０６、６３３８～６３５３、６３５２～６３６７、６３５３～６３６８、６３５４～６３６９、６３６５～６３８０、６３６６～６３８１、６３６８～６３８３、６３６９～６３８４、６４０３～６４１８、６４０５～６４２０、６４０６～６４２１、６４０７～６４２２、６４０８～６４２３、６４０９～６４２４、６４１０～６４２５、６４１１～６４２６、６４１３～６４２８、６４６８～６４８３、６４７１～６４８６、６５０２～６５１７、６５４６～６５６１、６５５４～６５６９、６５５５～６５７０、６５５６～６５７１、６５５７～６５７２、６５６９～６５８４、６５７４～６５８９、６５７５～６５９０、６５７６～６５９１、６５７７～６５９２、６５７８～６５９３、６５７９～６５９４、６６４４～６６５９、６６４６～６６６１、６６４７～６６６２、６６６４～６６７９、６６６５～６６８０、６６６６～６６８１、６６６７～６６８２、６６７６～６６９１、６６７７～６６９２、６７４６～６７６１、６８０４～６８１９、６８０６～６８２１、６８２５～６８４０、６８２６～６８４１、６８２７～６８４２、６８２８～６８４３、６８３１～６８４６、６８３３～６８４８、６８３４～６８４９、６８７５～６８９０、６８７７～６８９２、６８７９～６８９４、６８８０～６８９５、６８８１～６８９６、６８９３～６９０８、６８９６～６９１１、６８９８～６９１３、６８９９～６９１４、６９００～６９１５、６９０１～６９１６、６９０３～６９１８、６９０４～６９１９、６９０６～６９２１、６９０７～６９２２、６９０８～６９２３、６９２０～６９３５、６９２１～６９３６、６９２２～６９３７、６９２３～６９３８、６９２７～６９４２、６９２８～６９４３、６９３０～６９４５、６９３７～６９５２、６９３９～６９５４、６９４０～６９５５、６９４１～６９５６、６９４２～６９５７、６９４３～６９５８、６９４４～６９５９、６９４５～６９６０、６９４７～６９６２、６９６５～６９８０、６９６６～６９８１、６９６７～６９８２、６９６８～６９８３、６９７２～６９８７、６９７５～６９９０、７０２９～７０４４、７０４２～７０５７、７０４７～７０６２、７０５０～７０６５、７０７３～７０８８、７０８２～７０９７、７０８３～７０９８、７１０２～７１１７、７１０６～７１２１、７１０７～７１２２、７１０８～７１２３、７１２０～７１３５、７１２２～７１３７、７１２３～７１３８、７１２４～７１３９、７１２５～７１４０、７１２６～７１４１、７１２８～７１４３、７１２９～７１４４、７１３０～７１４５、７１３１～７１４６、７２７９～７２９４、７２８０～７２９５、７２８２～７２９７、７２８３～７２９８、７２８４～７２９９、７２８５～７３００、７２８６～７３０１、７２８７～７３０２、７３２０～７３３５、７３４１～７３５６、７３４２～７３５７、７３４４～７３５９、７３５３～７３６８、７３５４～７３６９、７３５６～７３７１、７３５７～７３７２、７３５８～７３７３、７３５９～７３７４、７３６０～７３７５、７３６１～７３７６、７３６２～７３７７、７３７７～７３９２、７３７８～７３９３、７３９２～７４０７、７３９３～７４０８、７４１１～７４２６、７４２５～７４４０、７４３６～７４５１、７４５７～７４７２、７４５８～７４７３、７４５９～７４７４、７４６０～７４７５、７４６１～７４７６、７４６３～７４７８、７４６４～７４７９、７４７０～７４８５、７５１６～７５３１、７５１８～７５３３、７５１９～７５３４、７５２０～７５３５、７５２１～７５３６、７５２２～７５３７、７５４６～７５６１、
７５４８～７５６３、７５５３～７５６８、７５５４～７５６９、７５５５～７５７０、７５５６～７５７１、７５５８～７５７３、７５６０～７５７５、７５６１～７５７６、７５６２～７５７７、７５６３～７５７８、７５６４～７５７９、７５６５～７５８０、７５６６～７５８１、７５６８～７５８３、７５８７～７６０２、７５８８～７６０３、７５８９～７６０４、７５９５～７６１０、７６３８～７６５３、７６７９～７６９４、７７２６～７７４１、７７７９～７７９４、７７９７～７８１２、７７９９～７８１４、７８０６～７８２１、７８５７～７８７２、７８５９～７８７４、７８６０～７８７５、７８６１～７８７６、７８６２～７８７７、７８６３～７８７８、７８６４～７８７９、７８６５～７８８０、７８６７～７８８２、７８７６～７８９１、７８７８～７８９３、７８８８～７９０３、７８８９～７９０４、７８９３～７９０８、７９０８～７９２３、７９２９～７９４４、７９６５～７９８０、７９６７～７９８２、７９６８～７９８３、８０４７～８０６２、８０５８～８０７３、８０６１～８０７６、８０８９～８１０４、８０９０～８１０５、８１６３～８１７８、８１８２～８１９７、８１９４～８２０９、８１９５～８２１０、８１９６～８２１１、８１９７～８２１２、８２８４～８２９９、８２８５～８３００、８２８６～８３０１、８２８７～８３０２、８２８８～８３０３、８３２６～８３４１、８３３６～８３５１、８３５２～８３６７、８３５３～８３６８、８３６８～８３８３、８３９３～８４０８、８４１２～８４２７、８４１３～８４２８、８４１５～８４３０、８４１８～８４３３、８４２７～８４４２、８４４７～８４６２、８４９３～８５０８、８４９４～８５０９、８４９５～８５１０、８４９６～８５１１、８４９８～８５１３、８５４２～８５５７、８５７３～８５８８、８６２１～８６３６、８６２７～８６４２、８６２８～８６４３、８６３８～８６５３、８６３９～８６５４、８６４１～８６５６、８６５３～８６６８、８６５５～８６７０、８７０３～８７１８、８７０８～８７２３、８７３２～８７４７、８７３３～８７４８、８７３９～８７５４、８７７４～８７８９、８７７６～８７９１、８７７７～８７９２、８８１８～８８３３、８８２３～８８３８、８８２４～８８３９、８８２６～８８４１、８８２７～８８４２、８８５０～８８６５、８８５５～８８７０、８９４２～８９５７、８９４３～８９５８、８９４４～８９５９、８９５５～８９７０、８９６１～８９７６、８９６２～８９７７、８９６３～８９７８、８９６４～８９７９、９３７７～９３９２、９４４３～９４５８、９４７４～９４８９、９５２３～９５３８、９５２４～９５３９、９５２５～９５４０、９５２６～９５４１、９５２８～９５４３、９５３６～９５５１、９５３７～９５５２、９５３８～９５５３、９５４０～９５５５、９５４１～９５５６、９５４５～９５６０、９５４９～９５６４、９５５０～９５６５、９５８７～９６０２、９６３０～９６４５、９６４１～９６５６、９６４２～９６５７、９６４６～９６６１、９６４７～９６６２、９６４８～９６６３、９６４９～９６６４、９６５１～９６６６、９６６０～９６７５、９６６８～９６８３、９６６９～９６８４、９６７２～９６８７、９６９７～９７１２、９７０２～９７１７、９７０３～９７１８、９７０６～９７２１、９７０７～９７２２、９７０８～９７２３、９７０９～９７２４、９７１０～９７２５、９７１１～９７２６、９７２０～９７３５、９７２７～９７４２、９７５２～９７６７、９７５６～９７７１、９７８８～９８０３、９９３４～９９４９、９９３６～９９５１、９９３７～９９５２、９９３８～９９５３、９９３９～９９５４、９９４０～９９５５、１００１９～１００３４、１００５４～１００６９、１００６２～１００７７、１００８１～１００９６、１０１０６～１０１２１、１０１１７～１０１３２、１０４４３～１０４５８、１０４４４～１０４５９、１０４４５～１０４６０、１０４８０～１０４９５、１０４８１～１０４９６、１０４８６～１０５０１、１０４８９～１０５０４、１０４９０～１０５０５、１０４９１～１０５０６、１０５３２～１０５４７、１０６２３～１０６３８、１０６３８～１０６５３、１０６４５～１０６６０、１０７１８～１０７３３、１０７１９～１０７３４、１０７２０～１０７３５、１０７２１～１０７３６、１０７２２～１０７３７、１０７２３～１０７３８、１０７２４～１０７３９、１０７４７～１０７６２、１０７７０～１０７８５、１１０６６～１１０８１、１１０６８～１１０８３、１１１０４～１１１１９、１１１１１～１１１２６、１１１１２～１１１２７、１１１１５～１１１３０、１１１１６～１１１３１、１１１１８～１１１３３、１１１３０～１１１４５、１１１４４～１１１５９、１１２２４～１１２３９、１１２２５～１１２４０、１１２３７～１１２５２、１１２５８～１１２７３、１１２５９～１１２７４、１１３０２～１１３１７、１１３５３～１１３６８、１１３５６～１１３７１、１１３６８～１１３８３、１１３６９～１１３８４、１１４０９～１１４２４、１１４１０～１１４２５、１１４１１～１１４２６、１１４１２～１１４２７、１１４１３～１１４２８、１１４１４～１１４２９、１１４１５～１１４３０、１１４１７～１１４３２、１１４５７～１１４７２、１１４５８～１１４７３、１１４６７～１１４８２、１１４７４～１１４８９、１１４７５～１１４９０、１１５０９～１１５２４、１１５１０～１１５２５、１１５１１～１１５２６、１１５２４～１１５３９、１１５２５～１１５４０、１１５２６～１１５４１、１１５２７～１１５４２、１１５２９～１１５４４、１１５３０～１１５４５、１１６２２～１１６３７、１１６３１～１１６４６、１１６３２～１１６４７、１１６３３～１１６４８、１１６３４～１１６４９、１１６３５～１１６５０、１１６３６～１１６５１、１１６３９～１１６５４、１１６７０～１１６８５、１１６７８～１１６９３、１１６７９～１１６９４、１１６８０～１１６９５、１１６８１～１１６９６、１１６８２～１１６９７、１１６８４～１１６９９、１１６８５～１１７００、１１７２６～１１７４１、１１７２７～１１７４２、１１７４０～１１７５５、１１７４１～１１７５６、１１７４２～１１７５７、１１７４３～１１７５８、１１７９９～１１８１４、１１８３２～１１８４７、１１８３３～１１８４８、１１８５４～１１８６９、１１８５５～１１８７０、１１８５６～１１８７１、１１８５７～１１８７２、１１８５８～１１８７３、１１８５９～１１８７４、１１９００～１１９１５、１１９３１～１１９４６、１１９５６～１１９７１、１１９８８～１２００３、１１９８９～１２００４、１１９９０～１２００５、１１９９１～１２００６、１１９９２～１２００７、１１９９３～１２００８、１１９９４～１２００９、１１９９５～１２０１０、１１９９７～１２０１２、１１９９８～１２０１３、１１９９９～１２０１４、１２０００～１２０１５、１２０１５～１２０３０、１２０１６～１２０３１、１２０１７～１２０３２、１２０２７～１２０４２、１２０３２～１２０４７、１２０４０～１２０５５、１２０４１～１２０５６、１２０４２～１２０５７、１２０７６～１２０９１、１２０８０～１２０９５、１２０８１～１２０９６、１２０８２～１２０９７、１２０８４～１２０９９、１２０８５～１２１００、１２０８６～１２１０１、１２０８７～１２１０２、１２０８８～１２１０３、１２０８９～１２１０４、１２０９０～１２１０５、１２０９２～１２１０７、１２１９４～１２２０９、１２１９５～１２２１０、１２２３８～１２２５３、１２２３９～１２２５４、１２２４１～１２２５６、１２２４２～１２２５７、１２２４３～１２２５８、１２２４６～１２２６１、１２２８２～１２２９７、１２２８３～１２２９８、１２２８５～１２３００、１２２８６～１２３０１、１２２８７～１２３０２、１２２８８～１２３０３、１２３０７～１２３２２、１２３０８～１２３２３、１２３１０～１２３２５、１２３１２～１２３２７、１２３１５～１２３３０、１２３４８～１２３６３、１２３５５～１２３７０、１２３５６～１２３７１、１２３５７～１２３７２、１２３６８～１２３８３、１２３８８～１２４０３、１２３８９～１２４０４、１２３９０～１２４０５、１２３９１～１２４０６、１２３９２～１２４０７、１２４７０～１２４８５、１２４７１～１２４８６、１２４７２～１２４８７、１２４７３～１２４８８、１２４７４～１２４８９、１２４９８～１２５１３、１２５２９～１２５４４、１２５３０～１２５４５、１２５４６～１２５６１、１２５４８～１２５６３、１２５５０～１２５６５、１２５５１～１２５６６、１２５８５～１２６００、１２７２１～１２７３６、１２７２２～１２７３７、１２７２３～１２７３８、１２７２４～１２７３９、１２７２７～１２７４２、１２７３２～１２７４７、１２７３３～１２７４８、１２７３４～１２７４９、１２７３５～１２７５０、１２７６０～１２７７５、１２８１２～１２８２７、１２８１３～１２８２８、１２８１７～１２８３２、１２８１８～１２８３３、１２９１２～１２９２７、１２９１５～１２９３０、１２９２９～１２９４４、１２９４３～１２９５８、１２９４６～１２９６１、１３２４３～１３２５８、１３３２７～１３３４２、１３４０９～１３４２４、１３４３１～１３４４６、１３４３８～１３４５３、１３４６０～１３４７５、１３４６１～１３４７６、１３４８４～１３４９９、１３４８５～１３５００、１３４８６～１３５０１、１３４８９～１３５０４、１３４９０～１３５０５、１３４９１～１３５０６、１３４９２～１３５０７、１３４９３～１３５０８、１３５２５～１３５４０、１３５２８～１３５４３、１３５２９～１３５４４、１３５３０～１３５４５、１３７１７～１３７３２、１３７３６～１３７５１、１３７７０～１３７８５、１３７７６～１３７９１、１３７７７～１３７９２、１３７８６～１３８０１、１３８１４～１３８２９、１３８１６～１３８３１、１３８１８～１３８３３、１３８１９～１３８３４、１３８２０～１３８３５、１３８２１～１３８３６、１３８２２～１３８３７、１３８２３～１３８３８、１３８３５～１３８５０、１３８３６～１３８５１、１３８３７～１３８５２、１３８３８～１３８５３、１３８３９～１３８５４、１３８４３～１３８５８、１３８７０～１３８８５、１３８７２～１３８８７、１３８７５～１３８９０、１３８７６～１３８９１、１３８７７～１３８９２、１３８７８～１３８９３、１３８７９～１３８９４、１３８８０～１３８９５、１３８８１～１３８９６、１３８８２～１３８９７、１３８８３～１３８９８、１３８８５～１３９００、１３９０４～１３９１９、１３９０５～１３９２０、１３９０６～１３９２１、１３９０７～１３９２２、１３９０８～１３９２３、１３９１０～１３９２５、１３９１２～１３９２７、１３９１８～１３９３３、１３９２４～１３９３９、１３９２６～１３９４１、１３９２７～１３９４２、１３９３０～１３９４５、１３９３４～１３９４９、１３９３５～１３９５０、１３９３６～１３９５１、１３９３７～１３９５２、１３９３８～１３９５３、１３９３９～１３９５４、１３９４０～１３９５５、１３９４１～１３９５６、１３９４２～１３９５７、１３９４３～１３９５８、１３９４４～１３９５９、１３９４５～１３９６０、１３９４６～１３９６１、１３９５２～１３９６７、１３９５３～１３９６８、１３９５４～１３９６９、１３９５５～１３９７０、１３９５６～１３９７１、１３９５７～１３９７２、１３９５８～１３９７３、１３９５９～１３９７４、１３９６０～１３９７５、１３９６１～１３９７６、１３９６２～１３９７７、１３９６３～１３９７８、１３９６４～１３９７９、１３９６５～１３９８０、１３９６６～１３９８１、１３９６７～１３９８２、１３９６８～１３９８３、１３９６９～１３９８４、１３９７０～１３９８５、１３９７３～１３９８８、１３９７６～１３９９１、
１４０００～１４０１５、１４００３～１４０１８、１４０２８～１４０４３、１４０３０～１４０４５、１４０３２～１４０４７、１４０３５～１４０５０、１４０３６～１４０５１、１４０３８～１４０５３、１４０３９～１４０５４、１４０４０～１４０５５、１４０４１～１４０５６、１４０４５～１４０６０、１４０４７～１４０６２、１４０４８～１４０６３、１４０４９～１４０６４、１４０５０～１４０６５、１４０５１～１４０６６、１４０５３～１４０６８、１４０５４～１４０６９、１４０５５～１４０７０、１４０５６～１４０７１、１４０５９～１４０７４、１４０６０～１４０７５、１４０６１～１４０７６、１４０６２～１４０７７、１４０６３～１４０７８、１４０６４～１４０７９、１４０６５～１４０８０、１４０６６～１４０８１、１４０７８～１４０９３、１４０８１～１４０９６、１４０８２～１４０９７、１４０８４～１４０９９、１４０８５～１４１００、１４０８６～１４１０１、１４０８７～１４１０２、１４０８８～１４１０３、１４０８９～１４１０４、１４０９０～１４１０５、１４０９１～１４１０６、１４０９２～１４１０７、１４０９３～１４１０８、１４０９５～１４１１０、１４０９６～１４１１１、１４０９７～１４１１２、１４０９８～１４１１３、１４０９９～１４１１４、１４１００～１４１１５、１４１０２～１４１１７、１４１０５～１４１２０、１４１１０～１４１２５、１４１１１～１４１２６、１４１１２～１４１２７、１４１１３～１４１２８、１４１１５～１４１３０、１４１１７～１４１３２、１４１１９～１４１３４、１４１３０～１４１４５、１４１６３～１４１７８、１４１６５～１４１８０、１４１６６～１４１８１、１４１６７～１４１８２、１４１６９～１４１８４、１４１７０～１４１８５、１４１７４～１４１８９、１４１８０～１４１９５、１４１８１～１４１９６、１４２０３～１４２１８、１４２０７～１４２２２、１４２０９～１４２２４、１４２１２～１４２２７、１４２１７～１４２３２、１４２２０～１４２３５、１４２２２～１４２３７、１４２２３～１４２３８、１４２２４～１４２３９、１４２２５～１４２４０、１４２３２～１４２４７、１４２３３～１４２４８、１４２３５～１４２５０、１４２４２～１４２５７、１４２４４～１４２５９、１４２４７～１４２６２、１４２４８～１４２６３、１４２４９～１４２６４、１４２５０～１４２６５、１４２５１～１４２６６、１４２５２～１４２６７、１４２５３～１４２６８、１４２５４～１４２６９、１４２５５～１４２７０、１４２５６～１４２７１、１４２５７～１４２７２、１４３１６～１４３３１、１４３１７～１４３３２、１４３１８～１４３３３、１４３１９～１４３３４、１４３２１～１４３３６、１４３２４～１４３３９、１４３２７～１４３４２、１４３３７～１４３５２、１４３３８～１４３５３、１４３３９～１４３５４、１４３４０～１４３５５、１４３４１～１４３５６、１４３４２～１４３５７、１４３４３～１４３５８、１４３４４～１４３５９、１４３４５～１４３６０、１４３４６～１４３６１、１４３４７～１４３６２、１４３９８～１４４１３、１４４００～１４４１５、１４４０１～１４４１６、１４４０３～１４４１８、１４４０４～１４４１９、１４４０５～１４４２０、１４４０６～１４４２１、１４４０８～１４４２３、１４４０９～１４４２４、１４４１０～１４４２５、１４４１２～１４４２７、１４４４３～１４４５８、１４４７９～１４４９４、１４４８０～１４４９５、１４４８２～１４４９７、１４５０４～１４５１９、１４５０７～１４５２２、１４５０８～１４５２３、１４５０９～１４５２４、１４５１０～１４５２５、１４５１１～１４５２６、１４５１２～１４５２７、１４５１３～１４５２８、１４５１４～１４５２９、１４５１５～１４５３０、１４５１５～１４５３２、１４５１５～１４５３４、１４５１６～１４５３１、１４５１６～１４５３２、１４５１６～１４５３３、１４５１７～１４５３２、１４５１７～１４５３３、１４５１８～１４５３１、１４５１９～１４５３４、１４５２０～１４５３５、１４５２２～１４５３７、１４５３４～１４５４９、１４５３５～１４５５０、１４５５３～１４５６８、１４５６９～１４５８４、１４５７０～１４５８５、１４５７１～１４５８６、１４５７３～１４５８８、１４６０１～１４６１６、１４６０２～１４６１７、１４６０３～１４６１８、１４６０５～１４６２０、１４６０６～１４６２１、１４６０７～１４６２２、１４６０８～１４６２３、１４６０９～１４６２４、１４６１０～１４６２５、１４６１１～１４６２６、１４６１２～１４６２７、１４６１３～１４６２８、１４６１４～１４６２９、１４６１５～１４６３０、１４６１６～１４６３１、１４６５５～１４６７０、１４６５６～１４６７１、１４６５８～１４６７３、１４６５９～１４６７４、１４６８１～１４６９６、１４６８３～１４６９８、１４６８４～１４６９９、１４６８４～１４７０１、１４６８４～１４７０３、１４６８５～１４７００、１４６８５～１４７０１、１４６８５～１４７０２、１４６８６～１４７０１、１４６８６～１４７０２、１４６８７～１４７０２、１４６８７～１４７００、１４６８８～１４７０３、１４６８９～１４７０４、１４６９１～１４７０６、１４６９２～１４７０７、１４６９６～１４７１１、１４７０３～１４７１８、１４７０４～１４７１９、１４７０５～１４７２０、１４７０６～１４７２１、１４７０７～１４７２２、１４７０８～１４７２３、１４７０９～１４７２４、１４７１０～１４７２５、１４７１１～１４７２６、１４７１２～１４７２７、１４７１３～１４７２８、１４７１４～１４７２９、１４７５９～１４７７４、１４７６０～１４７７５、１４７６１～１４７７６、１４７６２～１４７７７、１４７６３～１４７７８、１４７６４～１４７７９、１４７６５～１４７８０、１４７６６～１４７８１、１４７６７～１４７８２、１４７６８～１４７８３、１４７６９～１４７８４、１４７７０～１４７８５、１４７７１～１４７８６、１４７７２～１４７８７、１４７７３～１４７８８、１４７７４～１４７８９、１４７７５～１４７９０、１４７７６～１４７９１、１４７７９～１４７９４、１４７８７～１４８０２、１４７９２～１４８０７、１４７９３～１４８０８、１４７９４～１４８０９、１４７９７～１４８１２、１４７９８～１４８１３、１４８００～１４８１５、１４８１８～１４８３３、１４８２２～１４８３７、１４８２３～１４８３８、１４８２４～１４８３９、１４８２５～１４８４０、１４８２６～１４８４１、１４８２７～１４８４２、１４８２８～１４８４３、１４８２９～１４８４４、１４８３０～１４８４５、１４８３１～１４８４６、１４８３２～１４８４７、１４８３３～１４８４８、１４８３４～１４８４９、１４８３５～１４８５０、１４８４１～１４８５６、１４８４２～１４８５７、１４８４３～１４８５８、１４８４４～１４８５９、１４８４５～１４８６０、１４８４６～１４８６１、１４８４７～１４８６２、１４８４８～１４８６３、１４８４９～１４８６４、１４８５０～１４８６５、１４８５１～１４８６６、１４８５２～１４８６７、１４８５３～１４８６８、１４８５５～１４８７０、１４８５６～１４８７１、１４８５７～１４８７２、１４８５８～１４８７３、１４８５９～１４８７４、１４８６１～１４８７６、１４８６２～１４８７７、１４８６３～１４８７８、１４８６４～１４８７９、１４８６６～１４８８１、１４８７７～１４８９２、１４８７８～１４８９３、１４８８０～１４８９５、１４８８１～１４８９６、１４８８９～１４９０４、１４８９８～１４９１３、１４８９９～１４９１４、１４９０１～１４９１６、１４９０３～１４９１８、１４９０４～１４９１９、１４９０５～１４９２０、１４９０６～１４９２１、１４９１３～１４９２８、１４９１５～１４９３０、１４９１６～１４９３１、１４９１７～１４９３２、１４９１８～１４９３３、１４９１９～１４９３４、１４９２１～１４９３６、１４９２２～１４９３７、１４９２３～１４９３８、１４９２４～１４９３９、１４９２５～１４９４０、１４９２６～１４９４１、１４９２７～１４９４２、１４９２８～１４９４３、１４９２９～１４９４４、１４９３０～１４９４５、１４９３１～１４９４６、１４９３２～１４９４７、１４９３３～１４９４８、１４９３４～１４９４９、１４９３５～１４９５０、１４９３６～１４９５１、１４９３７～１４９５２、１４９３８～１４９５３、１４９３８～１４９５５、１４９３８～１４９５７、１４９３９～１４９５４、１４９３９～１４９５５、１４９３９～１４９５６、１４９３９～１４９５８、１４９４０～１４９５５、１４９４０～１４９５６、１４９４０～１４９５７、１４９４０～１４９５９、１４９４１～１４９５６、１４９４１～１４９５４、１４９４１～１４９５７、１４９４１～１４９５８、１４９４１～１４９６０、１４９４２～１４９５７、１４９４２～１４９５５、１４９４２～１４９５８、１４９４２～１４９５９、１４９４２～１４９６１、１４９４３～１４９５８、１４９４３～１４９５６、１４９４３～１４９５９、１４９４３～１４９６０、１４９４３～１４９６２、１４９４４～１４９５９、１４９４４～１４９５７、１４９４４～１４９６０、１４９４４～１４９６１、１４９４５～１４９６０、１４９４５～１４９５８、１４９４５～１４９６１、１４９４６～１４９６１、１４９４６～１４９５９、１４９４８～１４９６３、１４９５６～１４９７１、１４９５７～１４９７２、１４９５８～１４９７３、１４９５９～１４９７４、１４９６０～１４９７５、１４９６１～１４９７６、１４９６２～１４９７７、１４９６３～１４９７８、１４９６４～１４９７９、１４９６５～１４９８０、１４９６６～１４９８１、１４９６８～１４９８３、１４９６９～１４９８４、１４９７０～１４９８５、１４９８７～１５００２、１４９９２～１５００７、１４９９３～１５００８、１４９９４～１５００９、１４９９５～１５０１０、１４９９６～１５０１１、１５００３～１５０１８、１５００５～１５０２０、１５００６～１５０２１、１５００７～１５０２２、１５００８～１５０２３、１５００９～１５０２４、１５０１０～１５０２５、１５０１１～１５０２６、１５０１２～１５０２７、１５０１３～１５０２８、１５０１４～１５０２９、１５０１５～１５０３０、１５０１６～１５０３１、１５０１７～１５０３２、１５０１９～１５０３４、１５１４２～１５１５７、１５１４３～１５１５８、１５１５０～１５１６５、１５１５１～１５１６６、１５１５２～１５１６７、１５１５３～１５１６８、１５１５４～１５１６９、１５１５５～１５１７０、１５１５６～１５１７１、１５１５７～１５１７２、１５１５８～１５１７３、１５１５９～１５１７４、１５１６０～１５１７５、１５１６１～１５１７６、１５１６２～１５１７７、１５１６３～１５１７８、１５１６４～１５１７９、１５１８２～１５１９７、１５１８４～１５１９９、１５１８５～１５２００、１５１８６～１５２０１、１５１９５～１５２１０、１５１９７～１５２１２、１５１９８～１５２１３、１５１９９～１５２１４、１５２００～１５２１５、１５２０１～１５２１６、１５２０２～１５２１７、１５２０３～１５２１８、１５２０４～１５２１９、１５２０５～１５２２０、１５２０６～１５２２１、１５２０７～１５２２２、１５２０８～１５２２３、１５２０９～１５２２４、１５２１０～１５２２５、１５２１１～１５２２６、１５２１４～１５２２９、１５２１５～１５２３０、１５２１６～１５２３１、１５２１７～１５２３２、１５２１８～１５２３３、１５２１９～１５２３４、１５２２０～１５２３５、１５２２１～１５２３６、１５２２２～１５２３７、１５２２２～１５２３９、１５２２２～１５２４１、１５２２３～１５２３８、１５２２３～１５２３９、１５２２３～１５２４０、１５２２４～１５２３９、１５２２４～１５２４０、１５２２５～１５２４０、
１５２２５～１５２３８、１５２２７～１５２４２、１５２２８～１５２４３、１５２２９～１５２４４、１５２３０～１５２４５、１５２３１～１５２４６、１５２３２～１５２４７、１５２３３～１５２４８、１５２３４～１５２４９、１５２３５～１５２５０、１５２３６～１５２５１、１５２３７～１５２５２、１５２３８～１５２５３、１５２３９～１５２５４、１５２４７～１５２６２、１５２４８～１５２６３、１５２４９～１５２６４、１５２５０～１５２６５、１５２５１～１５２６６、１５２５２～１５２６７、１５２５３～１５２６８、１５２５４～１５２６９、１５２５５～１５２７０、１５２５６～１５２７１、１５２５７～１５２７２、１５２５８～１５２７３、１５２５９～１５２７４、１５２６０～１５２７５、１５２６１～１５２７６、１５２９３～１５３０８、１５２９９～１５３１４、１５３０１～１５３１６、１５３０２～１５３１７、１５３０３～１５３１８、１５３０４～１５３１９、１５３０５～１５３２０、１５３２０～１５３３５、１５３２１～１５３３６、１５３２３～１５３３８、１５４１１～１５４２６、１５４１４～１５４２９、１５４１５～１５４３０、１５４１６～１５４３１、１５４１７～１５４３２、１５４９６～１５５１１、１５５０１～１５５１６、１５５０４～１５５１９、１５５０５～１５５２０、１５５０６～１５５２１、１５５０７～１５５２２、１５５０８～１５５２３、１５５０９～１５５２４、１５５１０～１５５２５、１５５１１～１５５２６、１５５１２～１５５２７、１５５１３～１５５２８、１５５１５～１５５３０、１５５５６～１５５７１、１５５５８～１５５７３、１５５５９～１５５７４、１５５６０～１５５７５、１５５６２～１５５７７、１５５６９～１５５８４、１５５７１～１５５８６、１５５７４～１５５８９、１５５９３～１５６０８、１５５９４～１５６０９、１５５９５～１５６１０、１５５９６～１５６１１、１５５９８～１５６１３、１５５９９～１５６１４、１５６００～１５６１５、１５６０１～１５６１６、１５６０２～１５６１７、１５６０３～１５６１８、１５６０４～１５６１９、１５６０５～１５６２０、１５６２７～１５６４２、１５６２９～１５６４４、１５６３０～１５６４５、１５６３１～１５６４６、１５６３２～１５６４７、１５６３３～１５６４８、１５６３５～１５６５０、１５６３６～１５６５１、１５６３９～１５６５４、１５６４０～１５６５５、１５６４１～１５６５６、１５６４２～１５６５７、１５６５８～１５６７３、１５６５９～１５６７４、１５６６０～１５６７５、１５６６１～１５６７６、１５６６５～１５６８０、１５６６６～１５６８１、１５６６７～１５６８２、１５６６８～１５６８３、１５６７１～１５６８６、１５６７３～１５６８８、１５６７４～１５６８９、１５６７５～１５６９０、１５６８１～１５６９６、１５６８２～１５６９７、１５６８３～１５６９８、１５６８４～１５６９９、１５６８５～１５７００、１５６８６～１５７０１、１５６８７～１５７０２、１５７４０～１５７５５、１５７４１～１５７５６、１５７５３～１５７６８、１５７５７～１５７７２、１５７５８～１５７７３、１５７６１～１５７７６、１５７６２～１５７７７、１５７６３～１５７７８、１５７６５～１５７８０、１５７８８～１５８０３、１５８１２～１５８２７、１５８１３～１５８２８、１５８１４～１５８２９、１５８１５～１５８３０、１５８１６～１５８３１、１５８２６～１５８４１、１５８２７～１５８４２、１５８３３～１５８４８、１５８５８～１５８７３、１５８６１～１５８７６、１５８６３～１５８７８、１５８６４～１５８７９、１５８６５～１５８８０、１５８６６～１５８８１、１５８６７～１５８８２、１５８６８～１５８８３、１５８６９～１５８８４、１５８７０～１５８８５、１５８７１～１５８８６、１５８７２～１５８８７、１５８７３～１５８８８、１５８７４～１５８８９、１５８７５～１５８９０、１５８７６～１５８９１、１５８７７～１５８９２、１５８７８～１５８９３、１５８８２～１５８９７、１５８８３～１５８９８、１５９１０～１５９２５、１５９１１～１５９２６、１５９１２～１５９２７、１５９１３～１５９２８、１５９１４～１５９２９、１５９４３～１５９５８、１５９４７～１５９６２、１５９４９～１５９６４、１５９５０～１５９６５、１５９５１～１５９６６、１５９５５～１５９７０、１５９７３～１５９８８、１５９７４～１５９８９、１５９７９～１５９９４、１５９８０～１５９９５、１６０００～１６０１５、１６００８～１６０２３、１６０１０～１６０２５、１６０２６～１６０４１、１６０２７～１６０４２、１６０３０～１６０４５、１６０３２～１６０４７、１６０３４～１６０４９、１６０３６～１６０５１、１６０３７～１６０５２、１６０３８～１６０５３、１６０３９～１６０５４、１６０５６～１６０７１、１６０５７～１６０７２、１６０８０～１６０９５、１６１１７～１６１３２、１６１１８～１６１３３、１６２１６～１６２３１、１６２４８～１６２６３、１６２６５～１６２８０、１６２６６～１６２８１、１６２６８～１６２８３、１６２６９～１６２８４、１６２７３～１６２８８、１６３００～１６３１５、１６３０５～１６３２０、１６３０６～１６３２１、１６３２７～１６３４２、１６３２９～１６３４４、１６４２２～１６４３７、１６４２７～１６４４２、１６４２８～１６４４３、１６５５０～１６５６５、１６５５７～１６５７２、１６５６４～１６５７９、１６５６９～１６５８４、１６５８２～１６５９７、１６５９２～１６６０７、１６６１７～１６６３２、または１６６７６～１６６９１内の等長部分に少なくとも８０％相補的である。
ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８、４５１６～４５３３、５４９８～５５１７、１４３３７～１４３５７、１４５６９～１４５８８、１４６０７～１４６３１、１４６８３～１４７０３、１４８２８～１４８４８、１４９３９～１４９５８、１５２２２～１５２４３、または１５２５１～１５２７３内の等長部分に少なくとも８０％相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基５４９９～５５１４、５５００～５５１５、５５０１～５５１６、１４６８６～１４７０１、１４９４１～１４９５６、１４９４２～１４９５７、または１５２２４～１５２３９内の等長部分に少なくとも８０％相補的である。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該ＰＬＮ核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ある特定の実施形態では、８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１５～１７１２の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含む。
ある特定の実施形態では、１６～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１５～１７１２の核酸塩基配列のいずれかの核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態では、１６個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１５～１７１２の核酸塩基配列のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、１６～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号４５、１２０、１８５、６０９、６７５、７３７、または７５２の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含む。
ある特定の実施形態では、１６～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号４５、１２０、１８５、６０９、６７５、７３７、または７５２の核酸塩基配列のいずれかの核酸塩基配列を含む。
ある特定の実施形態では、１６個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を提供し、該修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号４５、１２０、１８５、６０９、６７５、７３７、または７５２の核酸塩基配列のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＰＬＮ核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である可能性があり、該ＰＬＮ核酸は、配列番号１または２の核酸塩基配列を有する。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の連結したヌクレオシドからなり得る。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含み得る。ある特定の実施形態では、該修飾糖部分は、二環式糖部分、例えば、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む。ある特定の実施形態では、該修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分、例えば、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分を含む。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチド化合物の少なくとも１つのヌクレオシドは、糖サロゲートを含み得る。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合、例えば、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含み得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合であり得るか、または該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホジエステルまたはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択され得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、または少なくとも６個のヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり得る。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、または少なくとも１８個のヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり得る。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基は、修飾核酸塩基、例えば、５－メチルシトシンであり得る。ある特定の実施形態では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。
本明細書に提供するオリゴマー化合物のいずれかにおいて、該修飾オリゴヌクレオチドは、５～１２個の連続する２’－デオキシヌクレオシドからなるデオキシ領域を含み得る。ある特定の実施形態では、該デオキシ領域の各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、該デオキシ領域は、７、８、９、１０、または７～１０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該デオキシ領域に直接隣接する各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該デオキシ領域は、５’側に１～６個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、及び３’側に１～６個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域が配置され、該５’領域の最も３’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含み、かつ該３’領域の最も５’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該３’領域の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該５’領域の各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、ある化合物は、１６～８０個の連結した核酸塩基からなる修飾オリゴヌクレオチドであって、配列番号１８５、６０９、または７５２のいずれか１つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、ここで、該修飾オリゴヌクレオチドは、
１０個の連結した２’－デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント、
３個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント、及び
３個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを有し、
該ギャップセグメントは、該５’ウイングセグメントと該３’ウイングセグメントの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、ｃＥｔヌクレオシドを含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６～３０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、１６個の連結したヌクレオシドからなる。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
ｍＣｋｓ ｍＣｋｓＡｋｓＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｋｓ ｍＣｋｓＡｋ（配列番号１８５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
ＧｋｓＴｋｓＡｋｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｋｓＧｋｓ ｍＣｋ（配列番号７５２）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
Ａｋｓ ｍＣｋｓＡｋｓ ｍＣｄｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｋｓＧｋ（配列番号６０９）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
ＡｋｓＡｋｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｋｓＧｅｓＧｋｓＴｅｓＡｋ（配列番号４５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
Ａｋｓ ｍＣｋｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｅｓＧｋｓＡｅｓＡｋ（配列番号７３７）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
ＡｋｓＡｋｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｋｓＴｅｓＧｋｓＧｅｓＴｋ（配列番号１２０）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
ｍＣｋｓＡｋｓ ｍＣｋｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｋｓＧｋｓＡｅ（配列番号６７５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、コンジュゲート基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは単結合からなるか、該コンジュゲートリンカーは切断可能であるか、該コンジュゲートリンカーは１～３個のリンカーヌクレオシドを含むか、該コンジュゲートリンカーはリンカーヌクレオシドを含まないか、該コンジュゲート基は、該修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で該修飾オリゴヌクレオチドに結合されるか、または該コンジュゲート基は、該修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で該修飾オリゴヌクレオチドに結合される。
ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルのいずれかから選択され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、そのアルキル鎖が１つ以上の不飽和結合を有するＣ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのいずれかから選択され得る。
ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、以下の構造を有する：
Figure 2024506351000030
ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、６－パルミタミドヘキシルホスフェートである。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端ＯＨに結合した６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基を含む。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＡｋｓＡｋｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｋｓＧｅｓＧｋｓＴｅｓＡｋ（配列番号４５）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
［Ｃ１６－ＨＡ］＝
Figure 2024506351000031
 である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＡｋｓ ｍＣｋｓＡｋｓ ｍＣｄｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｋｓＧｋ（配列番号６０９）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
［Ｃ１６－ＨＡ］＝
Figure 2024506351000032
 である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＧｋｓＴｋｓＡｋｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｋｓＧｋｓ ｍＣｋ（配列番号７５２）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
［Ｃ１６－ＨＡ］＝
Figure 2024506351000033
 である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含み：
［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＡｋｓＡｋｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｋｓＴｅｓＧｋｓＧｅｓＴｋ（配列番号１２０）、ここで、
Ａ＝アデニン核酸塩基、
Ｇ＝グアニン核酸塩基、
Ｔ＝チミン核酸塩基、
ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
ｏ＝ホスホジエステルヌクレオシド間結合、
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
［Ｃ１６－ＨＡ］＝
Figure 2024506351000034
 である。
特定のオリゴマー化合物
コンジュゲート基及び以下の化学構造：
Figure 2024506351000035
 （配列番号１８５）を含むオリゴマー化合物、またはその塩。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。
コンジュゲート基及び以下の化学構造：
Figure 2024506351000036
 （配列番号７５２）を含むオリゴマー化合物、またはその塩。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。
コンジュゲート基及び以下の化学構造：
Figure 2024506351000037
 （配列番号６０９）を含むオリゴマー化合物、またはその塩。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。
コンジュゲート基及び以下の化学構造：
Figure 2024506351000038
 （配列番号４５）を含むオリゴマー化合物、またはその塩。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。
コンジュゲート基及び以下の化学構造：
Figure 2024506351000039
 （配列番号７３７）を含むオリゴマー化合物、またはその塩。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。
コンジュゲート基及び以下の化学構造：
Figure 2024506351000040
 （配列番号１２０）を含むオリゴマー化合物、またはその塩。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。
コンジュゲート基及び以下の化学構造：
Figure 2024506351000041
 （配列番号６７５）を含むオリゴマー化合物、またはその塩。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。
特定のオリゴマー二重鎖
ある特定の実施形態は、第一のオリゴマー化合物及び第二のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖を対象とする。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２の、配列番号２の核酸塩基３２７８～３２９３、３２８１～３２９６、３２８２～３２９７、３２８４～３２９９、３２８６～３３０１、３２８７～３３０２、３２８８～３３０３、３３２７～３３４２、３３２９～３３４４、３３３２～３３４７、３３３３～３３４８、３３３６～３３５１、３３３７～３３５２、３３３８～３３５３、３３３９～３３５４、３３４０～３３５５、３３４１～３３５６、３３４３～３３５８、３３４５～３３６０、３３４８～３３６３、３３４９～３３６４、３３５０～３３６５、３３５１～３３６６、３３５２～３３６７、３３５３～３３６８、３３５４～３３６９、３３５５～３３７０、３３５６～３３７１、３３５７～３３７２、３３５８～３３７３、３３９５～３４１０、３３９６～３４１１、３４０５～３４２０、３４０６～３４２１、３４０８～３４２３、３４０９～３４２４、３４１０～３４２５、３４１２～３４２７、３４９６～３５１１、３４９７～３５１２、３４９８～３５１３、３４９９～３５１４、３５９８～３６１３、３６１２～３６２７、３６１４～３６２９、３６１５～３６３０、３６１６～３６３１、３６１７～３６３２、３６１８～３６３３、３６１９～３６３４、３６２０～３６３５、３６２２～３６３７、３７０３～３７１８、３７０４～３７１９、３７１５～３７３０、３７１６～３７３１、３７２３～３７３８、３７２４～３７３９、３７９９～３８１４、３８０１～３８１６、３８０２～３８１７、３８０３～３８１８、３８０４～３８１９、３８０５～３８２０、３８０６～３８２１、３８０７～３８２２、３８０８～３８２３、３８０９～３８２４、３８１１～３８２６、３８１４～３８２９、３８１５～３８３０、３８１６～３８３１、３８１７～３８３２、３８２１～３８３６、３８２３～３８３８、３８３０～３８４５、３８３１～３８４６、３８４８～３８６３、３８４９～３８６４、３８５０～３８６５、３８５１～３８６６、３８６１～３８７６、３８６３～３８７８、３８６４～３８７９、３８６９～３８８４、３８７１～３８８６、３９７６～３９９１、３９７７～３９９２、３９７８～３９９３、３９８０～３９９５、３９８１～３９９６、４１１６～４１３１、４１５９～４１７４、４２０４～４２１９、４２０７～４２２２、４２０８～４２２３、４２０９～４２２４、４２１０～４２２５、４２１１～４２２６、４２１２～４２２７、４２１４～４２２９、４２２１～４２３６、４２３１～４２４６、４２３２～４２４７、４２３３～４２４８、４２３４～４２４９、４２３５～４２５０、４２３６～４２５１、４２３８～４２５３、４２５２～４２６７、４２５３～４２６８、４２６６～４２８１、４３４８～４３６３、４３４９～４３６４、４３５０～４３６５、４３６７～４３８２、４３７３～４３８８、４３７４～４３８９、４３７５～４３９０、４５１０～４５２５、４５１１～４５２６、４５１３～４５２８、４５１５～４５３０、４５１６～４５３１、４５１７～４５３２、４５１８～４５３３、４５１９～４５３４、４５３０～４５４５、４５３７～４５５２、４５３９～４５５４、４５４０～４５５５、４５４１～４５５６、４５４２～４５５７、４５４３～４５５８、４５４４～４５５９、４５４５～４５６０、４５６２～４５７７、４６１４～４６２９、４６１７～４６３２、４６１９～４６３４、４６２０～４６３５、４６２１～４６３６、４６２２～４６３７、４６２３～４６３８、４６２４～４６３９、４６３８～４６５３、４６４０～４６５５、４６４１～４６５６、４６４２～４６５７、４６４３～４６５８、４６６５～４６８０、４６７２～４６８７、４６９３～４７０８、４６９４～４７０９、４６９５～４７１０、４６９６～４７１１、４６９７～４７１２、４７５０～４７６５、４７５１～４７６６、４７５２～４７６７、４７５３～４７６８、４７７４～４７８９、４８０２～４８１７、４８０４～４８１９、４８０５～４８２０、４８０６～４８２１、４８０７～４８２２、４８２３～４８３８、４８２５～４８４０、４８２６～４８４１、４８２８～４８４３、４８６０～４８７５、４８６２～４８７７、４８６９～４８８４、４８７２～４８８７、４８７４～４８８９、４８７８～４８９３、４８８１～４８９６、４８８３～４８９８、４８８４～４８９９、４９４２～４９５７、４９４３～４９５８、４９４５～４９６０、４９４６～４９６１、４９５７～４９７２、４９５８～４９７３、４９６０～４９７５、４９６１～４９７６、４９６４～４９７９、４９６５～４９８０、４９６６～４９８１、４９６８～４９８３、４９６９～４９８４、４９７１～４９８６、４９７２～４９８７、４９７４～４９８９、４９８４～４９９９、４９８５～５０００、４９８７～５００２、４９８８～５００３、５０２４～５０３９、５１２７～５１４２、５１３３～５１４８、５１３４～５１４９、５１５８～５１７３、５１５９～５１７４、５１６０～５１７５、５１６３～５１７８、５２９４～５３０９、５３４１～５３５６、５３５９～５３７４、５３９４～５４０９、５３９９～５４１４、５４００～５４１５、５４０１～５４１６、５４０２～５４１７、５４０４～５４１９、５４１１～５４２６、５４１３～５４２８、５４１４～５４２９、５４１５～５４３０、５４１６～５４３１、５４１７～５４３２、５４１８～５４３３、５４１９～５４３４、５４２１～５４３６、５４２７～５４４２、５４２８～５４４３、５４８９～５５０４、５４９４～５５０９、５４９５～５５１０、５４９７～５５１２、５４９８～５５１３、５４９８～５５１５、５４９８～５５１７、５４９９～５５１４、５４９９～５５１５、５４９９～５５１６、５４９９～５５１８、５５００～５５１５、５５００～５５１６、５５００～５５１７、５５０１～５５１６、５５０１～５５１４、５５０１～５５１７、５５０２～５５１７、５５０２～５５１５、５５０３～５５１８、５５０４～５５１９、５５０５～５５２０、５５０６～５５２１、５５１１～５５２６、５５３２～５５４７、５５３３～５５４８、５５３４～５５４９、５５４７～５５６２、５５５７～５５７２、５５５８～５５７３、５５５９～５５７４、５５６０～５５７５、５５６２～５５７７、５５６３～５５７８、５５６５～５５８０、５５９９～５６１４、５６７３～５６８８、５６７４～５６８９、５６７５～５６９０、５６７６～５６９１、５６７７～５６９２、５６７８～５６９３、５６７９～５６９４、５６９４～５７０９、５６９５～５７１０、５６９６～５７１１、５６９７～５７１２、５６９８～５７１３、５７７４～５７８９、５８２７～５８４２、５８４５～５８６０、５８４７～５８６２、５８４８～５８６３、５８５０～５８６５、５８５１～５８６６、５８５５～５８７０、５８５９～５８７４、５９２４～５９３９、５９２５～５９４０、５９２６～５９４１、５９２７～５９４２、５９２９～５９４４、５９３０～５９４５、５９３１～５９４６、５９３２～５９４７、６００８～６０２３、６００９～６０２４、６０３９～６０５４、６０５３～６０６８、６０５４～６０６９、６０５５～６０７０、６０５９～６０７４、６０６６～６０８１、６０６９～６０８４、６０７０～６０８５、６０７６～６０９１、６０９２～６１０７、６０９８～６１１３、６１１２～６１２７、６１１４～６１２９、６１１７～６１３２、６１１８～６１３３、６１１９～６１３４、６１２４～６１３９、６１２５～６１４０、６１２６～６１４１、６１４７～６１６２、６１５４～６１６９、６１５５～６１７０、６１５６～６１７１、６１５７～６１７２、６１７６～６１９１、６１７７～６１９２、６１８５～６２００、６１８６～６２０１、６１８７～６２０２、６１８８～６２０３、６２０２～６２１７、６２０９～６２２４、６２４３～６２５８、６２４９～６２６４、６２６７～６２８２、６２６８～６２８３、６２７４～６２８９、６２７５～６２９０、６２９１～６３０６、６３３８～６３５３、６３５２～６３６７、６３５３～６３６８、６３５４～６３６９、６３６５～６３８０、６３６６～６３８１、６３６８～６３８３、６３６９～６３８４、６４０３～６４１８、６４０５～６４２０、６４０６～６４２１、６４０７～６４２２、６４０８～６４２３、６４０９～６４２４、６４１０～６４２５、６４１１～６４２６、６４１３～６４２８、６４６８～６４８３、６４７１～６４８６、６５０２～６５１７、６５４６～６５６１、６５５４～６５６９、６５５５～６５７０、６５５６～６５７１、６５５７～６５７２、６５６９～６５８４、６５７４～６５８９、６５７５～６５９０、６５７６～６５９１、６５７７～６５９２、６５７８～６５９３、６５７９～６５９４、６６４４～６６５９、６６４６～６６６１、６６４７～６６６２、６６６４～６６７９、６６６５～６６８０、６６６６～６６８１、６６６７～６６８２、６６７６～６６９１、６６７７～６６９２、６７４６～６７６１、６８０４～６８１９、６８０６～６８２１、６８２５～６８４０、６８２６～６８４１、６８２７～６８４２、６８２８～６８４３、６８３１～６８４６、６８３３～６８４８、６８３４～６８４９、６８７５～６８９０、６８７７～６８９２、６８７９～６８９４、６８８０～６８９５、６８８１～６８９６、６８９３～６９０８、６８９６～６９１１、６８９８～６９１３、６８９９～６９１４、６９００～６９１５、６９０１～６９１６、６９０３～６９１８、６９０４～６９１９、６９０６～６９２１、６９０７～６９２２、６９０８～６９２３、６９２０～６９３５、６９２１～６９３６、６９２２～６９３７、６９２３～６９３８、６９２７～６９４２、６９２８～６９４３、６９３０～６９４５、６９３７～６９５２、６９３９～６９５４、６９４０～６９５５、６９４１～６９５６、６９４２～６９５７、６９４３～６９５８、６９４４～６９５９、６９４５～６９６０、６９４７～６９６２、６９６５～６９８０、６９６６～６９８１、６９６７～６９８２、６９６８～６９８３、６９７２～６９８７、６９７５～６９９０、７０２９～７０４４、７０４２～７０５７、７０４７～７０６２、７０５０～７０６５、７０７３～７０８８、７０８２～７０９７、７０８３～７０９８、７１０２～７１１７、７１０６～７１２１、７１０７～７１２２、７１０８～７１２３、７１２０～７１３５、７１２２～７１３７、７１２３～７１３８、７１２４～７１３９、７１２５～７１４０、７１２６～７１４１、７１２８～７１４３、７１２９～７１４４、７１３０～７１４５、７１３１～７１４６、７２７９～７２９４、７２８０～７２９５、７２８２～７２９７、７２８３～７２９８、７２８４～７２９９、７２８５～７３００、７２８６～７３０１、７２８７～７３０２、７３２０～７３３５、７３４１～７３５６、７３４２～７３５７、７３４４～７３５９、７３５３～７３６８、７３５４～７３６９、７３５６～７３７１、７３５７～７３７２、７３５８～７３７３、７３５９～７３７４、７３６０～７３７５、７３６１～７３７６、７３６２～７３７７、７３７７～７３９２、７３７８～７３９３、７３９２～７４０７、７３９３～７４０８、７４１１～７４２６、７４２５～７４４０、７４３６～７４５１、７４５７～７４７２、７４５８～７４７３、７４５９～７４７４、７４６０～７４７５、７４６１～７４７６、７４６３～７４７８、７４６４～７４７９、７４７０～７４８５、７５１６～７５３１、７５１８～７５３３、７５１９～７５３４、７５２０～７５３５、７５２１～７５３６、７５２２～７５３７、７５４６～７５６１、７５４８～７５６３、７５５３～７５６８、７５５４～７５６９、７５５５～７５７０、７５５６～７５７１、７５５８～７５７３、７５６０～７５７５、７５６１～７５７６、７５６２～７５７７、７５６３～７５７８、７５６４～７５７９、７５６５～７５８０、７５６６～７５８１、７５６８～７５８３、７５８７～７６０２、
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０４３、１４０３０～１４０４５、１４０３２～１４０４７、１４０３５～１４０５０、１４０３６～１４０５１、１４０３８～１４０５３、１４０３９～１４０５４、１４０４０～１４０５５、１４０４１～１４０５６、１４０４５～１４０６０、
１４０４７～１４０６２、１４０４８～１４０６３、１４０４９～１４０６４、１４０５０～１４０６５、１４０５１～１４０６６、１４０５３～１４０６８、１４０５４～１４０６９、１４０５５～１４０７０、１４０５６～１４０７１、１４０５９～１４０７４、１４０６０～１４０７５、１４０６１～１４０７６、１４０６２～１４０７７、１４０６３～１４０７８、１４０６４～１４０７９、１４０６５～１４０８０、１４０６６～１４０８１、１４０７８～１４０９３、１４０８１～１４０９６、１４０８２～１４０９７、１４０８４～１４０９９、１４０８５～１４１００、１４０８６～１４１０１、１４０８７～１４１０２、１４０８８～１４１０３、１４０８９～１４１０４、１４０９０～１４１０５、１４０９１～１４１０６、１４０９２～１４１０７、１４０９３～１４１０８、１４０９５～１４１１０、１４０９６～１４１１１、１４０９７～１４１１２、１４０９８～１４１１３、１４０９９～１４１１４、１４１００～１４１１５、１４１０２～１４１１７、１４１０５～１４１２０、１４１１０～１４１２５、１４１１１～１４１２６、１４１１２～１４１２７、１４１１３～１４１２８、１４１１５～１４１３０、１４１１７～１４１３２、１４１１９～１４１３４、１４１３０～１４１４５、１４１６３～１４１７８、１４１６５～１４１８０、１４１６６～１４１８１、１４１６７～１４１８２、１４１６９～１４１８４、１４１７０～１４１８５、１４１７４～１４１８９、１４１８０～１４１９５、１４１８１～１４１９６、１４２０３～１４２１８、１４２０７～１４２２２、１４２０９～１４２２４、１４２１２～１４２２７、１４２１７～１４２３２、１４２２０～１４２３５、１４２２２～１４２３７、１４２２３～１４２３８、１４２２４～１４２３９、１４２２５～１４２４０、１４２３２～１４２４７、１４２３３～１４２４８、１４２３５～１４２５０、１４２４２～１４２５７、１４２４４～１４２５９、１４２４７～１４２６２、１４２４８～１４２６３、１４２４９～１４２６４、１４２５０～１４２６５、１４２５１～１４２６６、１４２５２～１４２６７、１４２５３～１４２６８、１４２５４～１４２６９、１４２５５～１４２７０、１４２５６～１４２７１、１４２５７～１４２７２、１４３１６～１４３３１、１４３１７～１４３３２、１４３１８～１４３３３、１４３１９～１４３３４、１４３２１～１４３３６、１４３２４～１４３３９、１４３２７～１４３４２、１４３３７～１４３５２、１４３３８～１４３５３、１４３３９～１４３５４、１４３４０～１４３５５、１４３４１～１４３５６、１４３４２～１４３５７、１４３４３～１４３５８、１４３４４～１４３５９、１４３４５～１４３６０、１４３４６～１４３６１、１４３４７～１４３６２、１４３９８～１４４１３、１４４００～１４４１５、１４４０１～１４４１６、１４４０３～１４４１８、１４４０４～１４４１９、１４４０５～１４４２０、１４４０６～１４４２１、１４４０８～１４４２３、１４４０９～１４４２４、１４４１０～１４４２５、１４４１２～１４４２７、１４４４３～１４４５８、１４４７９～１４４９４、１４４８０～１４４９５、１４４８２～１４４９７、１４５０４～１４５１９、１４５０７～１４５２２、１４５０８～１４５２３、１４５０９～１４５２４、１４５１０～１４５２５、１４５１１～１４５２６、１４５１２～１４５２７、１４５１３～１４５２８、１４５１４～１４５２９、１４５１５～１４５３０、１４５１５～１４５３２、１４５１５～１４５３４、１４５１６～１４５３１、１４５１６～１４５３２、１４５１６～１４５３３、１４５１７～１４５３２、１４５１７～１４５３３、１４５１８～１４５３１、１４５１９～１４５３４、１４５２０～１４５３５、１４５２２～１４５３７、１４５３４～１４５４９、１４５３５～１４５５０、１４５５３～１４５６８、１４５６９～１４５８４、１４５７０～１４５８５、１４５７１～１４５８６、１４５７３～１４５８８、１４６０１～１４６１６、１４６０２～１４６１７、１４６０３～１４６１８、１４６０５～１４６２０、１４６０６～１４６２１、１４６０７～１４６２２、１４６０８～１４６２３、１４６０９～１４６２４、１４６１０～１４６２５、１４６１１～１４６２６、１４６１２～１４６２７、１４６１３～１４６２８、１４６１４～１４６２９、１４６１５～１４６３０、１４６１６～１４６３１、１４６５５～１４６７０、１４６５６～１４６７１、１４６５８～１４６７３、１４６５９～１４６７４、１４６８１～１４６９６、１４６８３～１４６９８、１４６８４～１４６９９、１４６８４～１４７０１、１４６８４～１４７０３、１４６８５～１４７００、１４６８５～１４７０１、１４６８５～１４７０２、１４６８６～１４７０１、１４６８６～１４７０２、１４６８７～１４７０２、１４６８７～１４７００、１４６８８～１４７０３、１４６８９～１４７０４、１４６９１～１４７０６、１４６９２～１４７０７、１４６９６～１４７１１、１４７０３～１４７１８、１４７０４～１４７１９、１４７０５～１４７２０、１４７０６～１４７２１、１４７０７～１４７２２、１４７０８～１４７２３、１４７０９～１４７２４、１４７１０～１４７２５、１４７１１～１４７２６、１４７１２～１４７２７、１４７１３～１４７２８、１４７１４～１４７２９、１４７５９～１４７７４、１４７６０～１４７７５、１４７６１～１４７７６、１４７６２～１４７７７、１４７６３～１４７７８、１４７６４～１４７７９、１４７６５～１４７８０、１４７６６～１４７８１、１４７６７～１４７８２、１４７６８～１４７８３、１４７６９～１４７８４、１４７７０～１４７８５、１４７７１～１４７８６、１４７７２～１４７８７、１４７７３～１４７８８、１４７７４～１４７８９、１４７７５～１４７９０、１４７７６～１４７９１、１４７７９～１４７９４、１４７８７～１４８０２、１４７９２～１４８０７、１４７９３～１４８０８、１４７９４～１４８０９、１４７９７～１４８１２、１４７９８～１４８１３、１４８００～１４８１５、１４８１８～１４８３３、１４８２２～１４８３７、１４８２３～１４８３８、１４８２４～１４８３９、１４８２５～１４８４０、１４８２６～１４８４１、１４８２７～１４８４２、１４８２８～１４８４３、１４８２９～１４８４４、１４８３０～１４８４５、１４８３１～１４８４６、１４８３２～１４８４７、１４８３３～１４８４８、１４８３４～１４８４９、１４８３５～１４８５０、１４８４１～１４８５６、１４８４２～１４８５７、１４８４３～１４８５８、１４８４４～１４８５９、１４８４５～１４８６０、１４８４６～１４８６１、１４８４７～１４８６２、１４８４８～１４８６３、１４８４９～１４８６４、１４８５０～１４８６５、１４８５１～１４８６６、１４８５２～１４８６７、１４８５３～１４８６８、１４８５５～１４８７０、１４８５６～１４８７１、１４８５７～１４８７２、１４８５８～１４８７３、１４８５９～１４８７４、１４８６１～１４８７６、１４８６２～１４８７７、１４８６３～１４８７８、１４８６４～１４８７９、１４８６６～１４８８１、１４８７７～１４８９２、１４８７８～１４８９３、１４８８０～１４８９５、１４８８１～１４８９６、１４８８９～１４９０４、１４８９８～１４９１３、１４８９９～１４９１４、１４９０１～１４９１６、１４９０３～１４９１８、１４９０４～１４９１９、１４９０５～１４９２０、１４９０６～１４９２１、１４９１３～１４９２８、１４９１５～１４９３０、１４９１６～１４９３１、１４９１７～１４９３２、１４９１８～１４９３３、１４９１９～１４９３４、１４９２１～１４９３６、１４９２２～１４９３７、１４９２３～１４９３８、１４９２４～１４９３９、１４９２５～１４９４０、１４９２６～１４９４１、１４９２７～１４９４２、１４９２８～１４９４３、１４９２９～１４９４４、１４９３０～１４９４５、１４９３１～１４９４６、１４９３２～１４９４７、１４９３３～１４９４８、１４９３４～１４９４９、１４９３５～１４９５０、１４９３６～１４９５１、１４９３７～１４９５２、１４９３８～１４９５３、１４９３８～１４９５５、１４９３８～１４９５７、１４９３９～１４９５４、１４９３９～１４９５５、１４９３９～１４９５６、１４９３９～１４９５８、１４９４０～１４９５５、１４９４０～１４９５６、１４９４０～１４９５７、１４９４０～１４９５９、１４９４１～１４９５６、１４９４１～１４９５４、１４９４１～１４９５７、１４９４１～１４９５８、１４９４１～１４９６０、１４９４２～１４９５７、１４９４２～１４９５５、１４９４２～１４９５８、１４９４２～１４９５９、１４９４２～１４９６１、１４９４３～１４９５８、１４９４３～１４９５６、１４９４３～１４９５９、１４９４３～１４９６０、１４９４３～１４９６２、１４９４４～１４９５９、１４９４４～１４９５７、１４９４４～１４９６０、１４９４４～１４９６１、１４９４５～１４９６０、１４９４５～１４９５８、１４９４５～１４９６１、１４９４６～１４９６１、１４９４６～１４９５９、１４９４８～１４９６３、１４９５６～１４９７１、１４９５７～１４９７２、１４９５８～１４９７３、１４９５９～１４９７４、１４９６０～１４９７５、１４９６１～１４９７６、１４９６２～１４９７７、１４９６３～１４９７８、１４９６４～１４９７９、１４９６５～１４９８０、１４９６６～１４９８１、１４９６８～１４９８３、１４９６９～１４９８４、１４９７０～１４９８５、１４９８７～１５００２、１４９９２～１５００７、１４９９３～１５００８、１４９９４～１５００９、１４９９５～１５０１０、１４９９６～１５０１１、１５００３～１５０１８、１５００５～１５０２０、１５００６～１５０２１、１５００７～１５０２２、１５００８～１５０２３、１５００９～１５０２４、１５０１０～１５０２５、１５０１１～１５０２６、１５０１２～１５０２７、１５０１３～１５０２８、１５０１４～１５０２９、１５０１５～１５０３０、１５０１６～１５０３１、１５０１７～１５０３２、１５０１９～１５０３４、１５１４２～１５１５７、１５１４３～１５１５８、１５１５０～１５１６５、１５１５１～１５１６６、１５１５２～１５１６７、１５１５３～１５１６８、１５１５４～１５１６９、１５１５５～１５１７０、１５１５６～１５１７１、１５１５７～１５１７２、１５１５８～１５１７３、１５１５９～１５１７４、１５１６０～１５１７５、１５１６１～１５１７６、１５１６２～１５１７７、１５１６３～１５１７８、１５１６４～１５１７９、１５１８２～１５１９７、１５１８４～１５１９９、１５１８５～１５２００、１５１８６～１５２０１、１５１９５～１５２１０、１５１９７～１５２１２、１５１９８～１５２１３、１５１９９～１５２１４、１５２００～１５２１５、１５２０１～１５２１６、１５２０２～１５２１７、１５２０３～１５２１８、１５２０４～１５２１９、１５２０５～１５２２０、１５２０６～１５２２１、１５２０７～１５２２２、１５２０８～１５２２３、１５２０９～１５２２４、１５２１０～１５２２５、１５２１１～１５２２６、１５２１４～１５２２９、１５２１５～１５２３０、１５２１６～１５２３１、１５２１７～１５２３２、１５２１８～１５２３３、１５２１９～１５２３４、１５２２０～１５２３５、１５２２１～１５２３６、１５２２２～１５２３７、１５２２２～１５２３９、１５２２２～１５２４１、１５２２３～１５２３８、１５２２３～１５２３９、１５２２３～１５２４０、１５２２４～１５２３９、１５２２４～１５２４０、１５２２５～１５２４０、１５２２５～１５２３８、１５２２７～１５２４２、１５２２８～１５２４３、１５２２９～１５２４４、１５２３０～１５２４５、１５２３１～１５２４６、１５２３２～１５２４７、１５２３３～１５２４８、１５２３４～１５２４９、１５２３５～１５２５０、１５２３６～１５２５１、
１５２３７～１５２５２、１５２３８～１５２５３、１５２３９～１５２５４、１５２４７～１５２６２、１５２４８～１５２６３、１５２４９～１５２６４、１５２５０～１５２６５、１５２５１～１５２６６、１５２５２～１５２６７、１５２５３～１５２６８、１５２５４～１５２６９、１５２５５～１５２７０、１５２５６～１５２７１、１５２５７～１５２７２、１５２５８～１５２７３、１５２５９～１５２７４、１５２６０～１５２７５、１５２６１～１５２７６、１５２９３～１５３０８、１５２９９～１５３１４、１５３０１～１５３１６、１５３０２～１５３１７、１５３０３～１５３１８、１５３０４～１５３１９、１５３０５～１５３２０、１５３２０～１５３３５、１５３２１～１５３３６、１５３２３～１５３３８、１５４１１～１５４２６、１５４１４～１５４２９、１５４１５～１５４３０、１５４１６～１５４３１、１５４１７～１５４３２、１５４９６～１５５１１、１５５０１～１５５１６、１５５０４～１５５１９、１５５０５～１５５２０、１５５０６～１５５２１、１５５０７～１５５２２、１５５０８～１５５２３、１５５０９～１５５２４、１５５１０～１５５２５、１５５１１～１５５２６、１５５１２～１５５２７、１５５１３～１５５２８、１５５１５～１５５３０、１５５５６～１５５７１、１５５５８～１５５７３、１５５５９～１５５７４、１５５６０～１５５７５、１５５６２～１５５７７、１５５６９～１５５８４、１５５７１～１５５８６、１５５７４～１５５８９、１５５９３～１５６０８、１５５９４～１５６０９、１５５９５～１５６１０、１５５９６～１５６１１、１５５９８～１５６１３、１５５９９～１５６１４、１５６００～１５６１５、１５６０１～１５６１６、１５６０２～１５６１７、１５６０３～１５６１８、１５６０４～１５６１９、１５６０５～１５６２０、１５６２７～１５６４２、１５６２９～１５６４４、１５６３０～１５６４５、１５６３１～１５６４６、１５６３２～１５６４７、１５６３３～１５６４８、１５６３５～１５６５０、１５６３６～１５６５１、１５６３９～１５６５４、１５６４０～１５６５５、１５６４１～１５６５６、１５６４２～１５６５７、１５６５８～１５６７３、１５６５９～１５６７４、１５６６０～１５６７５、１５６６１～１５６７６、１５６６５～１５６８０、１５６６６～１５６８１、１５６６７～１５６８２、１５６６８～１５６８３、１５６７１～１５６８６、１５６７３～１５６８８、１５６７４～１５６８９、１５６７５～１５６９０、１５６８１～１５６９６、１５６８２～１５６９７、１５６８３～１５６９８、１５６８４～１５６９９、１５６８５～１５７００、１５６８６～１５７０１、１５６８７～１５７０２、１５７４０～１５７５５、１５７４１～１５７５６、１５７５３～１５７６８、１５７５７～１５７７２、１５７５８～１５７７３、１５７６１～１５７７６、１５７６２～１５７７７、１５７６３～１５７７８、１５７６５～１５７８０、１５７８８～１５８０３、１５８１２～１５８２７、１５８１３～１５８２８、１５８１４～１５８２９、１５８１５～１５８３０、１５８１６～１５８３１、１５８２６～１５８４１、１５８２７～１５８４２、１５８３３～１５８４８、１５８５８～１５８７３、１５８６１～１５８７６、１５８６３～１５８７８、１５８６４～１５８７９、１５８６５～１５８８０、１５８６６～１５８８１、１５８６７～１５８８２、１５８６８～１５８８３、１５８６９～１５８８４、１５８７０～１５８８５、１５８７１～１５８８６、１５８７２～１５８８７、１５８７３～１５８８８、１５８７４～１５８８９、１５８７５～１５８９０、１５８７６～１５８９１、１５８７７～１５８９２、１５８７８～１５８９３、１５８８２～１５８９７、１５８８３～１５８９８、１５９１０～１５９２５、１５９１１～１５９２６、１５９１２～１５９２７、１５９１３～１５９２８、１５９１４～１５９２９、１５９４３～１５９５８、１５９４７～１５９６２、１５９４９～１５９６４、１５９５０～１５９６５、１５９５１～１５９６６、１５９５５～１５９７０、１５９７３～１５９８８、１５９７４～１５９８９、１５９７９～１５９９４、１５９８０～１５９９５、１６０００～１６０１５、１６００８～１６０２３、１６０１０～１６０２５、１６０２６～１６０４１、１６０２７～１６０４２、１６０３０～１６０４５、１６０３２～１６０４７、１６０３４～１６０４９、１６０３６～１６０５１、１６０３７～１６０５２、１６０３８～１６０５３、１６０３９～１６０５４、１６０５６～１６０７１、１６０５７～１６０７２、１６０８０～１６０９５、１６１１７～１６１３２、１６１１８～１６１３３、１６２１６～１６２３１、１６２４８～１６２６３、１６２６５～１６２８０、１６２６６～１６２８１、１６２６８～１６２８３、１６２６９～１６２８４、１６２７３～１６２８８、１６３００～１６３１５、１６３０５～１６３２０、１６３０６～１６３２１、１６３２７～１６３４２、１６３２９～１６３４４、１６４２２～１６４３７、１６４２７～１６４４２、１６４２８～１６４４３、１６５５０～１６５６５、１６５５７～１６５７２、１６５６４～１６５７９、１６５６９～１６５８４、１６５８２～１６５９７、１６５９２～１６６０７、１６６１７～１６６３２、または１６６７６～１６６９１内の等長部分に少なくとも８０％相補的であるもの、及び
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８、４５１６～４５３３、５４９８～５５１７、１４３３７～１４３５７、１４５６９～１４５８８、１４６０７～１４６３１、１４６８３～１４７０３、１４８２８～１４８４８、１４９３９～１４９５８、１５２２２～１５２４３、または１５２５１～１５２７３内の等長部分に少なくとも８０％相補的であるもの、及び
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～１７１２のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含み、各チミンがウラシルで置き換えられているもの、及び
８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。
ある特定の実施形態では、該第一のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該第二のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
１４～８０個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～１７１２のいずれかの核酸塩基配列を含み、各チミンがウラシルで置き換えられているもの、及び
１４～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも１６個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。
ある特定の実施形態では、該第一のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該第二のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
１９～２９個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１７１３～２０２４のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、または少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含むもの、及び
１５～２９個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含むもの。
ある特定の実施形態では、該第一のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該第二のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
１９～２９個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１７１３～２０２４のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、または少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含むもの、及び
１５～２９個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２０２５～２３３６のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、または少なくとも２１個の連続する核酸塩基を含み、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的であるもの。
ある特定の実施形態では、該第一のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該第二のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、以下を含む：
２３個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１７１３～２０２４のいずれかの核酸塩基配列からなるもの、及び
２１個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２０２５～２３３６のいずれかの核酸塩基配列からなり、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的であるもの。
ある特定の実施形態では、該第一のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該第二のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物を含み、該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１の核酸塩基３４～５６、４４～６６、５４～７６、６４～８６、７４～９６、８４～１０６、９４～１１６、１０４～１２６、１１４～１３６、１２４～１４６、１３４～１５６、１４４～１６６、１５４～１７６、１６４～１８６、１７４～１９６、１８４～２０６、１９４～２１６、２０４～２２６、２１４～２３６、２２４～２４６、２３４～２５６、２４４～２６６、２５４～２７６、２６４～２８６、２７４～２９６、２８４～３０６、２９４～３１６、３０４～３２６、３１４～３３６、３２４～３４６、３３４～３５６、３４４～３６６、３５４～３７６、３６４～３８６、３７４～３９６、３８４～４０６、３９４～４１６、４０４～４２６、４１４～４３６、４２４～４４６、４３４～４５６、４４４～４６６、４５４～４７６、４６４～４８６、４７４～４９６、４８４～５０６、４９４～５１６、５０４～５２６、５１４～５３６、５２４～５４６、５３４～５５６、５４４～５６６、５５４～５７６、５６４～５８６、５７４～５９６、５８４～６０６、５９４～６１６、６０４～６２６、６１４～６３６、６２４～６４６、６３４～６５６、６４４～６６６、６５４～６７６、６６４～６８６、６７４～６９６、６８４～７０６、６９４～７１６、７０４～７２６、７１４～７３６、７２４～７４６、７３４～７５６、７４４～７６６、７５４～７７６、７６４～７８６、７７４～７９６、７８４～８０６、７９４～８１６、８０４～８２６、８１４～８３６、８１９～８４１、８３４～８５６、８４４～８６６、８５４～８７６、８６４～８８６、８７４～８９６、８８４～９０６、８９４～９１６、９０４～９２６、９１４～９３６、９２４～９４６、９３４～９５６、９４４～９６６、９５４～９７６、９６４～９８６、９７４～９９６、９８４～１００６、９９４～１０１６、１００４～１０２６、１０１４～１０３６、１０２４～１０４６、１０３４～１０５６、１０４４～１０６６、１０５４～１０７６、１０６４～１０８６、１０７４～１０９６、１０８４～１１０６、１０９４～１１１６、１１０４～１１２６、１１１４～１１３６、１１２４～１１４６、１１３４～１１５６、１１４４～１１６６、１１５４～１１７６、１１６４～１１８６、１１７４～１１９６、１１８４～１２０６、１１９４～１２１６、１２０４～１２２６、１２１４～１２３６、１２２４～１２４６、１２３４～１２５６、１２３８～１２６０、１２４３～１２６５、１２４８～１２７０、１２５４～１２７６、１２６４～１２８６、１２７４～１２９６、１２７９～１３０１、１２８４～１３０６、１２９４～１３１６、１３０４～１３２６、１３１４～１３３６、１３２４～１３４６、１３３４～１３５６、１３４４～１３６６、１３５４～１３７６、１３６４～１３８６、１３７４～１３９６、１３８４～１４０６、１３９４～１４１６、１４０４～１４２６、１４１４～１４３６、１４２４～１４４６、１４３４～１４５６、１４４４～１４６６、１４５４～１４７６、１４６４～１４８６、１４７４～１４９６、１４８４～１５０６、１４９４～１５１６、１４９９～１５２１、１５０４～１５２６、１５１４～１５３６、１５２２～１５４４、１５３４～１５５６、１５４４～１５６６、１５５４～１５７６、１５６４～１５８６、１５７４～１５９６、１５８４～１６０６、１５９４～１６１６、１６０４～１６２６、１６１４～１６３６、１６２４～１６４６、１６３４～１６５６、１６４４～１６６６、１６５４～１６７６、１６６４～１６８６、１６７４～１６９６、１６８４～１７０６、１６９４～１７１６、１７０４～１７２６、１７１４～１７３６、１７２４～１７４６、１７３４～１７５６、１７４４～１７６６、１７５４～１７７６、１７６４～１７８６、１７７４～１７９６、１７８４～１８０６、１７９４～１８１６、１８０４～１８２６、１８１４～１８３６、１８２４～１８４６、１８３４～１８５６、１８４４～１８６６、１８５４～１８７６、１８６４～１８８６、１８７４～１８９６、１８８４～１９０６、１８９４～１９１６、１９０４～１９２６、１９１４～１９３６、１９２４～１９４６、１９３４～１９５６、１９４４～１９６６、１９５４～１９７６、１９６４～１９８６、１９７４～１９９６、１９８４～２００６、１９９４～２０１６、２００４～２０２６、２０１４～２０３６、２０１９～２０４１、２０２４～２０４６、２０３４～２０５６、２０４４～２０６６、２０５４～２０７６、２０６４～２０８６、２０７４～２０９６、２０８４～２１０６、２０９４～２１１６、２１０４～２１２６、２１１４～２１３６、２１２４～２１４６、２１３４～２１５６、２１４４～２１６６、２１５４～２１７６、２１６４～２１８６、２１７４～２１９６、２１８４～２２０６、２１９４～２２１６、２２０４～２２２６、２２１４～２２３６、２２１９～２２４１、２２２４～２２４６、２２３４～２２５６、２２４４～２２６６、２２５４～２２７６、２２６４～２２８６、２２７４～２２９６、２２８４～２３０６、２２９４～２３１６、２３０４～２３２６、２３１４～２３３６、２３２４～２３４６、２３３４～２３５６、２３４４～２３６６、２３５４～２３７６、２３６４～２３８６、２３７４～２３９６、２３７９～２４０１、２３８４～２４０６、２３９４～２４１６、２４０４～２４２６、２４１４～２４３６、２４２４～２４４６、２４３４～２４５６、２４４４～２４６６、２４５４～２４７６、２４６４～２４８６、２４７４～２４９６、２４７９～２５０１、２４８４～２５０６、２４９４～２５１６、２５０４～２５２６、２５１４～２５３６、２５２４～２５４６、２５３４～２５５６、２５４４～２５６６、２５５４～２５７６、２５６４～２５８６、２５７４～２５９６、２５８４～２６０６、２５９４～２６１６、２６０４～２６２６、２６１４～２６３６、２６１９～２６４１、２６２４～２６４６、２６３４～２６５６、２６４４～２６６６、２６５４～２６７６、２６６４～２６８６、２６７４～２６９６、２６８４～２７０６、２６９４～２７１６、２６９９～２７２１、２７０４～２７２６、２７１４～２７３６、２７２４～２７４６、２７３４～２７５６、２７４４～２７６６、２７５４～２７７６、２７５９～２７８１、２７６４～２７８６、２７７４～２７９６、２７８４～２８０６、２７９４～２８１６、２８０４～２８２６、２８１４～２８３６、２８２４～２８４６、２８３４～２８５６、２８４４～２８６６、２８５４～２８７６、２８６４～２８８６、２８７４～２８９６、２８７９～２９０１、２８８４～２９０６、２８９４～２９１６、２９０４～２９２６、２９１４～２９３６、２９１９～２９４１、２９２４～２９４６、２９３４～２９５６、２９４４～２９６６、２９５４～２９７６、２９６４～２９８６、２９７４～２９９６、２９８１～３００３、２９８７～３００９、または２９９４～３０１６内の等長部分に少なくとも８０％相補的、例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、１９～２９個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物、及び１５～２９個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物を含み、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列及び該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は各々、次の配列番号：１７１３／２０２５、１７１４／２０２６、１７１５／２０２７、１７１６／２０２８、１７１７／２０２９、１７１８／２０３０、１７１９／２０３１、１７２０／２０３２、１７２１／２０３３、１７２２／２０３４、１７２３／２０３５、１７２４／２０３６、１７２５／２０３７、１７２６／２０３８、１７２７／２０３９、１７２８／２０４０、１７２９／２０４１、１７３０／２０４２、１７３１／２０４３、１７３２／２０４４、１７３３／２０４５、１７３４／２０４６、１７３５／２０４７、１７３６／２０４８、１７３７／２０４９、１７３８／２０５０、１７３９／２０５１、１７４０／２０５２、１７４１／２０５３、１７４２／２０５４、１７４３／２０５５、１７４４／２０５６、１７４５／２０５７、１７４６／２０５８、１７４７／２０５９、１７４８／２０６０、１７４９／２０６１、１７５０／２０６２、１７５１／２０６３、１７５２／２０６４、１７５３／２０６５、１７５４／２０６６、１７５５／２０６７、１７５６／２０６８、１７５７／２０６９、１７５８／２０７０、１７５９／２０７１、１７６０／２０７２、１７６１／２０７３、１７６２／２０７４、１７６３／２０７５、１７６４／２０７６、１７６５／２０７７、１７６６／２０７８、１７６７／２０７９、１７６８／２０８０、１７６９／２０８１、１７７０／２０８２、１７７１／２０８３、１７７２／２０８４、１７７３／２０８５、１７７４／２０８６、１７７５／２０８７、１７７６／２０８８、１７７７／２０８９、１７７８／２０９０、１７７９／２０９１、１７８０／２０９２、１７８１／２０９３、１７８２／２０９４、１７８３／２０９５、１７８４／２０９６、１７８５／２０９７、１７８６／２０９８、１７８７／２０９９、１７８８／２１００、１７８９／２１０１、１７９０／２１０２、１７９１／２１０３、１７９２／２１０４、１７９３／２１０５、１７９４／２１０６、１７９５／２１０７、１７９６／２１０８、１７９７／２１０９、１７９８／２１１０、１７９９／２１１１、１８００／２１１２、１８０１／２１１３、１８０２／２１１４、１８０３／２１１５、１８０４／２１１６、１８０５／２１１７、１８０６／２１１８、１８０７／２１１９、１８０８／２１２０、１８０９／２１２１、１８１０／２１２２、１８１１／２１２３、１８１２／２１２４、１８１３／２１２５、１８１４／２１２６、１８１５／２１２７、１８１６／２１２８、１８１７／２１２９、１８１８／２１３０、１８１９／２１３１、１８２０／２１３２、１８２１／２１３３、１８２２／２１３４、１８２３／２１３５、１８２４／２１３６、１８２５／２１３７、１８２６／２１３８、１８２７／２１３９、１８２８／２１４０、１８２９／２１４１、１８３０／２１４２、１８３１／２１４３、１８３２／２１４４、１８３３／２１４５、１８３４／２１４６、１８３５／２１４７、１８３６／２１４８、１８３７／２１４９、１８３８／２１５０、１８３９／２１５１、１８４０／２１５２、１８４１／２１５３、１８４２／２１５４、１８４３／２１５５、１８４４／２１５６、１８４５／２１５７、１８４６／２１５８、１８４７／２１５９、１８４８／２１６０、１８４９／２１６１、１８５０／２１６２、１８５１／２１６３、１８５２／２１６４、１８５３／２１６５、１８５４／２１６６、１８５５／２１６７、１８５６／２１６８、１８５７／２１６９、１８５８／２１７０、１８５９／２１７１、１８６０／２１７２、１８６１／２１７３、１８６２／２１７４、１８６３／２１７５、１８６４／２１７６、１８６５／２１７７、１８６６／２１７８、１８６７／２１７９、１８６８／２１８０、１８６９／２１８１、１８７０／２１８２、１８７１／２１８３、１８７２／２１８４、１８７３／２１８５、１８７４／２１８６、１８７５／２１８７、１８７６／２１８８、１８７７／２１８９、１８７８／２１９０、１８７９／２１９１、１８８０／２１９２、１８８１／２１９３、１８８２／２１９４、１８８３／２１９５、１８８４／２１９６、１８８５／２１９７、１８８６／２１９８、１８８７／２１９９、１８８８／２２００、１８８９／２２０１、１８９０／２２０２、１８９１／２２０３、１８９２／２２０４、１８９３／２２０５、１８９４／２２０６、１８９５／２２０７、１８９６／２２０８、１８９７／２２０９、１８９８／２２１０、１８９９／２２１１、１９００／２２１２、１９０１／２２１３、１９０２／２２１４、１９０３／２２１５、１９０４／２２１６、１９０５／２２１７、１９０６／２２１８、１９０７／２２１９、１９０８／２２２０、１９０９／２２２１、１９１０／２２２２、１９１１／２２２３、１９１２／２２２４、１９１３／２２２５、１９１４／２２２６、１９１５／２２２７、１９１６／２２２８、１９１７／２２２９、１９１８／２２３０、１９１９／２２３１、１９２０／２２３２、１９２１／２２３３、１９２２／２２３４、１９２３／２２３５、１９２４／２２３６、１９２５／２２３７、１９２６／２２３８、１９２７／２２３９、１９２８／２２４０、１９２９／２２４１、１９３０／２２４２、１９３１／２２４３、１９３２／２２４４、１９３３／２２４５、１９３４／２２４６、１９３５／２２４７、１９３６／２２４８、１９３７／２２４９、１９３８／２２５０、１９３９／２２５１、１９４０／２２５２、１９４１／２２５３、１９４２／２２５４、１９４３／２２５５、１９４４／２２５６、１９４５／２２５７、１９４６／２２５８、１９４７／２２５９、１９４８／２２６０、１９４９／２２６１、１９５０／２２６２、１９５１／２２６３、１９５２／２２６４、１９５３／２２６５、１９５４／２２６６、１９５５／２２６７、１９５６／２２６８、１９５７／２２６９、１９５８／２２７０、１９５９／２２７１、１９６０／２２７２、１９６１／２２７３、１９６２／２２７４、１９６３／２２７５、１９６４／２２７６、１９６５／２２７７、１９６６／２２７８、１９６７／２２７９、１９６８／２２８０、１９６９／２２８１、１９７０／２２８２、１９７１／２２８３、１９７２／２２８４、１９７３／２２８５、１９７４／２２８６、１９７５／２２８７、１９７６／２２８８、１９７７／２２８９、１９７８／２２９０、１９７９／２２９１、１９８０／２２９２、１９８１／２２９３、１９８２／２２９４、１９８３／２２９５、１９８４／２２９６、１９８５／２２９７、１９８６／２２９８、１９８７／２２９９、１９８８／２３００、１９８９／２３０１、１９９０／２３０２、１９９１／２３０３、１９９２／２３０４、１９９３／２３０５、１９９４／２３０６、１９９５／２３０７、１９９６／２３０８、１９９７／２３０９、１９９８／２３１０、１９９９／２３１１、２０００／２３１２、２００１／２３１３、２００２／２３１４、２００３／２３１５、２００４／２３１６、２００５／２３１７、２００６／２３１８、２００７／２３１９、２００８／２３２０、２００９／２３２１、２０１０／２３２２、２０１１／２３２３、２０１２／２３２４、２０１３／２３２５、２０１４／２３２６、２０１５／２３２７、２０１６／２３２８、２０１７／２３２９、２０１８／２３３０、２０１９／２３３１、２０２０／２３３２、２０２１／２３３３、２０２２／２３３４、２０２３／２３３５、または２０２４／２３３６に列挙される核酸塩基配列の対のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、または少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含み、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該対に列挙される第一の配列番号の核酸塩基配列を含み、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該対に列挙される第二の配列番号の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態では、該第一のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該第二のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、１９～２９個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物、及び１５～２９個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物を含み、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、次の配列番号：１７１３／２０２５、１７１４／２０２６、１７１５／２０２７、１７１６／２０２８、１７１７／２０２９、１７１８／２０３０、１７１９／２０３１、１７２０／２０３２、１７２１／２０３３、１７２２／２０３４、１７２３／２０３５、１７２４／２０３６、１７２５／２０３７、１７２６／２０３８、１７２７／２０３９、１７２８／２０４０、１７２９／２０４１、１７３０／２０４２、１７３１／２０４３、１７３２／２０４４、１７３３／２０４５、１７３４／２０４６、１７３５／２０４７、１７３６／２０４８、１７３７／２０４９、１７３８／２０５０、１７３９／２０５１、１７４０／２０５２、１７４１／２０５３、１７４２／２０５４、１７４３／２０５５、１７４４／２０５６、１７４５／２０５７、１７４６／２０５８、１７４７／２０５９、１７４８／２０６０、１７４９／２０６１、１７５０／２０６２、１７５１／２０６３、１７５２／２０６４、１７５３／２０６５、１７５４／２０６６、１７５５／２０６７、１７５６／２０６８、１７５７／２０６９、１７５８／２０７０、１７５９／２０７１、１７６０／２０７２、１７６１／２０７３、１７６２／２０７４、１７６３／２０７５、１７６４／２０７６、１７６５／２０７７、１７６６／２０７８、１７６７／２０７９、１７６８／２０８０、１７６９／２０８１、１７７０／２０８２、１７７１／２０８３、１７７２／２０８４、１７７３／２０８５、１７７４／２０８６、１７７５／２０８７、１７７６／２０８８、１７７７／２０８９、１７７８／２０９０、１７７９／２０９１、１７８０／２０９２、１７８１／２０９３、１７８２／２０９４、１７８３／２０９５、１７８４／２０９６、１７８５／２０９７、１７８６／２０９８、１７８７／２０９９、１７８８／２１００、１７８９／２１０１、１７９０／２１０２、１７９１／２１０３、１７９２／２１０４、１７９３／２１０５、１７９４／２１０６、１７９５／２１０７、１７９６／２１０８、１７９７／２１０９、１７９８／２１１０、１７９９／２１１１、１８００／２１１２、１８０１／２１１３、１８０２／２１１４、１８０３／２１１５、１８０４／２１１６、１８０５／２１１７、１８０６／２１１８、１８０７／２１１９、１８０８／２１２０、１８０９／２１２１、１８１０／２１２２、１８１１／２１２３、１８１２／２１２４、１８１３／２１２５、１８１４／２１２６、１８１５／２１２７、１８１６／２１２８、１８１７／２１２９、１８１８／２１３０、１８１９／２１３１、１８２０／２１３２、１８２１／２１３３、１８２２／２１３４、１８２３／２１３５、１８２４／２１３６、１８２５／２１３７、１８２６／２１３８、１８２７／２１３９、１８２８／２１４０、１８２９／２１４１、１８３０／２１４２、１８３１／２１４３、１８３２／２１４４、１８３３／２１４５、１８３４／２１４６、１８３５／２１４７、１８３６／２１４８、１８３７／２１４９、１８３８／２１５０、１８３９／２１５１、１８４０／２１５２、１８４１／２１５３、１８４２／２１５４、１８４３／２１５５、１８４４／２１５６、１８４５／２１５７、１８４６／２１５８、１８４７／２１５９、１８４８／２１６０、１８４９／２１６１、１８５０／２１６２、１８５１／２１６３、１８５２／２１６４、１８５３／２１６５、１８５４／２１６６、１８５５／２１６７、１８５６／２１６８、１８５７／２１６９、１８５８／２１７０、１８５９／２１７１、１８６０／２１７２、１８６１／２１７３、１８６２／２１７４、１８６３／２１７５、１８６４／２１７６、１８６５／２１７７、１８６６／２１７８、１８６７／２１７９、１８６８／２１８０、１８６９／２１８１、１８７０／２１８２、１８７１／２１８３、１８７２／２１８４、１８７３／２１８５、１８７４／２１８６、１８７５／２１８７、１８７６／２１８８、１８７７／２１８９、１８７８／２１９０、１８７９／２１９１、１８８０／２１９２、１８８１／２１９３、１８８２／２１９４、１８８３／２１９５、１８８４／２１９６、１８８５／２１９７、１８８６／２１９８、１８８７／２１９９、１８８８／２２００、１８８９／２２０１、１８９０／２２０２、１８９１／２２０３、１８９２／２２０４、１８９３／２２０５、１８９４／２２０６、１８９５／２２０７、１８９６／２２０８、１８９７／２２０９、１８９８／２２１０、１８９９／２２１１、１９００／２２１２、１９０１／２２１３、１９０２／２２１４、１９０３／２２１５、１９０４／２２１６、１９０５／２２１７、１９０６／２２１８、１９０７／２２１９、１９０８／２２２０、１９０９／２２２１、１９１０／２２２２、１９１１／２２２３、１９１２／２２２４、１９１３／２２２５、１９１４／２２２６、１９１５／２２２７、１９１６／２２２８、１９１７／２２２９、１９１８／２２３０、１９１９／２２３１、１９２０／２２３２、１９２１／２２３３、１９２２／２２３４、１９２３／２２３５、１９２４／２２３６、１９２５／２２３７、１９２６／２２３８、１９２７／２２３９、１９２８／２２４０、１９２９／２２４１、１９３０／２２４２、１９３１／２２４３、１９３２／２２４４、１９３３／２２４５、１９３４／２２４６、１９３５／２２４７、１９３６／２２４８、１９３７／２２４９、１９３８／２２５０、１９３９／２２５１、１９４０／２２５２、１９４１／２２５３、１９４２／２２５４、１９４３／２２５５、１９４４／２２５６、１９４５／２２５７、１９４６／２２５８、１９４７／２２５９、１９４８／２２６０、１９４９／２２６１、１９５０／２２６２、１９５１／２２６３、１９５２／２２６４、１９５３／２２６５、１９５４／２２６６、１９５５／２２６７、１９５６／２２６８、１９５７／２２６９、１９５８／２２７０、１９５９／２２７１、１９６０／２２７２、１９６１／２２７３、１９６２／２２７４、１９６３／２２７５、１９６４／２２７６、１９６５／２２７７、１９６６／２２７８、１９６７／２２７９、１９６８／２２８０、１９６９／２２８１、１９７０／２２８２、１９７１／２２８３、１９７２／２２８４、１９７３／２２８５、１９７４／２２８６、１９７５／２２８７、１９７６／２２８８、１９７７／２２８９、１９７８／２２９０、１９７９／２２９１、１９８０／２２９２、１９８１／２２９３、１９８２／２２９４、１９８３／２２９５、１９８４／２２９６、１９８５／２２９７、１９８６／２２９８、１９８７／２２９９、１９８８／２３００、１９８９／２３０１、１９９０／２３０２、１９９１／２３０３、１９９２／２３０４、１９９３／２３０５、１９９４／２３０６、１９９５／２３０７、１９９６／２３０８、１９９７／２３０９、１９９８／２３１０、１９９９／２３１１、２０００／２３１２、２００１／２３１３、２００２／２３１４、２００３／２３１５、２００４／２３１６、２００５／２３１７、２００６／２３１８、２００７／２３１９、２００８／２３２０、２００９／２３２１、２０１０／２３２２、２０１１／２３２３、２０１２／２３２４、２０１３／２３２５、２０１４／２３２６、２０１５／２３２７、２０１６／２３２８、２０１７／２３２９、２０１８／２３３０、２０１９／２３３１、２０２０／２３３２、２０２１／２３３３、２０２２／２３３４、２０２３／２３３５、または２０２４／２３３６に列挙される核酸塩基配列の対のいずれかを含み、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該対に列挙される第一の配列番号の核酸塩基配列を含み、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該対に列挙される第二の配列番号の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態では、該第一のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該第二のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。
ある特定の実施形態では、オリゴマー二重鎖は、２３個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物、及び２１個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物を含み、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、次の配列番号：１７１３／２０２５、１７１４／２０２６、１７１５／２０２７、１７１６／２０２８、１７１７／２０２９、１７１８／２０３０、１７１９／２０３１、１７２０／２０３２、１７２１／２０３３、１７２２／２０３４、１７２３／２０３５、１７２４／２０３６、１７２５／２０３７、１７２６／２０３８、１７２７／２０３９、１７２８／２０４０、１７２９／２０４１、１７３０／２０４２、１７３１／２０４３、１７３２／２０４４、１７３３／２０４５、１７３４／２０４６、１７３５／２０４７、１７３６／２０４８、１７３７／２０４９、１７３８／２０５０、１７３９／２０５１、１７４０／２０５２、１７４１／２０５３、１７４２／２０５４、１７４３／２０５５、１７４４／２０５６、１７４５／２０５７、１７４６／２０５８、１７４７／２０５９、１７４８／２０６０、１７４９／２０６１、１７５０／２０６２、１７５１／２０６３、１７５２／２０６４、１７５３／２０６５、１７５４／２０６６、１７５５／２０６７、１７５６／２０６８、１７５７／２０６９、１７５８／２０７０、１７５９／２０７１、１７６０／２０７２、１７６１／２０７３、１７６２／２０７４、１７６３／２０７５、１７６４／２０７６、１７６５／２０７７、１７６６／２０７８、１７６７／２０７９、１７６８／２０８０、１７６９／２０８１、１７７０／２０８２、１７７１／２０８３、１７７２／２０８４、１７７３／２０８５、１７７４／２０８６、１７７５／２０８７、１７７６／２０８８、１７７７／２０８９、１７７８／２０９０、１７７９／２０９１、１７８０／２０９２、１７８１／２０９３、１７８２／２０９４、１７８３／２０９５、１７８４／２０９６、１７８５／２０９７、１７８６／２０９８、１７８７／２０９９、１７８８／２１００、１７８９／２１０１、１７９０／２１０２、１７９１／２１０３、１７９２／２１０４、１７９３／２１０５、１７９４／２１０６、１７９５／２１０７、１７９６／２１０８、１７９７／２１０９、１７９８／２１１０、１７９９／２１１１、１８００／２１１２、１８０１／２１１３、１８０２／２１１４、１８０３／２１１５、１８０４／２１１６、１８０５／２１１７、１８０６／２１１８、１８０７／２１１９、１８０８／２１２０、１８０９／２１２１、１８１０／２１２２、１８１１／２１２３、１８１２／２１２４、１８１３／２１２５、１８１４／２１２６、１８１５／２１２７、１８１６／２１２８、１８１７／２１２９、１８１８／２１３０、１８１９／２１３１、１８２０／２１３２、１８２１／２１３３、１８２２／２１３４、１８２３／２１３５、１８２４／２１３６、１８２５／２１３７、１８２６／２１３８、１８２７／２１３９、１８２８／２１４０、１８２９／２１４１、１８３０／２１４２、１８３１／２１４３、１８３２／２１４４、１８３３／２１４５、１８３４／２１４６、１８３５／２１４７、１８３６／２１４８、１８３７／２１４９、１８３８／２１５０、１８３９／２１５１、１８４０／２１５２、１８４１／２１５３、１８４２／２１５４、１８４３／２１５５、１８４４／２１５６、１８４５／２１５７、１８４６／２１５８、１８４７／２１５９、１８４８／２１６０、１８４９／２１６１、１８５０／２１６２、１８５１／２１６３、１８５２／２１６４、１８５３／２１６５、１８５４／２１６６、１８５５／２１６７、１８５６／２１６８、１８５７／２１６９、１８５８／２１７０、１８５９／２１７１、１８６０／２１７２、１８６１／２１７３、１８６２／２１７４、１８６３／２１７５、１８６４／２１７６、１８６５／２１７７、１８６６／２１７８、１８６７／２１７９、１８６８／２１８０、１８６９／２１８１、１８７０／２１８２、１８７１／２１８３、１８７２／２１８４、１８７３／２１８５、１８７４／２１８６、１８７５／２１８７、１８７６／２１８８、１８７７／２１８９、１８７８／２１９０、１８７９／２１９１、１８８０／２１９２、１８８１／２１９３、１８８２／２１９４、１８８３／２１９５、１８８４／２１９６、１８８５／２１９７、１８８６／２１９８、１８８７／２１９９、１８８８／２２００、１８８９／２２０１、１８９０／２２０２、１８９１／２２０３、１８９２／２２０４、１８９３／２２０５、１８９４／２２０６、１８９５／２２０７、１８９６／２２０８、１８９７／２２０９、１８９８／２２１０、１８９９／２２１１、１９００／２２１２、１９０１／２２１３、１９０２／２２１４、１９０３／２２１５、１９０４／２２１６、１９０５／２２１７、１９０６／２２１８、１９０７／２２１９、１９０８／２２２０、１９０９／２２２１、１９１０／２２２２、１９１１／２２２３、１９１２／２２２４、１９１３／２２２５、１９１４／２２２６、１９１５／２２２７、１９１６／２２２８、１９１７／２２２９、１９１８／２２３０、１９１９／２２３１、１９２０／２２３２、１９２１／２２３３、１９２２／２２３４、１９２３／２２３５、１９２４／２２３６、１９２５／２２３７、１９２６／２２３８、１９２７／２２３９、１９２８／２２４０、１９２９／２２４１、１９３０／２２４２、１９３１／２２４３、１９３２／２２４４、１９３３／２２４５、１９３４／２２４６、１９３５／２２４７、１９３６／２２４８、１９３７／２２４９、１９３８／２２５０、１９３９／２２５１、１９４０／２２５２、１９４１／２２５３、１９４２／２２５４、１９４３／２２５５、１９４４／２２５６、１９４５／２２５７、１９４６／２２５８、１９４７／２２５９、１９４８／２２６０、１９４９／２２６１、１９５０／２２６２、１９５１／２２６３、１９５２／２２６４、１９５３／２２６５、１９５４／２２６６、１９５５／２２６７、１９５６／２２６８、１９５７／２２６９、１９５８／２２７０、１９５９／２２７１、１９６０／２２７２、１９６１／２２７３、１９６２／２２７４、１９６３／２２７５、１９６４／２２７６、１９６５／２２７７、１９６６／２２７８、１９６７／２２７９、１９６８／２２８０、１９６９／２２８１、１９７０／２２８２、１９７１／２２８３、１９７２／２２８４、１９７３／２２８５、１９７４／２２８６、１９７５／２２８７、１９７６／２２８８、１９７７／２２８９、１９７８／２２９０、１９７９／２２９１、１９８０／２２９２、１９８１／２２９３、１９８２／２２９４、１９８３／２２９５、１９８４／２２９６、１９８５／２２９７、１９８６／２２９８、１９８７／２２９９、１９８８／２３００、１９８９／２３０１、１９９０／２３０２、１９９１／２３０３、１９９２／２３０４、１９９３／２３０５、１９９４／２３０６、１９９５／２３０７、１９９６／２３０８、１９９７／２３０９、１９９８／２３１０、１９９９／２３１１、２０００／２３１２、２００１／２３１３、２００２／２３１４、２００３／２３１５、２００４／２３１６、２００５／２３１７、２００６／２３１８、２００７／２３１９、２００８／２３２０、２００９／２３２１、２０１０／２３２２、２０１１／２３２３、２０１２／２３２４、２０１３／２３２５、２０１４／２３２６、２０１５／２３２７、２０１６／２３２８、２０１７／２３２９、２０１８／２３３０、２０１９／２３３１、２０２０／２３３２、２０２１／２３３３、２０２２／２３３４、２０２３／２３３５、または２０２４／２３３６に列挙される核酸塩基配列の対のいずれかからなり、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該対に列挙される第一の配列番号の核酸塩基配列を含み、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、該対に列挙される第二の配列番号の核酸塩基配列を含む。ある特定の実施形態では、該第一のオリゴマー化合物は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、該第二のオリゴマー化合物は、センス化合物である。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチドである。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含み得る。適切な修飾糖部分の例としては、二環式糖部分、例えば、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋、ならびに非二環式糖部分、例えば、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、２’－ＯＭｅ糖部分、または２’－ＮＭＡ糖部分が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％は、２’－Ｆ及び２’－ＯＭｅから選択される修飾糖部分を含む。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、糖サロゲートを含み得る。適切な糖サロゲートの例としては、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、及びアンロックド核酸（ＵＮＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは、糖サロゲートを含み、それはＧＮＡであり得る。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、修飾ヌクレオシド間結合を含み得る。ある特定の実施形態では、該修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、該第一の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端及び／または３’末端から一番目、二番目、または三番目のヌクレオシド間結合のうちの少なくとも１つは、ホスホロチオエート結合を含む。ある特定の実施形態では、該第二の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端及び／または３’末端から一番目、二番目、または三番目のヌクレオシド間結合のうちの少なくとも１つは、ホスホロチオエート結合を含む。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み得る。本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合を含み得る。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合またはホスホロチオエートヌクレオシド間結合から選択され得る。本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、またはメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合から選択され得る。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第二の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓである可能性があり、ここで、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチド及び／または該第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの核酸塩基は、修飾核酸塩基であり得る。ある特定の実施形態では、該修飾核酸塩基は、５－メチルシトシンである。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、最も５’側のヌクレオシドの５’位に結合した安定化リン酸基を含み得る。ある特定の実施形態では、該安定化リン酸基は、シクロプロピルホスホネートまたは（Ｅ）－ビニルホスホネートを含む。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第一の修飾オリゴヌクレオチドは、コンジュゲート基を含み得る。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、該第一の修飾オリゴヌクレオチドに該第一の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で結合される。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、該第一の修飾オリゴヌクレオチドに該修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で結合される。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、Ｎ－アセチルガラクトサミンを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルのいずれかから選択され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、そのアルキル鎖が１つ以上の不飽和結合を有するＣ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのいずれかから選択され得る。
本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかにおいて、該第二の修飾オリゴヌクレオチドは、コンジュゲート基を含み得る。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、該第二の修飾オリゴヌクレオチドに該第二の修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で結合される。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、該第二の修飾オリゴヌクレオチドに該修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で結合される。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、Ｎ－アセチルガラクトサミンを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルのいずれかから選択され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、そのアルキル鎖が１つ以上の不飽和結合を有するＣ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのいずれかから選択され得る。
ある特定の実施形態では、アンチセンス剤は、アンチセンス化合物を含み、これは、本明細書に記載のオリゴマー化合物またはオリゴマー二重鎖を含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載のオリゴマー化合物またはオリゴマー二重鎖を含み得るアンチセンス剤は、ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化によりＰＬＮ核酸の量を低減することが可能なＲＮＡｉ剤である。
ある特定の実施形態は、２つ以上のオリゴマー二重鎖を含むオリゴマー剤を提供する。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤は、本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかの２つ以上を含む。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤は、２つ以上の同じオリゴマー二重鎖を含み、これは、本明細書に記載のオリゴマー二重鎖のいずれかであり得る。ある特定の実施形態では、該２つ以上のオリゴマー二重鎖は、合わせて結合される。ある特定の実施形態では、該２つ以上のオリゴマー二重鎖は、合わせて共有結合される。ある特定の実施形態では、該２つ以上のオリゴマー二重鎖の第二の修飾オリゴヌクレオチドは、合わせて共有結合される。ある特定の実施形態では、該２つ以上のオリゴマー二重鎖の第二の修飾オリゴヌクレオチドは、合わせてそれらの３’末端で共有結合される。ある特定の実施形態では、該２つ以上のオリゴマー二重鎖は、グリコールリンカー、例えば、テトラエチレングリコールリンカーによって合わせて共有結合される。
Ｉ．特定のオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、連結したヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を本明細書に提供する。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド（ＲＮＡまたはＤＮＡ）の場合もあれば、修飾オリゴヌクレオチドの場合もある。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾ＲＮＡまたはＤＮＡに対して少なくとも１つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド（修飾糖部分及び／または修飾核酸塩基を含む）及び／または少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。修飾オリゴヌクレオチドでの使用に適切なある特定の修飾ヌクレオシド及び修飾ヌクレオシド間結合を以下に記載する。
Ａ．特定の修飾ヌクレオシド
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。ある特定の実施形態では、以下の修飾糖部分及び／または以下の修飾核酸塩基を含む修飾ヌクレオシドは、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれ得る。
１．特定の糖部分
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、非二環式修飾糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、二環式または三環式糖部分である。ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖サロゲートである。かかる糖サロゲートは、他のタイプの修飾糖部分のものに対応する１つ以上の置換を含み得る。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の置換基を有するフラノシル環を含む非二環式修飾糖部分であり、該置換基のいずれも、該フラノシル環の２つの原子を２環式構造を形成するために架橋しない。かかる非架橋置換基は、２’、３’、４’、及び／または５’位での置換基が挙げられるがこれらに限定されない任意の該フラノシルの位置にあってよい。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分の１つ以上の非架橋置換基は分岐している。非二環式修飾糖部分に適切な２’－置換基の例としては、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３（「ＯＭｅ」または「Ｏ－メチル」）、及び２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３（「ＭＯＥ」または「Ｏ－メトキシエチル」）が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、２’－置換基は、ハロ、アリル、アミノ、アジド、ＳＨ、ＣＮ、ＯＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルコキシ、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０置換アルキル、Ｓ－アルキル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキル、Ｏ－アルケニル、Ｓ－アルケニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルケニル、Ｏ－アルキニル、Ｓ－アルキニル、Ｎ（Ｒｍ）－アルキニル、Ｏ－アルキレニル－Ｏ－アルキル、アルキニル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）またはＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）の中から選択され、式中、各Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２（「ＤＭＡＯＥ」）、２’－ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）２（「ＤＭＡＥＯＥ」）、ならびにＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５３１，５８４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８５９，２２１、及びＣｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０８７に記載されている２’－置換基である。これらの２’－置換基のある特定の実施形態は、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ（ＮＯ２）、チオール、チオアルコキシ、チオアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルの中から独立して選択される１つ以上の置換基でさらに置換され得る。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、３’位に置換基を含む。修飾糖部分の３’位に適切な置換基の例としては、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル（例えば、メチル、エチル）が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、４’位に置換基を含む。非二環式修飾糖部分に適切な４’置換基の例としては、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルキル、及びＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１５／１０６１２８に記載されているものが挙げられるがこれらに限定されない。非二環式修飾糖部分に適切な５’置換基の例としては、５’－メチル（ＲまたはＳ）、５’－ビニル、エチル、及び５’－メトキシが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、非二環式修飾糖部分は、例えば、２’－Ｆ－５’－メチル糖部分、ならびにＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００８／１０１１５７及びＲａｊｅｅｖ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／０２０３８３６に記載の、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシドなど、２つ以上の非架橋糖置換基を含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、及びＮ－置換アセトアミド（ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ））から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含み、式中、Ｒｍ及びＲｎは、独立して、Ｈ、アミノ保護基、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態では、２’－置換ヌクレオシド非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２（「ＤＭＡＯＥ」）、ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）２（「ＤＭＡＥＯＥ」）及びＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）ＣＨ３（「ＮＭＡ」）から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、２’－置換非二環式修飾ヌクレオシドは、Ｆ、ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される非架橋２’－置換基を含む糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、修飾フラノシル糖部分及びかかる修飾フラノシル糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、２’－デオキシフラノシル糖部分は、天然に存在するβ－Ｄ－デオキシリボシル配置以外に７種の異性体配置をとり得る。かかる修飾糖部分は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１９／１５７５３１に記載されている。２’修飾糖部分は、２’－デオキシフラノシル糖部分に対して２’位にさらなる立体中心を有する。従って、かかる糖部分は、合計で１６種の異性体配置を有する可能性がある。本明細書に記載の２’修飾糖部分は、別様に明記されない限り、β－Ｄ－リボシル異性体配置にある。
天然に存在する核酸では、糖は３’と５’で互いに連結している。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、代替位置、例えば２’において連結された、または５’から３’に逆に連結した、１つ以上のヌクレオシドもしくは糖部分を含む。例えば、連結が２’位にある場合、２’－置換基は、代わりに３’位にあってもよい。
ある特定の修飾糖部分は、第二の環を形成して二環式糖部分をもたらすフラノシル環の２つの原子を架橋する置換基を含む。かかる二環式糖部分を含むヌクレオシドは、二環式ヌクレオシド（ＢＮＡ）、ロックドヌクレオシド、または配座固定されたヌクレオチド（ＣＲＮ）と呼ばれている。ある特定のかかる化合物は、米国特許公開第２０１３／０１９０３８３号及びＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／０３６８６８号に記載されている。ある特定のかかる実施形態では、該二環式糖部分は、４’フラノース環原子と２’フラノース環原子の間に架橋を含む。ある特定のかかる実施形態では、該フラノース環は、リボース環である。かかる４’と２’を架橋する糖置換基の例としては、４’－ＣＨ２－２’、４’－（ＣＨ２）２－２’、４’－（ＣＨ２）３－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－２’（「ＬＮＡ」）、４’－ＣＨ２－Ｓ－２’、４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（「ＥＮＡ」）、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’（Ｓ配置にある場合、「拘束エチル」または「ｃＥｔ」と称される）、４’－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－２’、４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’（「拘束ＭＯＥ」または「ｃＭＯＥ」）及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，３９９，８４５、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５６９，６８６、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７４１，４５７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０２２，１９３参照）、４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，２８３参照）、４’－ＣＨ２－Ｎ（ＯＣＨ３）－２’及びその類似体（例えば、Ｐｒａｋａｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２５参照）、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－２’（例えば、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６９６，３４５及びＡｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１２４，７４５参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－２’（例えば、Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４参照）、４’－ＣＨ２－Ｃ（＝ＣＨ２）－２’及びその類似体（例えば、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２７８，４２６参照）、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＲａＲｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、及び４’－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’が挙げられるがこれらに限定されず、式中、各Ｒ、Ｒａ、及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１－Ｃ１２アルキルである（例えば、Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，４２７，６７２参照）。
ある特定の実施形態では、かかる４’と２’の架橋は、独立して、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－、－［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）－、Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ－、Ｃ（＝ＮＲａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒａ）ａ－、－Ｓ（＝Ｏ）ｘ－、及びＮ（Ｒａ）－から選択される１～４個の連結基を含み、
式中、
ｘは、０、１、または２であり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
各Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５－Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ１）であり、
各Ｊ１及びＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ５－Ｃ２０アリール、置換Ｃ５－Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１－Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
追加の二環式糖部分が当技術分野で知られている。例えば、Ｆｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３，Ａｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０，Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６、Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０、Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３－５６３８、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９、Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９，８３６２－８３７９、Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７、Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３９－２４３、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０５３，２０７，Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，２６８，４９０，Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｕ．Ｓ．６，７７０，７４８，Ｉｍａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．ＲＥ４４，７７９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，７９４，４９９，Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，６７０，４６１、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，０３４，１３３，Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８０，６４４、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３４，９０９、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，１５３，３６５、Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５７２，５８２、及びＲａｍａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，５２５，１９１，Ｔｏｒｓｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００４／１０６３５６，Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ１９９９／０１４２２６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２００７／１３４１８１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，５４７，６８４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，６６６，８５４、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，７４６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，７５０，１３１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０３０，４６７、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，２６８，９８０、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５４６，５５６、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５３０，６４０、Ｍｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，０１２，４２１、Ｓｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，５０１，８０５、Ａｌｌｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００８／００３９６１８、及びＭｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１５／０１９１７２７を参照されたい。ある特定の実施形態では、二環式糖部分及びかかる二環式糖部分を組み込むヌクレオシドは、異性体配置によってさらに定義される。例えば、ＬＮＡヌクレオシド（本明細書に記載される）は、α－Ｌ配置でもβ－Ｄ配置でもよい。
Figure 2024506351000042
α－Ｌ－メチレンオキシ（４’－ＣＨ２－Ｏ－２’）またはα－Ｌ－ＬＮＡ二環式ヌクレオシドは、アンチセンス活性を示したオリゴヌクレオチドに組み込まれている（Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２）。ロックド核酸をｓｉＲＮＡに添加すると、血清中のｓｉＲＮＡの安定性が高まり、オフターゲット効果が減少することが示されている（Ｅｌｍｅｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，（２００５）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３（１）：４３９－４４７、Ｍｏｏｋ，ＯＲ．ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｍａｌ Ｃａｎｅ Ｔｈｅｒ ６（３）：８３３－８４３、Ｇｒｕｎｗｅｌｌｅｒ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，（２００３）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３１（１２）：３１８５－３１９３）。本明細書では、二環式ヌクレオシドの一般的表現には両方の異性体配置が含まれる。特定の二環式ヌクレオシド（例えば、ＬＮＡまたはｃＥｔ）の位置が、本明細書における例示的な実施形態において特定される場合、それらは別段に特定されない限り、β－Ｄ配置にある。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、１つ以上の非架橋糖置換基及び１つ以上の架橋糖置換基（例えば、５’置換及び４’－２’架橋糖）を含む。
ある特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖サロゲートである。ある特定のかかる実施形態では、該糖部分の酸素原子は、例えば、硫黄、炭素、または窒素原子で置き換えられる。ある特定のかかる実施形態では、かかる修飾糖部分はまた、本明細書に記載の架橋及び／または非架橋置換基も含む。例えば、ある特定の糖サロゲートは、４’－硫黄原子ならびに２’位（例えば、Ｂｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，８７５，７３３及びＢｈａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．７，９３９，６７７参照）及び／または５’位における置換を含む。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５原子以外を有する環を含む。例えば、ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、６員のテトラヒドロピラン（「ＴＨＰ」）を含む。かかるテトラヒドロピランは、さらに修飾されても置換されてもよい。かかる修飾テトラヒドロピランを含むヌクレオシドとしては、ヘキシトール核酸（「ＨＮＡ」）、アニトール（ａｎｉｔｏｌ）核酸（「ＡＮＡ」）、マニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）核酸（「ＭＮＡ」）（例えば、Ｌｅｕｍａｎｎ，ＣＪ．Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，１０，８４１－８５４参照）、フルオロＨＮＡ：
Figure 2024506351000043
 （「Ｆ－ＨＮＡ」、例えば、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，０８８，９０４、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，４４０，８０３、Ｓｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．８，７９６，４３７、及びＳｗａｙｚｅ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．９，００５，９０６参照、Ｆ－ＨＮＡはまた、Ｆ－ＴＨＰまたは３’－フルオロテトラヒドロピランとも称され得る）、ならびに以下の式を有するさらなる修飾ＴＨＰ化合物を含むヌクレオシドが挙げられるがこれらに限定されず、
Figure 2024506351000044
 式中、上記の修飾ＴＨＰヌクレオシドの各々について、独立して
Ｂｘは、核酸塩基部分であり、
Ｔ３及びＴ４は、各々独立して、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはＴ３及びＴ４の一方は、修飾ＴＨＰヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りに結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ３及びＴ４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結したコンジュゲート基、または５’もしくは３’末端基であり、
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、及びｑ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２－Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ１及びＲ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、及びＣＮの中から選択され、式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、及びＪ３は独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７が各々Ｈである修飾ＴＨＰヌクレオシドを提供する。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７の少なくとも１つは、Ｈ以外である。ある特定の実施形態では、ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６及びｑ７の少なくとも１つは、メチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２の一方がＦである修飾ＴＨＰヌクレオシドを提供する。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｆであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシであり、Ｒ２は、Ｈであり、ある特定の実施形態では、Ｒ１は、メトキシエトキシであり、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、５個よりも多くの原子及び１個よりも多くのヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド、及びオリゴヌクレオチドにおけるそれらの使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０、ならびにＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６９８，６８５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１６６，３１５、Ｓｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１８５，４４４、及びＳｕｍｍｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，０３４，５０６参照）。本明細書で使用される、「モルホリノ」という用語は、以下の構造を有する糖サロゲートを意味する。
Figure 2024506351000045
ある特定の実施形態では、モルホリノは、例えば、上記のモルホリノ構造から種々の置換基を付加するかまたは変更することによって修飾されてもよい。かかる糖サロゲートは本明細書では「修飾モルホリノ」と呼ばれる。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは非環式部分を含む。かかる非環式糖サロゲートを含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例としては、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５参照）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１１／１３３８７６に記載のヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、糖サロゲートは非環式部分を含む。かかる非環式糖サロゲートを含むヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドの例としては、ペプチド核酸（「ＰＮＡ」）、非環式ブチル核酸（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，１１，５８５３－５８６５参照）、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２０１３／１３０３７８に記載のヌクレオシド及びオリゴヌクレオチドが挙げられるがこれらに限定されない。ＰＮＡ化合物の調製を教示する代表的な米国特許としては、米国特許第５，５３９，０８２号、第５，７１４，３３１号、及び第５，７１９，２６２号が挙げられるがこれらに限定されない。本発明のオリゴヌクレオチドでの使用に適したさらなるＰＮＡ化合物は、例えば、Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５４，１４９７－１５００に記載されている。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、ＵＮＡ（アンロックド核酸）ヌクレオシドの「アンロックド」糖構造である。ＵＮＡは、アンロックド非環式核酸であり、糖の結合のいずれかが除去されており、アンロックド糖サロゲートが形成される。ＵＮＡの調製を教示する代表的な米国公開としては、これらに限定されるわけではないが、米国特許第８，３１４，２２７号、ならびに米国特許公開第２０１３／００９６２８９号、第２０１３／００１１９２２号、及び第２０１１／０３１３０２０号が挙げられ、その各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、糖サロゲートは、以下に示されるＧＮＡ（グリコール核酸）ヌクレオシドに見られるグリセロールであり：
Figure 2024506351000046
 式中、Ｂｘは任意の核酸塩基を表す。
多くの他の二環式糖及び三環式糖ならびに糖サロゲートが当技術分野で知られており、これらは修飾ヌクレオシドに使用することができる。
２．特定の修飾核酸塩基
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと称される、核酸塩基を含まない１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上のイノシンヌクレオシド（すなわち、ヒポキサンチン核酸塩基を含むヌクレオシド）を含む。
ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、アルキルまたはアルキニル置換ピリミジン、アルキル置換プリン、ならびにＮ－２、Ｎ－６及びＯ－６置換プリンから選択される。ある特定の実施形態では、修飾核酸塩基は、５－メチルシトシン、２－アミノプロピルアデニン、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、６－Ｎ－メチルグアニン、６－Ｎ－メチルアデニン、２－プロピルアデニン、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－リボシルウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル、８－アザ及び他の８－置換プリン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、５－ハロウラシル、及び５－ハロシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、２－Ｎ－イソブチリルグアニン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチル４－Ｎ－ベンゾイルウラシル、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、無差別塩基（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ ｂａｓｅ）、サイズ拡張塩基（ｓｉｚｅ－ｅｘｐａｎｄｅｄ ｂａｓｅ）及びフッ素化塩基から選択される。さらなる修飾核酸塩基としては、三環式ピリミジン、例えば、１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン、１，３－ジアザフェノチアジン－２－オン及び９－（２－アミノエトキシ）－１，３－ジアザフェノキサジン－２－オン（Ｇ－クランプ）が挙げられる。修飾核酸塩基としては、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環により置き換えられているもの、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン及び２－ピリドンを挙げることもできる。さらなる核酸塩基としては、Ｍｅｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．３，６８７，８０８に開示されているもの、Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ Ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ，Ｊ．Ｉ．，Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９０，８５８－８５９、Ｅｎｇｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，３０，６１３、Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｐｔｅｒ １５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，Ｅｄｓ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９９３，２７３－２８８に開示されているもの、ならびにＣｈａｐｔｅｒｓ ６及び１５，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｄｒｕｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃｒｏｏｋｅ Ｓ．Ｔ．，Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００８，１６３－１６６及び４４２－４４３に開示されているものが挙げられる。
上述の修飾核酸塩基及び他の修飾核酸塩基のうちのいくつかについての調製を教示する刊行物としては、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１５８４０３、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ２００３／０１７５９０６、Ｄｉｎｈ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．４，８４５，２０５、Ｓｐｉｅｌｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３０，３０２、Ｒｏｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１３４，０６６、Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，１７５，２７３、Ｕｒｄｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，３６７，０６６、Ｂｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３２，２７２、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４３４，２５７、Ｇｍｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１８７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５９，２５５、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４８４，９０８、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５０２，１７７、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５２５，７１１、Ｈａｒａｌａｍｂｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５５２，５４０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４６９、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９４，１２１、Ｓｗｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５９６，０９１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６１４，６１７、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６４５，９８５、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，６８１，９４１、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８１１，５３４、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７５０，６９２、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，９４８，９０３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，５８７，４７０、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，４５７，１９１、Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，７６３，５８８、Ｆｒｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８３０，６５３、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．５，８０８，０２７、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，６，１６６，１９９、及びＭａｔｔｅｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｕ．Ｓ．６，００５，０９６が挙げられるがこれらに限定されない。
３．特定の修飾ヌクレオシド間結合
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は、３’から５’へのホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を使用して連結され得る。ヌクレオシド間結合基の２つの主なクラスは、リン原子の存在または非存在により規定される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合としては、ホスホジエステル結合（「Ｐ＝Ｏ」）（非修飾結合または天然に存在する結合とも称される）、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、及びホスホロチオエート（「Ｐ＝Ｓ」）、及びホスホロジチオエート（「ＨＳ－Ｐ＝Ｓ」）を含むリン酸が挙げられるがこれらに限定されない。リンを含まない代表的なヌクレオシド間結合基としては、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）、シロキサン（－Ｏ－ＳｉＨ２－Ｏ－）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３）－）が挙げられるがこれらに限定されない。天然に存在するリン酸結合と比較して、修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変する、典型的には増加させるために使用され得る。ある特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として調製される場合もあれば別々のエナンチオマーとして調製される場合もある。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者には周知である。
ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ／２０２１／０３０７７８に記載されているもののいずれかである。ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合は、以下の式を含み：
Figure 2024506351000047
 式中、該修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基に関して独立して、
Ｘは、ＯまたはＳから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び置換Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択され、
Ｔは、ＳＯ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３、及びＰ（＝Ｏ）Ｒ４Ｒ５から選択され、ここで、
Ｒ２は、アリール、置換アリール、複素環、置換複素環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、ジアゾール、置換ジアゾール、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルケニル置換Ｃ１－Ｃ６アルキニル、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ３は、アリール、置換アリール、ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ４は、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、及びコンジュゲート基から選択され、
Ｒ５は、ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、及び置換Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される。
ある特定の実施形態では、修飾ヌクレオシド間結合は、以下の式を有するメシルホスホロアミデート結合基を含む：
Figure 2024506351000048
ある特定の実施形態では、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合は、キラル中心を含んでもよい。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）メシルホスホロアミデートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は、核酸塩基を示す：
Figure 2024506351000049
キラル中心を有する代表的なヌクレオシド間結合としては、ホスホロアミデート、アルキルホスホネート、及びホスホロチオエートが挙げられるがこれらに限定されない。キラル中心を有するヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドは、ステレオランダムなヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として、または特定の立体化学的配置にあるホスホロチオエートまたはホスホロアミデート結合を含む修飾オリゴヌクレオチドの集団として調製され得る。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合を含み、該メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合のすべては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ホスホロチオエート及びメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合を含み、該ホスホロチオエート及びメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合のすべては、ステレオランダムである。かかる修飾オリゴヌクレオチドは、各ホスホロチオエート結合の立体化学配置がランダムに選択される合成方法を使用して作製することができる。それにもかかわらず、各々個々のオリゴヌクレオチド分子の各々個々のホスホロチオエート及び各々のホスホロアミデートには定義された立体配置がある。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、独立して選択される特定の立体化学配置にある特定のホスホロチオエートまたはホスホロアミデートヌクレオシド間結合を１つ以上含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている。ある特定の実施形態では、該特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも６５％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも７０％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも８０％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも９０％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のホスホロチオエート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも９９％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のメシルホスホロアミデート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも６５％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のメシルホスホロアミデート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも７０％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のメシルホスホロアミデート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも８０％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のメシルホスホロアミデート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも９０％に存在する。ある特定の実施形態では、該特定のメシルホスホロアミデート結合の特定の配置は、該集団の分子の少なくとも９９％に存在する。
かかる修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団は、当技術分野で既知の合成方法、例えば、Ｏｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＣＳ １２５，８３０７（２００３）、Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．４２，１３４５６（２０１４）、及びＷＯ２０１７／０１５５５５に記載される方法を使用して生成され得る。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置にある少なくとも１つの示されるホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置にある少なくとも１つのホスホロチオエートを有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。ある特定の実施形態では、（Ｒｐ）及び／または（Ｓｐ）ホスホロチオエートを含む修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ、以下の式のうちの１つ以上を含み、式中、「Ｂ」は、核酸塩基を示す。
Figure 2024506351000050
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｓｐ）配置にある少なくとも１つの示されるホスホロアミデートを有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、（Ｒｐ）配置にある少なくとも１つのホスホロアミデートを有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。別段の指示がない限り、本明細書に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラルヌクレオシド間結合は、ステレオランダムの場合もあれば、特定の立体化学的配置にある場合もある。
中性のヌクレオシド間結合としては、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ＭＭＩ（３’－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－５’）、アミド－３（３’－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｈ）－５’）、アミド－４（３’－ＣＨ２－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－５’）、ホルムアセタール（３’－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－５’）、メトキシプロピル（ＭＯＰ）、及びチオホルムアセタール（３’－Ｓ－ＣＨ２－Ｏ－５’）が挙げられるがこれらに限定されない。さらに中性のヌクレオシド間結合としては、シロキサン（ジアルキルシロキサン）、カルボン酸エステル、カルボキサミド、スルフィド、スルホン酸エステル及びアミドを含む、非イオン性結合が挙げられる（例えば、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｙ．Ｓ．Ｓａｎｇｈｖｉ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｃｏｏｋ，Ｅｄｓ．，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ ５８０；Ｃｈａｐｔｅｒｓ ３及び４，４０－６５参照）。さらなる中性ヌクレオシド間結合としては、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＣＨ２の構成成分を混合で含む非イオン結合が挙げられる。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、以下に示す１つ以上の反転ヌクレオシドを含み：
Figure 2024506351000051
 式中、各Ｂｘは、独立して任意の核酸塩基を表す。
ある特定の実施形態では、反転ヌクレオシドは、末端（すなわち、オリゴヌクレオチドの一端の最後のヌクレオシド）であり、従って、上に示したヌクレオシド間結合は１つのみ存在する。ある特定のかかる実施形態では、さらなる特徴（コンジュゲート基等）を該反転ヌクレオシドに結合させてもよい。かかる末端反転ヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一端または両末端に結合させることができる。
ある特定の実施形態では、かかる基は、核酸塩基を欠き、本明細書では反転糖部分と呼ばれる。ある特定の実施形態では、反転糖部分は、末端（すなわち、オリゴヌクレオチドの一端の最後のヌクレオシドに結合されている）であり、従って、上記ヌクレオシド間結合は１つのみ存在する。ある特定のかかる実施形態では、さらなる特徴（コンジュゲート基等）を該反転糖部分に結合させてもよい。かかる末端反転糖部分は、オリゴヌクレオチドの一端または両末端に結合させることができる。
ある特定の実施形態では、核酸は、標準的な３’から５’への結合ではなく、２’から５’へ結合される場合がある。かかる結合を以下に示す。
Figure 2024506351000052
 式中、各Ｂｘは任意の核酸塩基を表す。
Ｂ．特定のモチーフ
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む１つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。かかる実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾、及び異なる修飾糖部分、核酸塩基、及び／またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを規定する。ある特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは各々、互いに独立している。従って、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び／またはヌクレオシド間結合モチーフによって表され得る（本明細書で使用される、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立して、核酸塩基に対する修飾を表す）。
１．特定の糖モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたは糖モチーフで配置された１つ以上のタイプの修飾糖及び／または非修飾糖部分を含む。場合によっては、かかる糖モチーフとしては、本明細書で論じる糖修飾のいずれかが挙げられるがこれらに限定されない。
ギャップマーオリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、２つの外部領域、すなわち「ウイング」と、中央または内部領域、すなわち「ギャップ」とによって画定されるギャップマーモチーフを有する領域を含むかまたはそれからなる。ギャップマーモチーフの３つの領域（５’ウイング、ギャップ、及び３’ウイング）は、連続したヌクレオシド配列を形成し、ここで、両ウイングの各々のヌクレオシドの糖部分のうちの少なくともいくつかは、ギャップのヌクレオシドの糖部分の少なくともいくつかとは異なる。具体的には、各ウイングの、少なくともギャップに最も近いヌクレオシド（５’－ウイングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウイングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なり、ひいてはウイングとギャップとの間の境界（すなわち、ウイング／ギャップ連結部）を画定する。ある特定の実施形態では、ギャップ内の糖部分は、互いに同じである。ある特定の実施形態では、該ギャップは、該ギャップの１つ以上の他のヌクレオシドの糖部分とは異なる糖部分を有する１つ以上のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、該２つのウイングの糖モチーフは、互いに同じである（対称ギャップマー）。ある特定の実施形態では、５’－ウイングの糖モチーフは、３’－ウイングの糖モチーフとは異なる（非対称ギャップマー）。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのウイングは、１～６個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも２つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも３つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの少なくとも４つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップは、７～１２個のヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。
ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、デオキシギャップマーである。ある特定の実施形態では、各ウイング／ギャップ連結部のギャップ側のヌクレオシドは２’－デオキシリボシル糖部分を含み、各ウイング／ギャップ連結部のウイング側のヌクレオシドは修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該ギャップの各ヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの各ウイングの各ヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、該ギャップの１つのヌクレオシドは、修飾糖部分を含み、該ギャップの残りの各ヌクレオシドは、２’－デオキシリボシル糖部分を含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップの少なくとも１つのヌクレオシドは、２’－ＯＭｅ糖部分を含む。
本明細書では、ギャップマーの３つの領域の長さ（ヌクレオシドの数）は、表記法［５’－ウイング中のヌクレオシドの数］－［ギャップ中のヌクレオシドの数］－［３’－ウイング中のヌクレオシドの数］を用いて提供され得る。従って、３－１０－３ギャップマーは、３個の連結したヌクレオシドを含む各ウイング及び１０個の連結したヌクレオシドを含むギャップからなる。かかる命名の後に特定の修飾が続く場合、その修飾は、各ウイングの各糖部分の修飾であり、該ギャップヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。３－１０－３ｃＥｔギャップマーは、３個の連結したｃＥｔヌクレオシドを含む５’－ウイング、１０個の連結した２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドを含むギャップ、及び３個の連結したｃＥｔヌクレオシドを含む３’－ウイングからなる。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３へ、糖モチーフ：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅｅを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋを有し、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。
特定の標的非依存性糖モチーフ
本明細書に提供するある特定の糖モチーフは、概して核酸塩基配列に関係なく、修飾オリゴヌクレオチドに有用である。該修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、任意の標的に相補的であり得る。ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、ギャップマーである修飾オリゴヌクレオチドを含む。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、５’から３’へ、糖モチーフ：ｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋを有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡに相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、５’から３’へ、糖モチーフ：ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋを有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡに相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、５’から３’へ、糖モチーフ：ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅを有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡに相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋを有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡに相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋを有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡに相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋを有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡに相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅを有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡに相補的な核酸塩基配列を有する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、５’から３’へ、糖モチーフ：ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋを有する修飾オリゴヌクレオチドを含み、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、標的ＲＮＡに相補的な核酸塩基配列を有する。
２．特定の核酸塩基モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたはモチーフで配置された修飾及び／または非修飾核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、各核酸塩基が修飾されている。ある特定の実施形態では、該核酸塩基のうちのいずれも修飾されない。ある特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンが修飾される。ある特定の実施形態では、各アデニンが修飾される。ある特定の実施形態では、各グアニンが修飾される。ある特定の実施形態では、各チミンが修飾される。ある特定の実施形態では、各ウラシルが修飾される。ある特定の実施形態では、各シトシンが修飾される。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのシトシン核酸塩基のうちのいくつかまたはすべてが５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該シトシン核酸塩基のすべては５－メチルシトシンであり、該修飾オリゴヌクレオチドの他の核酸塩基のすべては非修飾核酸塩基である。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基のブロックを含む。ある特定のかかる実施形態では、該ブロックは、該オリゴヌクレオチドの３’末端にある。ある特定の実施形態では、該ブロックは、該オリゴヌクレオチドの３’末端の３ヌクレオシド以内にある。ある特定の実施形態では、該ブロックは、該オリゴヌクレオチドの５’末端にある。ある特定の実施形態では、該ブロックは、該オリゴヌクレオチドの５’末端の３ヌクレオシド以内にある。
ある特定の実施形態では、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含むヌクレオシドを含む。ある特定のかかる実施形態では、修飾核酸塩基を含む１つのヌクレオシドは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチドの中央ギャップにある。ある特定のかかる実施形態では、該ヌクレオシドの糖部分は、２’－デオキシリボシル糖部分である。ある特定の実施形態では、該修飾核酸塩基は、２－チオピリミジン及び５－プロピンピリミジンから選択される。
３．特定のヌクレオシド間結合モチーフ
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドまたはその領域に沿って規定のパターンまたはモチーフで配置された修飾及び／または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合基は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｏ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合（Ｐ＝Ｓ）である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、独立して、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から選択される。ある特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、独立して、ステレオランダムホスホロチオエート、（Ｓｐ）ホスホロチオエート、及び（Ｒｐ）ホスホロチオエートから選択される。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、該ギャップ内のヌクレオシド間結合はすべて修飾されている。ある特定のかかる実施形態では、該両ウイングにおけるヌクレオシド間結合のうちのいくつかまたはすべては、非修飾ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、末端のヌクレオシド間結合は、修飾されている。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、該ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも一方のウイングに少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、この少なくとも１つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、該ヌクレオシド間結合モチーフは、１、２、または３個のホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、該ヌクレオシド間結合モチーフは、３つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。ある特定のかかる実施形態では、該ホスホロチオエート結合のすべてが、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、該両ウイング内のすべてのホスホロチオエート結合は、（Ｓｐ）ホスホロチオエートであり、該ギャップは、少なくとも１つのＳｐ、Ｓｐ、Ｒｐモチーフを含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、かかるヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている。
Ｃ．特定の長さ
オリゴヌクレオチドの長さを、活性を排除することなく増加または減少させることが可能である。例えば、Ｗｏｏｌｆ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：７３０５－７３０９，１９９２）では、１３～２５個の核酸塩基長の一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注入モデルにおいて標的ＲＮＡの切断を誘導する能力について試験された。当該オリゴヌクレオチドの末端近くに８個または１１個のミスマッチ塩基を含む２５核酸塩基長のオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりも低い程度であったが、標的ＲＮＡの特異的切断を導くことができた。同様に、１個または３個のミスマッチを有するものを含む１３核酸塩基のオリゴヌクレオチドを使用して、標的特異的切断が達成された。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾オリゴヌクレオチドを含む）は、様々な長さ範囲のいずれかを有し得る。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、Ｘ～Ｙ個の連結したヌクレオシドからなり、ここで、Ｘは、その範囲のヌクレオシドの最小数を表し、Ｙは、その範囲のヌクレオシドの最大数を表す。ある特定のかかる実施形態では、Ｘ及びＹは、各々独立して、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、及び５０から選択されるが、Ｘ≦Ｙであることを条件とする。例えば、ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２～１３個、１２～１４個、１２～１５個、１２～１６個、１２～１７個、１２～１８個、１２～１９個、１２～２０個、１２～２１個、１２～２２個、１２～２３個、１２～２４個、１２～２５個、１２～２６個、１２～２７個、１２～２８個、１２～２９個、１２～３０個、１３～１４個、１３～１５個、１３～１６個、１３～１７個、１３～１８個、１３～１９個、１３～２０個、１３～２１個、１３～２２個、１３～２３個、１３～２４個、１３～２５個、１３～２６個、１３～２７個、１３～２８個、１３～２９個、１３～３０個、１４～１５個、１４～１６個、１４～１７個、１４～１８個、１４～１９個、１４～２０個、１４～２１個、１４～２２個、１４～２３個、１４～２４個、１４～２５個、１４～２６個、１４～２７個、１４～２８個、１４～２９個、１４～３０個、１５～１６個、１５～１７個、１５～１８個、１５～１９個、１５～２０個、１５～２１個、１５～２２個、１５～２３個、１５～２４個、１５～２５個、１５～２６個、１５～２７個、１５～２８個、１５～２９個、１５～３０個、１６～１７個、１６～１８個、１６～１９個、１６～２０個、１６～２１個、１６～２２個、１６～２３個、１６～２４個、１６～２５個、１６～２６個、１６～２７個、１６～２８個、１６～２９個、１６～３０個、１７～１８個、１７～１９個、１７～２０個、１７～２１個、１７～２２個、１７～２３個、１７～２４個、１７～２５個、１７～２６個、１７～２７個、１７～２８個、１７～２９個、１７～３０個、１８～１９個、１８～２０個、１８～２１個、１８～２２個、１８～２３個、１８～２４個、１８～２５個、１８～２６個、１８～２７個、１８～２８個、１８～２９個、１８～３０個、１９～２０個、１９～２１個、１９～２２個、１９～２３個、１９～２４個、１９～２５個、１９～２６個、１９～２９個、１９～２８個、１９～２９個、１９～３０個、２０～２１個、２０～２２個、２０～２３個、２０～２４個、２０～２５個、２０～２６個、２０～２７個、２０～２８個、２０～２９個、２０～３０個、２１～２２個、２１～２３個、２１～２４個、２１～２５個、２１～２６個、２１～２７個、２１～２８個、２１～２９個、２１～３０個、２２～２３個、２２～２４個、２２～２５個、２２～２６個、２２～２７個、２２～２８個、２２～２９個、２２～３０個、２３～２４個、２３～２５個、２３～２６個、２３～２７個、２３～２８個、２３～２９個、２３～３０個、２４～２５個、２４～２６個、２４～２７個、２４～２８個、２４～２９個、２４～３０個、２５～２６個、２５～２７個、２５～２８個、２５～２９個、２５～３０個、２６～２７個、２６～２８個、２６～２９個、２６～３０個、２７～２８個、２７～２９個、２７～３０個、２８～２９個、２８～３０個、または２９～３０個の連結したヌクレオシドからなる。
Ｄ．特定の修飾オリゴヌクレオチド
ある特定の実施形態では、上記の修飾（糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合）は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。ある特定の実施形態では、かかるパラメータは、各々互いに独立している。従って、別段の指示がない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても修飾されていなくてもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従う場合も従わない場合もある。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じでも異なっていてもよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じでも異なってもよい。同様に、かかる糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係に１つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。別段の指示がない限り、いずれの修飾も、核酸塩基配列とは独立している。
Ｅ．修飾オリゴヌクレオチドの特定の集団
集団の修飾オリゴヌクレオチドがすべて同じ分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダム集団の場合もキラル濃縮集団の場合もある。すべての修飾オリゴヌクレオチドのキラル中心のすべては、ステレオランダム集団ではステレオランダムである。キラル濃縮集団において、少なくとも１つの特定のキラル中心は、該集団の修飾オリゴヌクレオチドにおいてはステレオランダムではない。ある特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分について濃縮されており、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべては、ステレオランダムである。ある特定の実施形態では、キラル濃縮集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β－Ｄリボシル糖部分、及び特定の立体化学的配置にある少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方について濃縮されている。
Ｆ．核酸塩基配列
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（非修飾または修飾オリゴヌクレオチド）は、それらの核酸塩基配列によってさらに表される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第二のオリゴヌクレオチドまたは同定された参照核酸、例えば、標的核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定のかかる実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域は、第二のオリゴヌクレオチドまたは同定された参照核酸、例えば、標的核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの領域または全長の核酸塩基配列は、第二のオリゴヌクレオチドまたは核酸、例えば、標的核酸に、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である。
ＩＩ．特定のオリゴマー化合物
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド（修飾または非修飾）ならびに任意に１つ以上のコンジュゲート基及び／または末端基からなるオリゴマー化合物を本明細書に提供する。コンジュゲート基は、１つ以上のコンジュゲート部分及び該コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの一端もしくは両末端及び／または任意の内部位置に結合され得る。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの２’位に結合される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一端または両末端に結合されたコンジュゲート基は、末端基である。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの３’末端及び／または５’末端に結合される。ある特定のかかる実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの３’末端に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの３’末端付近に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基（または末端基）は、オリゴヌクレオチドの５’末端に結合される。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの５’末端付近に結合される。
末端基の例としては、コンジュゲート基、キャッピング基、リン酸部分、保護基、修飾または非修飾ヌクレオシド、及び独立して修飾または非修飾である２つ以上のヌクレオシドが挙げられるがこれらに限定されない。
Ａ．特定のコンジュゲート基
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチドの薬力学的特性、薬物動態学的特性、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷及びクリアランスが挙げられるがこれらに限定されない１つ以上の特性を修飾する。
ある特定の実施形態では、１つ以上の炭水化物部分の修飾オリゴヌクレオチドへのコンジュゲーションにより、当該修飾オリゴヌクレオチドの１つ以上の特性が最適化され得る。ある特定の実施形態では、該炭水化物部分は、該修飾オリゴヌクレオチドの修飾サブユニットに結合される。例えば、修飾オリゴヌクレオチドの１つ以上のリボヌクレオチドサブユニットのリボース糖は、別の部分、例えば、炭水化物リガンドが結合した非炭水化物（好ましくは環状）担体で置き換えられ得る。サブユニットのリボース糖がそのように置き換えられたリボヌクレオチドサブユニットは、本明細書では、修飾糖部分であるリボース置換修飾サブユニット（ＲＲＭＳ）と呼ばれる。環状担体は、炭素環系でよく、すなわち、１つ以上の環原子は、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄であり得る。該環状担体は、単環式環系の場合もあれば、２つ以上の環、例えば、縮合環を含む場合もある。該環状担体は、完全に飽和した環系の場合もあれば、１つ以上の二重結合を含む場合もある。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合したオリゴヌクレオチドに新たな特性、例えば、該オリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォアまたはレポーター基を付与する。ある特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分についてはこれまでに記載されており、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８９，８６，６５５３－６５５６）、コリン酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９４，４，１０５３－１０６０）、チオエーテル、例えばヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６６０，３０６－３０９、Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９３，３，２７６５－２７７０）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９２，２０，５３３－５３８）、脂肪族鎖、例えばド－デカン－ジオールまたはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９１，１０，１１１１－１１１８、Ｋａｂａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，１９９０，２５９，３２７－３３０、Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，１９９３，７５，４９－５４），リン脂質、例えばジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロールまたはトリエチル－アンモニウム１，２－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－３－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９５，３６，３６５１－３６５４、Ｓｈｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９９０，１８，３７７７－３７８３）、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９５，１４，９６９－９７３）、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９９５，１２６４，２２９－２３７）、オクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７７，９２３－９３７）、トコフェロール基（Ｎｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２０１５，４，ｅ２２０、及びＮｉｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２００８，１６，７３４－７４０）、またはＧａｌＮＡｃクラスター（例えばＷＯ２０１４／１７９６２０）である。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルのいずれかから選択され得る。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、そのアルキル鎖が１つ以上の不飽和結合を有するＣ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、及びＣ５アルキルのいずれかから選択され得る。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、以下の構造を有する。
Figure 2024506351000053
１．コンジュゲート部分
コンジュゲート部分としては、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物（例えば、ＧａｌＮＡｃ）、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート部分は、活性原薬、例えば、アスピリン、ワーファリン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、（Ｓ）－（＋）－プラノプロフェン、カルプロフェン、ダンシルサルコシン、２，３，５－トリヨード安息香酸、フィンゴリモド、フルフェナム酸、フォリン酸、ベンゾサイアジアザイド、クロロチアジド、ジアゼピン、インドメタシン、バルビツール酸、セファロスポリン、サルファ薬、糖尿病治療薬、抗菌薬または抗生物質を含む。
２．コンジュゲートリンカー
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合している。ある特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは単一の化学結合である（すなわち、コンジュゲート部分は単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合される）。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖等の鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシド、もしくはアミノ酸単位等の繰り返し単位のオリゴマーを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ピロリジンを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、アルキル、アミノ、オキソ、アミド、ジスルフィド、ポリエチレングリコール、エーテル、チオエーテル、及びヒドロキシルアミノから選択される１つ以上の基を含む。ある特定のかかる実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、アルキル基、アミノ基、オキソ基、アミド基、及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びアミド基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、アルキル基及びエーテル基から選択される基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン部分を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つのリン酸基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲートリンカーは、少なくとも１つの中性結合基を含む。
ある特定の実施形態では、上記のコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲートリンカーは、二官能性の連結部分、例えば、本明細書に提供するオリゴヌクレオチド等の化合物にコンジュゲート基を結合させるために有用であることが当分野で既知のものである。一般に、二官能性連結部分は、少なくとも２つの官能基を含む。該官能基のうちの一方は、化合物上の特定の部位に結合するように選択され、他方は、コンジュゲート基に結合するように選択される。二官能性連結部分に使用される官能基の例としては、求核基と反応させるための求電子剤及び求電子基と反応させるための求核剤が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、二官能性連結部分は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、アルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される１つ以上の基を含む。
コンジュゲートリンカーの例としては、ピロリジン、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、及び６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸまたはＡＨＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。他のコンジュゲートリンカーとしては、置換もしくは非置換Ｃ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、または置換もしくは非置換Ｃ２－Ｃ１０アルキニルが挙げられるがこれらに限定されず、ここで、好ましい置換基の非限定的なリストには、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、及びアルキニルが含まれる。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、１～１０個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２～５個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、厳密に３個のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ＴＣＡモチーフを含む。ある特定の実施形態では、かかるリンカーヌクレオシドは、修飾ヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、かかるリンカーヌクレオシドは、修飾糖部分を含む。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、非修飾である。ある特定の実施形態では、リンカーヌクレオシドは、プリン、置換プリン、ピリミジン、または置換ピリミジンから選択される、任意に保護される複素環式塩基を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ウラシル、チミン、シトシン、４－Ｎ－ベンゾイルシトシン、５－メチルシトシン、４－Ｎ－ベンゾイル－５－メチルシトシン、アデニン、６－Ｎ－ベンゾイルアデニン、グアニン及び２－Ｎ－イソブチリルグアニンから選択されるヌクレオシドである。リンカーヌクレオシドは、標的組織に到達した後、オリゴマー化合物から切断されることが通常は望ましい。従って、リンカーヌクレオシドは通常、切断可能な結合を介して互いにかつオリゴマー化合物の残部に結合される。ある特定の実施形態では、かかる切断可能な結合は、ホスホジエステル結合である。
本明細書において、リンカーヌクレオシドは、オリゴヌクレオチドの一部であるとは見なされない。従って、オリゴマー化合物が、特定の数または範囲の連結したヌクレオシド及び／または参照核酸に対する特定の相補性パーセントからなるオリゴヌクレオチドを含み、かつ該オリゴマー化合物が、リンカーヌクレオシドを含むコンジュゲートリンカーを含むコンジュゲート基も含む実施形態では、これらのリンカーヌクレオシドは、該オリゴヌクレオチドの長さにカウントされず、該参照核酸に対する該オリゴヌクレオチドの相補性パーセントを決定するうえで用いられない。例えば、オリゴマー化合物は、（１）８～３０個のヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド、及び（２）修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドと連続する１～１０個のリンカーヌクレオシドを含むコンジュゲート基を含み得る。かかるオリゴマー化合物中の連続する連結したヌクレオシドの総数は３０よりも多い。代替的に、オリゴマー化合物は、８～３０個のヌクレオシドからなり、コンジュゲート基を含まない修飾オリゴヌクレオチドを含んでもよい。かかるオリゴマー化合物中の連続する連結したヌクレオシドの総数は、３０以下である。別段の指示がない限り、コンジュゲートリンカーは、１０個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、５個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、３個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、２個以下のリンカーヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、わずか１個のリンカーヌクレオシドを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基がオリゴヌクレオチドから切断されることが望ましい。例えば、ある特定の状況において、特定のコンジュゲート部分を含むオリゴマー化合物は、特定の細胞型により取り込まれやすいが、オリゴマー化合物が取り込まれた後、コンジュゲート基が切断されて、非コンジュゲートまたは親オリゴヌクレオチドが放出されることが望ましい。従って、ある特定のコンジュゲートリンカーは、１つ以上の切断可能な部分を含み得る。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、切断可能な結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、少なくとも１つの切断可能な結合を含む原子団である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ、２つ、３つ、４つ、または４つよりも多くの切断可能な結合を有する原子団を含む。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リソソーム等の細胞の内部または細胞内区画で選択的に切断される。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、ヌクレアーゼ等の内在性酵素によって選択的に切断される。
ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、アミド、エステル、エーテル、ホスホジエステルの一方もしくは両方のエステル、リン酸エステル、カルバメート、またはジスルフィドの中から選択される。ある特定の実施形態では、切断可能な結合は、ホスホジエステルの一方または両方のエステルである。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸またはホスホジエステルを含む。ある特定の実施形態では、該切断可能な部分は、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート部分またはコンジュゲート基との間のリン酸結合である。
ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、１つ以上のリンカーヌクレオシドを含むかまたはそれからなる。ある特定のかかる実施形態では、該１つ以上のリンカーヌクレオシドは、互いに及び／または切断可能な結合によってオリゴマー化合物の残りに結合される。ある特定の実施形態では、かかる切断可能な結合は、修飾されていないホスホジエステル結合である。ある特定の実施形態では、切断可能な部分は、リン酸ヌクレオシド間結合によってオリゴヌクレオチドの３’または５’末端ヌクレオシドのいずれかに結合され、かつリン酸またはホスホロチオエート結合によってコンジュゲートリンカーまたはコンジュゲート部分の残りの部分に共有結合した２’－デオキシヌクレオシドである。ある特定のかかる実施形態では、該切断可能な部分は、２’－デオキシアデノシンである。
３．細胞標的化部分
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は、下記の一般式を有し、
Figure 2024506351000054
 式中、ｎは１～約３であり、ｎが１の場合ｍは０であり、ｎが２以上の場合ｍは１であり、ｊは１または０であり、ｋは１または０である。
ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは１であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、ｊは１であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは０である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは０であり、ｋは１である。ある特定の実施形態では、ｎは３であり、ｊは１であり、ｋは１である。
ある特定の実施形態では、コンジュゲート基は少なくとも１つのテザーリガンドを有する細胞標的化部分を含む。ある特定の実施形態では、細胞標的化部分は、分岐基に共有結合した２つのテザーリガンドを含む。
ある特定の実施形態では、細胞標的化部分の各リガンドは、標的細胞上の少なくとも１つの受容体型に親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、哺乳類の肝臓細胞の表面上の少なくとも１つの受容体型に親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、肝臓のアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）に親和性を有する。ある特定の実施形態では、各リガンドは、炭水化物である。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、別名ＴｆＲ１及びＣＤ７１に対して親和性を有する細胞標的化部分を含むコンジュゲート基を含む。ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む。ある特定の実施形態では、該抗ＴｆＲ１抗体またはその断片は、ＷＯ／１９９１／００４７５３、ＷＯ／２０１３／１０３８００、ＷＯ／２０１４／１４４０６０、ＷＯ／２０１６／０８１６４３、ＷＯ２０１６／１７９２５７、ＷＯ／２０１６／２０７２４０、ＷＯ／２０１７／２２１８８３、ＷＯ／２０１８／１２９３８４、ＷＯ／２０１８／１２４１２１、ＷＯ／２０１９／１５１５３９、ＷＯ／２０２０／１３２５８４、ＷＯ／２０２０／０２８８６４、ＵＳ７，２０８，１７４、ＵＳ９，０３４，３２９、及びＵＳ１０，５５０，１８８に記載のものが挙げられるがこれらに限定されない当技術分野で既知の任意のものであり得る。ある特定の実施形態では、抗ＴｆＲ１抗体の断片は、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、またはｓｃＦｖである。
ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドは、ＷＯ／２０１９／１４００５０、ＷＯ／２０２０／０３７１５０、ＷＯ／２０２０／１２４０３２、及びＵＳ１０，１３８，４８３に記載のものが挙げられるがこれらに限定されない当技術分野で既知の任意のものであり得る。
ある特定の実施形態では、該コンジュゲート基は、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む。ある特定の実施形態では、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーは、ＷＯ／２０１３／１６３３０３、ＷＯ／２０１９／０３３０５１、及びＷＯ／２０２０／２４５１９８に記載のものが挙げられるがこれらに限定されない当技術分野で既知の任意のものであり得る。
Ｂ．特定の末端基
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、１つ以上の末端基を含む。ある特定のかかる実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化５’－リン酸を含む。安定化５’－リン酸としては、５’－ビニルホスホネートが挙げられるがこれに限定されない５’－ホスホネートが挙げられる。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の脱塩基糖部分及び／または反転ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、末端基は、１つ以上の２’－連結ヌクレオシドまたは糖部分を含む。ある特定のかかる実施形態では、該２’－連結基は、脱塩基糖部分である。
ＩＩＩ．アンチセンス活性
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖は、標的核酸にハイブリダイズすることで少なくとも１つのアンチセンス活性を与えることが可能である。かかるオリゴマー化合物及びオリゴマー二重鎖は、アンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標準細胞アッセイにおいて標的核酸の量または活性を２５％以上低減するかまたは阻害する場合にアンチセンス活性を有する。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸に選択的に作用する。かかるアンチセンス化合物は、１つ以上の標的核酸にハイブリダイズして１つ以上の所望のアンチセンス活性を与え、かつ１つ以上の非標的核酸にはハイブリダイズしないか、または重大な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような形で１つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない核酸塩基配列を含む。
ある特定のアンチセンス活性では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、該標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、ＲＮａｓｅ Ｈを介した標的核酸の切断をもたらす。ＲＮａｓｅ Ｈは、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼである。かかるＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＤＮＡは、非修飾ＤＮＡである必要はない。ある特定の実施形態では、ＲＮａｓｅ Ｈ活性を誘発するうえで充分に「ＤＮＡ様」のアンチセンス化合物を本明細書に記載する。ある特定の実施形態では、ギャップマーのギャップ内で１つ以上の非ＤＮＡ様ヌクレオシドが許容される。
ある特定のアンチセンス活性では、アンチセンス化合物またはアンチセンス化合物の部分は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に取り込まれ、最終的に標的核酸の切断をもたらす。例えば、ある特定のアンチセンス化合物は、アルゴノートによる標的核酸の切断をもたらす。ＲＩＳＣに取り込まれるアンチセンス化合物は、ＲＮＡｉ化合物である。ＲＮＡｉ化合物は、二本鎖（ｓｉＲＮＡもしくはｄｓＲＮＡｉ）の場合も一本鎖（ｓｓＲＮＡ）の場合もある。
ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、その標的核酸を切断するタンパク質の動員をもたらさない。ある特定の実施形態では、該アンチセンス化合物の該標的核酸へのハイブリダイゼーションは、該標的核酸のスプライシングの変化をもたらす。ある特定の実施形態では、標的核酸へのアンチセンス化合物のハイブリダイゼーションは、該標的核酸とタンパク質または他の核酸との結合相互作用の阻害をもたらす。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の標的核酸へのハイブリダイゼーションは、該標的核酸の翻訳の変化をもたらす。
アンチセンス活性は、直接的または間接的に観察され得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性の観察または検出は、標的核酸の量もしくはかかる標的核酸によってコードされるタンパク質の量の変化、核酸もしくはタンパク質のスプライスバリアントの比率の変化、及び／または細胞もしくは動物における表現型の変化を観察または検出することを伴う。
ＩＶ．特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、内在性ＲＮＡ分子である。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、タンパク質をコードする。ある特定のかかる実施形態では、該標的核酸は、成熟ｍＲＮＡ及びｐｒｅ－ｍＲＮＡ（イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含む）から選択される。ある特定の実施形態では、該標的ＲＮＡは、成熟ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、該標的核酸は、ｐｒｅ－ｍＲＮＡである。ある特定の実施形態では、該標的領域は、完全にイントロン内にある。ある特定の実施形態では、該標的領域は、イントロン／エクソン接合部にまたがる。ある特定の実施形態では、該標的領域は、イントロン内に少なくとも５０％位置する。
Ａ．標的核酸に対する相補性／ミスマッチ及び二重鎖相補性
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に９９％、９５％、９０％、８５％、または８０％相補的である。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチドの全長にわたって標的核酸に少なくとも８０％相補的であり、標的核酸に１００％または完全に相補的な領域を含む。ある特定の実施形態では、該完全な相補性の領域は、６～２０、１０～１８、または１８～２０核酸塩基長である。
活性を消失させることなくミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Ｇａｕｔｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９３：４６３－４７１，Ｍａｒｃｈ ２００１）は、ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有し、かつｂｃｌ－ｘＬ ｍＲＮＡに対して３つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、インビトロ及びインビボでｂｃｌ－２とｂｃｌ－ｘＬの両方の発現を低減できることを実証した。さらに、このオリゴヌクレオチドは、インビボで強力な抗腫瘍活性も示した。Ｍａｈｅｒ及びＤｏｌｎｉｃｋ（Ｎｕｃ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１６：３３４１－３３５８，１９８８）は、一連の核酸塩基１４個からなるタンデムオリゴヌクレオチド、ならびにそれぞれ、２つまたは３つの該タンデムオリゴヌクレオチド配列を含む２８個及び４２個の核酸塩基のオリゴヌクレオチドを、ウサギ網状赤血球アッセイにおいてヒトＤＨＦＲの翻訳を停止させる能力について試験した。これら３つの１４個の核酸塩基のオリゴヌクレオチドの各々は単独で翻訳を阻害することができたが、２８個または４２個の核酸塩基のオリゴヌクレオチドよりもレベルは低かった。
ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して１つ以上のミスマッチ核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、標的に対するアンチセンス活性は、かかるミスマッチによって低減されるが、非標的に対する活性はより大きく低減される。従って、ある特定の実施形態では、該オリゴヌクレオチドの選択性が改善される。ある特定の実施形態では、該ミスマッチは、ギャップマーモチーフを有するオリゴヌクレオチド内に特異的に配置される。ある特定の実施形態では、該ミスマッチは、ギャップ領域の５’末端から１、２、３、４、５、６、７、または８位にある。ある特定の実施形態では、該ミスマッチは、ギャップ領域の３’末端から９、８、７、６、５、４、３、２、１位にある。ある特定の実施形態では、該ミスマッチは、ウイング領域の５’末端から１、２、３、または４位にある。ある特定の実施形態では、該ミスマッチは、ウイング領域の３’末端から４、３、２、または１位にある。
Ｂ．ＰＬＮ
ある特定の実施形態では、オリゴマー剤またはオリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、該標的核酸は、ＰＬＮである。ある特定の実施形態では、ＰＬＮ核酸は、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００２６６７．４）または配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿０００００６．１２、ヌクレオシド１１８５４５００１から１１８５６５０００まで切断されている）に示される配列を有する。ある特定の実施形態では、細胞を配列番号１または２に相補的なオリゴマー化合物と接触させることにより、ＰＬＮ ＲＮＡの量が減少し、ある特定の実施形態では、ＰＬＮタンパク質の量が減少する。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、該オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基からなる。
Ｃ．特定の組織における特定の標的核酸
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、該標的核酸は、薬理学的に関連する組織において発現される。ある特定の実施形態では、該薬理学的に関連する組織は、心臓細胞または組織である。
Ｖ．特定の方法及び使用
本明細書に提供するある特定の実施形態は、ＰＬＮの発現を阻害する方法に関し、これは、対象におけるＰＬＮに関連する疾患の治療に有用である可能性があり、ＰＬＮ核酸に相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドをそのいずれもが含むオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を投与することによる。
本明細書に提供するオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、オリゴマー二重鎖、及び方法で治療することができるＰＬＮに関連する疾患の例としては、心筋症、心不全、または不整脈が挙げられる。ある特定の実施形態では、心筋症は、遺伝性であり、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、及びＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の変異を含む。ある特定の実施形態では、心筋症は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、遺伝性であり、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異を含む。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、不整脈源性ＤＣＭである。ある特定の実施形態では、心不全は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である。ある特定の実施形態では、不整脈は、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である。
ある特定の実施形態では、ある方法は、対象に対して、ＰＬＮ核酸に相補的な核酸塩基配列をそのいずれもが有するオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を投与することを含む。ある特定の実施形態では、該対象は、心筋症、心不全、または不整脈を有する。ある特定の実施形態では、心筋症は、遺伝性であり、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、及びＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の変異を含む。ある特定の実施形態では、心筋症は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、遺伝性であり、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異を含む。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、不整脈源性ＤＣＭである。ある特定の実施形態では、心不全は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である。ある特定の実施形態では、不整脈は、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である。
ある特定の実施形態では、対象における心筋症、心不全、または不整脈を治療する方法は、該対象に対して、ＰＬＮ核酸に相補的な核酸塩基配列をそのいずれもが有する治療有効量のオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を投与し、それにより、該対象を治療することを含む。ある特定の実施形態では、心筋症は、遺伝性であり、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、及びＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の変異を含む。ある特定の実施形態では、心筋症は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、遺伝性であり、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異を含む。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、不整脈源性ＤＣＭである。ある特定の実施形態では、心不全は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である。ある特定の実施形態では、不整脈は、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である。ある特定の実施形態では、該治療有効量のオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を投与することにより、該対象において、心機能、心血管死、心臓拡張、心筋線維化、低電圧ＥＣＧ、拡張期カルシウム取り込み、駆出率（ＥＦ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、左室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）、左室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）、僧帽弁血流プロファイル、左室（ＬＶ）ストレイン、左室（ＬＶ）ストレインレート、梗塞面積、心不全入院、６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）、カンザスシティ心筋症質問票スコア（ＫＣＣＱＳ）、心拍、または心拍リズムが改善される。
ある特定の実施形態では、ＰＬＮに関連する疾患を有する対象における、ＰＬＮ核酸、例えば、ＲＮＡの発現を阻害する方法は、該対象に対して、ＰＬＮ核酸に相補的な核酸塩基配列をそのいずれもが有するオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を投与し、それにより、該対象においてＰＬＮ核酸の発現を阻害することを含む。ある特定の実施形態では、該オリゴマー剤、該オリゴマー化合物、該修飾オリゴヌクレオチド、または該オリゴマー二重鎖を投与することにより、心臓のＰＬＮの発現が阻害される。ある特定の実施形態では、該対象は、心筋症、心不全、または不整脈を有する。ある特定の実施形態では、心筋症は、遺伝性であり、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、及びＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の変異を含む。ある特定の実施形態では、心筋症は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、遺伝性であり、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異を含む。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、不整脈源性ＤＣＭである。ある特定の実施形態では、心不全は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である。ある特定の実施形態では、不整脈は、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である。
ある特定の実施形態では、細胞におけるＰＬＮ核酸の発現を阻害する方法は、該細胞を、ＰＬＮ核酸に相補的な核酸塩基配列をそのいずれもが有するオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖と接触させ、それにより、該細胞においてＰＬＮ核酸の発現を阻害することを含む。ある特定の実施形態では、該細胞は、心臓細胞である。ある特定の実施形態では、該細胞は、心筋症、心不全、または不整脈を有する対象に含まれる。ある特定の実施形態では、心筋症は、遺伝性であり、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、及びＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の変異を含む。ある特定の実施形態では、心筋症は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、遺伝性であり、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異を含む。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、不整脈源性ＤＣＭである。ある特定の実施形態では、心不全は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である。ある特定の実施形態では、不整脈は、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である。
ある特定の実施形態では、ＰＬＮに関連する疾患の治療に使用するための、ＰＬＮ核酸に相補的な核酸塩基配列をそのいずれもが有するオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を示す。ある特定の実施形態では、該疾患は、心筋症、心不全、または不整脈である。ある特定の実施形態では、心筋症は、遺伝性であり、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、及びＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の変異を含む。ある特定の実施形態では、心筋症は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、遺伝性であり、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異を含む。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、不整脈源性ＤＣＭである。ある特定の実施形態では、心不全は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である。ある特定の実施形態では、不整脈は、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖は、心筋症、心不全、または不整脈に関連する心機能、心血管死、心臓拡張、心筋線維化、低電圧ＥＣＧ、拡張期カルシウム取り込み、駆出率（ＥＦ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、左室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）、左室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）、僧帽弁血流プロファイル、左室（ＬＶ）ストレイン、左室（ＬＶ）ストレインレート、梗塞面積、心不全入院、６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）、カンザスシティ心筋症質問票スコア（ＫＣＣＱＳ）、心拍、または心拍リズムの改善に使用するためのものである。
ある特定の実施形態では、ＰＬＮに関連する疾患の治療のための薬剤の製造または調製のための、ＰＬＮ核酸に相補的な核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドをそのいずれもが含むオリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖を示す。ある特定の実施形態では、該疾患は、心筋症、心不全、または不整脈である。ある特定の実施形態では、オリゴマー剤、オリゴマー化合物、修飾オリゴヌクレオチド、またはオリゴマー二重鎖は、心筋症、心不全、または不整脈に関連する心機能、心血管死、心臓拡張、心筋線維化、低電圧ＥＣＧ、拡張期カルシウム取り込み、駆出率（ＥＦ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、左室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）、左室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）、僧帽弁血流プロファイル、左室（ＬＶ）ストレイン、左室（ＬＶ）ストレインレート、梗塞面積、心不全入院、６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）、カンザスシティ心筋症質問票スコア（ＫＣＣＱＳ）、心拍、または心拍リズムの改善のための薬剤の製造または調製のためのものである。ある特定の実施形態では、心筋症は、遺伝性であり、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、及びＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の変異を含む。ある特定の実施形態では、心筋症は、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、遺伝性であり、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異を含む。ある特定の実施形態では、ＤＣＭは、不整脈源性ＤＣＭである。ある特定の実施形態では、心不全は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である。ある特定の実施形態では、不整脈は、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかにおいて、該オリゴマー剤、該オリゴマー化合物、該修飾オリゴヌクレオチド、または該オリゴマー二重鎖は、本明細書に記載のいずれであってもよい。
ＶＩ．特定の医薬組成物
ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物を本明細書に提供する。ある特定の実施形態では、該１つ以上のオリゴマー化合物は、各々修飾オリゴヌクレオチドからなる。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、医薬的に許容される希釈剤または担体を含む。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び１つ以上のオリゴマー化合物を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該滅菌水は、医薬品グレードの水である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むかまたはそれらからなる。ある特定の実施形態では、該滅菌ＰＢＳは、医薬品グレードのＰＢＳである。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上のオリゴマー化合物及び１つ以上の賦形剤を含む。ある特定の実施形態では、賦形剤は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンから選択される。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、医薬組成物または製剤の調製のために医薬的に許容される活性及び／または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法は、投与経路、疾患の程度、または投与される用量が挙げられるがこれらに限定されないくつかの基準に依存する。
ある特定の実施形態では、オリゴマー化合物を含む医薬組成物は、該オリゴマー化合物の任意の医薬的に許容される塩、該オリゴマー化合物のエステル、またはかかるエステルの塩を包含する。ある特定の実施形態では、１つ以上のオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を含む医薬組成物は、ヒトを含めた動物への投与時に、生物学的に活性な代謝産物またはその残渣を（直接的または間接的に）提供することが可能である。従って、例えば、本開示は、オリゴマー化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、かかるプロドラッグの医薬的に許容される塩、及び他の生物学的等価物にも関する。適切な医薬的に許容される塩としては、ナトリウム及びカリウム塩が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、プロドラッグは、オリゴヌクレオチドに結合している１つ以上のコンジュゲート基を含み、該コンジュゲート基は、体内で内在性ヌクレアーゼによって切断される。
脂質部分は、様々な方法で核酸療法において使用されている。ある特定のかかる方法において、オリゴマー化合物等の核酸は、カチオン性脂質と中性脂質との混合物でできた予め形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。ある特定の方法において、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の非存在下で形成される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、特定の細胞または組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、脂肪組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。ある特定の実施形態では、脂質部分は、筋組織への薬剤の分布を増加させるように選択される。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、送達系を含む。送達系の例としては、リポソーム及びエマルジョンが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含めたある特定の医薬組成物の調製に有用である。ある特定の実施形態では、ジメチルスルホキシド等のある特定の有機溶媒が用いられる。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、特定の組織または細胞型に本発明の１つ以上の薬剤を送達するように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。ある特定のかかる共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。ある特定の実施形態では、かかる共溶媒系は、疎水性化合物に使用される。かかる共溶媒系の非限定的な例はＶＰＤ共溶媒系であり、これは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。かかる共溶媒系の割合は、それらの溶解性及び毒性を著しく変えることがなければ、大幅に変化させてもよい。さらに、共溶媒成分の同一性は、変化してもよく、例えば、他の界面活性剤をＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズを変化させてもよく、他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンでポリエチレングリコールを置き換えてもよく、他の糖または多糖類でデキストロースを置換してもよい。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、頬側投与用に調製される。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ）等）による投与用に調製される。ある特定のかかる実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に適合する緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩水の緩衝液で製剤化される。ある特定の実施形態では、他の成分が含まれる（例えば、溶解性を補助するか、または防腐剤として役立つ成分）。ある特定の実施形態では、注射可能な懸濁液は、適切な液体担体、懸濁剤等を使用して調製される。注射用のある特定の医薬組成物は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与容器に含まれる。注射用のある特定の医薬組成物は、油性または水性媒体の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁剤、安定化剤、及び／または分散剤等の製剤化剤を含み得る。注射用の医薬組成物における使用に適したある特定の溶媒としては、親油性溶媒及び脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、及びリポソームが挙げられるがこれらに限定されない。
ある特定の条件下では、本明細書で開示するある特定の化合物は、酸として機能する。かかる化合物は、プロトン化された（遊離酸）形態で、またはイオン化されてカチオンと会合する（塩）形態で描写または記載され得るが、かかる化合物の水溶液は、かかる形態の間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のオリゴヌクレオチドのリン酸結合は、遊離酸、アニオン及び塩形態の間で平衡状態で存在する。別段の指示がない限り、本明細書に開示する化合物は、すべてのかかる形態を含むことが意図される。さらに、ある特定のオリゴヌクレオチドは、いくつかのかかる結合を有し、その各々は均衡状態にある。従って、溶液中のオリゴヌクレオチドは、複数の位置ですべて均衡状態である形態の集合として存在する。「オリゴヌクレオチド」という用語は、すべてのかかる形態を含むことを意図する。図示される構造は、必然的に単一の形態を示す。それにもかかわらず、別段の指示がない限り、かかる図面は、同様に対応する形態を含むことを意図する。本明細書では、「またはその塩」という用語が後に続く化合物の遊離酸を示す構造は、完全または部分的にプロトン化され得る／脱プロトン化され得る／カチオンと会合し得るすべてのかかる形態を明示的に含む。場合によっては、１つ以上の特定のカチオンが特定される。
ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ナトリウムとともに水溶液に含まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、カリウムとともに水溶液に含まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、ＰＢＳに含まれる。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドまたはオリゴマー化合物は、水に含まれる。ある特定のかかる実施形態では、該溶液のｐＨは、所望のｐＨに達するまでＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整される。
ＶＩＩ．特定のホットスポット領域
１．配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号６３６、７５６、８１８、８６４、１４１６、１４１９、１５１２、１５１３、１５３０、１５６３、１６２２、１６２３、及び１６２５の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８の内部に相補的である。
化合物１３４２３２６、１３４２３４２、１３４２７８５、１３４２９５２、１３４３２３８、１３４３３０１、１３４３３６７、１３９３３８８、１３９３３９１、１３９３５４４、１３９３５５５、１３９３５５７、１３９３５５９、１３９３５６２、１３９３５６３、１３９３７４５、１３９３７４７、１３９３７４８、１３９３７４９、１３９３７５０、１３９３７５３、１３９３９３４、１３９３９３５、１３９３９３６、１３９３９３９、１３９３９４０、１３９３９４２、１３９３９９７、１３９４０４３、１３９４０９１、１４４６７１７、１４４６６９１、及び１４４６７３７は、配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも５８％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均７７％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
２．配列番号２の核酸塩基４５１６～４５３３
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４５１６～４５３３は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基４５１６～４５３３の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号８２８、１４１５、１４２０、１６１７、及び１６２１の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基４５１６～４５３３の内部に相補的である。
化合物１３４２９１９、１３９３３８７、１３９３３９２、１３９３５４７、１３９３５５１、１３９３５５３、１３９３７３６、１３９３７３７、１３９３７４２、１３９３９２７、１３９３９２９、１３９３９３３、及び１４４６６９４は、配列番号２の核酸塩基４５１６～４５３３の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４５１６～４５３３の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも６０％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基４５１６～４５３３の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均８０％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
３．配列番号２の核酸塩基５４９８～５５１７
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基５４９８～５５１７は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基５４９８～５５１７の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４、１６、１７、１８または２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋｋ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅｅ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号５３８、６０９、６７５、７３７、１３９６、１５９５、１６７１、１６７８、１６８５、１６８９、１６９６、１７００、及び１７０３の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基５４９８～５５１７の内部に相補的である。
化合物１３４２６６８、１３４２９４４、１３４３０７７、１３４３０９１、１３９３３５５、１３９３４８６、１３９３４８７、１３９３４８９、１３９３４９０、１３９３４９３、１３９３６７４、１３９３６７５、１３９３６７６、１３９３６７７、１３９３６８２、１３９３８６３、１３９３８６６、１３９３８６８、１３９３８６９、１３９３８７１、１４４６７２９、１４４６７０１、１４３６５４４、１４４６７３０、１４３６５４２、１５２８６０９、１５２８６１０、１５２８６１９、１５２８６２０、１５２８６２９、１５２８６３０、１５２８６３８、１５２８６３９、１５２８６４０、１５２８６４９、１５２８６５０、１５２８６６２、１５２８６６３、１５２８６７１、１５２８６７２、１５２８６８２、１５２８６８３、１５２８８４２、１５２８８４６、１５２８８５０、１５２８８５５、１５２８８５８、及び１５２８８６４は、配列番号２の核酸塩基５４９８～５５１７の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基５４９８～５５１７の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも４０％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基５４９８～５５１７の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均７６％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
４．配列番号２の核酸塩基１４３３７～１４３５７
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４３３７～１４３５７は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１４３３７～１４３５７の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号３３６、１３６０、１４６９、１４８５、１４８６、１４８８、１６００、及び１６０３の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１４３３７～１４３５７の内部に相補的である。
化合物１３４２５２３、１３４２７８７、１３９３３６７、１３９３３６９、１３９３３７１、１３９３５０５、１３９３５０８、１３９３５０９、１３９３５１２、１３９３６９４、１３９３６９６、１３９３６９７、１３９３６９８、１３９３８８５、１３９３８８７、１３９３８９２、１３９３８９３、１３９３９８３、１３９４０２９、１３９４０７９、１３９４１０４、１４４６７３５、１４４６６９７、１４４６７２３、１４４３２６０、及び１４４６７４１は、配列番号２の核酸塩基１４３３７～１４３５７の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４３３７～１４３５７の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも６４％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４３３７～１４３５７の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均８１％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
５．配列番号２の核酸塩基１４５６９～１４５８８
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４５６９～１４５８８は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１４５６９～１４５８８の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号１０７２、１１３６、１４０７、１４１１、及び１６１５の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１４５６９～１４５８８の内部に相補的である。
化合物１３４２８９８、１３４３１００、１３９３３７９、１３９３３８３、１３９３５３５、１３９３５３６、１３９３５３７、１３９３５４０、１３９３７２６、１３９３７２７、１３９３７２８、１３９３７３２、１３９３９１６、１３９３９１７、１３９３９１９、１３９３９２０、及び１４４６７３３は、配列番号２の核酸塩基１４５６９～１４５８８の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４５６９～１４５８８の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも４４％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４５６９～１４５８８の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均７７％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
６．配列番号２の核酸塩基１４６０７～１４６３１
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４６０７～１４６３１は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１４６０７～１４６３１の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号３５、１１０、３５５、４５７、５０５、６１１、１２３４、１２６９、１３１９、１５００、１５４８、１５６８、及び１５７８の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１４６０７～１４６３１の内部に相補的である。
化合物１１２１４０１、１１２１４０２、１３４２１９０、１３４２５６９、１３４２６７３、１３４２７４９、１３４３１２４、１３４３１４２、１３４３１７２、１３４３２５８、１３４３２６３、１３４３３２０、１３４３３２２、１３４３３５７、１３４３３６０、１３４３４３８、１３４３４３９、１３４３４４０、１３４３４４２、１３４３４４４、１３４３５４８、１３４３５４９、１３４３５５１、１３４３５５２、１３４３５５３、１３４３６２６、１３４３６２９、１３４３６３１、１３４３６３３、１３４３６３、１４４３２３４、及び１４４３２４１は、配列番号２の核酸塩基１４６０７～１４６３１の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４６０７～１４６３１の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも３８％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４６０７～１４６３１の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均７４％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
７．配列番号２の核酸塩基１４６８３～１４７０３
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４６８３～１４７０３は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１４６８３～１４７０３の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４、１６、１７、１８または２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅｅ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号１８５、４６４、４７４、５９０、６４７、７１９、１５４７、１６７７、１６８４、１６９５、１６９９、及び１７０８の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１４６８３～１４７０３の内部に相補的である。
化合物１１２１４０３、１３４２２７０、１３４２３９３、１３４２５３６、１３４２７５４、１３４３１９１、１３４３４３６、１３４３４３７、１３４３４５４、１３４３５４６、１３４３５６２、１３４３５６４、１３４３６２７、１３４３６２８、１３４３６３０、１４４３２３５、１５２８６０７、１５２８６１５、１５２８６１７、１５２８６２７、１５２８６３６、１５２８６４７、１５２８６５８、１５２８６６９、１５２８６７９、１５２８８４４、１５２８８４８、１５２８８５２は、配列番号２の核酸塩基１４６８３～１４７０３の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４６８３～１４７０３の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも４２％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４６８３～１４７０３の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均６３％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
８．配列番号２の核酸塩基１４８２８～１４８４８
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４８２８～１４８４８は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１４８２８～１４８４８の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号３９、１８８、２６４、７１３、８０２、１５０２、及び１５８１の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１４８２８～１４８４８の内部に相補的である。
化合物１１２１４１５、１１２１４１６、１１２１４１７、１３４２２７９、１３４２６０７、１３４３２６４、１３４３３１６、１３４３３７３、１３４３４５７、１３４３４６０、１３４３４６１、１３４３４６２、１３４３４６５、１３４３５６７、１３４３５６９、１３４３５７０、１３４３５７１、１３４３５７４、１３４３６４９、１３４３６５１、１３４３６５２、１３４３６５３、１３４３６５５、１４４３２４０、１４４３２６６、１４４３２４３、１４４３２７０、及び１４４３２４５は、配列番号２の核酸塩基１４８２８～１４８４８の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４８２８～１４８４８の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも４３％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４８２８～１４８４８の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均６８％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
９．配列番号２の核酸塩基１４９３９～１４９５８
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４９３９～１４９５８は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１４９３９～１４９５８の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４、１６、１７、１８または２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅｅ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、ｋｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号４５、１２０、２７０、９４２、１０４６、１５５２、１５８３、１６７２、１６７３、１６７４、１６７９、１６８０、１６８７、１６９２、１６９３、及び１７１０の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１４９３９～１４９５８の内部に相補的である。
化合物１１２１４４０、１１２１４４１、１１２１４４２、１３４２３０９、１３４２６３０、１３４３４５８、１３４３４６７、１３４３４７５、１３４３５７８、１３４３５８０、１３４３５８４、１３４３６４７、１３４３６４８、１３４３６５６、１３９３３４４、１３９３３４７、１３９３５７５、１３９３５８１、１３９３７６６、１３９３７７２、１４４３２５９、１４４６７４０、１５２８６０４、１５２８６０５、１５２８６０６、１５２８６１１、１５２８６１２、１５２８６１３、１５２８６２１、１５２８６２２、１５２８６２３、１５２８６２４、１５２８６３１、１５２８６３２、１５２８６３３、１５２８６３４、１５２８６４２、１５２８６４３、１５２８６４４、１５２８６５１、１５２８６５２、１５２８６５３、１５２８６５４、１５２８６５７、１５２８６６４、１５２８６６５、１５２８６６６、１５２８６６７、１５２８６７５、１５２８６７６、１５２８６７７、１５２８８２０、１５２８８３４、１５２８８３５、１５２８８３６、１５２８８３７、１５２８８３８、１５２８８３９、１５２８８４０、１５２８８４１、１５２８８５４、１５２８８５６、１５２８８５７、１５２８８５９、１５２８８６２、及び１５２８８６３は、配列番号２の核酸塩基１４９３９～１４９５８の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４９３９～１４９５８の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも２９％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１４９３９～１４９５８の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均７１％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
１０．配列番号２の核酸塩基１５２２２～１５２４３
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５２２２～１５２４３は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１５２２２～１５２４３の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１４、１６、１７、１８または２０核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋ、ｋｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅｅ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号５２６、６１３、６８９、７５２、８１９、１４０３、１６１３、１６１９、１６２０、１６７０、１６８１、１６８８、１６９７、及び１７０２の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１５２２２～１５２４３の内部に相補的である。
化合物１３４２７９４、１３４２９１１、１３４２９５９、１３４３１３４、１３４３１５６、１３９３３７５、１３９３５３４、１３９３５３８、１３９３５４１、１３９３５４５、１３９３５４６、１３９３７２４、１３９３７３０、１３９３７４０、１３９３７４１、１３９３７４３、１３９３９１４、１３９３９１８、１３９３９２４、１３９３９３１、１３９３９３２、１４４６７１６、１４３６５４３、１４４６７１８、１４４６７０４、１５２８６０８、１５２８６１８、１５２８６２６、１５２８６２８、１５２８６３７、１５２８６４８、１５２８６６１、１５２８６７０、１５２８６８０、１５２８８４３、１５２８８４７、及び１５２８８５１は、配列番号２の核酸塩基１５２２２～１５２４３の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５２２２～１５２４３の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも２３％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５２２２～１５２４３の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均６８％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
１１．配列番号２の核酸塩基１５２５１～１５２７３
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５２５１～１５２７３は、ホットスポット領域を含む。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号２の核酸塩基１５２５１～１５２７３の内部に相補的である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、１６核酸塩基長である。ある特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合ＭＯＥ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーは、混合２’－ＯＭｅ／ｃＥｔギャップマーである。ある特定の実施形態では、該ギャップマーの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅから選択され、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホジエステル及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合の組み合わせによって連結される。ある特定の実施形態では、該修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合によって連結される。
配列番号５３、１２８、２７８、５８０、６３８、７０４、７８４、９１０、１５５５、１５５８、１５６９、及び１６４７の核酸塩基配列は、配列番号２の核酸塩基１５２５１～１５２７３の内部に相補的である。
化合物１１２１４７２、１１２１４７３、１１２１４７４、１３４２２０５、１３４２２５６、１３４２３６９、１３４２５４８、１３４２９２０、１３４３２７５、１３４３２８２、１３４３３３４、１３４３３４１、１３４３３８４、１３４３３９０、１３４３４７８、１３４３４８７、１３４３４９３、１３４３４９５、１３４３５８８、１３４３５９９、１３４３６０３、１３４３６０４、１３４３６６６、１３４３６７１、１３４３６７６、１３４３６８５、１３９３４０８、１３９３４１１、１３９３５９５、１３９３６０３、１３９３７８４、１３９３７９１、１４４６７２０、及び１４４６７１３は、配列番号２の核酸塩基１５２５１～１５２７３の内部に相補的である。
ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５２５１～１５２７３の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで少なくとも３９％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。ある特定の実施形態では、配列番号２の核酸塩基１５２５１～１５２７３の内部に相補的な修飾オリゴヌクレオチドは、標準細胞アッセイにおいてインビトロで平均７３％のＰＬＮ ＲＮＡの低減を達成する。
非限定的な開示及び参照による援用
本明細書に列記される文献及び特許公開は各々、参照により全体として組み込まれる。
本明細書に記載のある特定の化合物、組成物、及び方法は、ある特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を説明するためにのみ役立ち、それを限定することを意図しない。本出願に列挙される参考文献、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号、ＥＮＳＥＭＢＬ識別番号等の各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本出願に添付される配列表は、必要に応じて各配列を「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」のいずれかと特定しているが、実際には、それらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者には、修飾オリゴヌクレオチドを記載するための「ＲＮＡ」または「ＤＮＡ」としての指定が、ある特定の例では任意であることが容易に理解されよう。例えば、２’－ＯＨ糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖（ＤＮＡの１つの２’－Ｈの代わりに２’－ＯＨ）を有するＤＮＡとして、または修飾塩基（ＲＮＡのウラシルの代わりにチミン（メチル化ウラシル））を有するＲＮＡとして記載することができる。従って、配列表中のものが挙げられるがこれらに限定されない本明細書に提供する核酸配列は、修飾核酸塩基を有するかかる核酸が挙げられるがこれらに限定されない天然または修飾ＲＮＡ及び／またはＤＮＡの任意の組み合わせを含む核酸を包含することを意図している。さらなる例として、限定することなく、核酸塩基配列「ＡＴＣＧＡＴＣＧ」を有するオリゴマー化合物は、修飾されているかされていないかにかかわらず、これらに限定されないが、ＲＮＡ塩基を含むかかる化合物、例えば、配列「ＡＵＣＧＡＵＣＧ」を有するものならびにいくつかのＤＮＡ塩基及びいくつかのＲＮＡ塩基、例えば、「ＡＵＣＧＡＴＣＧ」を有するもの、ならびに「ＡＴｍＣＧＡＵＣＧ」（ｍＣは、５位にメチル基を含むシトシン塩基を示す）等の他の修飾核酸塩基を有するオリゴマー化合物を含めたかかる核酸塩基配列を有する任意のオリゴマー化合物を包含する。
本明細書に記載のある特定の化合物（例えば、修飾オリゴヌクレオチド）は、１つ以上の不斉中心を有し、ひいては絶対立体化学に関して、（Ｒ）もしくは（Ｓ）として、糖アノマー等の場合にはαもしくはβとして、またはアミノ酸等の場合では（Ｄ）もしくは（Ｌ）等として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体配置を生じる。ある特定の立体異性体配置を有するものとして描写または記載される本明細書に提供する化合物は、示される化合物のみを含む。定義されていない立体化学で描写または記載される本明細書に提供する化合物は、別途指定されない限り、それらのステレオランダム及び光学的に純粋な形態を含めたすべてのかかる可能な異性体を含む。同様に、本明細書における化合物の互変異性体もまた、別段の指示がない限り含まれる。別段の指示がない限り、本明細書に記載の化合物は、対応する塩形態を含むことを意図している。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の原子が示される元素の非放射性同位体または放射性同位体と置き換えられている変形形態を含む。例えば、水素原子を含む本明細書の化合物は、１Ｈ水素原子の各々について、考えられるすべての重水素置換を包含する。本明細書における化合物により包含される同位体の置換としては、１Ｈに代わる２Ｈまたは３Ｈ、１２Ｃに代わる１３Ｃまたは１４Ｃ、１４Ｎに代わる１５Ｎ、１６Ｏに代わる１７Ｏまたは１８Ｏ、及び３２Ｓに代わる３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、または３６Ｓが挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、非放射性同位体の置換は、治療ツールまたは研究ツールとしての使用に有益である新たな特性をオリゴマー化合物に与え得る。ある特定の実施形態では、放射性同位体の置換は、該化合物を研究目的または診断目的、例えば、画像化に適したものにし得る。
以下の実施例は、本開示のある特定の実施形態を例証するものであり、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、同じモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置にある場合、同じ位置における他の高親和性修飾も、別段の指示がない限り、適切であると見なされる。
実施例１：３－１０－３ｃＥｔ均一ホスホロチオエート修飾型オリゴヌクレオチドがインビトロ、単回投与でヒトＰＬＮ ＲＮＡに与える影響
ヒトＰＬＮ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、それらの単回投与がインビトロでＰＬＮ ＲＮＡに与える影響を調べた。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を有する一連の実験で試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、均一ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の３－１０－３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドである。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’及び３’のウイングセグメントは、各々３個のｃＥｔヌクレオシドからなる。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００２６６７．４）、配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿０００００６．１２、ヌクレオシド１１８５４５００１から１１８５６５０００まで切断されている）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）を、濃度５０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで、エレクトロポレーションにより、１ウェルあたり１００，０００細胞の密度で処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルは、ヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０２（順方向配列ＴＧＡＴＧＡＴＣＡＣＡＧＣＴＧＣＣＡＡ、本明細書では配列番号６として指定、逆方向配列ＧＡＣＴＴＴＣＴＣＣＡＴＧＡＴＡＣＣＡＧＣＡ、本明細書では配列番号７として指定、プローブ配列ＣＴＣＴＣＧＡＣＣＡＣＴＴＡＡＡＡＣＴＴＣＡＧＡＣＴＴＣＣＴＧ、本明細書では配列番号８として指定）によって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＬＮ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞における量に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。「†」がつけられている値は、その修飾オリゴヌクレオチドが、このプライマー・プローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力と有効性を測定してもよい。
本実施例に記載する個々の実験分析は、以下の表の「ＡＩＤ」（分析ＩＤ）と標識された列の文字ＩＤによって識別されている。
Figure 2024506351000055
Figure 2024506351000056
Figure 2024506351000057
Figure 2024506351000058
Figure 2024506351000059
Figure 2024506351000060
Figure 2024506351000061
Figure 2024506351000062
Figure 2024506351000063
実施例２：３－１０－３ｃＥｔ均一ホスホロチオエート修飾型オリゴヌクレオチドがインビトロ、単回投与でヒトＰＬＮ ＲＮＡに与える影響
ヒトＰＬＮ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、それらの単回投与がインビトロでＰＬＮ ＲＮＡに与える影響を調べた。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を有する一連の実験で試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、均一ホスホロチオエートヌクレオシド間結合の３－１０－３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドである。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’及び３’のウイングセグメントは、各々３個のｃＥｔヌクレオシドからなる。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書の上記）、配列番号２（本明細書の上記）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）を、濃度６０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで、遊離状態での取り込みにより、１ウェルあたり８，０００細胞の密度で処理した。約７２時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルは、ヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０２（本明細書の上記）によって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＬＮ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞における量に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。「†」がつけられている値は、その修飾オリゴヌクレオチドが、このプライマー・プローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力と有効性を測定してもよい。以下の表におけるＮ．Ｄ．とは、その値が不定義であったものを指す。
本実施例に記載する個々の実験分析は、以下の表の「ＡＩＤ」（分析ＩＤ）と標識された列の文字ＩＤによって識別されている。
Figure 2024506351000064
Figure 2024506351000065
Figure 2024506351000066
Figure 2024506351000067
Figure 2024506351000068
Figure 2024506351000069
Figure 2024506351000070
Figure 2024506351000071
Figure 2024506351000072
Figure 2024506351000073
Figure 2024506351000074
Figure 2024506351000075
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Figure 2024506351000080
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Figure 2024506351000082
Figure 2024506351000083
Figure 2024506351000084
Figure 2024506351000085
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Figure 2024506351000087
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Figure 2024506351000089
Figure 2024506351000090
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Figure 2024506351000092
Figure 2024506351000093
Figure 2024506351000094
Figure 2024506351000095
Figure 2024506351000096
Figure 2024506351000097
実施例３：混合ＭＯＥ及びｃＥｔ、均一ホスホロチオエート修飾型オリゴヌクレオチドがインビトロ、単回投与でヒトＰＬＮ ＲＮＡに与える影響
ヒトＰＬＮ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、それらの単回投与がインビトロでＰＬＮ ＲＮＡに与える影響を調べた。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を有する一連の実験で試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書の上記）、配列番号２（本明細書の上記）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）を、濃度６０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで、遊離状態での取り込みにより、１ウェルあたり８，０００細胞の密度で処理した。約７２時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルは、ヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０２（本明細書の上記）によって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＬＮ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞における量に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。
本実施例に記載する個々の実験分析は、以下の表の「ＡＩＤ」（分析ＩＤ）と標識された列の文字ＩＤによって識別されている。以下の表では、化合物番号１１２１４５５及び１３４３１４１（本明細書の上記）を基準として使用した。
Figure 2024506351000098
Figure 2024506351000099
Figure 2024506351000100
Figure 2024506351000101
Figure 2024506351000102
Figure 2024506351000103
Figure 2024506351000104
Figure 2024506351000105
Figure 2024506351000106
Figure 2024506351000107
Figure 2024506351000108
実施例４：混合ＭＯＥ及びｃＥｔ、均一ホスホロチオエート修飾型オリゴヌクレオチドがインビトロ、単回投与でヒトＰＬＮ ＲＮＡに与える影響
ヒトＰＬＮ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、それらの単回投与がインビトロでＰＬＮ ＲＮＡに与える影響を調べた。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を有する一連の実験で試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書の上記）、配列番号２（本明細書の上記）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）を、濃度６０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで、遊離状態での取り込みにより、１ウェルあたり８，０００細胞の密度で処理した。約７２時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルは、ヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０２（本明細書の上記）によって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＬＮ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞における量に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。
本実施例に記載する個々の実験分析は、以下の表の「ＡＩＤ」（分析ＩＤ）と標識された列の文字ＩＤによって識別されている。以下の表では、化合物番号１１２１４５５及び１３４３１４１（本明細書の上記）を基準として使用した。
Figure 2024506351000109
Figure 2024506351000110
Figure 2024506351000111
Figure 2024506351000112
Figure 2024506351000113
Figure 2024506351000114
Figure 2024506351000115
Figure 2024506351000116
Figure 2024506351000117
Figure 2024506351000118
Figure 2024506351000119
実施例５：混合ｃＥｔ及び２’－ＯＭｅ、均一ホスホロチオエート修飾型オリゴヌクレオチドがインビトロ、単回投与でヒトＰＬＮ ＲＮＡに与える影響
ヒトＰＬＮ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、それらの単回投与がインビトロでＰＬＮ ＲＮＡに与える影響を調べた。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を有する一連の実験で試験した。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、別段の印のない限り、５－メチルシトシンであり、非メチル化シトシン残基は、太字下線付きのＣで示される。
「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書の上記）、配列番号２（本明細書の上記）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）を、濃度６０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで、遊離状態での取り込みにより、１ウェルあたり８，０００細胞の密度で処理した。約７２時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルは、ヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０２（本明細書の上記）によって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＬＮ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞における量に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。
本実施例に記載する個々の実験分析は、以下の表の「ＡＩＤ」（分析ＩＤ）と標識された列の文字ＩＤによって識別されている。以下の表では、化合物番号１１２１４５５及び１３４３１４１（本明細書の上記）を基準として使用した。
Figure 2024506351000120
Figure 2024506351000121
Figure 2024506351000122
Figure 2024506351000123
Figure 2024506351000124
Figure 2024506351000125
Figure 2024506351000126
Figure 2024506351000127
Figure 2024506351000128
Figure 2024506351000129
Figure 2024506351000130
実施例６：混合糖モチーフ、均一ホスホロチオエート修飾型オリゴヌクレオチドがインビトロ、単回投与でヒトＰＬＮ ＲＮＡに与える影響
ヒトＰＬＮ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを設計し、それらの単回投与がインビトロでＰＬＮ ＲＮＡに与える影響を調べた。これらの修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を有する一連の実験で試験した。
「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書の上記）、配列番号２（本明細書の上記）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）を、濃度４０００ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで、遊離状態での取り込みにより、１ウェルあたり８，０００細胞の密度で処理した。約７２時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルは、ヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０２（本明細書の上記）によって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＬＮ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞における量に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。
本実施例に記載する個々の実験分析は、以下の表の「ＡＩＤ」（分析ＩＤ）と標識された列の文字ＩＤによって識別されている。
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、均一ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドである。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’及び３’のウイングセグメントは、各々３個のｃＥｔヌクレオシドからなる。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000131
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000132
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000133
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、均一ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する２－１０－２ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドである。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、１４ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’及び３’のウイングセグメントは、それぞれ、３個のｃＥｔヌクレオシド及び４個のｃＥｔヌクレオシドからなる。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000134
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000135
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000136
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、均一ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－４ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドである。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’及び３’のウイングセグメントは、それぞれ、３個のｃＥｔヌクレオシド及び４個のｃＥｔヌクレオシドからなる。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000137
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、均一ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する４－１０－３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドである。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、１７ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’及び３’のウイングセグメントは、それぞれ、４個のｃＥｔヌクレオシド及び３個のｃＥｔヌクレオシドからなる。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000138
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000139
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000140
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、均一ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する４－１０－４ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドである。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、１８ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’及び３’のウイングセグメントは、各々４個のｃＥｔヌクレオシドからなる。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000141
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、均一ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する５－１０－５ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドである。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、２０ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’及び３’のウイングセグメントは、各々５個のｃＥｔヌクレオシドからなる。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000142
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000143
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000144
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000145
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000146
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000147
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000148
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000149
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓであり、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000150
実施例７：ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２におけるヒトＰＬＮの修飾オリゴヌクレオチドによる用量依存的阻害
上記の実施例から選択された修飾オリゴヌクレオチドを、ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）において様々な用量で試験した。１ウェルあたり２０，０００細胞の密度の培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２を、エレクトロポレーションにより、以下の表に指定する様々な濃度の修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＰＬＮプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０２（本明細書の上記）を使用して、ＲＮＡレベルを上記の通りに測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＬＮ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。
各修飾オリゴヌクレオチドの半数最大阻害濃度（ＩＣ５０）を、Ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットに線形回帰を使用して計算し、これも以下の表に示す。
Figure 2024506351000151
Figure 2024506351000152
実施例８：ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２におけるヒトＰＬＮの修飾オリゴヌクレオチドによる用量依存的阻害
上記の実施例から選択された修飾オリゴヌクレオチドを、ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）において様々な用量で試験した。１ウェルあたり８，０００細胞の密度の培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２を、遊離状態での取り込みにより、以下の表に指定する様々な濃度の修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約７２時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＰＬＮプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０２（本明細書の上記）を使用して、ＲＮＡレベルを上記の通りに測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＬＮ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。
各修飾オリゴヌクレオチドの半数最大阻害濃度（ＩＣ５０）を、Ｅｘｃｅｌのデータの対数／線形プロットに線形回帰を使用して計算し、これも以下の表に示す。
Figure 2024506351000153
Figure 2024506351000154
Figure 2024506351000155
Figure 2024506351000156
Figure 2024506351000157
Figure 2024506351000158
Figure 2024506351000159
Figure 2024506351000160
Figure 2024506351000161
Figure 2024506351000162
Figure 2024506351000163
Figure 2024506351000164
Figure 2024506351000165
Figure 2024506351000166
Figure 2024506351000167
Figure 2024506351000168
Figure 2024506351000169
Figure 2024506351000170
Figure 2024506351000171
実施例９：ヒトＰＬＮ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
ヒトＰＬＮ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に記載の通りに設計した。「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書の上記）、配列番号２（本明細書の上記）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
以下の表における各修飾オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに結合した６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基にコンジュゲートされている。このコンジュゲート基の構造は、以下である。
Figure 2024506351000172
以下の表４７～５０の修飾オリゴヌクレオチドは、均一ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドである。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは、１０個の２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドからなり、５’及び３’のウイングセグメントは、各々３個のｃＥｔヌクレオシドからなる。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000173
Figure 2024506351000174
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000175
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000176
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長であり、これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓｓを有し、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシン残基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000177
実施例１０：トランスジェニックマウスにおけるヒトＰＬＮに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性、単回投与
Ｒ１４ｄｅｌ変異を有するヒトＰＬＮに対するトランスジェニックマウス（ｈｕＰＬＮ Ｒ１４ｄｅｌトランスジェニックマウス）を、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９遺伝子標的化系を使用して生成した。Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ Ｔａｃ ＥＳ細胞株を、Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ、特異的ｇＲＮＡ及びピューロマイシンＮ－アセチルトランスフェラーゼの発現を可能にするプラスミドならびにマウスＰｌｎ遺伝子のホモロジー領域及びＲ１４ｄｅｌ変異を含む置換ヒト領域（それぞれ、マウスＣ５７ＢＬ／６Ｊ ＲＰＣＩ－２３及びヒトＲＰＣＩ－ＩＩ ＢＡＣ及び／またはＣａｌＴｅｃｈＤライブラリから得たもの）を含むプラスミドでコトランスフェクトした。５’非翻訳領域（ＵＴＲ）を含むエクソン１から３’ＵＴＲを含むエクソン２の２９ｂｐ下流までのマウスゲノム配列を、そのヒト対応部分で置換した。このヒトＰＬＮ遺伝子は、内在性マウスＰｌｎプロモーターの制御下で発現する。
処理
トランスジェニックマウスを、各２～３匹のマウスの群に分けた。各マウスに、５０ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量の修飾オリゴヌクレオチドの皮下注射を、以下の表に示す通り、週２回、２週間または３週間（３、４または５回）投与した。４匹のマウスの１つの群には、以下の表に示す通り、ＰＢＳの皮下注射を、週２回、２週間または３週間（３、４または５回）投与した。このＰＢＳ注射群は、対照群の役割を果たし、オリゴヌクレオチド処理群をこれと比較した。
ＲＮＡ分析
最後の処理後７２時間でマウスを屠殺し、ＰＬＮ ＲＮＡ発現のリアルタイムＲＴＰＣＲ分析用のＲＮＡを示される通り、マウスの心臓、大動脈及び／または大腿四頭筋から抽出した。ヒトＰＬＮプライマー・プローブセットＨｓ００１６０１７９＿ｍ１（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、以下の表に示す通り、ヒトＰＬＮ ＲＮＡのレベルを測定した。ＰＬＮ ＲＮＡのレベルは、以下の表に示す通り、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）によって測定した全ＲＮＡ含有量、またはマウスＧＡＰＤＨのいずれかに対して正規化した。マウスＧＡＰＤＨは、マウスプライマー・プローブセットｍＧａｐｄｈ＿ＬＴＳ００１０２（順方向配列ＧＧＣＡＡＡＴＴＣＡＡＣＧＧＣＡＣＡＧＴ、本明細書では配列番号９として指定、逆方向配列ＧＧＧＴＣＴＣＧＣＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＴ、本明細書では配列番号１０として指定、プローブ配列ＡＡＧＧＣＣＧＡＧＡＡＴＧＧＧＡＡＧＣＴＴＧＴＣＡＴＣ、本明細書では配列番号１１として指定）を使用して増幅した。結果を、ＰＢＳ対照に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％対照）として示す。
Figure 2024506351000178
Figure 2024506351000179
Figure 2024506351000180
Figure 2024506351000181
Figure 2024506351000182
Figure 2024506351000183
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実施例１１：トランスジェニックマウスにおけるヒトＰＬＮに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性、複数回投与
ｈｕＰＬＮ Ｒ１４ｄｅｌトランスジェニックマウス（本明細書の上記）を、ヒトＰＬＮに相補的な修飾オリゴヌクレオチドの活性を測定するために使用した。
処理
トランスジェニックマウスを、各３匹のマウスの群に分けた。各マウスに、以下の表に示す用量の修飾オリゴヌクレオチドの皮下注射を、以下の表に示す通り、週２回、２週間または３週間（それぞれ、３回または６回）投与した。４匹のマウスの１つの群には、以下の表に示す通り、ＰＢＳの皮下注射を、週２回、２週間または３週間（それぞれ、３回または６回）投与した。このＰＢＳ注射群は、対照群の役割を果たし、オリゴヌクレオチド処理群をこれと比較した。
ＲＮＡ分析
最後の処理後７２時間でマウスを屠殺し、ＰＬＮ ＲＮＡ発現のリアルタイムＲＴＰＣＲ分析用のＲＮＡを、マウスの心臓から抽出した。ヒトＰＬＮプライマー・プローブセットＨｓ００１６０１７９＿ｍ１（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及び／またはＲＴＳ４０４０２（本明細書の上記）を使用して、ヒトＰＬＮ ＲＮＡのレベルを測定した。ＰＬＮ ＲＮＡのレベルは、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮによって測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。結果を、ＰＢＳ対照に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％対照）として示す。一部の例では、データ点が入手できず、かかる場合は、「Ｎ／Ａ」（該当なし）を付けている。ＥＤ５０は、Ｐｒｉｓｍにて、非線形フィットを使用し、可変傾斜（４パラメータ）、ｔｏｐ制約１００％（または１）、ｂｏｔｔｏｍ制約０で計算した。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋（ＩＣ５０／Ｘ）＾ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）。
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実施例１２：ヒトＰＬＮ核酸に相補的なアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを有するＲＮＡｉ化合物の設計
ヒトＰＬＮ核酸に相補的なアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド及びそのアンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドに相補的なセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドを含むＲＮＡｉ化合物を、以下の通りに設計した。
以下の表のＲＮＡｉ化合物は、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチド及びセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドからなる。いずれの場合も、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、２３ヌクレオシド長であり、糖モチーフ（５’から３’へ）：ｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｙｙを有し、ここで、各「ｙ」は、２’－Ｏ－メチルリボシル糖を表し、各「ｆ」は、２’－フルオロリボシル糖を表し、かつ、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。いずれの場合も、センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、２１ヌクレオシド長であり、糖モチーフ（５’から３’へ）：ｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆを有し、ここで、各「ｙ」は、２’－Ｏ－メチルリボシル糖を表し、各「ｆ」は、２’－フルオロリボシル糖を表し、かつ、ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’へ）：ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓを有し、ここで、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、標的核酸（ＰＬＮ）に相補的であり、各センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドは、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの最初の２１ヌクレオシド（５’から３’へ）に相補的であり、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドの最後の２つの３’－ヌクレオシドは、センスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドと対合しない（オーバーハングヌクレオシドである）。
「開始部位」は、そのヒト遺伝子配列において、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、そのヒト遺伝子配列において、アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾アンチセンスＲＮＡｉオリゴヌクレオシドは、ヌクレオシド１６６９４～１６７１６まで配列番号２（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＣ＿０００００６．１２、ヌクレオシド１１８５４５００１から１１８５６５０００まで切断されている）に１００％相補的である化合物番号１５６４３４０を除き、配列番号１（ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿００２６６７．４）に１００％相補的である。
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実施例１３：ＲＮＡｉ化合物がインビトロ、単回投与でヒトＰＬＮ ＲＮＡに与える影響
上記の二本鎖ＲＮＡｉ化合物を、同じ培養条件下、一連の実験で試験する。
培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）を、１ウェルあたり２０，０００細胞の密度で、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を使用し、２０ｎＭの二本鎖ＲＮＡｉでトランスフェクトする。約２４時間の処理期間の後、ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定する。ヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０２（本明細書の上記）を使用してＲＮＡレベルを測定してもよい。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化する。
実施例１４：ｉＰＳＣ由来の心筋細胞においてＲＮＡｉ化合物がヒトＰＬＮ ＲＮＡに与える影響
上記の二本鎖ＲＮＡｉ化合物を、同じ培養条件下、一連の実験で試験する。
培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎを使用して、濃度１２５ｎＭの修飾オリゴヌクレオチドで、１ウェルあたり８，０００細胞の密度で処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルは、ヒトプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０６（本明細書の上記）及びヒトプライマー・プローブセットＡＢＩ５３０４４（順方向配列ＣＡＣＣＣＧＴＡＡＧＡＣＴＴＣＡＴＡＣＡＡＣＡＣＡ、本明細書では配列番号１２として指定、逆方向配列ＴＧＧＣＡＧＣＣＡＡＡＴＡＴＧＡＧＡＴＡＡＣＴＧＴ、本明細書では配列番号１３として指定、プローブ配列ＴＧＣＣＡＡＧＧＣＴＡＣＣＴＡＡ、本明細書では配列番号１４として指定）によって測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。以下の表のＰＬＮ ＲＮＡの低減は、未処理の対照細胞におけるＰＬＮ ＲＮＡの量に対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として示す。「†」がつけられている値は、その修飾オリゴヌクレオチドが、そのプライマー・プローブセットのアンプリコン領域に相補的であることを示す。追加のアッセイを使用して、アンプリコン領域に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの効力と有効性を測定してもよい。各表は、別々の実験を表す。
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実施例１５：ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２におけるヒトＰＬＮのＲＮＡｉ化合物による用量依存的阻害
上記の実施例から選択された二本鎖ＲＮＡｉ化合物を、ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２（ＦｕｊｉＦｉｌｍ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｒ１０１７）において様々な用量で試験した。１ウェルあたり８，０００細胞の密度の培養ｉＣｅｌｌ（登録商標）ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ２を、エレクトロポレーションにより、以下の表に指定する様々な濃度の修飾オリゴヌクレオチドで処理した。約２４時間の処理期間の後、全ＲＮＡを細胞から単離し、ＰＬＮ ＲＮＡレベルを定量的リアルタイムＲＴＰＣＲによって測定した。ヒトＰＬＮプライマー・プローブセットＲＴＳ４０４０６（本明細書の上記）及びヒトプライマー・プローブセットＡＢＩ５３０４４（本明細書の上記）を使用して、ＲＮＡレベルを上記の通りに測定した。ＰＬＮ ＲＮＡレベルを、ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ（登録商標）で測定した全ＲＮＡ含有量に対して正規化した。ＰＬＮ ＲＮＡの低減を、未処理の対照細胞におけるＰＬＮ ＲＮＡに対するＰＬＮ ＲＮＡパーセント（％ＵＴＣ）として以下の表に示す。
各修飾オリゴヌクレオチドの半数最大阻害濃度（ＩＣ５０）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ｖ８．２．０，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）にて、ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ．正規化反応－可変傾斜関数：Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））を使用して計算した。各表は、別々の実験を表す。
Figure 2024506351000219
Figure 2024506351000220
Figure 2024506351000221
Figure 2024506351000222
実施例１６：ヒトＰＬＮ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの設計
ヒトＰＬＮ核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを、以下の表に記載の通りに設計した。「開始部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も５’側のヌクレオシドを示す。「終結部位」は、標的核酸配列において、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である最も３’側のヌクレオシドを示す。以下の表に記載されている各修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号１（本明細書の上記）、配列番号２（本明細書の上記）、またはこれらの両方に１００％相補的である。「Ｎ／Ａ」は、修飾オリゴヌクレオチドがその特定の標的核酸配列に１００％相補的ではないことを示す。
以下の表における各修飾オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの５’－ＯＨに結合した６－パルミタミドヘキシルホスフェートコンジュゲート基にコンジュゲートされている。このコンジュゲート基の構造は、以下である。
Figure 2024506351000223
以下の表の修飾オリゴヌクレオチドは、混合ヌクレオシド間結合を有する３－１０－３ｃＥｔ修飾オリゴヌクレオチドである。これらの修飾オリゴヌクレオチドは、１６ヌクレオシド長である。これらの修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは（５’から３’へ）：ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋであり、ここで、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す。これらの修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、以下の表の「ヌクレオシド間結合モチーフ（５’から３’）」と標識された列に記載され、ここで、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。すべてのシトシン核酸塩基は、５－メチルシトシンである。
Figure 2024506351000224

Claims (180)

  1. ８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＬＮ核酸の等長部分に少なくとも８０％相補的であり、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも１つの修飾を有する、前記オリゴマー化合物。
  2. 前記ＰＬＮ核酸が、配列番号１または２の核酸塩基配列を有する、請求項１に記載のオリゴマー化合物。
  3. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基３２７８～３２９３、３２８１～３２９６、３２８２～３２９７、３２８４～３２９９、３２８６～３３０１、３２８７～３３０２、３２８８～３３０３、３３２７～３３４２、３３２９～３３４４、３３３２～３３４７、３３３３～３３４８、３３３６～３３５１、３３３７～３３５２、３３３８～３３５３、３３３９～３３５４、３３４０～３３５５、３３４１～３３５６、３３４３～３３５８、３３４５～３３６０、３３４８～３３６３、３３４９～３３６４、３３５０～３３６５、３３５１～３３６６、３３５２～３３６７、３３５３～３３６８、３３５４～３３６９、３３５５～３３７０、３３５６～３３７１、３３５７～３３７２、３３５８～３３７３、３３９５～３４１０、３３９６～３４１１、３４０５～３４２０、３４０６～３４２１、３４０８～３４２３、３４０９～３４２４、３４１０～３４２５、３４１２～３４２７、３４９６～３５１１、３４９７～３５１２、３４９８～３５１３、３４９９～３５１４、３５９８～３６１３、３６１２～３６２７、３６１４～３６２９、３６１５～３６３０、３６１６～３６３１、３６１７～３６３２、３６１８～３６３３、３６１９～３６３４、３６２０～３６３５、３６２２～３６３７、３７０３～３７１８、３７０４～３７１９、３７１５～３７３０、３７１６～３７３１、３７２３～３７３８、３７２４～３７３９、３７９９～３８１４、３８０１～３８１６、３８０２～３８１７、３８０３～３８１８、３８０４～３８１９、３８０５～３８２０、３８０６～３８２１、３８０７～３８２２、３８０８～３８２３、３８０９～３８２４、３８１１～３８２６、３８１４～３８２９、３８１５～３８３０、３８１６～３８３１、３８１７～３８３２、３８２１～３８３６、３８２３～３８３８、３８３０～３８４５、３８３１～３８４６、３８４８～３８６３、３８４９～３８６４、３８５０～３８６５、３８５１～３８６６、３８６１～３８７６、３８６３～３８７８、３８６４～３８７９、３８６９～３８８４、３８７１～３８８６、３９７６～３９９１、３９７７～３９９２、３９７８～３９９３、３９８０～３９９５、３９８１～３９９６、４１１６～４１３１、４１５９～４１７４、４２０４～４２１９、４２０７～４２２２、４２０８～４２２３、４２０９～４２２４、４２１０～４２２５、４２１１～４２２６、４２１２～４２２７、４２１４～４２２９、４２２１～４２３６、４２３１～４２４６、４２３２～４２４７、４２３３～４２４８、４２３４～４２４９、４２３５～４２５０、４２３６～４２５１、４２３８～４２５３、４２５２～４２６７、４２５３～４２６８、４２６６～４２８１、４３４８～４３６３、４３４９～４３６４、４３５０～４３６５、４３６７～４３８２、４３７３～４３８８、４３７４～４３８９、４３７５～４３９０、４５１０～４５２５、４５１１～４５２６、４５１３～４５２８、４５１５～４５３０、４５１６～４５３１、４５１７～４５３２、４５１８～４５３３、４５１９～４５３４、４５３０～４５４５、４５３７～４５５２、４５３９～４５５４、４５４０～４５５５、４５４１～４５５６、４５４２～４５５７、４５４３～４５５８、４５４４～４５５９、４５４５～４５６０、４５６２～４５７７、４６１４～４６２９、４６１７～４６３２、４６１９～４６３４、４６２０～４６３５、４６２１～４６３６、４６２２～４６３７、４６２３～４６３８、４６２４～４６３９、４６３８～４６５３、４６４０～４６５５、４６４１～４６５６、４６４２～４６５７、４６４３～４６５８、４６６５～４６８０、４６７２～４６８７、４６９３～４７０８、４６９４～４７０９、４６９５～４７１０、４６９６～４７１１、４６９７～４７１２、４７５０～４７６５、４７５１～４７６６、４７５２～４７６７、４７５３～４７６８、４７７４～４７８９、４８０２～４８１７、４８０４～４８１９、４８０５～４８２０、４８０６～４８２１、４８０７～４８２２、４８２３～４８３８、４８２５～４８４０、４８２６～４８４１、４８２８～４８４３、４８６０～４８７５、４８６２～４８７７、４８６９～４８８４、４８７２～４８８７、４８７４～４８８９、４８７８～４８９３、４８８１～４８９６、４８８３～４８９８、４８８４～４８９９、４９４２～４９５７、４９４３～４９５８、４９４５～４９６０、４９４６～４９６１、４９５７～４９７２、４９５８～４９７３、４９６０～４９７５、４９６１～４９７６、４９６４～４９７９、４９６５～４９８０、４９６６～４９８１、４９６８～４９８３、４９６９～４９８４、４９７１～４９８６、４９７２～４９８７、４９７４～４９８９、４９８４～４９９９、４９８５～５０００、４９８７～５００２、４９８８～５００３、５０２４～５０３９、５１２７～５１４２、５１３３～５１４８、５１３４～５１４９、５１５８～５１７３、５１５９～５１７４、５１６０～５１７５、５１６３～５１７８、５２９４～５３０９、５３４１～５３５６、５３５９～５３７４、５３９４～５４０９、５３９９～５４１４、５４００～５４１５、５４０１～５４１６、５４０２～５４１７、５４０４～５４１９、５４１１～５４２６、５４１３～５４２８、５４１４～５４２９、５４１５～５４３０、５４１６～５４３１、５４１７～５４３２、５４１８～５４３３、５４１９～５４３４、５４２１～５４３６、５４２７～５４４２、５４２８～５４４３、５４８９～５５０４、５４９４～５５０９、５４９５～５５１０、５４９７～５５１２、５４９８～５５１３、５４９８～５５１５、５４９８～５５１７、５４９９～５５１４、５４９９～５５１５、５４９９～５５１６、５４９９～５５１８、５５００～５５１５、５５００～５５１６、５５００～５５１７、５５０１～５５１６、５５０１～５５１４、５５０１～５５１７、５５０２～５５１７、５５０２～５５１５、５５０３～５５１８、５５０４～５５１９、５５０５～５５２０、５５０６～５５２１、５５１１～５５２６、５５３２～５５４７、５５３３～５５４８、５５３４～５５４９、５５４７～５５６２、５５５７～５５７２、５５５８～５５７３、５５５９～５５７４、５５６０～５５７５、５５６２～５５７７、５５６３～５５７８、５５６５～５５８０、５５９９～５６１４、５６７３～５６８８、５６７４～５６８９、５６７５～５６９０、５６７６～５６９１、５６７７～５６９２、５６７８～５６９３、５６７９～５６９４、５６９４～５７０９、５６９５～５７１０、５６９６～５７１１、５６９７～５７１２、５６９８～５７１３、５７７４～５７８９、５８２７～５８４２、５８４５～５８６０、５８４７～５８６２、５８４８～５８６３、５８５０～５８６５、５８５１～５８６６、５８５５～５８７０、５８５９～５８７４、５９２４～５９３９、５９２５～５９４０、５９２６～５９４１、５９２７～５９４２、５９２９～５９４４、５９３０～５９４５、５９３１～５９４６、５９３２～５９４７、６００８～６０２３、６００９～６０２４、６０３９～６０５４、６０５３～６０６８、６０５４～６０６９、６０５５～６０７０、６０５９～６０７４、６０６６～６０８１、６０６９～６０８４、６０７０～６０８５、６０７６～６０９１、６０９２～６１０７、６０９８～６１１３、６１１２～６１２７、６１１４～６１２９、６１１７～６１３２、６１１８～６１３３、６１１９～６１３４、６１２４～６１３９、６１２５～６１４０、６１２６～６１４１、６１４７～６１６２、６１５４～６１６９、６１５５～６１７０、６１５６～６１７１、６１５７～６１７２、６１７６～６１９１、６１７７～６１９２、６１８５～６２００、６１８６～６２０１、６１８７～６２０２、６１８８～６２０３、６２０２～６２１７、６２０９～６２２４、６２４３～６２５８、６２４９～６２６４、６２６７～６２８２、６２６８～６２８３、６２７４～６２８９、６２７５～６２９０、６２９１～６３０６、６３３８～６３５３、６３５２～６３６７、６３５３～６３６８、６３５４～６３６９、６３６５～６３８０、６３６６～６３８１、６３６８～６３８３、６３６９～６３８４、６４０３～６４１８、６４０５～６４２０、６４０６～６４２１、６４０７～６４２２、６４０８～６４２３、６４０９～６４２４、６４１０～６４２５、６４１１～６４２６、６４１３～６４２８、６４６８～６４８３、６４７１～６４８６、６５０２～６５１７、６５４６～６５６１、６５５４～６５６９、６５５５～６５７０、６５５６～６５７１、６５５７～６５７２、６５６９～６５８４、６５７４～６５８９、６５７５～６５９０、６５７６～６５９１、６５７７～６５９２、６５７８～６５９３、６５７９～６５９４、６６４４～６６５９、６６４６～６６６１、６６４７～６６６２、６６６４～６６７９、６６６５～６６８０、６６６６～６６８１、６６６７～６６８２、６６７６～６６９１、６６７７～６６９２、６７４６～６７６１、６８０４～６８１９、６８０６～６８２１、６８２５～６８４０、６８２６～６８４１、６８２７～６８４２、６８２８～６８４３、６８３１～６８４６、６８３３～６８４８、６８３４～６８４９、６８７５～６８９０、６８７７～６８９２、６８７９～６８９４、６８８０～６８９５、６８８１～６８９６、６８９３～６９０８、６８９６～６９１１、６８９８～６９１３、６８９９～６９１４、６９００～６９１５、６９０１～６９１６、６９０３～６９１８、６９０４～６９１９、６９０６～６９２１、６９０７～６９２２、６９０８～６９２３、６９２０～６９３５、６９２１～６９３６、６９２２～６９３７、６９２３～６９３８、６９２７～６９４２、６９２８～６９４３、６９３０～６９４５、６９３７～６９５２、６９３９～６９５４、６９４０～６９５５、６９４１～６９５６、６９４２～６９５７、６９４３～６９５８、６９４４～６９５９、６９４５～６９６０、６９４７～６９６２、６９６５～６９８０、６９６６～６９８１、６９６７～６９８２、６９６８～６９８３、６９７２～６９８７、６９７５～６９９０、７０２９～７０４４、７０４２～７０５７、７０４７～７０６２、７０５０～７０６５、７０７３～７０８８、７０８２～７０９７、７０８３～７０９８、７１０２～７１１７、７１０６～７１２１、７１０７～７１２２、７１０８～７１２３、７１２０～７１３５、７１２２～７１３７、７１２３～７１３８、７１２４～７１３９、７１２５～７１４０、７１２６～７１４１、７１２８～７１４３、７１２９～７１４４、７１３０～７１４５、７１３１～７１４６、７２７９～７２９４、７２８０～７２９５、７２８２～７２９７、７２８３～７２９８、７２８４～７２９９、７２８５～７３００、７２８６～７３０１、７２８７～７３０２、７３２０～７３３５、７３４１～７３５６、７３４２～７３５７、７３４４～７３５９、７３５３～７３６８、７３５４～７３６９、７３５６～７３７１、７３５７～７３７２、７３５８～７３７３、７３５９～７３７４、７３６０～７３７５、７３６１～７３７６、７３６２～７３７７、７３７７～７３９２、７３７８～７３９３、７３９２～７４０７、７３９３～７４０８、７４１１～７４２６、７４２５～７４４０、７４３６～７４５１、７４５７～７４７２、７４５８～７４７３、７４５９～７４７４、７４６０～７４７５、７４６１～７４７６、７４６３～７４７８、７４６４～７４７９、７４７０～７４８５、７５１６～７５３１、７５１８～７５３３、７５１９～７５３４、７５２０～７５３５、７５２１～７５３６、７５２２～７５３７、７５４６～７５６１、７５４８～７５６３、７５５３～７５６８、７５５４～７５６９、７５５５～７５７０、７５５６～７５７１、７５５８～７５７３、７５６０～７５７５、７５６１～７５７６、７５６２～７５７７、７５６３～７５７８、７５６４～７５７９、７５６５～７５８０、７５６６～７５８１、７５６８～７５８３、７５８７～７６０２、７５８８～７６０３、７５８９～７６０４、７５９５～７６１０、７６３８～７６５３、７６７９～７６９４、７７２６～７７４１、
    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０５３、１４０３９～１４０５４、１４０４０～１４０５５、１４０４１～１４０５６、１４０４５～１４０６０、１４０４７～１４０６２、１４０４８～１４０６３、１４０４９～１４０６４、１４０５０～１４０６５、１４０５１～１４０６６、
    １４０５３～１４０６８、１４０５４～１４０６９、１４０５５～１４０７０、１４０５６～１４０７１、１４０５９～１４０７４、１４０６０～１４０７５、１４０６１～１４０７６、１４０６２～１４０７７、１４０６３～１４０７８、１４０６４～１４０７９、１４０６５～１４０８０、１４０６６～１４０８１、１４０７８～１４０９３、１４０８１～１４０９６、１４０８２～１４０９７、１４０８４～１４０９９、１４０８５～１４１００、１４０８６～１４１０１、１４０８７～１４１０２、１４０８８～１４１０３、１４０８９～１４１０４、１４０９０～１４１０５、１４０９１～１４１０６、１４０９２～１４１０７、１４０９３～１４１０８、１４０９５～１４１１０、１４０９６～１４１１１、１４０９７～１４１１２、１４０９８～１４１１３、１４０９９～１４１１４、１４１００～１４１１５、１４１０２～１４１１７、１４１０５～１４１２０、１４１１０～１４１２５、１４１１１～１４１２６、１４１１２～１４１２７、１４１１３～１４１２８、１４１１５～１４１３０、１４１１７～１４１３２、１４１１９～１４１３４、１４１３０～１４１４５、１４１６３～１４１７８、１４１６５～１４１８０、１４１６６～１４１８１、１４１６７～１４１８２、１４１６９～１４１８４、１４１７０～１４１８５、１４１７４～１４１８９、１４１８０～１４１９５、１４１８１～１４１９６、１４２０３～１４２１８、１４２０７～１４２２２、１４２０９～１４２２４、１４２１２～１４２２７、１４２１７～１４２３２、１４２２０～１４２３５、１４２２２～１４２３７、１４２２３～１４２３８、１４２２４～１４２３９、１４２２５～１４２４０、１４２３２～１４２４７、１４２３３～１４２４８、１４２３５～１４２５０、１４２４２～１４２５７、１４２４４～１４２５９、１４２４７～１４２６２、１４２４８～１４２６３、１４２４９～１４２６４、１４２５０～１４２６５、１４２５１～１４２６６、１４２５２～１４２６７、１４２５３～１４２６８、１４２５４～１４２６９、１４２５５～１４２７０、１４２５６～１４２７１、１４２５７～１４２７２、１４３１６～１４３３１、１４３１７～１４３３２、１４３１８～１４３３３、１４３１９～１４３３４、１４３２１～１４３３６、１４３２４～１４３３９、１４３２７～１４３４２、１４３３７～１４３５２、１４３３８～１４３５３、１４３３９～１４３５４、１４３４０～１４３５５、１４３４１～１４３５６、１４３４２～１４３５７、１４３４３～１４３５８、１４３４４～１４３５９、１４３４５～１４３６０、１４３４６～１４３６１、１４３４７～１４３６２、１４３９８～１４４１３、１４４００～１４４１５、１４４０１～１４４１６、１４４０３～１４４１８、１４４０４～１４４１９、１４４０５～１４４２０、１４４０６～１４４２１、１４４０８～１４４２３、１４４０９～１４４２４、１４４１０～１４４２５、１４４１２～１４４２７、１４４４３～１４４５８、１４４７９～１４４９４、１４４８０～１４４９５、１４４８２～１４４９７、１４５０４～１４５１９、１４５０７～１４５２２、１４５０８～１４５２３、１４５０９～１４５２４、１４５１０～１４５２５、１４５１１～１４５２６、１４５１２～１４５２７、１４５１３～１４５２８、１４５１４～１４５２９、１４５１５～１４５３０、１４５１５～１４５３２、１４５１５～１４５３４、１４５１６～１４５３１、１４５１６～１４５３２、１４５１６～１４５３３、１４５１７～１４５３２、１４５１７～１４５３３、１４５１８～１４５３１、１４５１９～１４５３４、１４５２０～１４５３５、１４５２２～１４５３７、１４５３４～１４５４９、１４５３５～１４５５０、１４５５３～１４５６８、１４５６９～１４５８４、１４５７０～１４５８５、１４５７１～１４５８６、１４５７３～１４５８８、１４６０１～１４６１６、１４６０２～１４６１７、１４６０３～１４６１８、１４６０５～１４６２０、１４６０６～１４６２１、１４６０７～１４６２２、１４６０８～１４６２３、１４６０９～１４６２４、１４６１０～１４６２５、１４６１１～１４６２６、１４６１２～１４６２７、１４６１３～１４６２８、１４６１４～１４６２９、１４６１５～１４６３０、１４６１６～１４６３１、１４６５５～１４６７０、１４６５６～１４６７１、１４６５８～１４６７３、１４６５９～１４６７４、１４６８１～１４６９６、１４６８３～１４６９８、１４６８４～１４６９９、１４６８４～１４７０１、１４６８４～１４７０３、１４６８５～１４７００、１４６８５～１４７０１、１４６８５～１４７０２、１４６８６～１４７０１、１４６８６～１４７０２、１４６８７～１４７０２、１４６８７～１４７００、１４６８８～１４７０３、１４６８９～１４７０４、１４６９１～１４７０６、１４６９２～１４７０７、１４６９６～１４７１１、１４７０３～１４７１８、１４７０４～１４７１９、１４７０５～１４７２０、１４７０６～１４７２１、１４７０７～１４７２２、１４７０８～１４７２３、１４７０９～１４７２４、１４７１０～１４７２５、１４７１１～１４７２６、１４７１２～１４７２７、１４７１３～１４７２８、１４７１４～１４７２９、１４７５９～１４７７４、１４７６０～１４７７５、１４７６１～１４７７６、１４７６２～１４７７７、１４７６３～１４７７８、１４７６４～１４７７９、１４７６５～１４７８０、１４７６６～１４７８１、１４７６７～１４７８２、１４７６８～１４７８３、１４７６９～１４７８４、１４７７０～１４７８５、１４７７１～１４７８６、１４７７２～１４７８７、１４７７３～１４７８８、１４７７４～１４７８９、１４７７５～１４７９０、１４７７６～１４７９１、１４７７９～１４７９４、１４７８７～１４８０２、１４７９２～１４８０７、１４７９３～１４８０８、１４７９４～１４８０９、１４７９７～１４８１２、１４７９８～１４８１３、１４８００～１４８１５、１４８１８～１４８３３、１４８２２～１４８３７、１４８２３～１４８３８、１４８２４～１４８３９、１４８２５～１４８４０、１４８２６～１４８４１、１４８２７～１４８４２、１４８２８～１４８４３、１４８２９～１４８４４、１４８３０～１４８４５、１４８３１～１４８４６、１４８３２～１４８４７、１４８３３～１４８４８、１４８３４～１４８４９、１４８３５～１４８５０、１４８４１～１４８５６、１４８４２～１４８５７、１４８４３～１４８５８、１４８４４～１４８５９、１４８４５～１４８６０、１４８４６～１４８６１、１４８４７～１４８６２、１４８４８～１４８６３、１４８４９～１４８６４、１４８５０～１４８６５、１４８５１～１４８６６、１４８５２～１４８６７、１４８５３～１４８６８、１４８５５～１４８７０、１４８５６～１４８７１、１４８５７～１４８７２、１４８５８～１４８７３、１４８５９～１４８７４、１４８６１～１４８７６、１４８６２～１４８７７、１４８６３～１４８７８、１４８６４～１４８７９、１４８６６～１４８８１、１４８７７～１４８９２、１４８７８～１４８９３、１４８８０～１４８９５、１４８８１～１４８９６、１４８８９～１４９０４、１４８９８～１４９１３、１４８９９～１４９１４、１４９０１～１４９１６、１４９０３～１４９１８、１４９０４～１４９１９、１４９０５～１４９２０、１４９０６～１４９２１、１４９１３～１４９２８、１４９１５～１４９３０、１４９１６～１４９３１、１４９１７～１４９３２、１４９１８～１４９３３、１４９１９～１４９３４、１４９２１～１４９３６、１４９２２～１４９３７、１４９２３～１４９３８、１４９２４～１４９３９、１４９２５～１４９４０、１４９２６～１４９４１、１４９２７～１４９４２、１４９２８～１４９４３、１４９２９～１４９４４、１４９３０～１４９４５、１４９３１～１４９４６、１４９３２～１４９４７、１４９３３～１４９４８、１４９３４～１４９４９、１４９３５～１４９５０、１４９３６～１４９５１、１４９３７～１４９５２、１４９３８～１４９５３、１４９３８～１４９５５、１４９３８～１４９５７、１４９３９～１４９５４、１４９３９～１４９５５、１４９３９～１４９５６、１４９３９～１４９５８、１４９４０～１４９５５、１４９４０～１４９５６、１４９４０～１４９５７、１４９４０～１４９５９、１４９４１～１４９５６、１４９４１～１４９５４、１４９４１～１４９５７、１４９４１～１４９５８、１４９４１～１４９６０、１４９４２～１４９５７、１４９４２～１４９５５、１４９４２～１４９５８、１４９４２～１４９５９、１４９４２～１４９６１、１４９４３～１４９５８、１４９４３～１４９５６、１４９４３～１４９５９、１４９４３～１４９６０、１４９４３～１４９６２、１４９４４～１４９５９、１４９４４～１４９５７、１４９４４～１４９６０、１４９４４～１４９６１、１４９４５～１４９６０、１４９４５～１４９５８、１４９４５～１４９６１、１４９４６～１４９６１、１４９４６～１４９５９、１４９４８～１４９６３、１４９５６～１４９７１、１４９５７～１４９７２、１４９５８～１４９７３、１４９５９～１４９７４、１４９６０～１４９７５、１４９６１～１４９７６、１４９６２～１４９７７、１４９６３～１４９７８、１４９６４～１４９７９、１４９６５～１４９８０、１４９６６～１４９８１、１４９６８～１４９８３、１４９６９～１４９８４、１４９７０～１４９８５、１４９８７～１５００２、１４９９２～１５００７、１４９９３～１５００８、１４９９４～１５００９、１４９９５～１５０１０、１４９９６～１５０１１、１５００３～１５０１８、１５００５～１５０２０、１５００６～１５０２１、１５００７～１５０２２、１５００８～１５０２３、１５００９～１５０２４、１５０１０～１５０２５、１５０１１～１５０２６、１５０１２～１５０２７、１５０１３～１５０２８、１５０１４～１５０２９、１５０１５～１５０３０、１５０１６～１５０３１、１５０１７～１５０３２、１５０１９～１５０３４、１５１４２～１５１５７、１５１４３～１５１５８、１５１５０～１５１６５、１５１５１～１５１６６、１５１５２～１５１６７、１５１５３～１５１６８、１５１５４～１５１６９、１５１５５～１５１７０、１５１５６～１５１７１、１５１５７～１５１７２、１５１５８～１５１７３、１５１５９～１５１７４、１５１６０～１５１７５、１５１６１～１５１７６、１５１６２～１５１７７、１５１６３～１５１７８、１５１６４～１５１７９、１５１８２～１５１９７、１５１８４～１５１９９、１５１８５～１５２００、１５１８６～１５２０１、１５１９５～１５２１０、１５１９７～１５２１２、１５１９８～１５２１３、１５１９９～１５２１４、１５２００～１５２１５、１５２０１～１５２１６、１５２０２～１５２１７、１５２０３～１５２１８、１５２０４～１５２１９、１５２０５～１５２２０、１５２０６～１５２２１、１５２０７～１５２２２、１５２０８～１５２２３、１５２０９～１５２２４、１５２１０～１５２２５、１５２１１～１５２２６、１５２１４～１５２２９、１５２１５～１５２３０、１５２１６～１５２３１、１５２１７～１５２３２、１５２１８～１５２３３、１５２１９～１５２３４、１５２２０～１５２３５、１５２２１～１５２３６、１５２２２～１５２３７、１５２２２～１５２３９、１５２２２～１５２４１、１５２２３～１５２３８、１５２２３～１５２３９、１５２２３～１５２４０、１５２２４～１５２３９、１５２２４～１５２４０、１５２２５～１５２４０、１５２２５～１５２３８、１５２２７～１５２４２、１５２２８～１５２４３、１５２２９～１５２４４、１５２３０～１５２４５、１５２３１～１５２４６、１５２３２～１５２４７、１５２３３～１５２４８、１５２３４～１５２４９、１５２３５～１５２５０、１５２３６～１５２５１、１５２３７～１５２５２、１５２３８～１５２５３、１５２３９～１５２５４、１５２４７～１５２６２、１５２４８～１５２６３、
    １５２４９～１５２６４、１５２５０～１５２６５、１５２５１～１５２６６、１５２５２～１５２６７、１５２５３～１５２６８、１５２５４～１５２６９、１５２５５～１５２７０、１５２５６～１５２７１、１５２５７～１５２７２、１５２５８～１５２７３、１５２５９～１５２７４、１５２６０～１５２７５、１５２６１～１５２７６、１５２９３～１５３０８、１５２９９～１５３１４、１５３０１～１５３１６、１５３０２～１５３１７、１５３０３～１５３１８、１５３０４～１５３１９、１５３０５～１５３２０、１５３２０～１５３３５、１５３２１～１５３３６、１５３２３～１５３３８、１５４１１～１５４２６、１５４１４～１５４２９、１５４１５～１５４３０、１５４１６～１５４３１、１５４１７～１５４３２、１５４９６～１５５１１、１５５０１～１５５１６、１５５０４～１５５１９、１５５０５～１５５２０、１５５０６～１５５２１、１５５０７～１５５２２、１５５０８～１５５２３、１５５０９～１５５２４、１５５１０～１５５２５、１５５１１～１５５２６、１５５１２～１５５２７、１５５１３～１５５２８、１５５１５～１５５３０、１５５５６～１５５７１、１５５５８～１５５７３、１５５５９～１５５７４、１５５６０～１５５７５、１５５６２～１５５７７、１５５６９～１５５８４、１５５７１～１５５８６、１５５７４～１５５８９、１５５９３～１５６０８、１５５９４～１５６０９、１５５９５～１５６１０、１５５９６～１５６１１、１５５９８～１５６１３、１５５９９～１５６１４、１５６００～１５６１５、１５６０１～１５６１６、１５６０２～１５６１７、１５６０３～１５６１８、１５６０４～１５６１９、１５６０５～１５６２０、１５６２７～１５６４２、１５６２９～１５６４４、１５６３０～１５６４５、１５６３１～１５６４６、１５６３２～１５６４７、１５６３３～１５６４８、１５６３５～１５６５０、１５６３６～１５６５１、１５６３９～１５６５４、１５６４０～１５６５５、１５６４１～１５６５６、１５６４２～１５６５７、１５６５８～１５６７３、１５６５９～１５６７４、１５６６０～１５６７５、１５６６１～１５６７６、１５６６５～１５６８０、１５６６６～１５６８１、１５６６７～１５６８２、１５６６８～１５６８３、１５６７１～１５６８６、１５６７３～１５６８８、１５６７４～１５６８９、１５６７５～１５６９０、１５６８１～１５６９６、１５６８２～１５６９７、１５６８３～１５６９８、１５６８４～１５６９９、１５６８５～１５７００、１５６８６～１５７０１、１５６８７～１５７０２、１５７４０～１５７５５、１５７４１～１５７５６、１５７５３～１５７６８、１５７５７～１５７７２、１５７５８～１５７７３、１５７６１～１５７７６、１５７６２～１５７７７、１５７６３～１５７７８、１５７６５～１５７８０、１５７８８～１５８０３、１５８１２～１５８２７、１５８１３～１５８２８、１５８１４～１５８２９、１５８１５～１５８３０、１５８１６～１５８３１、１５８２６～１５８４１、１５８２７～１５８４２、１５８３３～１５８４８、１５８５８～１５８７３、１５８６１～１５８７６、１５８６３～１５８７８、１５８６４～１５８７９、１５８６５～１５８８０、１５８６６～１５８８１、１５８６７～１５８８２、１５８６８～１５８８３、１５８６９～１５８８４、１５８７０～１５８８５、１５８７１～１５８８６、１５８７２～１５８８７、１５８７３～１５８８８、１５８７４～１５８８９、１５８７５～１５８９０、１５８７６～１５８９１、１５８７７～１５８９２、１５８７８～１５８９３、１５８８２～１５８９７、１５８８３～１５８９８、１５９１０～１５９２５、１５９１１～１５９２６、１５９１２～１５９２７、１５９１３～１５９２８、１５９１４～１５９２９、１５９４３～１５９５８、１５９４７～１５９６２、１５９４９～１５９６４、１５９５０～１５９６５、１５９５１～１５９６６、１５９５５～１５９７０、１５９７３～１５９８８、１５９７４～１５９８９、１５９７９～１５９９４、１５９８０～１５９９５、１６０００～１６０１５、１６００８～１６０２３、１６０１０～１６０２５、１６０２６～１６０４１、１６０２７～１６０４２、１６０３０～１６０４５、１６０３２～１６０４７、１６０３４～１６０４９、１６０３６～１６０５１、１６０３７～１６０５２、１６０３８～１６０５３、１６０３９～１６０５４、１６０５６～１６０７１、１６０５７～１６０７２、１６０８０～１６０９５、１６１１７～１６１３２、１６１１８～１６１３３、１６２１６～１６２３１、１６２４８～１６２６３、１６２６５～１６２８０、１６２６６～１６２８１、１６２６８～１６２８３、１６２６９～１６２８４、１６２７３～１６２８８、１６３００～１６３１５、１６３０５～１６３２０、１６３０６～１６３２１、１６３２７～１６３４２、１６３２９～１６３４４、１６４２２～１６４３７、１６４２７～１６４４２、１６４２８～１６４４３、１６５５０～１６５６５、１６５５７～１６５７２、１６５６４～１６５７９、１６５６９～１６５８４、１６５８２～１６５９７、１６５９２～１６６０７、１６６１７～１６６３２、または１６６７６～１６６９１内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、請求項１または２に記載のオリゴマー化合物。
  4. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基３３４１～３３６８、４５１６～４５３３、５４９８～５５１７、１４３３７～１４３５７、１４５６９～１４５８８、１４６０７～１４６３１、１４６８３～１４７０３、１４８２８～１４８４８、１４９３９～１４９５８、１５２２２～１５２４３、または１５２５１～１５２７３内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、請求項１～３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  5. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２の核酸塩基５４９９～５５１４、５５００～５５１５、５５０１～５５１６、１４６８６～１４７０１、１４９４１～１４９５６、１４９４２～１４９５７、または１５２２４～１５２３９内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、請求項１～４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  6. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記ＰＬＮ核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的である、請求項１～５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  7. ８～８０個の連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～１７１２のいずれかの核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、または少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む、前記オリゴマー化合物。
  8. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１５～１７１２のいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項７に記載のオリゴマー化合物。
  9. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号１５～１７１２のいずれかの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項８に記載のオリゴマー化合物。
  10. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号４５、１２０、１８５、６０９、６７５、７３７、または７５２の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、または少なくとも１６個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、請求項７～９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  11. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６～８０個の連結したヌクレオシドからなり、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号４５、１２０、１８５、６０９、６７５、７３７、または７５２のいずれかの核酸塩基配列を含む、請求項１０に記載のオリゴマー化合物。
  12. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１６個の連結したヌクレオシドからなり、配列番号４５、１２０、１８５、６０９、６７５、７３７、または７５２のいずれか１つの核酸塩基配列からなる核酸塩基配列を有する、請求項１１に記載のオリゴマー化合物。
  13. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ＰＬＮ核酸の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相補的であり、前記ＰＬＮ核酸が、配列番号１または２の核酸塩基配列を有する、請求項７～１１のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  14. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１～１３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  15. 前記修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項１～１４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  16. 前記修飾糖部分が、二環式糖部分を含む、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
  17. 前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、請求項１６に記載のオリゴマー化合物。
  18. 前記修飾糖部分が、非二環式修飾糖部分を含む、請求項１５に記載のオリゴマー化合物。
  19. 前記非二環式修飾糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分または２’－ＯＭｅ糖部分である、請求項１８に記載のオリゴマー化合物。
  20. 前記修飾オリゴヌクレオチド化合物の少なくとも１つのヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、請求項１～１９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  21. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  22. 少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２１に記載のオリゴマー化合物。
  23. 各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項２２に記載のオリゴマー化合物。
  24. 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項２３に記載のオリゴマー化合物。
  25. 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合が、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合である、請求項２３に記載のオリゴマー化合物。
  26. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及びメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合から選択される、請求項１～２０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  27. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１～２６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  28. 前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項２７に記載のオリゴマー化合物。
  29. 各シトシンが、５－メチルシトシンである、請求項２８に記載のオリゴマー化合物。
  30. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、５～１２個の連続する２’－デオキシヌクレオシドからなるデオキシ領域を含む、請求項１～２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  31. 前記デオキシ領域の各ヌクレオシドが、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、請求項３０に記載のオリゴマー化合物。
  32. 前記デオキシ領域が、６、７、８、９、１０、または６～１０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項３０または３１に記載のオリゴマー化合物。
  33. 前記デオキシ領域のすぐ近くに隣接した各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項３０～３２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  34. 前記デオキシ領域が、５’側に１～６個の連結した５’領域ヌクレオシドからなる５’領域、及び３’側に１～６個の連結した３’領域ヌクレオシドからなる３’領域が配置され、
    前記５’外部領域の最も３’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含み、かつ
    前記３’外部領域の最も５’側のヌクレオシドは、修飾糖部分を含む、
    請求項３０～３３のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  35. 前記３’外部領域の各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項３４に記載のオリゴマー化合物。
  36. 前記５’外部領域の各ヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項３４または３５に記載のオリゴマー化合物。
  37. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １～６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
    ６～１０個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
    １～６個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域を有し、
    前記５’外部領域ヌクレオシドの各々及び前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、ｃＥｔヌクレオシドまたは２’－ＭＯＥヌクレオシドであり、前記デオキシ領域ヌクレオシドの各々が、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドである、
    請求項３６に記載のオリゴマー化合物。
  38. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    ３～６個の連結したヌクレオシドからなる５’外部領域、
    ７～８個の連結したヌクレオシドからなるデオキシ領域、及び
    ３～６個の連結したヌクレオシドからなる３’外部領域
    を含む糖モチーフを有し、
    前記３’外部領域ヌクレオシドの各々が、２’－ＭＯＥヌクレオシド及びｃＥｔヌクレオシドから選択され、前記５’外部領域が、以下の式：
    （Ｎｋ）ｎ（Ｎｄ）（Ｎｘ）
    を有し、ここで、各Ｎｋは、二環式ヌクレオシドであり、Ｎｘは、２’－ＯＭｅヌクレオシドであり、Ｎｄは、２’－β－Ｄ－デオキシヌクレオシドであり、ｎは、１～４である、
    請求項３６に記載のオリゴマー化合物。
  39. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｋｄｙｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｅｅｅ、ｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｅｅｅ、ｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋ、ｋｋｋｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｋｋ、ｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｅｋｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｅｋｅｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、ｋｅｋｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅ、ｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋ、及びｋｋｅｄｄｄｄｄｄｄｄｄｋｋｋｅから選択される糖モチーフ（５’から３’）を有し、各「ｄ」は、２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を表し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｅ」は、２’－ＭＯＥ糖部分を表し、各「ｋ」は、ｃＥｔ修飾糖部分を表す、請求項１～２９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  40. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    ｍＣｋｓ ｍＣｋｓＡｋｓＴｄｓＡｄｓ ｍＣｄｓＴｄｓＴｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓ ｍＣｄｓＴｋｓ ｍＣｋｓＡｋ（配列番号１８５）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
  41. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    ＧｋｓＴｋｓＡｋｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｋｓＧｋｓ ｍＣｋ（配列番号７５２）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
  42. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    Ａｋｓ ｍＣｋｓＡｋｓ ｍＣｄｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｋｓＧｋ（配列番号６０９）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
  43. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    ＡｋｓＡｋｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｋｓＧｅｓＧｋｓＴｅｓＡｋ（配列番号４５）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
  44. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    Ａｋｓ ｍＣｋｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｅｓＧｋｓＡｅｓＡｋ（配列番号７３７）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
  45. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    ＡｋｓＡｋｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｋｓＴｅｓＧｋｓＧｅｓＴｋ（配列番号１２０）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
  46. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    ｍＣｋｓＡｋｓ ｍＣｋｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｋｓＧｋｓＡｅ（配列番号６７５）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、及び
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。
  47. コンジュゲート基を含む、請求項１～４６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  48. 前記コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、請求項４７に記載のオリゴマー化合物。
  49. 前記コンジュゲートリンカーが、単結合からなる、請求項４７または４８に記載のオリゴマー化合物。
  50. 前記コンジュゲートリンカーが、切断可能である、請求項４７～４９のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  51. 前記コンジュゲートリンカーが、１～３個のリンカーヌクレオシドを含む、請求項４７～５０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  52. 前記コンジュゲートリンカーが、いずれのリンカーヌクレオシドも含まない、請求項４７～５０のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  53. 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項４７～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  54. 前記コンジュゲート基が、前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で前記修飾オリゴヌクレオチドに結合される、請求項４７～５２のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  55. 前記コンジュゲート基が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルを含む、請求項４７～５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  56. 前記コンジュゲート部分が、６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、請求項４７～５５のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  57. 前記コンジュゲート基が、以下の構造を有する、請求項４７～５４のいずれかに記載のオリゴマー化合物：
    Figure 2024506351000225
  58. 前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分を含む、請求項４７～５７のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  59. 前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１に対して親和性を有する、請求項５８に記載のオリゴマー化合物。
  60. 前記細胞標的化部分が、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む、請求項５９に記載のオリゴマー化合物。
  61. 前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む、請求項５９に記載のオリゴマー化合物。
  62. 前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む、請求項５９に記載のオリゴマー化合物。
  63. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    ［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＡｋｓＡｋｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｋｓＧｅｓＧｋｓＴｅｓＡｋ（配列番号４５）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
    ｏ＝ホスホジエステル結合、
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
    ［Ｃ１６－ＨＡ］＝
    Figure 2024506351000226
     である。
  64. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    ［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＡｋｓ ｍＣｋｓＡｋｓ ｍＣｄｓＧｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＡｋｓＧｋｓＧｋ（配列番号６０９）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
    ｏ＝ホスホジエステル結合、
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
    ［Ｃ１６－ＨＡ］＝
    Figure 2024506351000227
     である。
  65. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    ［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＧｋｓＴｋｓＡｋｓＧｄｓＴｄｓＴｄｓＡｄｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＴｄｓＴｄｓＴｋｓＧｋｓ ｍＣｋ（配列番号７５２）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    ｍＣ＝５－メチルシトシン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
    ｏ＝ホスホジエステル結合、
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
    ［Ｃ１６－ＨＡ］＝
    Figure 2024506351000228
     である。
  66. 以下の化学表記に従う修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物：
    ［Ｃ１６－ＨＡ］ｏＡｋｓＡｋｓＡｄｓＧｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＴｄｓＡｄｓＧｄｓＴｄｓＡｋｓＴｅｓＧｋｓＧｅｓＴｋ（配列番号１２０）、ここで、
    Ａ＝アデニン核酸塩基、
    Ｇ＝グアニン核酸塩基、
    Ｔ＝チミン核酸塩基、
    ｅ＝２’－ＭＯＥ糖部分、
    ｋ＝ｃＥｔ修飾糖部分、
    ｄ＝２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分、
    ｏ＝ホスホジエステル結合、
    ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及び
    ［Ｃ１６－ＨＡ］＝
    Figure 2024506351000229
     である。
  67. 末端基を含む、請求項１～６６のいずれかに記載のオリゴマー化合物。
  68. 前記末端基が、脱塩基糖部分である、請求項６７に記載のオリゴマー化合物。
  69. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000230
     （配列番号４５）に従うオリゴマー化合物。
  70. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000231
     （配列番号４５）に従うオリゴマー化合物またはその塩。
  71. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項７０に記載のオリゴマー化合物。
  72. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000232
     （配列番号６０９）に従うオリゴマー化合物。
  73. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000233
     （配列番号６０９）に従うオリゴマー化合物、またはその塩。
  74. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項７３に記載のオリゴマー化合物。
  75. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000234
     （配列番号７５２）に従うオリゴマー化合物。
  76. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000235
     （配列番号７５２）に従うオリゴマー化合物、またはその塩。
  77. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項７６に記載のオリゴマー化合物。
  78. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000236
     （配列番号１２０）に従うオリゴマー化合物。
  79. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000237
     （配列番号１２０）に従うオリゴマー化合物、またはその塩。
  80. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項７９に記載のオリゴマー化合物。
  81. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000238
     （配列番号１８５）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
  82. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000239
     （配列番号１８５）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
  83. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項８２に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
  84. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000240
     （配列番号７５２）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
  85. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000241
     （配列番号７５２）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
  86. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項８５に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
  87. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000242
     （配列番号６０９）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
  88. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000243
     （配列番号６０９）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
  89. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項８８に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
  90. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000244
     （配列番号４５）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
  91. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000245
     （配列番号４５）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
  92. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項９１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
  93. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000246
     （配列番号７３７）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
  94. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000247
     （配列番号７３７）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
  95. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項９４に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
  96. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000248
     （配列番号１２０）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
  97. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000249
     （配列番号１２０）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
  98. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項９７に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
  99. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000250
     （配列番号６７５）に従う修飾オリゴヌクレオチド。
  100. 以下の化学構造：
    Figure 2024506351000251
     （配列番号６７５）に従う修飾オリゴヌクレオチド、またはその塩。
  101. ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１００に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
  102. 請求項１～８０のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項８１～１０１に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、特定の立体化学的配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、前記集団。
  103. （Ｓｐ）配置または（Ｒｐ）配置を有する少なくとも１つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項１０２に記載のキラル濃縮集団。
  104. 各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合において特定の、独立して選択される立体化学的配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項１０２に記載のキラル濃縮集団。
  105. １つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合において（Ｒｐ）配置を有し、残りのホスホロチオエートヌクレオシド間結合の各々において（Ｓｐ）配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項１０２に記載のキラル濃縮集団。
  106. ５’から３’の方向に、Ｓｐ配置、Ｓｐ配置、及びＲｐ配置で少なくとも３つの連続するホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項１０２に記載のキラル濃縮集団。
  107. 請求項１～８０のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物の集団、または請求項８１～１０１に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団であって、前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、前記集団。
  108. 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１の核酸塩基３４～５６、４４～６６、５４～７６、６４～８６、７４～９６、８４～１０６、９４～１１６、１０４～１２６、１１４～１３６、１２４～１４６、１３４～１５６、１４４～１６６、１５４～１７６、１６４～１８６、１７４～１９６、１８４～２０６、１９４～２１６、２０４～２２６、２１４～２３６、２２４～２４６、２３４～２５６、２４４～２６６、２５４～２７６、２６４～２８６、２７４～２９６、２８４～３０６、２９４～３１６、３０４～３２６、３１４～３３６、３２４～３４６、３３４～３５６、３４４～３６６、３５４～３７６、３６４～３８６、３７４～３９６、３８４～４０６、３９４～４１６、４０４～４２６、４１４～４３６、４２４～４４６、４３４～４５６、４４４～４６６、４５４～４７６、４６４～４８６、４７４～４９６、４８４～５０６、４９４～５１６、５０４～５２６、５１４～５３６、５２４～５４６、５３４～５５６、５４４～５６６、５５４～５７６、５６４～５８６、５７４～５９６、５８４～６０６、５９４～６１６、６０４～６２６、６１４～６３６、６２４～６４６、６３４～６５６、６４４～６６６、６５４～６７６、６６４～６８６、６７４～６９６、６８４～７０６、６９４～７１６、７０４～７２６、７１４～７３６、７２４～７４６、７３４～７５６、７４４～７６６、７５４～７７６、７６４～７８６、７７４～７９６、７８４～８０６、７９４～８１６、８０４～８２６、８１４～８３６、８１９～８４１、８３４～８５６、８４４～８６６、８５４～８７６、８６４～８８６、８７４～８９６、８８４～９０６、８９４～９１６、９０４～９２６、９１４～９３６、９２４～９４６、９３４～９５６、９４４～９６６、９５４～９７６、９６４～９８６、９７４～９９６、９８４～１００６、９９４～１０１６、１００４～１０２６、１０１４～１０３６、１０２４～１０４６、１０３４～１０５６、１０４４～１０６６、１０５４～１０７６、１０６４～１０８６、１０７４～１０９６、１０８４～１１０６、１０９４～１１１６、１１０４～１１２６、１１１４～１１３６、１１２４～１１４６、１１３４～１１５６、１１４４～１１６６、１１５４～１１７６、１１６４～１１８６、１１７４～１１９６、１１８４～１２０６、１１９４～１２１６、１２０４～１２２６、１２１４～１２３６、１２２４～１２４６、１２３４～１２５６、１２３８～１２６０、１２４３～１２６５、１２４８～１２７０、１２５４～１２７６、１２６４～１２８６、１２７４～１２９６、１２７９～１３０１、１２８４～１３０６、１２９４～１３１６、１３０４～１３２６、１３１４～１３３６、１３２４～１３４６、１３３４～１３５６、１３４４～１３６６、１３５４～１３７６、１３６４～１３８６、１３７４～１３９６、１３８４～１４０６、１３９４～１４１６、１４０４～１４２６、１４１４～１４３６、１４２４～１４４６、１４３４～１４５６、１４４４～１４６６、１４５４～１４７６、１４６４～１４８６、１４７４～１４９６、１４８４～１５０６、１４９４～１５１６、１４９９～１５２１、１５０４～１５２６、１５１４～１５３６、１５２２～１５４４、１５３４～１５５６、１５４４～１５６６、１５５４～１５７６、１５６４～１５８６、１５７４～１５９６、１５８４～１６０６、１５９４～１６１６、１６０４～１６２６、１６１４～１６３６、１６２４～１６４６、１６３４～１６５６、１６４４～１６６６、１６５４～１６７６、１６６４～１６８６、１６７４～１６９６、１６８４～１７０６、１６９４～１７１６、１７０４～１７２６、１７１４～１７３６、１７２４～１７４６、１７３４～１７５６、１７４４～１７６６、１７５４～１７７６、１７６４～１７８６、１７７４～１７９６、１７８４～１８０６、１７９４～１８１６、１８０４～１８２６、１８１４～１８３６、１８２４～１８４６、１８３４～１８５６、１８４４～１８６６、１８５４～１８７６、１８６４～１８８６、１８７４～１８９６、１８８４～１９０６、１８９４～１９１６、１９０４～１９２６、１９１４～１９３６、１９２４～１９４６、１９３４～１９５６、１９４４～１９６６、１９５４～１９７６、１９６４～１９８６、１９７４～１９９６、１９８４～２００６、１９９４～２０１６、２００４～２０２６、２０１４～２０３６、２０１９～２０４１、２０２４～２０４６、２０３４～２０５６、２０４４～２０６６、２０５４～２０７６、２０６４～２０８６、２０７４～２０９６、２０８４～２１０６、２０９４～２１１６、２１０４～２１２６、２１１４～２１３６、２１２４～２１４６、２１３４～２１５６、２１４４～２１６６、２１５４～２１７６、２１６４～２１８６、２１７４～２１９６、２１８４～２２０６、２１９４～２２１６、２２０４～２２２６、２２１４～２２３６、２２１９～２２４１、２２２４～２２４６、２２３４～２２５６、２２４４～２２６６、２２５４～２２７６、２２６４～２２８６、２２７４～２２９６、２２８４～２３０６、２２９４～２３１６、２３０４～２３２６、２３１４～２３３６、２３２４～２３４６、２３３４～２３５６、２３４４～２３６６、２３５４～２３７６、２３６４～２３８６、２３７４～２３９６、２３７９～２４０１、２３８４～２４０６、２３９４～２４１６、２４０４～２４２６、２４１４～２４３６、２４２４～２４４６、２４３４～２４５６、２４４４～２４６６、２４５４～２４７６、２４６４～２４８６、２４７４～２４９６、２４７９～２５０１、２４８４～２５０６、２４９４～２５１６、２５０４～２５２６、２５１４～２５３６、２５２４～２５４６、２５３４～２５５６、２５４４～２５６６、２５５４～２５７６、２５６４～２５８６、２５７４～２５９６、２５８４～２６０６、２５９４～２６１６、２６０４～２６２６、２６１４～２６３６、２６１９～２６４１、２６２４～２６４６、２６３４～２６５６、２６４４～２６６６、２６５４～２６７６、２６６４～２６８６、２６７４～２６９６、２６８４～２７０６、２６９４～２７１６、２６９９～２７２１、２７０４～２７２６、２７１４～２７３６、２７２４～２７４６、２７３４～２７５６、２７４４～２７６６、２７５４～２７７６、２７５９～２７８１、２７６４～２７８６、２７７４～２７９６、２７８４～２８０６、２７９４～２８１６、２８０４～２８２６、２８１４～２８３６、２８２４～２８４６、２８３４～２８５６、２８４４～２８６６、２８５４～２８７６、２８６４～２８８６、２８７４～２８９６、２８７９～２９０１、２８８４～２９０６、２８９４～２９１６、２９０４～２９２６、２９１４～２９３６、２９１９～２９４１、２９２４～２９４６、２９３４～２９５６、２９４４～２９６６、２９５４～２９７６、２９６４～２９８６、２９７４～２９９６、２９８１～３００３、２９８７～３００９、または２９９４～３０１６内の等長部分に少なくとも８０％相補的である、請求項１または２に記載のオリゴマー化合物。
  109. 第一のオリゴマー化合物、及び第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物を含むオリゴマー二重鎖であって、前記第一のオリゴマー化合物が、請求項１～８０もしくは１０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、または請求項８１～１０１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドである、前記オリゴマー二重鎖。
  110. 前記第二のオリゴマー化合物が、８～８０個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含み、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含む、請求項１０９に記載のオリゴマー二重鎖。
  111. 以下を含むオリゴマー二重鎖：
    １９～２９個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１７１３～２０２４のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、または少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含む、前記第一のオリゴマー化合物、及び
    １５～２９個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である少なくとも８個の核酸塩基の相補的領域を含む、前記第二のオリゴマー化合物。
  112. 以下を含むオリゴマー二重鎖：
    １９～２９個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１７１３～２０２４のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、または少なくとも２３個の連続する核酸塩基を含む、前記第一のオリゴマー化合物、及び
    １５～２９個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２０２５～２３３６のいずれかの核酸塩基配列の少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、または少なくとも２１個の連続する核酸塩基を含み、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である、前記第二のオリゴマー化合物。
  113. 以下を含むオリゴマー二重鎖：
    ２３個の連結したヌクレオシドからなる第一の修飾オリゴヌクレオチドを含む第一のオリゴマー化合物であって、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号１７１３～２０２４のいずれかの核酸塩基配列を含むかまたはそれからなる、前記第一のオリゴマー化合物、及び
    ２１個の連結したヌクレオシドからなる第二の修飾オリゴヌクレオチドを含む第二のオリゴマー化合物であって、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号２０２５～２３３６のいずれかの核酸塩基配列を含むかまたはそれからなり、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、前記第一の修飾オリゴヌクレオチドの等長部分に少なくとも９０％相補的である、前記第二のオリゴマー化合物。
  114. 前記第一のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、５’－安定化リン酸基を含む、請求項１０９～１１３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  115. 前記５’－安定化リン酸基が、シクロプロピルホスホネートまたはビニルホスホネートを含む、請求項１１４に記載のオリゴマー二重鎖。
  116. 前記第一のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、グリコール核酸（ＧＮＡ）糖サロゲートを含む、請求項１０９～１１５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  117. 前記第一のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、２’－ＮＭＡ糖部分を含む、請求項１０９～１１６のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  118. 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、修飾糖部分を含む、請求項１０９～１１７のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  119. 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が、二環式糖部分を含む、請求項１１８に記載のオリゴマー二重鎖。
  120. 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの前記二環式糖部分が、－Ｏ－ＣＨ２－及び－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される２’－４’架橋を含む、請求項１１９に記載のオリゴマー二重鎖。
  121. 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの前記修飾糖部分が、非二環式修飾糖部分を含む、請求項１１８に記載のオリゴマー二重鎖。
  122. 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの前記非二環式修飾糖部分が、２’－ＭＯＥ糖部分、２’－Ｆ糖部分、または２’－ＯＭｅ糖部分である、請求項１２１に記載のオリゴマー二重鎖。
  123. 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが、糖サロゲートを含む、請求項１０９～１２２のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  124. 前記第一及び／または前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項１０９～１２３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  125. 前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１２４に記載のオリゴマー二重鎖。
  126. 前記少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合が、メシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合である、請求項１２４に記載のオリゴマー二重鎖。
  127. 前記第一及び／または前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項１０９～１２６のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  128. 前記第一及び／または前記第二の修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、独立して、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、またはメシルホスホロアミデートヌクレオシド間結合から選択される、請求項１０９～１２７のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  129. 前記第一の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフが、ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフが、ｓｓｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｏｓｓであり、各「ｏ」は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、各「ｓ」は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す、請求項１０９～１２８のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  130. 前記第一及び／または前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１０９～１２９のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  131. 前記修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項１３０に記載のオリゴマー二重鎖。
  132. 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、コンジュゲート基を含む、請求項１０９～１３１のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  133. 前記コンジュゲート基が、コンジュゲートリンカー及びコンジュゲート部分を含む、請求項１３２に記載のオリゴマー二重鎖。
  134. 前記コンジュゲート基が、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドに前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で結合される、請求項１３２または１３３に記載のオリゴマー二重鎖。
  135. 前記コンジュゲート基が、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドに前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で結合される、請求項１３２または１３３に記載のオリゴマー二重鎖。
  136. 前記コンジュゲート基が、Ｃ２２アルキル、Ｃ２０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ２１アルキル、Ｃ１９アルキル、Ｃ１８アルキル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１１アルキル、Ｃ９アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ２２アルケニル、Ｃ２０アルケニル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１０アルケニル、Ｃ２１アルケニル、Ｃ１９アルケニル、Ｃ１８アルケニル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１１アルケニル、Ｃ９アルケニル、Ｃ８アルケニル、Ｃ７アルケニル、Ｃ６アルケニル、またはＣ５アルケニルを含む、請求項１３２～１３５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  137. 前記コンジュゲート部分が、６－パルミタミドヘキシルコンジュゲート部分である、請求項１３２～１３６のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  138. 前記コンジュゲート基が、以下の構造を有する、請求項１３２～１３５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖：
    Figure 2024506351000252
  139. 前記コンジュゲート基が、細胞標的化部分を含む、請求項１３２～１３６のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  140. 前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１に対して親和性を有する、請求項１３９に記載のオリゴマー二重鎖。
  141. 前記細胞標的化部分が、抗ＴｆＲ１抗体またはその断片を含む、請求項１４０に記載のオリゴマー二重鎖。
  142. 前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１を結合することが可能なタンパク質またはペプチドを含む、請求項１４０に記載のオリゴマー二重鎖。
  143. 前記細胞標的化部分が、ＴｆＲ１を結合することが可能なアプタマーを含む、請求項１４０に記載のオリゴマー二重鎖。
  144. 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、末端基を含む、請求項１０９～１４３のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  145. 前記末端基が、脱塩基糖部分である、請求項１４４に記載のオリゴマー二重鎖。
  146. 前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、１０～２５、１０～３０、１０～５０、１２～２０、１２～２５、１２～３０、１２～５０、１３～２０、１３～２５、１３～３０、１３～５０、１４～２０、１４～２５、１４～３０、１４～５０、１５～２０、１５～２５、１５～３０、１５～５０、１６～１８、１６～２０、１６～２５、１６～３０、１６～５０、１７～２０、１７～２５、１７～３０、１７～５０、１８～２０、１８～２５、１８～３０、１８～５０、１９～２０、１９～２５、１９～３０、１９～５０、２０～２５、２０～３０、２０～５０、２１～２５、２１～３０、２１～５０、２２～２５、２２～３０、２２～５０、２３～２５、２３～３０、または２３～５０個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１０９～１４５のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  147. 前記第一のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、２３個の連結したヌクレオシドからなり、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、２１個の連結したヌクレオシドからなる、請求項１０９～１４６のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖。
  148. 前記第一のオリゴマー化合物の前記修飾オリゴヌクレオチドが、糖モチーフ（５’から３’へ）：ｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｙｙを有し、前記第二の修飾オリゴヌクレオチドが、糖モチーフ（５’から３’へ）：ｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆｙｆを有し、各「ｙ」は、２’－ＯＭｅ糖部分を表し、各「ｆ」は、２’－Ｆ糖部分を表す、請求項１４７に記載のオリゴマー二重鎖。
  149. アンチセンス化合物を含むアンチセンス剤であって、前記アンチセンス化合物が、請求項１～８０もしくは１０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物または請求項８１～１０１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドである、前記アンチセンス剤。
  150. 請求項１０９～１４８のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖である、アンチセンス剤。
  151. 請求項１４９または１５０に記載のアンチセンス剤であって、
    ｉ．ＲＮａｓｅ Ｈの活性化によりＰＬＮ核酸の量を低減することが可能なＲＮａｓｅ Ｈ剤、または
    ｉｉ．ＲＩＳＣ／Ａｇｏ２の活性化によりＰＬＮ核酸の量を低減することが可能なＲＮＡｉ剤
    である、前記アンチセンス剤。
  152. 細胞標的化部分を含む、請求項１４９～１５１のいずれかに記載のアンチセンス剤。
  153. 請求項１～８０もしくは１０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項８１～１０１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項１０２～１０７のいずれかに記載の集団、請求項１０９～１４８のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、または請求項１４９～１５２のいずれかに記載のアンチセンス剤、及び医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
  154. 前記医薬的に許容される希釈剤が、水またはリン酸緩衝生理食塩水である、請求項１５３に記載の医薬組成物。
  155. 前記オリゴマー化合物、前記修飾オリゴヌクレオチド、前記集団、前記オリゴマー二重鎖、または前記アンチセンス剤、及び水またはリン酸緩衝生理食塩水から本質的になる、請求項１５４に記載の医薬組成物。
  156. 請求項１～８０もしくは１０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項８１～１０１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項１０２～１０７のいずれかに記載の集団、請求項１０９～１４８のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１４９～１５２のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１５３～１５５のいずれかに記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む方法。
  157. ＰＬＮに関連する疾患の治療方法であって、治療有効量の請求項１～８０もしくは１０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項８１～１０１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項１０２～１０７のいずれかに記載の集団、請求項１０９～１４８のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１４９～１５２のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１５３～１５５のいずれかに記載の医薬組成物を、ＰＬＮに関連する疾患を有する対象に投与し、それにより、前記ＰＬＮに関連する疾患を治療することを含む、前記方法。
  158. 前記ＰＬＮに関連する疾患が、心筋症、心不全、または不整脈である、請求項１５７に記載の方法。
  159. 前記心筋症が、遺伝性の心筋症である、請求項１５８に記載の方法。
  160. 前記遺伝性の心筋症が、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、またはＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の遺伝子変異に関連する、請求項１５９に記載の方法。
  161. 前記心筋症が、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である、請求項１５８に記載の方法。
  162. 前記ＤＣＭが、遺伝性のＤＣＭである、請求項１６１に記載の方法。
  163. 前記遺伝性のＤＣＭが、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異に関連する、請求項１６２に記載の方法。
  164. 前記ＤＣＭが、不整脈源性ＤＣＭである、請求項１６１に記載の方法。
  165. 前記心不全が、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である、請求項１５８に記載の方法。
  166. 前記不整脈が、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である、請求項１５８に記載の方法。
  167. 請求項１～８０もしくは１０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項８１～１０１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項１０２～１０７のいずれかに記載の集団、請求項１０９～１４８のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１４９～１５２のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１５３～１５５のいずれかに記載の医薬組成物の投与により、前記対象において、心機能、心血管死、心臓拡張、心筋線維化、低電圧ＥＣＧ、拡張期カルシウム取り込み、駆出率（ＥＦ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、左室収縮末期容積（ＬＶＥＳＶ）、左室拡張末期容積（ＬＶＥＤＶ）、僧帽弁血流プロファイル、左室（ＬＶ）ストレイン、左室（ＬＶ）ストレインレート、梗塞面積、心不全入院、６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）、カンザスシティ心筋症質問票スコア（ＫＣＣＱＳ）、心拍、または心拍リズムが改善される、請求項１５８～１６６のいずれかに記載の方法。
  168. 細胞におけるＰＬＮの発現を低減する方法であって、前記細胞を、請求項１～８０もしくは１０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項８１～１０１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項１０２～１０７のいずれかに記載の集団、請求項１０９～１４８のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１４９～１５２のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１５３～１５５のいずれかに記載の医薬組成物と接触させることを含む、前記方法。
  169. 前記細胞が、心臓細胞である、請求項１６８に記載の方法。
  170. 請求項１～８０もしくは１０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項８１～１０１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項１０２～１０７のいずれかに記載の集団、請求項１０９～１４８のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１４９～１５２のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１５３～１５５のいずれかに記載の医薬組成物の、ＰＬＮに関連する疾患を治療するための使用。
  171. 請求項１～８０もしくは１０８のいずれかに記載のオリゴマー化合物、請求項８１～１０１のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド、請求項１０２～１０７のいずれかに記載の集団、請求項１０９～１４８のいずれかに記載のオリゴマー二重鎖、請求項１４９～１５２のいずれかに記載のアンチセンス剤、または請求項１５３～１５５のいずれかに記載の医薬組成物の、ＰＬＮに関連する疾患を治療するための薬剤の製造における使用。
  172. 前記ＰＬＮに関連する疾患が、心筋症、心不全、または不整脈である、請求項１７０または１７１に記載の使用。
  173. 前記心筋症が、遺伝性の心筋症である、請求項１７２に記載の使用。
  174. 前記遺伝性の心筋症が、ｐ．Ａｒｇ１４ｄｅｌ、Ａｒｇ９Ｃｙｓ（Ｒ９Ｃ）、またはＡｒｇ２５Ｃｙｓ（Ｒ２５Ｃ）の遺伝子変異に関連する、請求項１７３に記載の使用。
  175. 前記心筋症が、拡張型心筋症（ＤＣＭ）である、請求項１７２に記載の使用。
  176. 前記ＤＣＭが、遺伝性のＤＣＭである、請求項１７５に記載の使用。
  177. 前記遺伝性のＤＣＭが、ＴＴＮ、ＬＭＮＡ、ＲＢＭ２０、ＳＣＮ５Ａ、ＭＹＨ７、ＴＮＮＴ２、及びＴＰＭ１の変異に関連する、請求項１７６に記載の使用。
  178. 前記ＤＣＭが、不整脈源性ＤＣＭである、請求項１７５に記載の使用。
  179. 前記心不全が、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）、急性心不全、または慢性心不全の悪化である、請求項１７２に記載の使用。
  180. 前記不整脈が、心室頻拍（Ｖｔａｃ）または心室細動（Ｖｆｉｂ）である、請求項１７２に記載の使用。
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