JP2023511895A - Smn2を調節するための化合物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、配列表とともに電子形式で出願されている。この配列表は、2021年2月26日に作成された44KBのサイズのBIOL0367WOSEQ_ST25.txtと題されたファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示の全体を通じて参照されるすべての特許、特許出願、特許出願公開、ならびに他の刊行物及び他のデータは、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用する場合、「アンチセンス化合物」とは、少なくとも1つのアンチセンス活性を得ることができるオリゴマー化合物またはオリゴマー二重鎖を意味する。
本明細書で使用する場合、「核酸塩基」とは、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。本明細書において、「非修飾核酸塩基」とは、アデニン(A)、チミン(T)、シトシン(C)、ウラシル(U)、またはグアニン(G)が含まれる。本明細書で使用する場合、「修飾核酸塩基」とは、少なくとも1つの非修飾核酸塩基と対合することができる非修飾A、T、C、U、またはG以外の原子団である。「5-メチルシトシン」とは、修飾核酸塩基の1つである。ユニバーサル塩基とは、5種類の非修飾核酸塩基の任意の1つと対合できる核酸塩基である。本明細書で使用する場合、「核酸塩基配列」とは、いかなる糖またはヌクレオシド間結合修飾とも無関係の標的核酸またはオリゴヌクレオチド中の連続的な核酸塩基の順序を意味する。
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた各実施形態を提供する。
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tは、チミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tは、チミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tは、チミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
nは、2’-NMA糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tは、チミン核酸塩基であり、
nは、2’-NMA糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
特定の実施形態では、結合されたヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むオリゴマー化合物を本明細書で提供する。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド(RNAまたはDNA)であってもよく、または修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾のRNAまたはDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む。すなわち、修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド(修飾糖部分及び/または修飾核酸塩基を含む)及び/またはすくなくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分もしくは修飾核酸塩基、または修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。
特定の実施形態では、修飾糖部分は、非二環式の修飾糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は二環式または三環式糖部分である。特定の実施形態では、修飾糖部分は、糖代替物である。このような糖代替物は、他のタイプの修飾糖部分の置換基に対応する1つ以上の置換基を含み得る。
ここで、
xは、0、1、または2であり、
nは、1、2、3、または4であり、
各Ra及びRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5~C7脂環式ラジカル、置換C5~C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、またはスルホキシル(S(=O)-J1)であり、
各J1及びJ2は、独立して、H、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1~C12アミノアルキル、置換C1~C12アミノアルキル、または保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり、
T3及びT4は、それぞれ独立して、修飾THPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りの部分と結合するヌクレオシド間結合基であるか、またはT3及びT4の一方は、修飾THPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残りの部分と結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合コンジュゲート基、または5’もしくは3’末端基であり、
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、または置換C2~C6アルキニルであり、
R1及びR2のそれぞれは、水素、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、及びCNのなかから選択されており、そこで、Xは、O、SまたはNJ1であり、各J1、J2、及びJ3は、独立して、HまたはC1~C6アルキルである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾核酸塩基を含む1つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む1つ以上のヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、脱塩基ヌクレオシドと呼ばれる、核酸塩基を含まない1つ以上のヌクレオシドを含む。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドは任意のヌクレオシド間結合を用いて互いに結合され得る。ヌクレオシド間連結基の2つの主要な種類は、リン原子の存否によって定義される。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合としては、これらに限定されるものではないが、ホスホジエステル結合(「P(O2)=O」)(非修飾または天然の結合とも呼ばれる)を含有するホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、メトキシプロピルホスホネート(「MOP」)、ホスホロアミデート、メシルホスホラミデート、及びホスホロチオエート(「P(O2)=S」)、及びホスホロジチオエート(「HS-P=S」)が挙げられる。代表的なリン非含有ヌクレオシド間連結基には、メチレンメチルイミノ(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、チオジエステル、チオノカルバメート(-O-C(=O)(NH)-S-)、シロキサン(-O-SiH2-O-)、及びN,N’-ジメチルヒドラジン(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)が含まれるが、これらに限定されない。天然に存在するホスフェート結合と比較して修飾ヌクレオシド間結合は、オリゴヌクレオチドのヌクレアーゼ耐性を改変する、通常は増加させるために使用され得る。特定の実施形態では、キラル原子を有するヌクレオシド間結合は、ラセミ混合物として、または別々の鏡像異性体として調製され得る。リン含有及び非リン含有ヌクレオシド間結合の調製方法は、当業者には周知のものである。
特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖部分を含む1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。このような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、未修飾、ならびに別様に修飾された糖部分、核酸塩基、及び/またはヌクレオシド間結合は、パターンまたはモチーフを定義する。特定の実施形態では、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは各々、互いに独立している。したがって、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び/またはヌクレオシド間結合モチーフにより説明され得る(本明細書で使用される場合、核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列に依存しない核酸塩基に対する修飾を説明する)。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたは糖修飾モチーフでオリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って配置された1種類以上の修飾糖部分及び/または非修飾糖部分を含む。ある特定の例では、このような糖モチーフには、本明細書で考察される糖修飾のうちのいずれかが含まれるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って配置された修飾及び/または非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態では、各核酸塩基が修飾されている。特定の実施形態では、核酸塩基のうちのいずれも修飾されていない。特定の実施形態では、各プリンまたは各ピリミジンが修飾されている。特定の実施形態では、各アデニンが修飾されている。特定の実施形態では、各グアニンが修飾されている。特定の実施形態では、各チミンが修飾されている。特定の実施形態では、各ウラシルが修飾されている。特定の実施形態では、各シトシンが修飾される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドのシトシン核酸塩基のうちの一部またはすべてが5-メチルシトシンである。特定の実施形態では、シトシン核酸塩基のすべては5-メチルシトシンであり、修飾オリゴヌクレオチドの他の核酸塩基のすべては非修飾核酸塩基である。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、定義されたパターンまたはモチーフでオリゴヌクレオチドまたはその部分に沿って配置された修飾及び/または非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態で、各ヌクレオシド間結合基はホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態で、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定の実施形態で、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びホスホジエステルヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態では、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合は、ステレオランダムなホスホロチオエート、(Sp)ホスホロチオエート、及び(Rp)ホスホロチオエートから独立して選択される。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合はすべて修飾される。特定のそのような実施形態では、ウィング内のヌクレオシド間結合のいくつかまたはすべては、非修飾のホスホジエステルヌクレオシド間結合である。特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも一方のウィングに少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、この少なくとも1つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定のこのような実施形態では、そのホスホロチオエートヌクレオシド間結合はすべて、ステレオランダムである。特定の実施形態では、そのウィング内のホスホロチオエートヌクレオシド間結合はすべて、(Sp)ホスホロチオエートであり、そのギャップは、Sp、Sp、Rpモチーフを少なくとも1つ含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮される。特定の実施形態で、1つ以上のヌクレオシド間結合は、メシルホスホラミデートヌクレオシド間結合である。特定の実施形態で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及びメシルホスホラミデートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びメシルホスホラミデートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態で、1つ以上のヌクレオシド間結合は、メトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合である。特定の実施形態で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホジエステルヌクレオシド間結合、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、及びメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態で、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合及びメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合から独立して選択される。
活性を失うことなく、オリゴヌクレオチドの長さを増加または減少させることができる。例えば、Woolf et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1992,89:7305-7309,1992では、核酸塩基13~25個の長さを有する一連のオリゴヌクレオチドが、卵母細胞注入モデルにて標的核酸の切断を誘導する能力について試験した。オリゴヌクレオチドの末端近くに8個または11個のミスマッチ塩基を含む核酸塩基25個の長さのオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないオリゴヌクレオチドよりも低い程度であったが、標的核酸の特異的切断を導くことができた。同様に、1個または3個のミスマッチを有するものを含む核酸塩基13個からなるオリゴヌクレオチドを使用して、標的特異的切断が得られた。
特定の実施形態では、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)が、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、それらの修飾モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態では、そのようなパラメーターはそれぞれ互いに独立している。故に、別途指示されない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても、または非修飾であってもよく、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従う場合も、従わない場合もある。例えば、糖ギャップマーのウィング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じかまたは異なっていてよく、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じかまたは異なっていてよい。同様に、かかる糖ギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンとは無関係に1個以上の修飾核酸塩基を含み得る。別途示されない限り、いずれの修飾も、核酸塩基配列から独立している。
集団のすべての修飾オリゴヌクレオチドが同じ分子式を有する修飾オリゴヌクレオチドの集団は、ステレオランダムな集団またはキラル濃縮された集団であり得る。すべての修飾オリゴヌクレオチドのすべてのキラル中心は、ステレオランダム集団においてステレオランダムである。キラル濃縮された集団では、少なくとも1つの特定のキラル中心は、集団の修飾オリゴヌクレオチドでステレオランダムではない。特定の実施形態では、キラル濃縮された集団の修飾オリゴヌクレオチドは、β-Dリボシル糖部分について濃縮されており、すべてのホスホロチオエートヌクレオシド間結合はステレオランダムである。特定の実施形態では、キラル濃縮された集団の修飾オリゴヌクレオチドは、特定の立体化学配置のβ-Dリボシル糖部分及び少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合の両方について濃縮される。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチド(非修飾または修飾オリゴヌクレオチド)は、それらの核酸塩基配列によってさらに記述される。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定されている参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定のそのような実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの同定されている参照核酸に相補的な核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドの一部または全長の核酸塩基配列は、第2のオリゴヌクレオチドまたは標的核酸などの核酸と、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、または100%相補的である。
特定の実施形態では、本明細書において、オリゴヌクレオチド(修飾または非修飾)と場合により1つ以上のコンジュゲート基及び/または末端基とからなる、オリゴマー化合物が提供される。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのどちらかの末端もしくは両端及び/または任意の内部位置に結合させてもよい。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’位に結合させられる。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドのどちらかの末端または両端に結合させたコンジュゲート基は、末端基である。特定のこのような実施形態では、コンジュゲート基または末端基は、オリゴヌクレオチドの3’末端及び/または5’末端に結合させられる。特定のこのような実施形態では、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’末端に結合させられる。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’末端付近に結合させられる。特定の実施形態では、コンジュゲート基(または末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’末端に結合させられる。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’末端付近に結合させられる。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上のコンジュゲート基に共有結合される。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、これらに限定されるものではないが、薬力学的特性、薬物動態学的特性、安定特性、結合特性、吸収特性、組織分布特性、細胞分布特性、細胞取り込み特性、電荷特性及びクリアランス特性を含む、結合オリゴヌクレオチドの1つ以上の特性を改変する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、結合オリゴヌクレオチドに新たな特性、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にする蛍光団またはレポーター基を付与する。特定のコンジュゲート基及びコンジュゲート部分についてはこれまでに記載されており、例えば、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86,6553-6556)、コリン酸(Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4,1053-1060)、チオエーテル、例えばヘキシル-S-トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660,306-309、Manoharan et al.,Bioorg.Med.Chem.Let.,1993,3,2765-2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20,533-538)、脂肪族鎖、例えばド-デカン-ジオールまたはウンデシル残基(Saison-Behmoaras et al.,EMBO J.,1991,10,1111-1118、Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259,327-330、Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75,49-54)、リン脂質、例えばジ-ヘキサデシル-rac-グリセロールまたはトリエチル-アンモニウム1,2-ジ-O-ヘキサデシル-rac-グリセロ-3-H-ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36,3651-3654、Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18,3777-3783)、ポリアミンまたはポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14,969-973)、またはアダマンタン酢酸、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264,229-237)、オクタデシルアミンまたはヘキシルアミノ-カルボニル-オキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277,923-937)、トコフェロール基(Nishina et al.,Molecular Therapy Nucleic Acids,2015,4,e220;doi:10.1038/mtna.2014.72及びNishina et al.,Molecular Therapy,2008,16,734-740)、またはGalNAcクラスター(例えば国際特許第WO2014/179620号)である。
コンジュゲート部分としては、これらに限定されるものではないが、インターカレーター、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、糖、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、親油基、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、蛍光団、及び色素が挙げられる。
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される。特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲートリンカーは単結合である(すなわち、コンジュゲート部分は単結合を介してオリゴヌクレオチドに直接結合される)。特定のオリゴマー化合物では、コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを構成するサブユニットである1つ以上のコンジュゲートリンカー部分を含む、より複雑なコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖などの鎖構造、またはエチレングリコール、ヌクレオシドもしくはアミノ酸単位などの繰り返し単位のオリゴマーを含む。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、1個以上の末端基を含む。特定のそのような実施形態では、オリゴマー化合物は、安定化された5’-ホスフェートを含む。安定化された5’-ホスフェートとしては、これに限定されないが5’-ビニルホスホネートを含む、5’-ホスファネートが含まれる。特定の実施形態では、末端基は、1つ以上の脱塩基ヌクレオシド及び/または逆ヌクレオシドを含む。特定の実施形態では、末端基は、1つ以上の2’結合ヌクレオシドを含む。特定のそのような実施形態では、2’結合ヌクレオシドは、脱塩基ヌクレオシドである。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるオリゴマー化合物は、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は第2のオリゴマー化合物と対合してオリゴマー二本鎖を形成する。このようなオリゴマー二本鎖は、標的核酸に相補的な部分を有する第1のオリゴマー化合物と、第1のオリゴマー化合物に相補的な部分を有する第2のオリゴマー化合物とを含む。特定の実施形態では、オリゴマー二本鎖の第1のオリゴマー化合物は、(1)修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び場合によりコンジュゲート基と、(2)第2の修飾または非修飾オリゴヌクレオチド及び場合によりコンジュゲート基と、を含むかまたはそれらからなる。オリゴマー二本鎖の一方または両方のオリゴマー化合物は、コンジュゲート基を含み得る。オリゴマー二本鎖の各オリゴマー化合物のオリゴヌクレオチドは、非相補的な突出ヌクレオシドを含み得る。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖は標的核酸にハイブリダイズすることで少なくとも1つのアンチセンス活性を与えることができる。このようなオリゴマー化合物及びオリゴマー二本鎖はアンチセンス化合物である。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、標準的な細胞アッセイにおいて、標的核酸の量または活性を25%以上低減、調節または増大させる場合に、アンチセンス活性を有する。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、1つ以上の標的核酸に選択的に影響する。このようなアンチセンス化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズして1つ以上の所望のアンチセンス活性を与え、かつ1つ以上の非標的核酸にはハイブリダイズしないか、または重大な望ましくないアンチセンス活性をもたらすような形で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない核酸塩基配列を含む。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなる。特定の実施形態では、標的核酸は、内因性RNA分子である。特定の実施形態では、標的核酸はタンパク質をコードする。特定のこのような実施形態では、標的核酸は、成熟mRNA及びmRNA前駆体(イントロン、エキソン、及び非翻訳領域を含む)から選択される。特定の実施形態では、標的核酸は、成熟mRNAである。特定の実施形態では、標的核酸は、mRNA前駆体である。特定の実施形態では、標的領域は完全にイントロン内にある。特定の実施形態では、標的領域はイントロン/エキソン接合部にまたがる。特定の実施形態では、標的領域は、少なくとも50%がイントロン内にある。
活性を消失させることなくミスマッチ塩基を導入することが可能である。例えば、Gautschi et al(J.Natl.Cancer Inst.93:463-471,March 2001)は、bcl-2 mRNAに対して100%の相補性を有し、かつbcl-xL mRNAに対して3つのミスマッチを有するオリゴヌクレオチドが、in vitoro及びin vivoでbcl-2とbcl-xL両方の発現を低減できることを実証している。さらに、このオリゴヌクレオチドはin vivoで強力な抗腫瘍活性も示した。Maher及びDolnick(Nuc.Acid.Res.16:3341-3358,1988)は、ウサギ網状赤血球アッセイで、一連のタンデムな14個核酸塩基オリゴヌクレオチド、ならびにそれぞれ2つまたは3つのタンデムなオリゴヌクレオチドの配列から構成された28個及び42個核酸塩基オリゴヌクレオチドにおける、ヒトDHFRの翻訳を停止する能力を試験した。3つの14個核酸塩基オリゴヌクレオチドの各々は、単独では、28個または42個核酸塩基オリゴヌクレオチドよりはレベルが低いものの、翻訳を阻害することができた。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、SMN2をコードする標的核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドまたはその一部を含むかまたはそれからなる。特定の実施形態で、SMN2は、配列番号1に示される配列を有する(ヌクレオチド19939708から19967777へ切断されたGENBANK受入番号NT_006713.14)。
特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、標的核酸に相補的な部分を含むオリゴヌクレオチドを含むかまたはそれからなり、標的核酸は薬理学的に関連する組織において発現される。特定の実施形態では、薬理学的に関連する組織は、中枢神経系(CNS)を含む細胞及び組織である。そのような組織には、脊髄、皮質、及び冠状脳組織などの脳組織が含まれる。
特定の実施形態では、1つ以上のオリゴマー化合物を含む医薬組成物について本明細書で記載する。特定の実施形態では、1つ以上のオリゴマー化合物は、それぞれ修飾オリゴヌクレオチドからなる。特定の実施形態では、医薬組成物には薬学的に許容される希釈剤または担体が含まれる。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌生理食塩水及び1つ以上のオリゴマー化合物を含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌生理食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び滅菌水を含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌水は医薬品グレードの水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及びリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌PBSは、医薬品グレードのPBSである。特定の実施形態では、医薬組成物は、1つ以上のオリゴマー化合物及び人工脳脊髄液(「人工CSF」または「aCSF」)を含むかまたはそれらからなる。特定の実施形態では、人工脳脊髄液は、医薬品グレードである。
化合物番号:1263789
特定の実施形態では、化合物番号1263789は、CACTTTCATAATGCTGGC(配列番号21)の配列(5’から3’へ)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、各ヌクレオシドが2’-MOE糖部分であり、ヌクレオシド2~3及び4~5の間のヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、3~4、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、及び17~18の間のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが5-メチルシトシンであるとして特徴付けられる。
ここで、
Aはアデニン核酸塩基であり、
mCは5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tはチミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号:1287717
特定の実施形態では、化合物番号1287717は、TTCACTTTCATAATGCTGGC(配列番号22)の配列(5’から3’)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、各ヌクレオシドが2’-MOE糖部分を含み、ヌクレオシド1~2及び19~20の間のヌクレオシド間結合がホスホジエステル間結合であり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、17~18、及び18~19の間のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが5-メチルシトシンであるものとして特徴付けられる。
TeoTes mCesAes mCesTesTesTes mCesAesTesAesAesTesGes mCesTesGesGeo mCe(配列番号22)によって表され、
ここで、
Aはアデニン核酸塩基であり、
mCは5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tはチミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号:1287745
特定の実施形態では、化合物番号1287745は、TTCACTTTCATAATGCTGGC(配列番号22)の配列(5’から3’へ)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、ヌクレオシド1及び20のそれぞれが2’-MOEを含み、ヌクレオシド2~19のそれぞれが2’-NMAを含み、ヌクレオシド1~2及び19~20の間のヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド2~3、3~4、4~5、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、17~18、及び18~19の間のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが5-メチルシトシンであるものとして特徴付けられる。
TeoTns mCnsAns mCnsTnsTnsTns mCnsAnsTnsAnsAnsTnsGns mCnsTnsGnsGno mCe(配列番号22)によって表され、
ここで、
Aはアデニン核酸塩基であり、
mCは5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tはチミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
nは、2’-NMA糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
化合物番号:1358996
特定の実施形態では、化合物番号1358996は、CACTTTCATAATGCTGGC(配列番号21)の配列(5’から3’へ)を有する修飾オリゴヌクレオチドであって、各ヌクレオシドが2’-NMA糖部分であり、ヌクレオシド2~3及び4~5の間のヌクレオシド間結合がホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド1~2、3~4、5~6、6~7、7~8、8~9、9~10、10~11、11~12、12~13、13~14、14~15、15~16、16~17、及び17~18の間のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが5-メチルシトシンであるとして特徴付けられる。
mCnsAno mCnsTnoTnsTns mCnsAnsTnsAnsAnsTnsGns mCnsTnsGnsGns mCn(配列番号21)によって表され、
ここで、
Aはアデニン核酸塩基であり、
mCは5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tはチミン核酸塩基であり、
nは、2’-NMA糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。
特定の比較組成物
特定の実施形態で、SMAの治療のために承認されたSpinraza(登録商標)(一般名ヌシネルセン;化合物番号396443)は、比較化合物である(例えば、Chiroboga,et al.,Neurology,86(10):890-897,2016;Finkel,et al.,Lancet,338(10063):3017-3026,2016;Finkel,et al.,N.Engl.J.Med.,377(18):1723-1732 2017;Mercuri,et al.,N.Engl.J.Med.,378(7):625-635,2018;Montes,et al.,Muscle Nerve.60(4):409-414,2019;Darras,et al.,Neurology,92(21):e2492-e2506,2019を参照)。Spinraza(登録商標)は、本明細書に参照により組み込まれる国際特許第WO2010120820号に以前に記載されていて、TCACTTTCATAATGCTGG(愛列番号23)の配列(5’から3’)を有しており、各ヌクレオシドが2’-MOE糖部分を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオネートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが5-メチルシトシンである。
本明細書に列挙される文献及び特許公開のそれぞれは、参照によってその全体を本明細書に組み込む。本明細書に記載の特定の化合物、組成物、及び方法が特定の実施形態に従って具体的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例証する役目のみを果たし、それを限定するようには意図されていない。本出願に引用される参考文献、GenBank受入番号などの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ヒトSMN2核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを以下の表に示すように設計し、合成した。
以下の表2の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが16、17、18、19、または20ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは2’-MOE糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「e」は2’-MOE糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフ列に提供されており、ここで、各「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは5-メチルシトシンである。
以下の表2に列挙される各修飾オリゴヌクレオチドは、特に記載のない限り、配列番号1(ヌクレオチド19939708~19967777に切断されたGENBANK受入番号NT_006713.14)に100%相補的である。非相補的核酸塩基は、下線付き太字のイタリック体フォントで核酸配列の列に示される。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も5’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが標的核酸配列で相補的である最も3’側のヌクレオシドを示す。
以下の表3の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが16、17、18、19、または20ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは2’-NMA糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「n」は2’-NMA糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合、またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフ列に提供されており、ここで、各「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは5-メチルシトシンである。
以下の表4の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが18または19ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは、2’-MOE糖部分または2’-NMA糖部分のいずれかを含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「e」は2’-MOE糖部分を表し、各「n」は2’-NMA糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフ列に提供されており、ここで、各「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、5-メチルシトシンである。
以下の表5の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが16、17または18ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは、2’-MOE糖部分またはcEt糖部分のいずれかを含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「e」は2’-MOE糖部分を表し、各「k」はcEt糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは、ヌクレオシド間結合モチーフ列に提供されており、ここで、各「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、5-メチルシトシンである。
以下の表6の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが19または20ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは、2’-MOE糖部分、2’-NMA糖部分、2’-OMe糖部分、または2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「e」は2’-MOE糖部分を表し、各「n」は2’-NMA糖部分を表し、各「y」は2’-OMe糖部分を表し、各「d」は2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは(5’から3’):sssssssssssssssssoであり、ここで、各「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。シトシンは、非メチル化シトシンまたは5-メチルシトシンのいずれかであり、核酸塩基配列列の各小文字の「c」は非メチル化シトシンを表し、核酸塩基配列列の各大文字の「C」は5-メチルシトシンを表す。
以下の表7の修飾オリゴヌクレオチドは、長さが19または20ヌクレオシドである。各ヌクレオシドは、2’-MOE糖部分、2’-NMA糖部分、または2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「e」は2’-MOE糖部分を表し、各「n」は2’-NMA糖部分を表し、各「d」は2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは(5’から3’):sssssssssssssssssooであり、ここで、各「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、5-メチルシトシンである。
以下の表8の修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ19ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、2’-MOE糖部分、2’-NMA糖部分、または2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「e」は2’-MOE糖部分を表し、各「n」は2’-NMA糖部分を表し、各「d」は2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは(5’から3’):ssssssssssssosossoであり、ここで、各「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、5-メチルシトシンである。
以下の表9の修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ19ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、2’-MOE糖部分、2’-NMA糖部分、または2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「e」は2’-MOE糖部分を表し、各「n」は2’-NMA糖部分を表し、各「d」は2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは(5’から3’):ssssssssssssssossoであり、ここで、各「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、5-メチルシトシンである。
以下の表10の修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ19ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、2’-MOE糖部分または2’-NMA糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「e」は2’-MOE糖部分を表し、各「n」は2’-NMA糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは(5’から3’):osssssssssssssssssであり、ここで、各「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、5-メチルシトシンである。
以下の表11の修飾オリゴヌクレオチドは、それぞれ20ヌクレオシド長である。各ヌクレオシドは、2’-MOE糖部分または2’-NMA糖部分を含む。各修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、糖モチーフ列に記載されており、各「e」は2’-MOE糖部分を表し、各「n」は2’-NMA糖部分を表す。各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合またはホスホジエステルヌクレオシド間結合のいずれかである。ルヌクレオシド間結合モチーフ列に提供される、各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合モチーフは(5’から3’):osssssssssssssssssoであり、ここで、各「s」はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、各「o」はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す。各シトシンは、5-メチルシトシンである。
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性は、ヒトSMN2トランスジェニックマウスで試験された。SMNIII型マウスの台湾株は、Jackson Laboratory(Bar Harbor,Maine)から入手した。これらのマウスはマウスSMNを欠いており、ヒトSMN2に対してホモ接合型(mSMN-/-;hSMN2+/+;FVB.Cg-Tg(SMN2)2HungSMN1tm1Hung/J,ストック番号005058;Bar Harbor,Maine)であるか、HOM/HOM(ストック番号00005058)をFVB/NJ(ストック番号001800)に繁殖させることによって得られたマウスSMNに対してヘテロ接合型、及び ヒトSMN2のヘテロ接合型(mSMN+/-;hSMN2+/-;FVB.Cg-Tg(SMN2)2HungSMN1tm1Hung/J)である。
ホモ接合型またはヘテロ接合型のトランスジェニックマウスをそれぞれ4匹のマウスの群に分けた。各マウスに35μgの修飾オリゴヌクレオチドをICVボーラス注射で単回投与した。比較化合物番号387954、396442、及び396443もこのアッセイで試験した。4匹のマウスの一群に陰性対照としてPBSを投与した。
処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からRNAを抽出して、SMN2 RNAのリアルタイムqPCR分析を行った。プライマープローブセットhSMN2vd#4_LTS00216_MGB(順方向配列:GCTGATGCTTTGGGAAGTATGTTA(配列番号11);逆方向配列CACCTTCCTTCTTTTTGATTTTGTC、本明細書では配列番号12と指定;プローブ配列TACATGAGTGGCTATCATACT(配列番号13))を使用して、エキソン7(エキソン7+)を含むSMN2 RNAの量を決定した。プライマープローブセットhSMN2_Sumner68_PPS50481(順方向配列:CATGGTACATGAGTGGCTATCATACTG(配列番号14);逆方向配列:TGGTGTCATTTAGTGCTGCTCTATG(配列番号15);プローブ配列CCAGCATTTCCATATAATAGC(配列番号16))を使用して、エキソン7(エキソン7-)を除くSMN2 RNAの量を決定した。総SMN2 RNAレベルは、プライマープローブセットhSMN2_LTS00935(順方向配列:CAGGAGGATTCCGTGCTGTT(配列番号17);逆方向配列:CAGTGCTGTATCATCCCAAATGTC(配列番号18);プローブ配列:ACAGGCCAGAGCGAT(配列番号19))を使用して測定した。
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性は、本質的に上記の実施例2に記載されたように、ヒトSMN2トランスジェニックマウスで試験された。比較化合番号396443及び819735もこのアッセイで試験された。トランスジェニックマウスを各4匹の群に分けた。各マウスに15μgの修飾オリゴヌクレオチドをICVボーラス注射で単回投与した。4匹のマウスの一群に陰性対照としてPBSを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からRNAを抽出して、SMN2 RNAのリアルタイムqPCR分析を行った。結果は、総SMN2レベルに正規化された、PBS対照と比較したRNAレベルの変化倍率として表す。表19~23は、それぞれ異なる実験を表す。
改変オリゴヌクレオチドの活性は、本質的に上記の実施例2に記載されているように、ヒトSMN2トランスジェニックマウスで試験された。トランスジェニックマウスは、それぞれ4匹のマウスの群に分けられた。各マウスに70μgの修飾オリゴヌクレオチドをICVボーラス注射で単回投与した。4匹のマウスの一群に陰性対照としてPBSを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からRNAを抽出して、SMN2 RNAのリアルタイムqPCR分析を行った。結果は、総SMN2レベルに正規化された、PBS対照と比較したRNAレベルの変化倍率として表す。
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性は、本質的に上記の実施例2に記載されたように、ヒトSMN2トランスジェニックマウスで試験された。比較化合番号396443もこのアッセイで試験された。トランスジェニックマウスを各4匹の群に分けた。各マウスは、以下の表に示されるように複数回投与で修飾オリゴヌクレオチドの単回ICV注射を受けた。4匹のマウスの一群に陰性対照としてPBSを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、冠状脳と脊髄からRNAを抽出して、SMN2 RNAのリアルタイムqPCR分析を行った。結果は、総SMN2レベルに正規化された、PBS対照と比較したRNAレベルの変化倍率として表す。エキソン包含(エキソン7+)のED50は、非線形回帰、4パラメーター用量反応曲線[Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(10^logEC50/X)^HillSlope)]を使用してGraphPad Prism7で計算した。
上記の修飾オリゴヌクレオチドを、忍容性を評価するために野生型雌性C57/Bl6マウスで試験した。野生型雌性C57/Bl6マウスのそれぞれに、以下の表に記載される700μgの修飾オリゴヌクレオチドを単回ICV注射した。比較化合物番号396443も、350μgの用量でこのアッセイで試験した。比較化合物番号387954、396442、443305、及び819735も、700μgの用量でこのアッセイで試験した。各処置群は4匹のマウスで構成された。4匹のマウスの一群に、各実験の陰性対照としてPBSを投与した(以下の別々の表で識別される)。注射の3時間後に7つの異なる基準に従ってマウスを評価した。基準は次のとおりである。(1)マウスは活発、敏感で、反応が良かった。(2)マウスは刺激なしで立ちあがったり、背中を丸めたりした。(3)マウスは刺激なしで何らかの動きを示した。(4)マウスを持ち上げるとマウスは前方への動きを示した。(5)マウスを持ち上げるとマウスは何らかの動きを示した。(6)マウスは尾を摘まむと反応した。(7)規則的な呼吸。7つの基準のそれぞれについて、基準を満たした場合はサブスコア0を与え、満たさなかった場合にはサブスコア1を与えた(機能観察総合スコアまたはFOB)。7つの基準すべてを評価した後、スコアを合計し、各処置群内で平均した。結果を以下の表に示す。表26~表49は、それぞれ異なる実験を表す。
同じ条件下で行われた別の試験では、スプラーグドーリーラットで上記の選択した修飾オリゴヌクレオチドを試験して、オリゴヌクレオチドの長期忍容性を評価した。比較化合物番号396442及び819735もこのアッセイで試験した。スプラーグドーリーラットの各々に、オリゴヌクレオチド3mgの単回髄腔内(IT)送達用量またはPBSを投与した。処置の1週間後から各動物の体重を測定し、訓練を受けた観察者が毎週有害事象を評価した。有害事象は、PBS処置対照動物では典型的ではない神経学的機能障害として定義され、限定されるものではないが、異常な四肢伸展、異常歩行、振戦、呼吸異常、麻痺、及び痙縮が含まれる。有害事象の発生は、機能障害が最初に記録された際の投薬後の週として定義される。有害事象が観察されなかった場合、発生はない(-)。有害事象の発生は通常、PBS処置動物と同様の体重増加/維持の欠如によって定義される発育不全と相関する。同様の忍容性評価は、Oestergaard et al.,Nucleic Acids Res.,2013Nov,41(21),9634-9650及びSouthwell et al.,Mol Ther.,2014Dec,22(12),2093-2106に記載されている。
カニクイザルを修飾オリゴヌクレオチドで処理して、修飾オリゴヌクレオチドの局所的及び全身忍容性と薬物動態を調べた。各群は、人工CSFまたは修飾オリゴヌクレオチドを単一の腰椎髄腔内ボーラス投与注射(IT)として、または反復投与の群の場合、実験の1日目にITボーラス投与を行い、その後の時点でITボーラス投与を行う。組織は、最後の注射の1週間後に収集される。
ヒトSMN2に相補的な修飾オリゴヌクレオチドの安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、及び有効性は、臨床試験設定で評価される。修飾オリゴヌクレオチドの単回及び/または複数回投与は、I型SMA、II型SMA、III型SMA、またはIV型SMAなどの確認されたSMAの患者で評価される。
ヒトSMN2核酸に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを以下の表に示すように設計し、合成した。
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性を、本質的に上記の実施例2に記載されているように、ヒトSMN2トランスジェニックマウスで試験した。
トランスジェニックマウスを各4匹からなるマウスの群に分けた。各マウスは、以下の表に示される用量で修飾オリゴヌクレオチドの単回ICVボーラスを投与した。4匹のマウスの一群に陰性対照としてPBSを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、冠状脳と脊髄からRNAを抽出して、SMN2 RNAのリアルタイムqPCR分析を行った。結果は、総SMN2レベルに正規化された、PBS対照と比較したRNAレベルの変化倍率として表す。エキソン包含(エキソン7+)のED50は、非線形回帰、4パラメーター用量反応曲線[Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(10^logEC50/X)^HillSlope)]を使用してGraphPad Prism7で計算した。
処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からRNAを抽出して、SMN2 RNAのリアルタイムqPCR分析を行った。プライマープローブセットhSMN2vd#4_LTS00216_MGBを使用して、エキソン7(エキソン7+)を含有するSMN2 RNAの量を測定した。プライマープローブセットhSMN2_Sumner68_PPS50481を使用して、エキソン7(エキソン7-)を除くSMN2 RNAの量を測定した。総SMN2 RNAレベルは、プライマープローブセットhSMN2_LTS00935を使用して測定した。結果は、総SMN2レベルに正規化された、PBS対照と比較したRNAレベルの変化倍率として表す。
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性を、本質的に上記の実施例2に記載されているように、ヒトSMN2トランスジェニックマウスで試験した。
トランスジェニックマウスを各4匹からなるマウスの群に分けた。各マウスは、以下の表に示される用量で修飾オリゴヌクレオチドの単回ICVボーラスを投与した。4匹のマウスの一群に陰性対照としてPBSを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、冠状脳と脊髄からRNAを抽出して、SMN2 RNAのリアルタイムqPCR分析を行った。結果は、総SMN2レベルに正規化された、PBS対照と比較したRNAレベルの変化倍率として表す。エキソン包含(エキソン7+)のED50は、非線形回帰、4パラメーター用量反応曲線[Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(10^logEC50/X)^HillSlope)]を使用してGraphPad Prism7で計算した。
処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からRNAを抽出して、SMN2 RNAのリアルタイムqPCR分析を行った。プライマープローブセットhSMN2vd#4_LTS00216_MGBを使用して、エキソン7(エキソン7+)を含有するSMN2 RNAの量を測定した。プライマープローブセットhSMN2_Sumner68_PPS50481を使用して、エキソン7(エキソン7-)を除くSMN2 RNAの量を測定した。総SMN2 RNAレベルは、プライマープローブセットhSMN2_LTS00935を使用して測定した。結果は、総SMN2レベルに正規化された、PBS対照と比較したRNAレベルの変化倍率として表す。
上記の選択された修飾オリゴヌクレオチドの活性を、本質的に上記の実施例2に記載されているように、ヒトSMN2トランスジェニックマウスで試験した。
トランスジェニックマウスを各4匹の群に分けた。各マウスは、以下の表に示されるように複数回投与で修飾オリゴヌクレオチドの単回ICV注射を受けた。4匹のマウスの一群に陰性対照としてPBSを投与した。処置の二週間後、マウスを屠殺し、冠状脳と脊髄からRNAを抽出して、SMN2 RNAのリアルタイムqPCR分析を行った。結果は、総SMN2レベルに正規化された、PBS対照と比較したRNAレベルの変化倍率として表す。エキソン包含(エキソン7+)のED50は、非線形回帰、4パラメーター用量反応曲線[Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+(10^logEC50/X)^HillSlope)]を使用してGraphPad Prism7で計算した。
処置の二週間後、マウスを屠殺し、皮質脳組織と脊髄からRNAを抽出して、SMN2 RNAのリアルタイムqPCR分析を行った。プライマープローブセットhSMN2vd#4_LTS00216_MGBを使用して、エキソン7(エキソン7+)を含有するSMN2 RNAの量を測定した。プライマープローブセットhSMN2_Sumner68_PPS50481を使用して、エキソン7(エキソン7-)を除くSMN2 RNAの量を測定した。総SMN2 RNAレベルは、プライマープローブセットhSMN2_LTS00935を使用して測定した。結果は、総SMN2レベルに正規化された、PBS対照と比較したRNAレベルの変化倍率として表す。
上記の修飾オリゴヌクレオチドを、オリゴヌクレオチドの忍容性を評価するために野生型雌性C57/Bl6マウスで試験した。野生型雌性C57/Bl6マウスのそれぞれに、700μgの以下の表に記載される修飾オリゴヌクレオチドを単回ICV投与した。各処置群は4匹のマウスで構成された。4匹のマウスの一群に、各実験の陰性対照としてPBSを投与した(以下の別々の表で識別される)。注射の3時間後に7つの異なる基準に従ってマウスを評価した。基準は次のとおりである。(1)マウスは活発、敏感で、反応が良かった。(2)マウスは刺激なしで立ちあがったり、背中を丸めたりした。(3)マウスは刺激なしで何らかの動きを示した。(4)マウスを持ち上げるとマウスは前方への動きを示した。(5)マウスを持ち上げるとマウスは何らかの動きを示した。(6)マウスは尾を摘まむと反応した。(7)規則的な呼吸。7つの基準のそれぞれについて、基準を満たした場合はサブスコア0を与え、満たさなかった場合にはサブスコア1を与えた(機能観察総合スコアまたはFOB)。7つの基準すべてを評価した後、スコアを各マウスについて合計し、各処置群内で平均した。結果を以下の表に示す。
上記の修飾オリゴヌクレオチドを、オリゴヌクレオチドの忍容性を評価するために野生型雌性C57/Bl6マウスで試験した。野生型雌性C57/Bl6マウスのそれぞれに、700μgの以下の表に記載される修飾オリゴヌクレオチドを単回ICV投与した。各処置群は4匹のマウスで構成された。4匹のマウスの一群に、各実験の陰性対照としてPBSを投与した(以下の別々の表で識別される)。注射の3時間後に7つの異なる基準に従ってマウスを評価した。基準は次のとおりである。(1)マウスは活発、敏感で、反応が良かった。(2)マウスは刺激なしで立ちあがったり、背中を丸めたりした。(3)マウスは刺激なしで何らかの動きを示した。(4)マウスを持ち上げるとマウスは前方への動きを示した。(5)マウスを持ち上げるとマウスは何らかの動きを示した。(6)マウスは尾を摘まむと反応した。(7)規則的な呼吸。7つの基準のそれぞれについて、基準を満たした場合はサブスコア0を与え、満たさなかった場合にはサブスコア1を与えた(機能観察総合スコアまたはFOB)。7つの基準すべてを評価した後、スコアを各マウスについて合計し、各処置群内で平均した。結果を以下の表に示す。
[態様1]16、17、18、19または20個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号20~50の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも15個または少なくとも16個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
[態様2]17、18、19または20個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号20~27、29~30または32~50の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも15個、少なくとも16個または少なくとも17個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
[態様3]18、19または20個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号20~27、30または33~50の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個または少なくとも18個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
[態様4]19または20個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号20、22、24~27、30、33~50の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個または少なくとも19個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
[態様5]20個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号20、22、25、27、35、39~46または49の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも15個、少なくとも16個、または少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
[態様6]前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定した場合、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の核酸塩基配列に少なくとも80%、85%、87.5%、88.2%、89%、89.4%、90%、93.7%、94%、94.7%、95%または100%相補的である核酸塩基配列を有する、態様1~5のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様7]前記修飾オリゴヌクレオチドが、sososssssssssssss、ssosssssssssssoss、ssosssssosssssoss、ssosssosssosssoss、soossssssssssooss、sooosssssssssooss、sooossssssssoooss、sssssssooosssssss、ssossssssssssssss、ssssossssssssssss、ssssssossssssssss、ssssssssossssssss、ssssssssssossssss、ssssssssssssossss、ssssssssssssssoss、sossssssssssssoss、sosssssssssosssss、sosssssssosssssss、sosssssosssssssss、sosssosssssssssss、ssssosssssssssoss、ssssssosssssssoss、ssssssssosssssoss、ssssssssssosssoss、ssssssssssssososs、soossssssssssssss、sssoossssssssssss、sssssoossssssssss、sssssssoossssssss、sssssssssoossssss、sssssssssssoossss、sssssssssssssooss、sssssssoooossssss、ssoooosssssssssss、ssssoooosssssssss、ssssssssoooosssss、ssssssssssoooosss、sssssssssssooooss、ssssssooooossssss、ssssssoooooosssss、soooosssssssoooss、sssssooooooosssss、ssssssssssssssoss、ssssssssssssosss、sssssssssssssooss、ssssssssssssososs、sssssssssssosssss、sssssssssssososss、ssssssssssossosss、sssssssssosssssss、sssssssssosssosss、ssssssssosssssoss、ssssssssossssosss、sssssssosssssssss、sssssssoossssssss、sssssosssssssssss、sssosssssssssssss、sosssssssssssssss、sossssssossssssss、soossssssssssssss、ossssssssssssssssso、sssssssssssssssssoo、ssssssssssssssssoss、sssssssssssssssooss、ssssssssssssssososs、sssssssssosssssssss、sssssssssossssssoss、ssssssssoosssssssss、sosssssssssssssssss、sossssssssssssssoss、sosssssssosssssssss、sososssssssssssssss、soossssssssssssssss、sssssssssssssssssss、ssssssssssssssssso、ossssssssssssssssss、ssssssssssssososso、sssssssssssssssoss、sssssssssssssososs、ssssssssosssssssss、ssssssssossssssoss、sossssssssssssssss、sosssssssssssssoss、sossssssosssssssss、sosossssssssssssss、ssssssssssooooss、ssssssssoooossss、sssssssooossssss、ssssssoooossssss、ssssssooooosssss、sssssoooooosssss、sssssooooooossss、ssssoooossssssss、ssossssssssssoss、ssosssssossssoss、ssosssosssossoss、ssossossossososs、ssososososososss、ssoooossssssssss、soosssssssssooss、sooossssssssooss、sooosssssssoooss、soooossssssoooss、sssssssssooooss、ssssssssoooosss、ssssssooossssss、ssssssoooosssss、sssssooooosssss、sssssoooooossss、ssssoooosssssss、ssssooooooossss、sssosssosssosss、ssosssssssssoss、ssossossossosss、ssossossosososs、ssososososososs、ssoooosssssssss、soossssssssooss、sooosssssssooss、sooossssssoooss、及びsoooosssssooossから選択される、ヌクレオシド間結合モチーフ(5’から3’)を有し、ここで、「s」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、態様1~6のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様8]前記修飾オリゴヌクレオチドが、sssssssssssssssxs及びssssssssssssssssxから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、ここで、「s」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「x」がメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合を表す、態様1~6のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様9]前記修飾オリゴヌクレオチドが、zzzzzzzzzzzzzzzzz、ssssssssssszzzzzz、ssssszzzzzzssssss、zzooooooooooooozz、zzzzooooooooooozz、zzzzzzooooooooozz、zzzzzzzzooooooozz及びssooooooooooooossから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、「s」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「z」がメシルホスホラミデートヌクレオシド間結合を表す、態様1~6のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様10]前記修飾オリゴヌクレオチドが、eeeeeeeeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeeeee、nnnnnnnnnnnnnnnn、nnnnnnnnnnnnnnnnn、nnnnnnnnnnnnnnnnnn、nnnnnnnnnnnnnnnnnnn、nnnnnnnnnnnnnnnnnnnn、nennnnneneennnnnnn、nnnnnnnnnnnnenneen、nennnnneneenenneen、nnnnnnnnnnnnnnnnnne、nnnnnnnnnnnnnnnnnnd、nnnnnnnnnnnnnnnnnny、nnnnnnnnnnnnnnnnnndd、nnnnnnnnnnnnnnnnnned、nnnnnnnnnnnnnnnnnnde、nnnnnnnnnnnnnnnnnnee、eeeeeeeeeeeeeeeeeedd、eeeeeeeeeeeeeeeeeeed、eeeeeeeeeeeeeeeeeede、nnnnnnnnnnnnnnnnnnd、nnnnnnnnnnnnnnnnnne、eeeeeeeeeeeeeeeeeed、keekeekeekeekeeeek、keeekeeekeeekeeeek、keeeeekeeeeekeeeek、keeeeeeekeeeeeeeek、keeeeeeeeeeeeeeeek、eeekeekeekeekeekek、eeekeekeekeekeekee、eeeeeekeekeekeekee、eeeeeekeekeekeeeee、eeeeeekeeeeekeeeee、keekeekeekeeeeeeee、eeeeeeeekeekeekeek、keekeekeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeekeekeek、keekeeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeeekeek、keekeekeekeekeeek,keeekeeekeeekeeek、keeeekeeeeekeeeek、keeeeeeekeeeeeeek,keeeeeeeeeeeeeeek、eekeekeekeekeekek、eekeekeekeekeekee、eeeeekeekeekeekee、eeeeekeekeekeeeee、eeeeekeeeeekeeeee、keekeekeekeeeeeee、eeeeeeekeekeekeek、keekeekeeeeeeeeee、eeeeeeeeeekeekeek、keekeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeekeek、keekeekeekeekeek、keeekeeekeeekeek、keeeekeeeekeeeek、keeeeeeekeeeeeek、keeeeeeeeeeeeeek、kekeekeekeekeeke、eekeekeekeekeeke、eeeeekeekeekeeke、eeeeekeekeekeeee、eeeeekeeeeekeeee、keekeekeekeeeeee、eeeeeekeekeekeek、keekeekeeeeeeeee、eeeeeeeeekeekeek、keekeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeekeek、eeeeeeeeeeeeeeeeeed、eeeeeeeeeeeeeeeeeey、ennnnnnnnnnnnnnnnnn、及びennnnnnnnnnnnnnnnnneから選択されるここで、糖部分モチーフ(5’から3’)を有し、ここで「e」が2’-MOE糖部分を表し、「n」が2’-NMA糖部分を表し、「k」がcEt糖部分を表し、「d」が2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を表し、「y」が2’-OMe糖部分を表す、態様1~9のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様11]前記修飾オリゴヌクレオチドが、nnnnnnnnnnnnnnnenn及びnnnnnnnnnnnnnnnnenから選択される糖モチーフ(5’から3’)を有し、ここで、「e」が2’-MOE糖部分を表し、「n」が2’-NMA糖部分を表す、態様1~9のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様12]修飾オリゴヌクレオチドがqqnqqqqqnqnnqnqqnnの糖モチーフ(5’から3’)を有し、各「n」が2’-NMA糖部分を表し、各「q」が2’-O-(N,N-ジメチル)アセトアミド糖部分、2’-O-(N-エチル)アセトアミド糖部分、2’-O-(N-プロピル)アセトアミド糖部分、2’-O-(N-シクロプロピル)アセトアミド糖部分及び2’-O-(N-シクロプロピルメチル)アセトアミド糖部分からそれぞれ独立して選択される、態様1~9のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様13]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖部分を含む、態様1~9のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様14]前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の二環式糖部分を含む、態様13に記載のオリゴマー化合物。
[態様15]前記二環式修飾糖部分が4’-2’架橋を有し、前記4’-2’架橋が、-CH2-O-及び-CH(CH3)-O-から選択される、態様14に記載のオリゴマー化合物。
[態様16]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の非二環式修飾糖部分を含む、態様13に記載のオリゴマー化合物。
[態様17]前記非二環式修飾糖部分が2’-MOE糖部分、2’-NMA糖部分、2’-OMe糖部分、または2’-F糖部分のいずれかである、態様16に記載のオリゴマー化合物。
[態様18]前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の糖代替物を含む、態様13に記載のオリゴマー化合物。
[態様19]前記糖代替物がモルホリノ、修飾モルホリノ、PNA、THP及びF-HNAのいずれかである、態様18に記載のオリゴマー化合物。
[態様20]前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、態様1~6及び10~16のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様21]前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、態様20に記載のオリゴマー化合物。
[態様22]前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様20または態様21に記載のオリゴマー化合物。
[態様23]前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、態様1~20または22のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様24]前記各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、態様20、22、または23のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様25]前記修飾オリゴヌクレオチドが、sososssssssssssss、soossssssssssssss、sosssosssssssssss、sosssssosssssssss、sosssssssosssssss、sssoossssssssssss、sssssssoossssssss、sssssssssoossssss、及びsssssssssssoossssから選択されるヌクレオシド間結合モチーフ(5’から3’)を有し、ここで、「s」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、態様10~16のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様26]前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾核酸塩基を含む、態様1~25のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様27]前記修飾核酸塩基が、5-メチルシトシンである、態様26に記載のオリゴマー化合物。
[態様28]前記修飾オリゴヌクレオチドが、16個、17個、18個、19個または20個の連結ヌクレオシドからなる、態様1~27のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様29]前記修飾オリゴヌクレオチドが1個または2個の非相補性核酸塩基を含む、態様1~28のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様30]前記修飾オリゴヌクレオチドが1個または2個の切断可能部分を含む、態様1~29のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様31]前記切断可能部分がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、態様30に記載のオリゴマー化合物。
[態様32]前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、態様1~31のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様33]前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、態様1~32のいずれか一に記載のオリゴマー化合物。
[態様34]以下の化学表記:mCesAeo mCesTeoTesTes mCesAesTesAesAesTesGes mCesTesGesGes mCeによる修飾オリゴヌクレオチド(配列番号21)であって、ここで
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tは、チミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
[態様35]以下の化学表記:TeoTes mCesAes mCesTesTesTes mCesAesTesAesAesTesGes mCesTesGesGeo mCeによる修飾オリゴヌクレオチド(配列番号22)であって、ここで
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tは、チミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
[態様36]以下の化学表記:TeoTns mCnsAns mCnsTnsTnsTns mCnsAnsTnsAnsAnsTnsGns mCnsTnsGnsGno mCeによる修飾オリゴヌクレオチド(配列番号22)であって、ここで
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tは、チミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
nは、2’-NMA糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
[態様37]以下の化学表記:mCnsAno mCnsTnoTnsTns mCnsAnsTnsAnsAnsTnsGns mCnsTnsGnsGns mCnによる修飾オリゴヌクレオチド(配列番号21)であって、ここで
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tはチミン核酸塩基であり、
nは、2’-NMA糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。
[態様38]以下の化学構造:
[態様39]前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、態様38に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
[態様40]以下の化学構造:
[態様41]以下の化学構造:
[態様42]前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、態様41に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
[態様43]以下の化学構造:
[態様44]以下の化学構造:
[態様45]前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、態様44に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
[態様46]以下の化学構造:
[態様47]以下の化学構造:
[態様48]前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、態様47に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
[態様49]以下の化学構造:
[態様50]態様1~37のいずれか一に記載のオリゴマー化合物または態様38~49のいずれか一に記載の修飾オリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容される担体または希釈剤、を含む、医薬組成物。
[態様51]医薬的に許容される希釈剤を含む態様50に記載の医薬組成物であって、前記医薬的に許容される希釈剤が人工CSF(aCSF)またはPBSである、前記医薬組成物。
[態様52]前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び人工CSF(aCSF)から本質的になる、態様51に記載の医薬組成物。
[態様53]前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びPBSから本質的になる、態様52に記載の医薬組成物。
[態様54]態様38~49のいずれか一に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、前記キラル濃縮集団。
[態様55]前記集団が、(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、態様54に記載のキラル濃縮集団。
[態様56]前記集団が、(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様54に記載のキラル濃縮集団。
[態様57]前記集団が、それぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に特定の独立して選択された立体化学配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様54に記載のキラル濃縮集団。
[態様58]前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に(Sp)配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて、または各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に(Rp)配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様57に記載のキラル濃縮集団。
[態様59]前記集団が、1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合に(Rp)配置を有し、残りのそれぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に(Sp)配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様57に記載のキラル濃縮集団。
[態様60]前記集団が、5’から3’の方向にSp、Sp、及びRp配置の少なくとも3個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、態様57に記載のキラル濃縮集団。
[態様61]前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、態様38~49のいずれか一に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団。
[態様62]SMN1またはSMN2に関連する疾患を治療する方法であって、SMN1またはSMN2に関連する疾患を有するまたは発症するリスクのある対象に、態様50~53のいずれか一に記載の医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含み、それによってSMN1またはSMN2に関連する疾患を治療する、前記方法。
[態様63]前記SMN1またはSMN2と関連する疾患が、神経変性疾患である、態様62に記載の方法。
[態様64]前記神経変性疾患が脊髄性筋萎縮症(SMA)である、態様63に記載の方法。
[態様65]前記SMAがI型SMA、II型SMA、III型SMA、またはIV型SMAのいずれかである、態様64に記載の方法。
[態様66]SMAの少なくとも1つの症状が寛解される、態様64または態様65に記載の方法。
[態様67]前記症状が、筋力の低下;背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び/または歩いたりすることができない、またはその能力の低下;神経筋活動の低下;1つ以上の筋肉の電気的活性の低下;呼吸の低下;補助なしで食べたり、飲んだり及び/または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下;体重の減少または体重増加の減少;及び/または生存率の低下のいずれかである、態様66に記載の方法。
[態様68]前記医薬組成物が中枢神経系にまたは全身的に投与される、態様62~67のいずれか一に記載の方法。
[態様69]前記医薬組成物が中枢神経系にかつ全身的に投与される、態様68に記載の方法。
[態様70]前記医薬組成物が、髄腔内、全身、皮下、または筋肉内のいずれかに投与される、態様62~67のいずれか一に記載の方法。
[態様71]細胞、組織または器官を態様1~37のいずれか一に記載のオリゴマー化合物、態様38~49のいずれか一に記載の修飾オリゴヌクレオチド、または実施形態50~53のいずれか一に記載の医薬組成物と接触させることを含む、エキソン7を含有するSMN2 RNAを増加させる方法。
Claims (71)
- 16、17、18、19または20個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号20~50の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも15個または少なくとも16個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
- 17、18、19または20個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号20~27、29~30または32~50の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも15個、少なくとも16個または少なくとも17個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
- 18、19または20個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号20~27、30または33~50の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個または少なくとも18個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
- 19または20個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号20、22、24~27、30、33~50の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個または少なくとも19個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
- 20個の連結したヌクレオシドからなり、及び配列番号20、22、25、27、35、39~46または49の核酸塩基配列のいずれかの少なくとも15個、少なくとも16個、または少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、または少なくとも20個の連続した核酸塩基を含む前記核酸塩基配列を有する、修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾糖部分及び修飾ヌクレオシド間結合から選択される少なくとも1つの修飾を含む、前記オリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列全体にわたって測定した場合、前記修飾オリゴヌクレオチドが、配列番号1の核酸塩基配列に少なくとも80%、85%、87.5%、88.2%、89%、89.4%、90%、93.7%、94%、94.7%、95%または100%相補的である核酸塩基配列を有する、請求項1~5のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、sososssssssssssss、ssosssssssssssoss、ssosssssosssssoss、ssosssosssosssoss、soossssssssssooss、sooosssssssssooss、sooossssssssoooss、sssssssooosssssss、ssossssssssssssss、ssssossssssssssss、ssssssossssssssss、ssssssssossssssss、ssssssssssossssss、ssssssssssssossss、ssssssssssssssoss、sossssssssssssoss、sosssssssssosssss、sosssssssosssssss、sosssssosssssssss、sosssosssssssssss、ssssosssssssssoss、ssssssosssssssoss、ssssssssosssssoss、ssssssssssosssoss、ssssssssssssososs、soossssssssssssss、sssoossssssssssss、sssssoossssssssss、sssssssoossssssss、sssssssssoossssss、sssssssssssoossss、sssssssssssssooss、sssssssoooossssss、ssoooosssssssssss、ssssoooosssssssss、ssssssssoooosssss、ssssssssssoooosss、sssssssssssooooss、ssssssooooossssss、ssssssoooooosssss、soooosssssssoooss、sssssooooooosssss、ssssssssssssssoss、ssssssssssssosss、sssssssssssssooss、ssssssssssssososs、sssssssssssosssss、sssssssssssososss、ssssssssssossosss、sssssssssosssssss、sssssssssosssosss、ssssssssosssssoss、ssssssssossssosss、sssssssosssssssss、sssssssoossssssss、sssssosssssssssss、sssosssssssssssss、sosssssssssssssss、sossssssossssssss、soossssssssssssss、ossssssssssssssssso、sssssssssssssssssoo、ssssssssssssssssoss、sssssssssssssssooss、ssssssssssssssososs、sssssssssosssssssss、sssssssssossssssoss、ssssssssoosssssssss、sosssssssssssssssss、sossssssssssssssoss、sosssssssosssssssss、sososssssssssssssss、soossssssssssssssss、sssssssssssssssssss、ssssssssssssssssso、ossssssssssssssssss、ssssssssssssososso、sssssssssssssssoss、sssssssssssssososs、ssssssssosssssssss、ssssssssossssssoss、sossssssssssssssss、sosssssssssssssoss、sossssssosssssssss、sosossssssssssssss、ssssssssssooooss、ssssssssoooossss、sssssssooossssss、ssssssoooossssss、ssssssooooosssss、sssssoooooosssss、sssssooooooossss、ssssoooossssssss、ssossssssssssoss、ssosssssossssoss、ssosssosssossoss、ssossossossososs、ssososososososss、ssoooossssssssss、soosssssssssooss、sooossssssssooss、sooosssssssoooss、soooossssssoooss、sssssssssooooss、ssssssssoooosss、ssssssooossssss、ssssssoooosssss、sssssooooosssss、sssssoooooossss、ssssoooosssssss、ssssooooooossss、sssosssosssosss、ssosssssssssoss、ssossossossosss、ssossossosososs、ssososososososs、ssoooosssssssss、soossssssssooss、sooosssssssooss、sooossssssoooss、及びsoooosssssooossから選択される、ヌクレオシド間結合モチーフ(5’から3’)を有し、ここで、「s」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、請求項1~6のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、sssssssssssssssxs及びssssssssssssssssxから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、ここで、「s」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「x」がメトキシプロピルホスホネートヌクレオシド間結合を表す、請求項1~6のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、zzzzzzzzzzzzzzzzz、ssssssssssszzzzzz、ssssszzzzzzssssss、zzooooooooooooozz、zzzzooooooooooozz、zzzzzzooooooooozz、zzzzzzzzooooooozz及びssooooooooooooossから選択されるヌクレオシド間結合モチーフを有し、「s」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し、「z」がメシルホスホラミデートヌクレオシド間結合を表す、請求項1~6のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、eeeeeeeeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeeeee、nnnnnnnnnnnnnnnn、nnnnnnnnnnnnnnnnn、nnnnnnnnnnnnnnnnnn、nnnnnnnnnnnnnnnnnnn、nnnnnnnnnnnnnnnnnnnn、nennnnneneennnnnnn、nnnnnnnnnnnnenneen、nennnnneneenenneen、nnnnnnnnnnnnnnnnnne、nnnnnnnnnnnnnnnnnnd、nnnnnnnnnnnnnnnnnny、nnnnnnnnnnnnnnnnnndd、nnnnnnnnnnnnnnnnnned、nnnnnnnnnnnnnnnnnnde、nnnnnnnnnnnnnnnnnnee、eeeeeeeeeeeeeeeeeedd、eeeeeeeeeeeeeeeeeeed、eeeeeeeeeeeeeeeeeede、nnnnnnnnnnnnnnnnnnd、nnnnnnnnnnnnnnnnnne、eeeeeeeeeeeeeeeeeed、keekeekeekeekeeeek、keeekeeekeeekeeeek、keeeeekeeeeekeeeek、keeeeeeekeeeeeeeek、keeeeeeeeeeeeeeeek、eeekeekeekeekeekek、eeekeekeekeekeekee、eeeeeekeekeekeekee、eeeeeekeekeekeeeee、eeeeeekeeeeekeeeee、keekeekeekeeeeeeee、eeeeeeeekeekeekeek、keekeekeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeekeekeek、keekeeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeeekeek、keekeekeekeekeeek,keeekeeekeeekeeek、keeeekeeeeekeeeek、keeeeeeekeeeeeeek,keeeeeeeeeeeeeeek、eekeekeekeekeekek、eekeekeekeekeekee、eeeeekeekeekeekee、eeeeekeekeekeeeee、eeeeekeeeeekeeeee、keekeekeekeeeeeee、eeeeeeekeekeekeek、keekeekeeeeeeeeee、eeeeeeeeeekeekeek、keekeeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeeekeek、keekeekeekeekeek、keeekeeekeeekeek、keeeekeeeekeeeek、keeeeeeekeeeeeek、keeeeeeeeeeeeeek、kekeekeekeekeeke、eekeekeekeekeeke、eeeeekeekeekeeke、eeeeekeekeekeeee、eeeeekeeeeekeeee、keekeekeekeeeeee、eeeeeekeekeekeek、keekeekeeeeeeeee、eeeeeeeeekeekeek、keekeeeeeeeeeeee、eeeeeeeeeeeekeek、eeeeeeeeeeeeeeeeeed、eeeeeeeeeeeeeeeeeey、ennnnnnnnnnnnnnnnnn、及びennnnnnnnnnnnnnnnnneから選択されるここで、糖部分モチーフ(5’から3’)を有し、ここで「e」が2’-MOE糖部分を表し、「n」が2’-NMA糖部分を表し、「k」がcEt糖部分を表し、「d」が2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を表し、「y」が2’-OMe糖部分を表す、請求項1~9のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、nnnnnnnnnnnnnnnenn及びnnnnnnnnnnnnnnnnenから選択される糖モチーフ(5’から3’)を有し、ここで、「e」が2’-MOE糖部分を表し、「n」が2’-NMA糖部分を表す、請求項1~9のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 修飾オリゴヌクレオチドがqqnqqqqqnqnnqnqqnnの糖モチーフ(5’から3’)を有し、各「n」が2’-NMA糖部分を表し、各「q」が2’-O-(N,N-ジメチル)アセトアミド糖部分、2’-O-(N-エチル)アセトアミド糖部分、2’-O-(N-プロピル)アセトアミド糖部分、2’-O-(N-シクロプロピル)アセトアミド糖部分及び2’-O-(N-シクロプロピルメチル)アセトアミド糖部分からそれぞれ独立して選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の修飾糖部分を含む、請求項1~9のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1個の二環式糖部分を含む、請求項13に記載のオリゴマー化合物。
- 前記二環式修飾糖部分が4’-2’架橋を有し、前記4’-2’架橋が、-CH2-O-及び-CH(CH3)-O-から選択される、請求項14に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の非二環式修飾糖部分を含む、請求項13に記載のオリゴマー化合物。
- 前記非二環式修飾糖部分が2’-MOE糖部分、2’-NMA糖部分、2’-OMe糖部分、または2’-F糖部分のいずれかである、請求項16に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも1個の糖代替物を含む、請求項13に記載のオリゴマー化合物。
- 前記糖代替物がモルホリノ、修飾モルホリノ、PNA、THP及びF-HNAのいずれかである、請求項18に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む、請求項1~6及び10~16のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項20に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項20または請求項21に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含む、請求項1~20または22のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記各ヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合及びホスホロチオエートヌクレオシド間結合から独立して選択される、請求項20、22、または23のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、sososssssssssssss、soossssssssssssss、sosssosssssssssss、sosssssosssssssss、sosssssssosssssss、sssoossssssssssss、sssssssoossssssss、sssssssssoossssss、及びsssssssssssoossssから選択されるヌクレオシド間結合モチーフ(5’から3’)を有し、ここで、「s」がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し、「o」がホスホジエステルヌクレオシド間結合を表す、請求項10~16のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、修飾核酸塩基を含む、請求項1~25のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾核酸塩基が、5-メチルシトシンである、請求項26に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが、16個、17個、18個、19個または20個の連結ヌクレオシドからなる、請求項1~27のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが1個または2個の非相補性核酸塩基を含む、請求項1~28のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドが1個または2個の切断可能部分を含む、請求項1~29のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記切断可能部分がホスホジエステルヌクレオシド間結合である、請求項30に記載のオリゴマー化合物。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドからなる、請求項1~31のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 前記オリゴマー化合物が一本鎖オリゴマー化合物である、請求項1~32のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物。
- 以下の化学表記:mCesAeo mCesTeoTesTes mCesAesTesAesAesTesGes mCesTesGesGes mCeによる修飾オリゴヌクレオチド(配列番号21)であって、ここで
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tは、チミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。 - 以下の化学表記:TeoTes mCesAes mCesTesTesTes mCesAesTesAesAesTesGes mCesTesGesGeo mCeによる修飾オリゴヌクレオチド(配列番号22)であって、ここで
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tは、チミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。 - 以下の化学表記:TeoTns mCnsAns mCnsTnsTnsTns mCnsAnsTnsAnsAnsTnsGns mCnsTnsGnsGno mCeによる修飾オリゴヌクレオチド(配列番号22)であって、ここで
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tは、チミン核酸塩基であり、
eは、2’-MOE糖部分であり、
nは、2’-NMA糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。 - 以下の化学表記:mCnsAno mCnsTnoTnsTns mCnsAnsTnsAnsAnsTnsGns mCnsTnsGnsGns mCnによる修飾オリゴヌクレオチド(配列番号21)であって、ここで
Aは、アデニン核酸塩基であり、
mCは、5-メチルシトシン核酸塩基であり、
Gは、グアニン核酸塩基であり、
Tはチミン核酸塩基であり、
nは、2’-NMA糖部分であり、
sは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、
oは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記修飾オリゴヌクレオチドを含む、オリゴマー化合物。 - 前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、請求項38に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、請求項41に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、請求項44に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 前記ナトリウム塩または前記カリウム塩である、請求項47に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
- 請求項1~37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物または請求項38~49のいずれか一項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、及び薬学的に許容される担体または希釈剤、を含む、医薬組成物。
- 医薬的に許容される希釈剤を含む請求項50に記載の医薬組成物であって、前記医薬的に許容される希釈剤が人工CSF(aCSF)またはPBSである、前記医薬組成物。
- 前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及び人工CSF(aCSF)から本質的になる、請求項51に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が前記修飾オリゴヌクレオチド及びPBSから本質的になる、請求項52に記載の医薬組成物。
- 請求項38~49のいずれか一項に記載の修飾オリゴヌクレオチドのキラル濃縮集団であって、前記集団が、特定の立体化学配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、前記キラル濃縮集団。
- 前記集団が、(Sp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドに対し濃縮されている、請求項54に記載のキラル濃縮集団。
- 前記集団が、(Rp)配置を有する少なくとも1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項54に記載のキラル濃縮集団。
- 前記集団が、それぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に特定の独立して選択された立体化学配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項54に記載のキラル濃縮集団。
- 前記集団が、各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に(Sp)配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて、または各ホスホロチオエートヌクレオシド間結合に(Rp)配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項57に記載のキラル濃縮集団。
- 前記集団が、1つの特定のホスホロチオエートヌクレオシド間結合に(Rp)配置を有し、残りのそれぞれのホスホロチオエートヌクレオシド間結合に(Sp)配置を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項57に記載のキラル濃縮集団。
- 前記集団が、5’から3’の方向にSp、Sp、及びRp配置の少なくとも3個の連続したホスホロチオエートヌクレオシド間結合を有する修飾オリゴヌクレオチドについて濃縮されている、請求項57に記載のキラル濃縮集団。
- 前記修飾オリゴヌクレオチドのホスホロチオエートヌクレオシド間結合のすべてがステレオランダムである、請求項38~49のいずれか一項に記載の修飾オリゴヌクレオチドの集団。
- SMN1またはSMN2に関連する疾患を治療する方法であって、SMN1またはSMN2に関連する疾患を有するまたは発症するリスクのある対象に、請求項50~53のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含み、それによってSMN1またはSMN2に関連する疾患を治療する、前記方法。
- 前記SMN1またはSMN2と関連する疾患が、神経変性疾患である、請求項62に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が脊髄性筋萎縮症(SMA)である、請求項63に記載の方法。
- 前記SMAがI型SMA、II型SMA、III型SMA、またはIV型SMAのいずれかである、請求項64に記載の方法。
- SMAの少なくとも1つの症状が寛解される、請求項64または請求項65に記載の方法。
- 前記症状が、筋力の低下;背筋を伸ばして座ったり、立ったり及び/または歩いたりすることができない、またはその能力の低下;神経筋活動の低下;1つ以上の筋肉の電気的活性の低下;呼吸の低下;補助なしで食べたり、飲んだり及び/または呼吸したりすることができない、またはその能力の低下;体重の減少または体重増加の減少;及び/または生存率の低下のいずれかである、請求項66に記載の方法。
- 前記医薬組成物が中枢神経系にまたは全身的に投与される、請求項62~67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が中枢神経系にかつ全身的に投与される、請求項68に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、髄腔内、全身、皮下、または筋肉内のいずれかに投与される、請求項62~67のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞、組織または器官を請求項1~37のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、請求項38~49のいずれか一項に記載の修飾オリゴヌクレオチド、または実施形態50~53のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、エキソン7を含有するSMN2 RNAを増加させる方法。
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