JP7110485B2 - Pnpla3発現のモジュレーター - Google Patents
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- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/32—Special delivery means, e.g. tissue-specific
Description
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2018年9月13日に作成された、480kbサイズのBIOL0317WOSEQ_ST25.txtという名称のファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
別途示さない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
特定の実施形態は、PNPLA3(PNPLA3)発現を阻害するための方法、化合物及び組成物を提供する。
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、12~30個の結合ヌクレオシドの長さであり、且つ配列番号1089、1757、141、1982、330、1665、408、830及び899の任意の1つに列挙された配列を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、16~30個の結合ヌクレオシドの長さであり、且つ配列番号1089、1757、141、1982、330、1665、408、830及び899の任意の1つに列挙された配列を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシドの長さであり、且つ配列番号1089、1757、141、1982、330、1665、408、830及び899の任意の1つに列挙された配列からなる核酸塩基配列を有する。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、16~30個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシドからなる。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり;各シトシンは、5-メチルシトシンである。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり;各シトシンは、5-メチルシトシンであり;コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドの5’末端に位置し、且つ
本明細書に提供される特定の実施形態は、個体におけるPNPLA3に関連した疾患を処置するか、予防するか、又は寛解させるのに有用であり得る、標的PNPLA3を標的とする化合物の投与によってPNPLA3発現を阻害する方法に関する。特定の実施形態では、化合物は、PNPLA3特異的阻害剤であり得る。特定の実施形態では、化合物は、PNPLA3を標的とするアンチセンス化合物、オリゴマー化合物又はオリゴヌクレオチドであり得る。
結合2’デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、16~30個の結合ヌクレオシドの長さである。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物であり得る。特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含むか又はそれからなる。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有する。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含むか又はそれからなる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態において、化合物は、オリゴマー化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、標的核酸にハイブリダイズして、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらすことが可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1つ以上の標的核酸に選択的に影響する。そのような化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズして、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、且つ1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしないか、又は望ましくない有意なアンチセンス活性をもたらすような方法で1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズしない、核酸塩基配列を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含むか又はそれからなる。特定の実施形態では、標的核酸は、内因性RNA分子である。特定の実施形態では、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のそのような実施形態では、標的核酸は、イントロン、エクソン及び非翻訳領域を含むmRNA及びプレmRNAから選択される。特定の実施形態では、標的RNAは、mRNAである。特定の実施形態では、標的核酸は、プレmRNAである。特定のそのような実施形態では、標的領域は、完全にイントロン内に存在する。特定の実施形態では、標的領域は、イントロン/エクソンジャンクションに跨る。特定の実施形態では、標的領域は、イントロン内に少なくとも50%存在する。
一部の実施形態において、ハイブリダイゼーションは、本明細書に開示の化合物と、PNPLA3核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えば、ワトソン・クリック、フーグスティーン又は逆フーグスティーン型水素結合)を含む。
オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチド又はその1つ以上の領域の核酸塩基配列が別のオリゴヌクレオチド又は核酸又はその1つ以上の領域の核酸塩基配列に、この2つの核酸塩基配列を逆方向にアラインした場合にマッチする場合、別の核酸に相補的であると記載される。本明細書に記載の核酸塩基マッチ又は相補的核酸塩基は、別途規定されない限り、以下の対:アデニン(A)及びチミン(T)、アデニン(A)及びウラシル(U)、シトシン(C)及びグアニン(G)並びに5-メチルシトシン(mC)及びグアニン(G)に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び/又は核酸は、それぞれのヌクレオシドにおける核酸塩基相補性を有する必要はなく、1つ以上の核酸塩基ミスマッチを含み得る。オリゴヌクレオチドは、そのようなオリゴヌクレオチドがいかなる核酸塩基ミスマッチも有さずにそれぞれのヌクレオシドにおける核酸塩基マッチを有する場合、完全相補的又は100%相補的である。
本明細書に提供される化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号又は特定のION番号で表される化合物又はその一部に対して、規定されたパーセント同一性も有し得る。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。本明細書において使用される化合物は、同一の核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書に開示した配列と同一である。例えば、開示されたDNA配列においてチミジンの代わりにウラシルを含むRNAは、ウラシル及びチミジンが両方ともアデニンと対合するため、DNA配列と同一であると見なされるであろう。本明細書に記載される化合物のより短い及び長い型並びに本明細書に提供される化合物に対して非同一の塩基を有する化合物も想定される。非同一塩基は、互いに隣接するか又は化合物全体に分散され得る。化合物のパーセント同一性は、それが比較される配列と同一の塩基対を有する塩基の数に従って計算される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、結合ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含むか又はそれからなる。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド(RNA又はDNA)又は修飾オリゴヌクレオチドであり得る。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾RNA又はDNAに対して少なくとも1つの修飾(すなわち少なくとも1つの修飾ヌクレオシド(修飾糖部分及び/又は修飾核酸塩基を含む)及び/又は少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合)を含む。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分若しくは修飾核酸塩基又は修飾糖部分及び修飾核酸塩基の両方を含む。
特定の実施形態において、糖部分は、非二環式の修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式又は三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代替物である。そのような糖代替物は、他のタイプの修飾糖部分の置換に対応する1つ以上の置換を含み得る。
xは、0、1又は2であり;
nは、1、2、3又は4であり;
それぞれのRa及びRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5~C7脂環式基、置換C5~C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)又はスルホキシル(S(=O)-J1)であり;
それぞれのJ1及びJ2は、独立して、H、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1~C12アミノアルキル、置換C1~C12アミノアルキル又は保護基である。
Bxは、核酸塩基部分であり;
T3及びT4は、それぞれ独立して、修飾THPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部に結合するヌクレオシド間結合基であるか、又はT3及びT4の一方は、修飾THPヌクレオシドをオリゴヌクレオチドの残部を結合するヌクレオシド間結合基であり、T3及びT4の他方は、H、ヒドロキシル保護基、結合コンジュゲート基又は5’若しくは3’-末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6及びq7は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル又は置換C2~C6アルキニルであり;
R1及びR2のそれぞれは、水素、ハロゲン、置換又は非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2及びCNの中から独立して選択され、Xは、O、S又はNJ1であり、それぞれのJ1、J2及びJ3は、独立して、H又はC1~C6アルキルである)
を有する追加の修飾THP化合物を含むヌクレオシドが挙げられる。
核酸塩基(又は塩基)の修飾又は置換は、天然存在の又は合成非修飾核酸塩基と構造的に区別可能であるが、機能的には天然存在の又は合成非修飾核酸塩基と交換可能である。天然核酸塩基及び修飾核酸塩基は、両方とも水素結合に関与し得る。このような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性又は他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与し得る。
RNA及びDNAの天然存在ヌクレオシド間結合は、3’から5’へのホスホジエステル結合である。特定の実施形態において、1つ以上の修飾(すなわち非天然存在)ヌクレオシド間結合を有する本明細書に記載される化合物は、例えば、向上された細胞取り込み、標的核酸に対する向上された親和性及びヌクレアーゼ存在下での増大された安定性等の所望の特性に起因して、多くの場合に天然存在ヌクレオシド間結合を有する化合物に優先して選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば非修飾及び/若しくは修飾糖部分、核酸塩基並びに/又はヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの修飾、非修飾及び示差的修飾糖部分、核酸塩基並びに/又はヌクレオシド間結合がパターン又はモチーフを規定する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基及びヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。従って、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ及び/又はヌクレオシド間結合モチーフにより説明することができる(本明細書において使用される核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立した核酸塩基の修飾を説明する)。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、規定されたパターン又は糖モチーフでオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された1つ以上のタイプの修飾糖及び/又は非修飾糖部分を含む。特定の例において、このような糖モチーフとしては、限定されるものではないが、本明細書において考察される糖修飾のいずれかが挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、規定されたパターン又はモチーフでオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾及び/又は非修飾核酸塩基を含む。特定の実施形態において、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、各プリン又は各ピリミジンは、修飾されている。特定の実施形態において、各アデニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各グアニンは、修飾されている。特定の実施形態において、各チミンは、修飾されている。特定の実施形態において、各ウラシルは、修飾されている。特定の実施形態において、各シトシンは、修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基のいくつか又は全部は、5-メチルシトシンである。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、規定されたパターン又はモチーフでオリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾及び/又は非修飾ヌクレオシド間結合を含む。特定の実施形態において、本質的には、各ヌクレオシド間結合基は、ホスフェートヌクレオシド間結合(P=O)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート(P=S)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオエート及びホスフェートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ギャップ内のヌクレオシド間結合は、全て修飾されている。特定のこのような実施形態において、ウイング中のヌクレオシド間結合のいくつか又は全部は、非修飾ホスフェート結合である。特定の実施形態では、末端ヌクレオシド間結合は、修飾されている。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、ヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも1つのウイングにおける少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を含み、この少なくとも1つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合ではなく、残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。特定のそのような実施形態では、ホスホロチオエート結合の全ては、立体無作為性である。特定の実施形態では、ウイングにおけるホスホロチオエート結合の全ては、(Sp)ホスホロチオエートであり、ギャップは、少なくとも1つのSp、Sp、Rpモチーフを含む。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドに富んでいる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、上記の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾オリゴヌクレオチドに組み込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾、モチーフ及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態において、そのようなパラメーターは、それぞれ互いに独立している。従って、別途示されない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾又は非修飾であり得、糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同一であるか又は異なり得、糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同一であるか又は異なり得る。同様に、そのようなギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立した1つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。さらに、特定の例において、オリゴヌクレオチドは、全長又は範囲により及び2つ以上の領域(例えば、特定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さ又は長さ範囲により説明される。そのような場合、特定の範囲に含まれない全長を有するオリゴヌクレオチドをもたらす各範囲の数を選択することが可能であり得る。そのような場合、両方の要素を満たす必要がある。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、15~20個の結合ヌクレオシドからなり、3つの領域A、B及びCからなる糖モチーフを有し、領域Aは、特定の糖モチーフを有する2~6個の結合ヌクレオシドからなり、領域Bは、特定の糖モチーフを有する6~10個の結合ヌクレオシドからなり、領域Cは、特定の糖モチーフを有する2~6個の結合ヌクレオシドからなる。そのような実施形態は、A及びCがそれぞれ6個の結合ヌクレオシドからなり、Bが10個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含まない(ヌクレオシドのこれらの数字は、A、B及びCに関する必要条件の範囲で可能ではあるが)。これは、そのようなオリゴヌクレオチドの全長が22となり、修飾オリゴヌクレオチドの全長の上限(20)を超えるからである。本明細書では、オリゴヌクレオチドの説明が1つ以上のパラメーターに関して記載されない場合、それらのパラメーターは限定されない。従って、さらなる記載を有さずにギャップマー糖モチーフを有するとのみ記載される修飾オリゴヌクレオチドは、任意の長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ及び核酸塩基モチーフを有し得る。別途示されない限り、全ての修飾は、核酸塩基配列とは独立している。
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、オリゴヌクレオチド(修飾又は非修飾)及び任意選択的に1つ以上のコンジュゲート基及び/又は末端基を含むか又はそれらからなる。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分と、コンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーとからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれか又は両方の末端及び/又は任意の内部位置に付着し得る。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’位に付着している。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのいずれか又は両方の末端に付着しているコンジュゲート基は、末端基である。特定のこのような実施形態において、コンジュゲート基又は末端基は、オリゴヌクレオチドの3’及び/又は5’末端に付着している。特定のこのような実施形態において、コンジュゲート基(又は末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’末端に付着している。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’末端付近に付着している。特定の実施形態において、コンジュゲート基(又は末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’末端に付着している。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’末端付近に付着している。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、1つ以上のコンジュゲート基に共有結合している。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、薬力学、薬物動態、安定性、結合、吸収、組織分布、細胞分布、細胞取り込み、電荷及びクリアランスを含むが、これらに限定されない、付着したオリゴヌクレオチドの1つ以上の特性を改変する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、付着したオリゴヌクレオチドに対して新たな特性、例えばオリゴヌクレオチドの検出を可能にするフルオロフォア又はレポーター基を付与する。
コンジュゲート部分は、限定されるものではないが、介入物、レポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物(例えば、GalNAc)、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、葉酸、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア及び色素を含む。
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに付着される。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、単一化学結合である(すなわちコンジュゲート部分は、単結合によりコンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに付着される)。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、ヒドロカルビル鎖等の鎖構造又はエチレングリコール、ヌクレオシド若しくはアミノ酸単位等の反復単位のオリゴマーを含む。
特定の実施形態では、コンジュゲート基は、細胞標的化コンジュゲート部分を含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、一般式:
を有する。
本明細書に記載される化合物は、医薬組成物又は配合物の調製のための薬学的に許容可能な活性又は不活性物質と混合することができる。組成物及び医薬組成物を配合する方法は、多数の基準、例として、限定されるものではないが、投与経路、疾患の程度又は投与される用量に依存的である。
約2,384の、新たに設計された様々な長さ、化学的構造及びモチーフの化合物を、いくつかの細胞タイプにおいて、ヒトPNPLA3 mRNAに対するそれらの効果についてインビトロで試験した(実施例1)。インビトロで単回用量において効能について試験した2,384化合物のうち、400を超える選択化合物がA431細胞における用量依存性阻害について試験された(実施例2)。用量応答アッセイによって試験した400を超える化合物のうち、化合物は、BALB/cマウスモデルにおける高用量忍容性についてさらにスクリーニングされ、87のオリゴヌクレオチドがPNPLA3遺伝子導入マウスモデルにおけるインビボ有効性について選択された。
本出願に不随する配列リストは、必要に応じて「RNA」又は「DNA」のいずれかとして各配列を特定するが、実際には、これらの配列は、化学修飾の任意の組み合わせで修飾され得る。当業者は、修飾オリゴヌクレオチドを記述する「RNA」又は「DNA」のような指定が特定の場合に任意であることを容易に認識するであろう。例えば、2’-OH糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドは、修飾糖を有するDNA(DNAの天然の2’-Hについて2’-OH)又は修飾塩基を有するRNA(RNAの天然のウラシルついてチミン(メチル化ウラシル))として記述され得る。
PNPLA3核酸を標的化するアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、PNPLA3 mRNAに対するそれらの効果についてインビトロで試験した。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験で試験した。各実験の結果を下記に示す別個の表に提示する。
培養した密度20,000細胞/ウェルのA431細胞を4,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドによる自由取り込みによりトランスフェクトした。約24時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、PNPLA3 mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRにより測定した。ヒトプライマープローブセットRTS36070(配列番号11と本明細書で指定されるフォワード配列CCTTGGTATGTTCCTGCTTCA;配列番号12と本明細書で指定されるリバース配列GTTGTCACTCACTCCTCCATC;配列番号13と本明細書で指定されるプローブ配列TGGCCTTATCCCTCCTTCCTTCAGA)を使用してmRNAレベルを測定した。PNPLA3 mRNAレベルをRIBOGREEN(登録商標)により測定して、総RNA含有量に従って調整した。結果を未処理対照細胞に対するPNPLA3のパーセント阻害として提示する。
培養した密度5,000細胞/ウェルのA431細胞を1,000nMアンチセンスオリゴヌクレオチドによる自由取り込みによりトランスフェクトした。約24時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、PNPLA3 mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRにより測定した。ヒトプライマープローブセットRTS36070を使用してmRNAレベルを測定した。PNPLA3 mRNAレベルをRIBOGREEN(登録商標)により測定して、総RNA含有量に従って調整した。結果を未処理対照細胞に対するPNPLA3のパーセント阻害として提示する。
PNPLA3 mRNAの有意なインビトロ阻害を示す実施例1からのギャップマーを選択し、A431細胞において様々な用量で試験した。アンチセンスオリゴヌクレオチドを、同様の培養条件を有する一連の実験で試験した。各実験の結果を下記に示す別個の表に提示する。細胞を密度10,000細胞/ウェルで播種し、下記の表に詳細するように、異なる濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドによる自由取り込みによりトランスフェクトした。約16時間の処理期間後、RNAを細胞から単離し、PNPLA3 mRNAレベルを定量的リアルタイムPCRにより測定した。ヒトプライマープローブセットRTS36070を使用してmRNAレベルを測定した。PNPLA3 mRNAレベルをRIBOGREEN(登録商標)により測定して、総RNA含有量に従って調整した。結果を未処理対照細胞に対するPNPLA3のパーセント阻害として提示する。
BALB/cマウスは、安全性及び有効性試験のために頻繁に利用される多目的マウスモデルである。上述した研究から選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチドでマウスを処置し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
6~7週齢の雄マウスのグループに200mg/kgの修飾オリゴヌクレオチドを1回、皮下注射した。雄BALB/cマウスの1グループにPBSを注射した。マウスを単回投与から72~96時間後に安楽死させ、さらなる分析のために血漿を回収した。
University of California、Irvineにより生成された野生型C57BL/6からのPNPLA3遺伝子導入マウスモデルを使用した。マウスモデルは、University of Washingtonにより寛大に提供されたPNPLA3遺伝子フォスミド全体を含むゲノム構築物を含む。Ionisオリゴヌクレオチドの有効性をこのモデルにおいて評価した。
遺伝子導入マウスを12時間の明暗サイクルで維持し、通常のPurinaマウス固形飼料を自由摂取させた。動物を実験の開始前に研究施設内で少なくとも7日間順化させた。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を緩衝生理食塩水(PBS)中で調製し、0.2ミクロンフィルターで濾過することにより滅菌した。オリゴヌクレオチドを注射のために0.9%PBSに溶解した。
10日目に、PNPLA3のmRNA発現の測定のリアルタイムPCR分析のために、RNAを肝臓から抽出した。プライマープローブセットRTS36070及びRTS36075の両方を使用してPNPLA3 mRNAレベルを測定した。結果を、RIBOGREEN(登録商標)により正規化した、PBS対照に対するmRNAのパーセント変化として提示する。下記の表に提示するように、Ionisアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、PBS対照と比較してPNPLA3 mRNAの有意な減少をもたらした。「0」は、オリゴヌクレオチドがmRNA発現を阻害しなかったことを示す。
CD1(登録商標)マウス(Charles River、MA)は、安全性及び有効性試験のために頻繁に利用される多目的マウスモデルである。上記の研究から選択されたIonisアンチセンスオリゴヌクレオチドでマウスを処置し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
各4匹のCD1マウスのグループに15mg/kgのIonisオリゴヌクレオチドを毎週、6週間皮下注射し、4日目に1回の負荷用量(総8用量)を有した。雄CD1マウスの1グループにPBSを6週間皮下注射した。マウスを最終投与から48時間後に安楽死させ、さらなる分析のために臓器及び血漿を回収した。
肝臓及び腎機能に対するIonisオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析装置(Beckman Coulter AU480、Brea、CA)を使用して、トランスアミナーゼ(ALT及びAST)、アルブミン、総ビリルビン及びクレアチニンの血漿レベルを3週目に測定した。結果を下記の表に提示する。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想範囲外の、肝臓又は腎機能マーカーのいずれかのレベルの変化を生じさせたIonisオリゴヌクレオチドは、さらなる研究では除外された。
6週目に、選択マウスグループから得られた血液を血小板数の測定のためにIDEXX BioResearchに送った。結果を下記の表に提示する。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想範囲外の、血小板数の変化を生じさせたIonisオリゴヌクレオチドは、さらなる研究では除外された。
Sprague-Dawleyラットは、安全性及び有効性評価に使用される多目的モデルである。上記の実施例に記載した研究からのIonisアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてラットを処置し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
雄Sprague-Dawleyラットを12時間の明暗サイクルで維持し、Purinaの通常のラット固形飼料、diet5001を自由摂取させた。各4匹のSprague-Dawleyラットのグループに15mg/kgのIonisオリゴヌクレオチドを毎週、6週間皮下注射し、4日目に1回の負荷用量(総8用量)を有した。最終投与から48時間後、ラットを安楽死させ、さらなる分析のために臓器及び血漿を回収した。
肝機能に対するIonisオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析装置(Beckman Coulter AU480、Brea、CA)を使用して、トランスアミナーゼの血漿レベルを測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定し、結果をIU/Lで表して下記の表に提示する。ビリルビン、クレアチニン、アルブミン及びBUNの血漿レベルも同じ臨床化学分析装置を使用して測定し、その結果もmg/dLで表して下記の表に提示する。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想範囲外の、肝機能の任意のマーカーのレベルの変化を生じさせたIonisオリゴヌクレオチドは、さらなる研究では除外された。
腎機能に対するIonisオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、自動臨床化学分析装置(Beckman Coulter AU480、Brea、CA)を使用して、タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを測定した。クレアチニンに対する総タンパク質の比率を下記の表に提示する。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想範囲外の、比率のレベルの変化を生じさせたIonisオリゴヌクレオチドは、さらなる研究では除外された。
肝臓、心臓、脾臓及び腎臓重量を研究の終了時に測定し、下記の表に提示する。アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想範囲外の、臓器重量の任意の変化を生じさせたIonisオリゴヌクレオチドは、さらなる研究から除外した。
IonisオリゴヌクレオチドをhPNPLA3 Tgモデルにおける複数用量アッセイにおいて試験した。
遺伝子導入マウスを12時間の明暗サイクルで維持し、通常のPurinaマウス固形飼料を自由摂取させた。動物を実験の開始前に研究施設内で少なくとも7日間順化させた。アンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)を緩衝生理食塩水(PBS)中で調製し、0.2ミクロンフィルターで濾過することにより滅菌した。オリゴヌクレオチドを注射のために0.9%PBSに溶解した。
hPNPLA3 Tgマウスを各4匹のマウスのグループに分割した。グループは1、5、8、15及び23日目に投与される5mg/kg、1mg/kg又は0.25mg/kgの週用量でIonisオリゴヌクレオチドの皮下注射を受けた。4匹のマウスの1グループは、1、5、8、15及び23日目にPBSの皮下注射を受けた。生理食塩水を注射したグループは、オリゴヌクレオチド処置グループが比較される対照グループとして機能した。
26日目に、PNPLA3のmRNA発現の測定のリアルタイムPCR分析のために、RNAを肝臓から抽出した。プライマープローブセットRTS36070及びRTS36075の両方を使用してPNPLA3 mRNAレベルを測定した。結果を、RIBOGREEN(登録商標)により正規化した、PBS対照に対するmRNAのパーセント変化として提示する。下記の表に提示するように、Ionisアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、PBS対照と比較してPNPLA3 mRNAの有意な用量依存性減少をもたらした。
hPNPLA3 Tgマウスを各4匹のマウスのグループに分割した。グループは1、5、8、15及び23日目に投与される5mg/kg、2.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg又は0.25mg/kgの週用量でIonisオリゴヌクレオチドの皮下注射を受けた。4匹のマウスの1グループは、1、5、8、15及び23日目にPBSの皮下注射を受けた。生理食塩水を注射したグループは、オリゴヌクレオチド処置グループが比較される対照グループとして機能した。
26日目に、PNPLA3のmRNA発現の測定のリアルタイムPCR分析のために、RNAを肝臓から抽出した。プライマープローブセットRTS36070及びRTS36075の両方を使用してPNPLA3 mRNAレベルを測定した。結果を、RIBOGREEN(登録商標)により正規化した、PBS対照に対するmRNAのパーセント変化として提示する。下記の表に提示するように、Ionisアンチセンスオリゴヌクレオチドによる処置は、PBS対照と比較してPNPLA3 mRNAの有意な用量依存性減少をもたらした。
上記の実施例に記載した研究から選択されたIonisアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてカニクイザルを処置した。アンチセンスオリゴヌクレオチド忍容性を評価した。
研究前にサルを隔離して保ち、その間、動物を全体的な健康に関して毎日観察した。サルは、2~4歳であり、体重2~4kgであった。5匹の無作為に割り当てた雄カニクイザルの9グループのそれぞれは、背部の4つの異なる部位間にIonisオリゴヌクレオチド又はPBSを時計回りで皮下注射された。サルは、10mg/kgのIonisオリゴヌクレオチドを最初の2週間、週に2回(1、5、9及び14日目)投与された後、続いて週に1回、10週間、21、28、35、42、49、56、63、70、77及び84日目に投与された。5匹のカニクイザルの対照グループは、同様の方法でPBSを注射され、対照グループとして機能した。
動物の全体的な健康に対するIonisオリゴヌクレオチドの効果を評価するために体重及び臓器重量を測定した。体重及び臓器重量は、86日目に測定した。データを下記の表に提示する。結果は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置の体重及び臓器重量に対する効果が、アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想された範囲内であったことを示す。詳細には、ION 945616を用いた処置は、サルの体重及び臓器重量の観点から十分忍容された。
肝機能に対するIonisオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、86日目に全ての研究グループから血液サンプルを収集した。血液収集前にサルを一晩断食させた。血液を血清分離のために抗凝血薬のないチューブ内に収集した。チューブを室温で最小90分間保った後、3,000rpmで10分間遠心分離して血清を得た。様々な肝機能マーカーのレベルを、Toshiba 200FR NEO化学分析装置(Toshiba Co.、Japan)を使用して測定した。ALT及びASTの血漿レベルを測定した。結果をIU/Lで表して下記の表に提示する。ビリルビン、肝機能マーカーを同様に測定し、mg/dLで表して下記の表に提示する。結果は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチドに関して予想範囲外の、肝機能に対する効果を有さなかったことを示す。
腎機能に対するIonisオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、86日目に全ての研究グループから血液サンプルを収集した。血液収集前にサルを一晩断食させた。血液を血清分離のために抗凝血薬のないチューブ内に収集した。チューブを室温で最小90分間保った後、室温で3,000rpmで10分間遠心分離して血清を得た。BUN及びクレアチニンのレベルを、Toshiba 200FR NEO化学分析装置(Toshiba Co.、Japan)を使用して測定した。結果をmg/dLで表して下記の表に提示する。
カニクイザルにおける血液学的パラメーターに対するIonisオリゴヌクレオチドの任意の効果を評価するために、約0.5mLの血液の血液サンプルを、入手可能な研究動物のそれぞれから86日目に収集した。K2-EDTAを含むチューブ内にサンプルを収集した。ADVIA2120i血液分析装置(Siemens、USA)を使用して、サンプルを赤血球(RBC)数、白血球(WBC)数、個々の白血球数、例えば単球、好中球、リンパ球の数及び血小板数、ヘモグロビン含有量及びヘマトクリットに関して分析した。
カニクイザルにおけるIonisオリゴヌクレオチドの任意の炎症効果を評価するために、血液サンプルを分析のために採取した。血液収集前にサルを一晩断食させた。約1.5mLの血液を各動物から収集し、血清分離のために抗凝血薬のないチューブに入れた。チューブを室温で最小90分間保った後、室温で3,000rpmで10分間遠心分離して血清を得た。肝臓内で合成され、炎症のマーカーとして機能するC反応性タンパク質(CRP)及び補体C3を、Toshiba 200FR NEO化学分析装置(Toshiba Co.、Japan)を使用して測定した。
上述した研究からの選択されたアンチセンスオリゴヌクレオチドの粘度を、40センチポアズ(cP)を超える粘度を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドをスクリーニングアウトする目的で測定した。40cPを超える粘度を有するオリゴヌクレオチドは、最適粘度に満たないであろう。
ION 916333の標的部位が重なる、PNPLA3核酸を標的化する追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、これは、ION 975616の非コンジュゲート化バージョンであり、異なる化学修飾及びモチーフを有する。
Claims (9)
- 修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシドの長さであり、且つ配列番号1089の配列からなり、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり;各シトシンは、5-メチルシトシンであり;および前記コンジュゲート基は、前記修飾オリゴヌクレオチドの5’末端に位置し、且つ
- 修飾オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシドの長さであり、且つ配列番号1089の配列からなり、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり;各シトシンは、5-メチルシトシンである、化合物。 - 修飾オリゴヌクレオチドであって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシドの長さであり、且つ配列番号1089の配列からなり、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり;各シトシンは、5-メチルシトシンである、修飾オリゴヌクレオチド。 - 薬学的に許容され得る塩は、ナトリウム塩である、請求項1または3に記載の化合物。
- 薬学的に許容され得る塩は、カリウム塩である、請求項1または3に記載の化合物。
- 請求項1、3および4のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
- 請求項2または5に記載の修飾オリゴヌクレオチドと、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
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