JP7394137B2 - Hsd17b13発現のモジュレータ - Google Patents
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- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
本出願は、電子形式の配列表と共に出願されている。配列表は、2019年12月13日に作成した640kbのサイズのBIOL0350WOSEQ_ST25.txtという名称のファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
別途示さない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
特定の実施形態は、HSD17B13発現を阻害するための方法、化合物、及び組成物を提供する。
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、12~30個の結合ヌクレオシドからなり、且つ配列番号8~2896のいずれか1つに列挙される配列を含む核酸塩基配列を有する。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号8~2896のいずれか1つに列挙される核酸塩基配列を含む核酸塩基配列を有する、16~30個の結合ヌクレオシド長である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、配列番号8~2896のいずれか1つに列挙される配列からなる核酸塩基配列を有する、16個の結合ヌクレオシド長である。
結合2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16~30個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシドからなる。
10個の結合2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16~30個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシドからなる。
9個の結合2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;3’ウイングセグメントのヌクレオシドの糖残基は、5’-cEt-cEt-cEt-MOE-3’であり;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16~30個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシドからなる。
10個の結合ヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、ギャップセグメントは、5’~1つのデオキシ(5’-one deoxy)、1つの2’-O-メチルヌクレオシド、及び8つのデオキシヌクレオシド~3’(eight deoxynucleosides-3’)からなり、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16~30個の結合ヌクレオシドからなる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシドからなる。
オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの全長にわたって、配列番号2と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、又は100%相補的である。
結合2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメント及び3’ウイングセグメントに直接隣接して、且つそれらの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む、
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み、少なくとも1つのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
9個の結合2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み;3’ウイングセグメントのヌクレオシドの糖部分は、5’-cEt-cEt-cEt-MOE-3’であり;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
9個の結合2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み;3’ウイングセグメントのヌクレオシドの各糖部分は、cEt及び2’-MOE糖部分から選択され;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
10個の結合ヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、ギャップセグメントは、5’~1つのデオキシ、1つの2’-O-メチルヌクレオシド、及び8つのデオキシヌクレオシド~3’からなり、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
10個の結合ヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、ギャップセグメントのヌクレオシドは、デオキシヌクレオシド、cEtヌクレオシド、及び2’-MOEヌクレオシドから選択され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEtヌクレオシドを含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、5’ウイングセグメント及び3’ウイングセグメントは、cEt糖を含み、各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
9個の結合2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、5’ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;3’ウイングセグメントのヌクレオシドの糖残基は、5’-cEt-cEt-cEt-MOE-3’であり;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
10個の結合ヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
4個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を含み、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、ギャップセグメントは、5’~1つのデオキシ、1つの2’-O-メチルヌクレオシド、及び8つのデオキシヌクレオシド~3’からなり、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、cEt糖を含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである。
本明細書中で提供される特定の実施形態は、HSD17B13発現を阻害する方法に関し、これは、HSD17B13と関連する疾患を、個体において、HSD17B13を標的とする化合物の投与によって処置し、予防し、又は寛解させるのに有用であり得る。特定の実施形態において、化合物は、HSD17B13特異的阻害剤であり得る。特定の実施形態において、化合物は、HSD17B13を標的とするアンチセンス化合物、オリゴマー化合物、又はオリゴヌクレオチドであり得る。
結合2’-デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメント;及び
結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメント
を有し、
ギャップセグメントは、5’ウイングセグメントと3’ウイングセグメントとの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドは、修飾糖を含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16~30個の結合ヌクレオシド長である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、16個の結合ヌクレオシド長である。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アンチセンス化合物であり得る。特定の実施形態において、アンチセンス化合物は、オリゴマー化合物を含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、オリゴマー化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、標的核酸の核酸塩基配列に相補的な核酸塩基配列を有する。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アンチセンス化合物である。特定の実施形態において、化合物は、オリゴマー化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、標的核酸にハイブリダイズして、少なくとも1つのアンチセンス活性をもたらすことができる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、1つ以上の標的核酸に選択的に影響する。そのような化合物は、1つ以上の標的核酸にハイブリダイズして、1つ以上の所望のアンチセンス活性をもたらし、1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズもしないし、1つ以上の非標的核酸にハイブリダイズして、顕著に不所望なアンチセンス活性をもたらしもしない核酸塩基配列を含む。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、標的核酸に相補的な領域を含むオリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。特定の実施形態において、標的核酸は、内因性RNA分子である。特定の実施形態において、標的核酸は、タンパク質をコードする。特定のそのような実施形態において、標的核酸は、イントロン、エクソン、及び非翻訳領域を含むmRNA及びプレmRNAから選択される。特定の実施形態において、標的RNAは、mRNAである。特定の実施形態において、標的核酸は、プレmRNAである。特定のそのような実施形態において、標的領域は、完全にイントロン内に存在する。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン/エクソンジャンクションに跨る。特定の実施形態において、標的領域は、イントロン内に少なくとも50%存在する。
一部の実施形態において、ハイブリダイゼーションが、本明細書中で開示される化合物と、HSD17B13核酸との間で生じる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序は、核酸分子の相補的核酸塩基間の水素結合(例えば、ワトソン・クリック、フーグスティーン、又は逆フーグスティーン型水素結合)を含む。
オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチド又はその1つ以上の領域の核酸塩基配列が、別のオリゴヌクレオチド若しくは核酸又はその1つ以上の領域の核酸塩基配列に、これらの2つの核酸塩基配列が相対する方向にアラインされた場合にマッチする場合、別の核酸に相補的であると言われる。本明細書中に記載される核酸塩基マッチ又は相補的核酸塩基は、特に明記しない限り、以下の対:アデニン(A)とチミン(T)、アデニン(A)とウラシル(U)、シトシン(C)とグアニン(G)、及び5-メチルシトシン(mC)とグアニン(G)に限定される。相補的オリゴヌクレオチド及び/又は核酸は、各ヌクレオシドにて核酸塩基相補性を有する必要はなく、1つ以上の核酸塩基ミスマッチを含んでもよい。オリゴヌクレオチドは、当該オリゴヌクレオチドが、各ヌクレオシドにて、核酸塩基マッチを、いかなる核酸塩基ミスマッチもなく有する場合、完全に相補的又は100%相補的である。
本明細書中で提供される化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、若しくは指定されるION番号によって表される化合物、又はそれらの一部に対する同一性パーセントが定義され得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アンチセンス化合物又はオリゴマー化合物である。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドである。本明細書中で用いられる化合物は、同じ核酸塩基対形成能力を有するならば、本明細書中で開示される配列と同一である。例えば、開示されるDNA配列においてチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、ウラシル及びチミジンが双方ともアデニンと対形成するため、DNA配列と同一であるとみなされることとなる。本明細書中に記載される化合物の短縮バージョン及び延長バージョン、並びに本明細書中で提供される化合物に対して非同一の塩基を有する化合物も企図される。非同一塩基は、互いに隣接していてもよいし、化合物の全体にわたって分散されていてもよい。化合物の同一性パーセントは、比較されることとなる配列に対する塩基対形成が同一である塩基の数に従って算出される。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、結合ヌクレオシドからなるオリゴヌクレオチドを含む、又はそれからなる。オリゴヌクレオチドは、非修飾オリゴヌクレオチド(RNA又はDNA)であっても、修飾オリゴヌクレオチドであってもよい。修飾オリゴヌクレオチドは、非修飾RNA又はDNAに対して少なくとも1つの修飾を含む(すなわち、少なくとも1つの修飾ヌクレオシド(修飾糖部分及び/又は修飾核酸塩基を含む)及び/又は少なくとも1つの修飾ヌクレオシド間結合を含む)。
修飾ヌクレオシドは、修飾糖部分若しくは修飾核酸塩基、又は修飾糖部分及び修飾核酸塩基の双方を含む。
特定の実施形態において、糖部分は、非二環式修飾糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、二環式糖部分又は三環式糖部分である。特定の実施形態において、修飾糖部分は、糖代用物である。そのような糖代用物は、修飾糖部分の他のタイプの置換に相当する1つ以上の置換を含んでもよい。
式中:
xは、0、1、又は2であり;
nは、1、2、3、又は4であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、複素環基、置換複素環基、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5~C7脂環式基、置換C5~C7脂環式基、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2-J1)、又はスルホキシル(S(=O)-J1)であり;J1及びJ2は、それぞれ独立して、H、C1~C12アルキル、置換C1~C12アルキル、C2~C12アルケニル、置換C2~C12アルケニル、C2~C12アルキニル、置換C2~C12アルキニル、C5~C20アリール、置換C5~C20アリール、アシル(C(=O)-H)、置換アシル、複素環基、置換複素環基、C1~C12アミノアルキル、置換C1~C12アミノアルキル、又は保護基である)。
Bxは、核酸塩基部分であり;
T3及びT4は、それぞれ独立して、修飾THPヌクレオシドを、オリゴヌクレオチドの残部に結合させるヌクレオシド間結合基であり、或いはT3及びT4の一方が、修飾THPヌクレオシドを、オリゴヌクレオチドの残部に結合させるヌクレオシド間結合基であり、且つT3及びT4の他方が、H、ヒドロキシル保護基、結合コンジュゲート基、又は5’若しくは3’-末端基であり;q1、q2、q3、q4、q5、q6、及びq7は、それぞれ独立して、H、C1~C6アルキル、置換C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、置換C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、又は置換C2~C6アルキニルであり;そしてR1及びR2は、それぞれ独立して、以下から選択される:水素、ハロゲン、置換又は非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、及びCN(式中、Xは、O、S、又はNJ1であり、J1、J2、及びJ3は、それぞれ独立して、H又はC1~C6アルキルである)。
核酸塩基(又は塩基)の修飾又は置換は、天然に存在する核酸塩基又は合成非修飾核酸塩基と構造的に識別可能であるが、天然に存在する核酸塩基又は合成非修飾核酸塩基と機能的に交換可能である。天然核酸塩基及び修飾核酸塩基は双方とも、水素結合に関与することができる。そのような核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性、又は他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与し得る。
RNA及びDNAの天然に存在するヌクレオシド間結合は、3’-5’ホスホジエステル結合である。特定の実施形態において、1つ以上の修飾された、すなわち天然に存在しないヌクレオシド間結合を有する、本明細書中に記載される化合物は、多くの場合、天然に存在するヌクレオシド間結合を有する化合物よりも選択される。これは、所望の特性、例えば、細胞取込みの増強、標的核酸に対する親和性の増強、及びヌクレアーゼの存在下での安定性の増大のためである。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。オリゴヌクレオチドは、モチーフ、例えば、非修飾の、そして/又は修飾された糖部分、核酸塩基、及び/又はヌクレオシド間結合のパターンを有し得る。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、修飾核酸塩基を含む1つ以上の修飾ヌクレオシドを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、1つ以上の修飾ヌクレオシド間結合を含む。そのような実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの修飾された、非修飾の、そして示差的に修飾されている糖部分、核酸塩基、及び/又はヌクレオシド間結合は、パターン又はモチーフを規定する。特定の実施形態において、糖部分、核酸塩基、及びヌクレオシド間結合のパターンは、それぞれ互いに独立している。ゆえに、修飾オリゴヌクレオチドは、その糖モチーフ、核酸塩基モチーフ、及び/又はヌクレオシド間結合モチーフによって説明することができる(本明細書中で用いられる核酸塩基モチーフは、核酸塩基の配列とは独立した核酸塩基の修飾を説明する)。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された1つ以上のタイプの修飾糖及び/又は非修飾糖部分を、規定されたパターン又は糖モチーフで含む。特定の例において、そのような糖モチーフとして、限定されるものではないが、本明細書中で考察される糖修飾のいずれかが挙げられる。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾核酸塩基及び/又は非修飾核酸塩基を、規定されたパターン又はモチーフで含む。特定の実施形態において、各核酸塩基は、修飾されている。特定の実施形態において、核酸塩基はいずれも修飾されていない。特定の実施形態において、各プリン又は各ピリミジンが修飾されている。特定の実施形態において、各アデニンが修飾されている。特定の実施形態において、各グアニンが修飾されている。特定の実施形態において、各チミンが修飾されている。特定の実施形態において、各ウラシルが修飾されている。特定の実施形態において、各シトシンが修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチド中のシトシン核酸塩基の一部又は全てが、5-メチルシトシンである。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド又はその領域に沿って配置された修飾ヌクレオシド間結合及び/又は非修飾ヌクレオシド間結合を、規定されたパターン又はモチーフで含む。特定の実施形態において、本質的には、各ヌクレオシド間結合基は、ホスファートヌクレオシド間結合(P=O)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオアート(P=S)である。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合基は、ホスホロチオアート及びホスファートヌクレオシド間結合から独立して選択される。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフは、ギャップマーであり、そしてギャップ内のヌクレオシド間結合は、全て修飾されている。特定のそのような実施形態において、ウイング内のヌクレオシド間結合の一部又は全てが、非修飾ホスファート結合である。特定の実施形態において、末端ヌクレオシド間結合が修飾されている。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの糖モチーフはギャップマーであり、そしてヌクレオシド間結合モチーフは、少なくとも1つのホスホジエステルヌクレオシド間結合を少なくとも1つのウイング内に含み、少なくとも1つのホスホジエステル結合は、末端ヌクレオシド間結合でなく、そして残りのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合である。特定のそのような実施形態において、ホスホロチオアート結合は全て、立体不規則的である。特定の実施形態において、ウイング内のホスホロチオアート結合は全て、(Sp)ホスホロチオアートであり、そしてギャップは、少なくとも1つのSp、Sp、Rpモチーフを含む。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドの集団は、そのようなヌクレオシド間結合モチーフを含む修飾オリゴヌクレオチドが富化されている。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、修飾オリゴヌクレオチドを含む。特定の実施形態において、先の修飾(糖、核酸塩基、ヌクレオシド間結合)は、修飾オリゴヌクレオチド中に組み込まれる。特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドは、その修飾、モチーフ、及び全長によって特徴付けられる。特定の実施形態において、そのようなパラメータは、互いに独立している。ゆえに、別途示されない限り、ギャップマー糖モチーフを有するオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、修飾されていても非修飾であってもよく、そして糖修飾のギャップマー修飾パターンに従っても従わなくてもよい。例えば、糖ギャップマーのウイング領域内のヌクレオシド間結合は、互いに同じであっても異なっていてもよく、そして糖モチーフのギャップ領域のヌクレオシド間結合と同じであっても異なっていてもよい。同様に、そのようなギャップマーオリゴヌクレオチドは、糖修飾のギャップマーパターンから独立した1つ以上の修飾核酸塩基を含み得る。さらに、特定の例において、オリゴヌクレオチドが、全長又は範囲によって、且つ2つ以上の領域(例えば、特定の糖修飾を有するヌクレオシドの領域)の長さ又は長さ範囲によって、記載される。そのような状況において、特定された範囲から全長が外れるオリゴヌクレオチドをもたらす範囲毎に数を選択することが可能であり得る。そのような状況において、双方の要素が満たされなければならない。例えば、特定の実施形態において、修飾オリゴヌクレオチドが、15~20個の結合ヌクレオシドからなり、且つ3つの領域A、B、Cからなる糖モチーフを有し、領域Aは、特定の糖モチーフを有する2~6個の結合ヌクレオシドからなり、領域Bは、特定の糖モチーフを有する6~10個の結合ヌクレオシドからなり、そして領域Cは、特定の糖モチーフを有する2~6個の結合ヌクレオシドからなる。そのような実施形態は、A及びCがそれぞれ6個の結合ヌクレオシドからなり、且つBが10個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを(たとえヌクレオシドのそれらの数が、A、B、及びCについての要件内に許容されているとしても)含まない。なぜなら、そのようなオリゴヌクレオチドの全長は22であり、これは修飾オリゴヌクレオチドの全長の上限(20)を超過するためである。本明細書において、オリゴヌクレオチドの記載が1つ以上のパラメータに関して無記載であれば、そのようなパラメータは、限定されない。ゆえに、ギャップマー糖モチーフを有するとしか記載されておらず、更なる記載がない修飾オリゴヌクレオチドは、あらゆる長さ、ヌクレオシド間結合モチーフ、及び核酸塩基モチーフを有し得る。別途示されない限り、修飾は全て、核酸塩基配列と独立している。
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オリゴヌクレオチド(修飾又は非修飾)、並びに場合によっては1つ以上のコンジュゲート基及び/又は末端基を含む、又はそれらからなる。コンジュゲート基は、1つ以上のコンジュゲート部分、及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合するコンジュゲートリンカーからなる。コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドのいずれか若しくは双方の末端、及び/又は任意の内部位置に付着されていてよい。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシドの2’位に付着されている。特定の実施形態において、オリゴヌクレオチドのいずれか又は双方の末端に付着されているコンジュゲート基は、末端基である。特定のそのような実施形態において、コンジュゲート基又は末端基は、オリゴヌクレオチドの3’末端及び/又は5’末端に付着されている。特定のそのような実施形態において、コンジュゲート基(又は末端基)は、オリゴヌクレオチドの3’末端に付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの3’末端付近に付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基(又は末端基)は、オリゴヌクレオチドの5’末端に付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、オリゴヌクレオチドの5’末端付近に付着されている。
コンジュゲート部分として、以下に限定されないが、挿入剤、リポーター分子、ポリアミン、ポリアミド、ペプチド、炭水化物(例えばGalNAc)、ビタミン部分、ポリエチレングリコール、チオエーテル、ポリエーテル、コレステロール、チオコレステロール、コール酸部分、フォラート、脂質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、フェナントリジン、アントラキノン、アダマンタン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、フルオロフォア、及び色素が挙げられる。
コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに付着される。特定の化合物において、コンジュゲートリンカーは、単一化学結合である(すなわち、コンジュゲート部分は、単結合によりオリゴヌクレオチドに直接付着されている)。特定の化合物において、コンジュゲート部分は、コンジュゲートリンカーを形成するサブユニットである1つ以上のコンジュゲートリンカー部分を含むより複雑なコンジュゲートリンカーを介して、オリゴヌクレオチドに付着されている。特定の実施形態において、コンジュゲートリンカーは、鎖構造、例えばヒドロカルビル鎖、又は繰返し単位、例えばエチレングリコール、ヌクレオシド、若しくはアミノ酸単位のオリゴマーを含む。
特定の実施形態において、コンジュゲート基は、細胞標的化コンジュゲート部分を含む。特定の実施形態において、コンジュゲート基は、一般式:
(式中、nは、1~約3であり、nが1である場合、mは0であり、nが2以上である場合、mは1であり、jは、1又は0であり、kは、1又は0である)。
本明細書中に記載される化合物は、医薬組成物又は製剤の調製のための薬学的に許容され得る活性物質又は不活性物質と混合することができる。医薬組成物の製剤化のための組成及び方法は、投与経路、疾患の程度、又は投与されることとなる用量が挙げられるが、これらに限定されないいくつかの基準によって決まる。
本出願に不随する配列表は、必要に応じて、「RNA」又は「DNA」のいずれかとして各配列を特定するが、実際には、これらの配列は、化学修飾のあらゆる組合せにより修飾されていてもよい。当業者であれば、修飾オリゴヌクレオチドを記述する「RNA」又は「DNA」のような指定が、場合によっては、恣意的であることを容易に認識するであろう。例えば、2’-OH糖部分及びチミン塩基を含むヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチドを、修飾糖(DNAの天然2’-Hについて、2’-OH)を有するDNA、又は修飾塩基(RNAの天然ウラシルについて、チミン(メチル化ウラシル))を有するRNAと記載することができる。
HSD17B13核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを合成して、HSD17B13 RNAレベルに及ぼす効果について、インビトロで試験した。修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を用いる一連の実験において試験した。別個の各実験の結果を、以下の表に示す。
HSD17B13 RNAの顕著なインビトロ阻害を示す、先の研究において記載した特定の修飾オリゴヌクレオチドを選択して、HepaRG細胞において種々の用量にて試験した。
HSD17B13核酸と相補的な追加の修飾オリゴヌクレオチドを合成して、HSD17B13 RNAレベルに及ぼす効果について、インビトロで試験した。修飾オリゴヌクレオチドを、同じ培養条件を用いる一連の実験において試験した。実験毎の結果を、以下に示す別個の表に示す。
HSD17B13核酸と相補的な修飾オリゴヌクレオチドを合成して、HSD17B13 RNAレベルに及ぼす効果について、インビトロで試験した。各修飾オリゴヌクレオチドの化学を明記しており;下付きの「d」は、2’-β-D-デオキシリボシル糖部分を表し、下付きの「e」は、2’-MOE糖部分を表し、下付きの「y」は、2’-O-メチル糖部分を表し、下付きの「k」は、cEt修飾糖部分を表し、下付きの「s」は、ホスホロチオアートヌクレオシド間結合を表し、そしてシトシン残基の前の上付きの「m」は、5-メチルシトシンを表す。「開始部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も5’側のヌクレオシドを示す。「停止部位」は、修飾オリゴヌクレオチドが相補的である標的配列の最も3’側のヌクレオシドを示す。以下の表に示すように、修飾オリゴヌクレオチドは、ヒトHSD17B13 mRNA(本明細書中で配列番号1に指定)(GENBANK登録番号NM_178135.4)に、若しくはヒトHSD17B13ゲノム配列(本明細書中で配列番号2に指定)(ヌクレオチド87301001~87326000からトランケートした、GENBANK登録番号NC_000004.12の相補体)に、又は双方に相補的である。「N/A」は、修飾オリゴヌクレオチドが、特定の標的配列と、100%の相補性で相補的でないことを示す。
HSD17B13 RNAの顕著なインビトロ阻害を示す、先の研究において記載した特定の修飾オリゴヌクレオチドを選択して、HepaRG細胞において種々の用量にて試験した。
先で記載した特定の修飾オリゴヌクレオチドをさらに、5’-末端でのコンジュゲートによって、LICA-1部分により修飾した。結果として生じた化合物及びその非コンジュゲート対応物を、以下の表中に記載する。化合物は、先に記載した「親化合物」と、配列及びオリゴヌクレオチド化学が同一である。
先で記載したコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを、トランスジェニックマウスから抽出したプライマリマウス肝細胞において、種々の用量でのHSD17B13 RNAの阻害について試験した。
CD-1マウスは、安全性及び有効性の試験に頻繁に利用される多目的マウスモデルである。本研究において、CD-1マウスを、先で記載した研究から選択したコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドで処置して、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
6~8週齢の雄CD-1マウスの群に、(合計7回の処置について)6週の間に週1回、25mg/kgのコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを皮下注射した。雄CD-1マウスの1群に、PBSを注射した。マウスを、最終投与の48時間後に安楽死させた。
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼすコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素(BUN)、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、及びクレアチニン(CREA)の血漿レベルを、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400c、Melville、NY)を用いて測定した。結果を、以下の表に示す。
CD-1マウスの体重を、1日目及び44日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、腎臓、及び脾臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。
6週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット(HCT)の測定及び血小板(PLT)の計数のためにIDEXX BioResearchに送った。結果を、以下の表に示す。
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼす修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素(BUN)、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、及びクレアチニン(CREA)の血漿レベルを、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400c、Melville、NY)を用いて測定した。結果を、以下の表に示す。
CD-1マウスの体重を、1日目及び42日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、腎臓、及び脾臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。
6週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット(HCT)の測定、血小板(PLT)の計数、好中球(NEU)の計数、網状赤血球(RET)の計数、及びリンパ球(LYM)の計数のために、IDEXX BioResearchに送った。結果を、以下の表に示す。
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼす修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、血中尿素窒素(BUN)、アルブミン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、総ビリルビン(TBIL)、及びクレアチニン(CREA)の血漿レベルを、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400c、Melville、NY)を用いて測定した。結果を、以下の表に示す。
CD-1マウスの体重を、1日目及び39日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、腎臓、及び脾臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。
6週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット(HCT)の測定、血小板(PLT)の計数、好中球(NEU)の計数、網状赤血球(RET)の計数、及びリンパ球(LYM)の計数のために、IDEXX BioResearchに送った。結果を、以下の表に示す。
Sprague-Dawleyラットは、安全性及び有効性の評価に使用される多目的モデルである。本研究において、ラットを、先の実施例に記載した研究由来のIonisコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドで処置して、種々の血漿化学マーカーのレベルの変化について評価した。
雄Sprague-Dawleyラットを12時間の明暗サイクルで維持して、Purinaの通常のラット飼料を不断給餌した。それぞれ4頭のSprague-Dawleyラットの群に、6週の間に25mg/kgのコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドを毎週(合計7用量)皮下注射した。最後の投与の72時間後にラットを安楽死させて、更なる分析のために器官、尿、及び血漿を収集した。
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼすコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、トランスアミナーゼの血漿レベルを、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400c、Melville、NY)を用いて測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定した。結果を以下の表に、IU/Lで表現して示す。また、クレアチニン(CREA)、アルブミン、及び血中尿素窒素(BUN)の血漿レベルを、同臨床化学分析装置を用いて測定した。また、結果を、以下の表に示す。
6週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット(HCT)の測定及び血小板(PLT)の計数のためにIDEXX BioResearchに送った。結果を、以下の表に示す。
腎機能に及ぼすコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400c、Melville、NY)を使用して測定した。総タンパク質の、クレアチニンに対する比率(P/C比)を、以下の表に示す。
Sprague-Dawleyラットの体重を、1日目及び40日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼすコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、トランスアミナーゼの血漿レベルを、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400c、Melville、NY)を用いて測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定した。結果を以下の表に、IU/Lで表現して示す。また、クレアチニン(CREA)、アルブミン、及び血中尿素窒素(BUN)の血漿レベルを、同臨床化学分析装置を用いて測定した。また、結果を、以下の表に示す。
6週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット(HCT)の測定、並びに血小板(PLT)の計数、好中球(NEU)の計数、網状赤血球(RET)の計数、及びリンパ球(LYM)の計数のために、IDEXX BioResearchに送った。結果を、以下の表に示す。
腎機能に及ぼすIonisオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400c、Melville、NY)を使用して測定した。総タンパク質の、クレアチニンに対する比率(P/C比)を、以下の表に示す。
Sprague-Dawleyラットの体重を、1日目及び44日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。
血漿化学マーカー
肝機能に及ぼすコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの効果を評価するために、トランスアミナーゼの血漿レベルを、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400c、Melville、NY)を用いて測定した。ALT(アラニントランスアミナーゼ)及びAST(アスパラギン酸トランスアミナーゼ)の血漿レベルを測定した。結果を以下の表に、IU/Lで表現して示す。また、クレアチニン(CREA)、アルブミン、総ビリルビン(TBIL)、及び血中尿素窒素(BUN)の血漿レベルを、同臨床化学分析装置を用いて測定した。また、結果を、以下の表に示す。
6週目にマウス群から得た血液を、ヘマトクリット(HCT)の測定、並びに血小板(PLT)の計数、好中球(NEU)の計数、網状赤血球(RET)の計数、及びリンパ球(LYM)の計数のために、IDEXX BioResearchに送った。結果を、以下の表に示す。
腎機能に及ぼすIonisオリゴヌクレオチドの効果を評価するために、総タンパク質及びクレアチニンの尿中レベルを、自動臨床化学分析装置(Hitachi Olympus AU400c、Melville、NY)を使用して測定した。総タンパク質の、クレアチニンに対する比率(P/C比)を、以下の表に示す。
Sprague-Dawleyラットの体重を、1日目及び42日目に測定した。群毎の平均体重を以下の表に示す。肝臓、心臓、脾臓、及び腎臓の重量を、研究の終了時に測定した。以下の表に示す。
先に記載した研究から選んだコンジュゲート修飾オリゴヌクレオチドの粘性を測定した。
Claims (13)
- 核酸塩基配列を有する16個の結合ヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチド(配列番号1448)を含むオリゴマー化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは、
10個の結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと;
3個の結合ヌクレオシドからなる5’ウイングセグメントと;
3個の結合ヌクレオシドからなる3’ウイングセグメントと
を含み、
前記ギャップセグメントは、前記5’ウイングセグメントと前記3’ウイングセグメントとの間に位置し、前記5’ウイングセグメント及び前記3’ウイングセグメントは、cEt糖を含み;各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオアート結合であり、各シトシンは、5-メチルシトシンである、オリゴマー化合物。 - ナトリウム塩又はカリウム塩である、請求項1に記載のオリゴマー化合物。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、及び薬学的に許容され得る希釈剤を含む医薬組成物。
- 前記薬学的に許容され得る希釈剤は水である、請求項5に記載の医薬組成物。
- HSD17B13と関連する疾患を処置するための医薬組成物であって、請求項1~4のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、及び薬学的に許容され得る希釈剤を含む、医薬組成物。
- 前記疾患は、肝疾患、NAFLD、NASH、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、HCV肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 細胞におけるHSD17B13の発現を阻害するための、請求項1~4のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、及び薬学的に許容され得る希釈剤を含む医薬組成物であって、前記阻害が前記細胞を前記オリゴマー化合物と接触させることによって達成される、医薬組成物。
- 前記細胞は、個体の肝臓内のものである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記個体は、肝疾患、NAFLD、NASH、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、HCV肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎を患っている、又は患うリスクがある、請求項10に記載の医薬組成物。
- 肝障害、脂肪症、肝線維症、肝炎、肝臓の瘢痕若しくは肝硬変、肝不全、肝腫大、トランスアミナーゼ上昇、又は肝脂肪蓄積を個体において寛解させるための医薬組成物であって、請求項1~4のいずれか一項に記載のオリゴマー化合物、及び薬学的に許容され得る希釈剤を含む医薬組成物。
- 前記個体は、肝疾患、NAFLD、NASH、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)、アルコール性肝疾患、非アルコール性肝疾患、アルコール性肝硬変、非アルコール性肝硬変、脂肪性肝炎、肝臓脂肪症、肝細胞癌、アルコール性肝疾患、HCV肝炎、慢性肝炎、遺伝性血色素沈着症、又は原発性硬化性胆管炎を患っている、又は患うリスクがある、請求項12に記載の医薬組成物。
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