TW202023573A - Pnpla3表現之調節劑 - Google Patents

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蘇珊 M 弗瑞爾
賀恩 荷亞 比伊
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美商Ionis製藥公司
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Abstract

本發明實施方式提供了可用於抑制PNPLA3表現之方法、化合物、和組成物，該等方法、化合物、和組成物可用於治療、預防、或緩解與PNPLA3相關聯之疾病。

Description

PNPLA3表現之調節劑 序列表
本申請連同電子格式的序列表一起提交。該序列表被提供為創建於2018年9月13日的、標題為BIOL0317USLSEQ_ST25.txt之文件，該文件大小係480kb。將電子格式的序列表的資訊藉由引用以其全文併入本文。
本發明實施方式提供了方法、化合物和組成物，該等方法、化合物和組成物可用於抑制PNPLA3(含有磷脂酶結構域的馬鈴薯糖蛋白樣3；假定蛋白dJ796I17.1；脂肪營養蛋白；DJ796I17.1)表現，並且在某些情況下減少細胞或動物中PNPLA3蛋白的量，可用於治療、預防、或緩解與PNPLA3相關聯的疾病。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)涵蓋從脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化的一系列肝病。NAFLD被定義為在肝臟中脂肪堆積超過按重量計5%、缺乏顯著的酒精消耗、脂肪生成藥物治療或遺傳性障礙(Kotronen等人，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.[動脈粥樣硬化、血栓形成和血管生物學]2008,28：27-38)。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)係具有炎症和肝損傷跡象的NAFLD。NASH在組織學上藉由大泡性脂肪變性、肝細胞氣球樣變性和小葉炎性浸潤來定義(Sanyal,Hepatol.Res.[肝臟病學研究]2011.41：670-4)。據估計，NASH影響普通人群的2%-3%。在存在其他病變的情況下，如肥胖或糖尿病，估計的患病率分別增加至7%和62%(Hashimoto等人，J.Gastroenterol.[胃腸病學雜誌]2011.46(1)：63-69)。
PNPLA3係含有磷脂酶結構域的馬鈴薯糖蛋白樣家族的481個胺基酸的成員，其在ER中和在脂滴上表現。在人中，PNPLA3在肝臟中高度表現，而在脂肪組織表現低五倍(Huang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]2010.107：7892-7)。
本文提供的某些實施方式係用於減少PNPLA3 mRNA的量或降低其活性，並且在某些實施方式中減少細胞或動物中PNPLA3蛋白的量的化合物和方法。在某些實施方式中，該動物患有肝病。在某些實施方式中，該疾病係NASH。在某些實施方式中，該疾病係NAFLD。在某些實施方式中，該疾病係肝性脂肪變性。在某些實施方式中，該疾病係肝硬化。在某些實施方式中，該疾病係肝細胞癌。在某些實施方式中，該疾病係酒精性肝病。在某些實施方式中，該疾病係酒精性脂肪性肝炎(ASH)。在某些實施方式中，該疾病係HCV肝炎。在某些實施方式中，該疾病係慢性肝炎。在某些實施方式中，該疾病係遺傳性血色素沈著症。在某些實施方式中，該疾病係原發性硬化性膽管炎。本文提供的某些化合物 涉及降低動物中肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積的化合物和組成物。
本文提供的某些實施方式涉及用於抑制PNPLA3表現的強效且可耐受的化合物和組成物，該等化合物和組成物可用於治療、預防、緩解肝病，或減緩肝病的進展。本文提供的某些實施方式涉及相比公開揭露的化合物更強效或具有更高治療價值的化合物和組成物。
應理解的是，前面的概述和下面的詳述兩者都只是示例性和說明性的，並且不限制如所要求的實施方式。在本文中，單數的使用包括複數，除非另外明確說明。如本文使用的，「或」的使用意指「和/或」，除非另外說明。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(如「包括」(includes)和「包括」(included))的使用沒有限制性。
本文使用的章節標題只是出於組織的目的，而不應被解釋為限制所描述的主題。在本申請中引用的所有文獻、或文獻的部分(包括但不限於專利、專利申請、文章、書籍、論文、以及GenBank和NCBI參考序列記錄)都針對本文討論的文獻的部分並且以其全文藉由引用而清楚地特此結合。
應理解的是，本文包含的實例中的每個SEQ ID NO中列出的序列獨立於對糖部分、核苷間連接、或核鹼基的任何修飾。因此，由SEQ ID NO定 義的化合物可以獨立地包含對糖部分、核苷間連接、或核鹼基的一種或多種修飾。藉由ION編號描述的化合物指示核鹼基序列、化學修飾、和模體的組合。
定義
除非另外指明，以下術語具有以下含義：
「2'-去氧核苷」意指包含2'-H(H)呋喃糖基糖部分的核苷，如在天然存在的去氧核糖核酸(DNA)中發現的。在某些實施方式中，2'-去氧核苷可以包含修飾的核鹼基或者可以包含RNA核鹼基(尿嘧啶)。
「2'-O-甲氧基乙基」(亦稱2'-MOE)係指2'-O(CH2 )2 -OCH3 )代替核糖基環的2'-OH基團。2'-O-甲氧基乙基修飾的糖係修飾的糖。
「2'-MOE核苷」(亦係2'-O-甲氧基乙基核苷)意指包含2'-MOE修飾的糖部分的核苷。
「2'-取代的核苷」或「2-修飾的核苷」意指包含2'-取代的或2'-修飾的糖部分的核苷。如本文使用的，關於糖部分的「2'-取代的」或「2-修飾的」意指包含除H或OH之外的至少一種2'-取代基基團的糖部分。
「3’靶位點」係指與特定化合物的最3’核苷酸互補的靶核酸的核苷酸。
「5’靶位點」係指與特定化合物的最5’-核苷酸互補的靶核酸的核苷酸。
「5-甲基胞嘧啶」意指具有附接至5位的甲基基團的胞嘧啶。
「約」意指在某值的±10%內。例如，如果指出「該等化合物影響PNPLA3的約70%抑制」，則暗示PNPLA3水平被抑制在60%和80%的範圍內。
「投與(administration)」或「投與(administering)」係指將本文提供的化合物或組成物引入個體體內以執行其預定功能的途徑。可以使用的投與途徑的實例包括但不限於胃腸外投與，如皮下、靜脈內、或肌內注射或輸注。
「同時投與」或「共投與」意指以任何方式投與兩種或更多種化合物，以此方式，兩種藥物的藥理作用在患者體內顯現。同時投與不要求以單個藥物組成物、以相同劑型、藉由相同投與途徑、或同時投與兩種化合物。兩種化合物的作用本身不需要同時顯現出來。該等作用僅需重疊一段時間並且不需同延。同時投與或共投與涵蓋並行地或順序地投與。
「緩解」係指相關疾病、障礙、或病症的至少一種指標、體征、或症狀的改善或減輕。在某些實施方式中，緩解包括病症或疾病的一種或多種指標的進展或嚴重性的延遲或減緩。指標的進展或嚴重性可以藉由熟悉該項技術者已知的主觀或客觀量度來確定。
「動物」係指人或非人動物，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬、以及非人靈長類動物(包括但不限於猴和黑猩猩)。
「反義活性」意指可歸因於反義化合物與其靶核酸的雜交的任何可檢測的和/或可測量的活性。在某些實施方式中，反義活性係與不存在靶標的反義化合物的情況下的靶核酸水平或由這樣的靶核酸編碼的靶蛋白水平相比，該靶核酸或該靶蛋白的量或表現降低。
「反義化合物」意指包含寡核苷酸和視需要一種或多種另外的特徵(如軛合物(conjugate)基團或端基)的化合物。反義化合物的實例包括單股的和雙股的化合物，如寡核苷酸、核糖酶、siRNA、shRNA、ssRNA、以及基於佔用的化合物。
「反義抑制」意指與不存在與靶核酸互補的反義化合物的情況下的靶核酸水平相比，在存在該反義化合物的情況下的靶核酸水平的降低。
「反義機制」係涉及化合物與靶核酸的雜交的所有那些機制，其中雜交的結果或作用係靶標降解或靶標佔用，同時伴隨涉及例如轉錄或剪接的細胞機器的停轉。
「反義寡核苷酸」意指具有與靶核酸或其區域或區段互補的核鹼基序列的寡核苷酸。在某些實施方式中，反義寡核苷酸可特異性地與靶核酸或其區域或區段雜交。
「二環核苷」或「BNA」意指包含二環糖部分的核苷。「二環糖」或「二環糖部分」意指包含兩個環的經修飾的糖部分，其中第二環經由連接第一環中的原子中的兩個的橋而形成，由此形成二環結構。在某些實施方式中，二環糖部分的第一環係呋喃糖基部分。在某些實施方式中，該二環糖部分不包括呋喃糖基部分。
「分支基團」意指具有至少3個以下位置的一組原子，該等位置能夠與至少3個基團形成共價鍵。在某些實施方式中，分支基團提供了用於經由軛合物連接子(linker)和/或可切割的部分將系鏈配位基連接至寡核苷酸的多個反應性位點。
「靶向細胞的部分」意指能夠結合至一種特定細胞類型或多種特定細胞類型的軛合物基團或軛合物基團的部分。
「cEt」或「受約束的乙基」意指核糖基二環糖部分，其中該二環糖的第二環經由連接4'-碳和2'-碳的橋形成，其中該橋具有式：4'-CH(CH3 )-O-2'，並且其中該橋的甲基基團係S 組態。
「cEt核苷」意指包含cEt修飾的糖部分的核苷。
化合物中的「化學修飾」描述了相對於這樣的單位的初始狀態，藉由該化合物中的任何單位的化學反應的取代或改變。「修飾的核苷」意指獨立 地具有修飾的糖部分和/或修飾的核鹼基的核苷。「修飾的寡核苷酸」意指包含至少一種修飾的核苷間連接、修飾的糖、和/或修飾的核鹼基的寡核苷酸。
「化學上不同的區域」係指化合物的在某種程度上來說與同一化合物的另一個區域在化學上不同的區域。例如，具有2'-O-甲氧基乙基核苷酸的區域在化學上不同於具有沒有2'-O-甲氧基乙基修飾的核苷酸的區域。
「嵌合反義化合物」意指具有至少2個化學上不同的區域的反義化合物，每個位置具有多個亞單位。
「可切割的鍵」意指能夠被分離的任何化學鍵。在某些實施方式中，可切割的鍵選自：醯胺、聚醯胺、酯、醚、磷酸二酯的一個酯或兩個酯、磷酸酯、胺基甲酸酯、二硫化物、或肽。
「可切割的部分」意指在例如細胞、動物或人內的生理條件下被切割的鍵或原子基團。
關於寡核苷酸的「互補」意指當將兩個核鹼基序列在相反方向上進行比對時，這樣的寡核苷酸或其一個或多個區域的核鹼基序列匹配另一個寡核苷酸或核酸或其一個或多個區域的核鹼基序列。如本文描述的，核鹼基匹配或互補核鹼基限於以下鹼基對：腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)和尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)和鳥嘌呤(G)、以及5-甲基胞嘧啶(m C)和鳥嘌呤(G)，除非另外說明。互補寡核苷酸和/或核酸無需在每個核苷處都具有核鹼基互補性，並且可以包括一個或多個核鹼基錯配。相比之下，關於寡核苷酸的「完全互補」或「100%互補」意指此類寡核苷酸在每個核苷處都具有核鹼基匹配而沒有任何核鹼基錯配。
「軛合物基團」意指附接至寡核苷酸的一組原子。軛合物基團包括軛合物部分和將軛合物部分附接至寡核苷酸的軛合物連接子。
「軛合物連接子」意指包含將軛合物部分連接至寡核苷酸的至少一個鍵的一組原子。
「軛合物部分」意指藉由軛合物連接子附接至寡核苷酸的一組原子。
在寡核苷酸的背景下，「連續」係指彼此緊鄰的核苷、核鹼基、糖部分、或核苷間連接。例如，「連續核鹼基」意指在序列中彼此緊鄰的核鹼基。
「設計」或「被設計為」係指設計與所選核酸分子特異性雜交的化合物的過程。
「稀釋劑」意指組成物中缺少藥理活性，但是在藥學上係必需的或所希望的成分。例如，注射組成物中的稀釋劑可以是液體，例如鹽水溶液。
「不同修飾的」意指彼此不同的化學修飾或化學取代基，包括不存在修飾。因此，例如，MOE核苷和未經修飾的DNA核苷係「不同修飾的」，雖然該DNA核苷係未經修飾的。同樣地，DNA和RNA係「不同修飾的」，即使兩者都是天然存在的未經修飾的核苷。除包含不同的核鹼基以外相同的核苷不是不同修飾的。例如，包含2'-OMe修飾的糖和未經修飾的腺嘌呤核鹼基的核苷與包含2'-OMe修飾的糖和未經修飾的胸腺嘧啶核鹼基的核苷不是不同修飾的。
「劑量」意指在單次投與中、或在指定的時間段內提供的化合物或藥劑的指定量。在某些實施方式中，劑量可以按兩個或更多個大丸劑、片劑或注射劑形式投與。例如，在某些實施方式中，在希望皮下投與的情況下，所希望的劑量可以要求不是藉由單次注射容易地提供的體積。在此類實施方式中，可以使用兩次或更多次注射達到所希望的劑量。在某些實施方式中，劑量可以按兩次或更多次注射投與，以使個體體內的注射部位反應最小化。在其他實施方式中， 經延長的時間段或連續地藉由輸注投與化合物或藥劑。可以將劑量指明為每小時、每天、每週或每月的藥劑的量。
「給藥方案」係被設計為實現一種或多種所希望的效果的劑量的組合。
「雙股反義化合物」意指包含兩種寡聚化合物的反義化合物，這兩種寡聚化合物彼此互補並且形成雙股體，並且其中這兩種所述寡聚化合物之一包括寡核苷酸。
「有效量」意指足以在對化合物有需要的個體體內實現所希望的生理學結果的化合物的量。有效量在個體之間可以根據有待治療的個體的健康和身體狀況、有待治療的個體的分類群、組成物的配方、個體的醫學症狀的評估、以及其他相關因素而變化。
「功效」意指產生所希望的效果的能力。
「表現」包括借此以將基因的編碼資訊轉變成存在於細胞中並且在細胞中運轉的結構的所有功能。此類結構包括但不限於轉錄和翻譯的產物。
「缺口體(Gapmer)」意指寡核苷酸，該寡核苷酸包含多個核苷的內部區域，該等核苷支持被定位在具有一個或多個核苷的外部區域之間的RNA酶H切割，其中該等包含內部區域的核苷在化學上不同於包含外部區域的該一個核苷或多個核苷。內部區域可以被稱作「缺口(gap)」並且外部區域可以被稱作「翼(wing)」。
「雜交」意指寡核苷酸和/或核酸的退火。雖然不局限於具體的機制，但最常見的雜交機制包括在互補核鹼基之間的氫鍵合，所述氫鍵合可以是沃森-克裡克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦氫鍵合。在某些實施方式中，互補核酸分子包括但不限於反義化合物和核酸靶標。在某些實施方式中，互補核酸分子包括但不限於寡核苷酸和核酸靶標。
「緊鄰」意指在相同種類的緊鄰元件之間不存在間插元件(例如在緊鄰核鹼基之間沒有間插核鹼基)。
「個體」意指選擇用於治療或療法的人或非人動物。
「抑制表現或活性」係指相對於未經處理的或對照樣本中的表現或活性，表現或活性的降低或阻斷，並且不一定指示表現或活性的徹底消除。
「核苷間連接」意指在寡核苷酸中的相鄰核苷之間形成共價連接的基團或鍵。「修飾的核苷間連接」意指除天然存在的、磷酸酯核苷間連接之外的任何核苷間連接。非磷酸酯連接在此意指修飾的核苷間連接。
「加長的寡核苷酸」係相對於在此揭露的寡核苷酸(例如母體寡核苷酸)具有一個或多個另外的核苷的那些。
「連接的核苷」意指藉由核苷間連接而連接在一起的相鄰核苷。
「連接子-核苷」意指將寡核苷酸連接至軛合物部分的核苷。連接子-核苷位於化合物的軛合物連接子內。不認為連接子-核苷係化合物的寡核苷酸部分的一部分(即使它們與寡核苷酸鄰接)。
「錯配」或「非互補」意指當將第一和第二寡核苷酸進行比對時，該第一寡核苷酸的核鹼基不與該第二寡核苷酸或靶核酸的相應核鹼基互補。例如，核鹼基(包括但不限於通用核鹼基、肌苷、和次黃嘌呤)能夠與至少一個核鹼基雜交，但是相對於它所雜交的核鹼基仍係錯配的或非互補的。作為另一個實例，當將第一和第二寡核苷酸進行比對時，不能夠雜交到該第二寡核苷酸或靶核酸的相應核鹼基上的該第一寡核苷酸的核鹼基係錯配或非互補核鹼基。
「調節」係指改變或調整細胞、組織、器官或生物體中的特徵。例如，調節PNPLA3 RNA可以意指升高或降低PNPLA3 RNA和/或PNPLA3蛋白在細胞、組織、器官或生物體中的水平。「調節劑」在該細胞、組織、器官或 生物體中實現該改變。例如，PNPLA3化合物可以是降低細胞、組織、器官或生物體中的PNPLA3 RNA和/或PNPLA3蛋白的量的調節劑。
「MOE」意指甲氧基乙基。
「單體」係指寡聚體的單個單位。單體包括但不限於核苷和核苷酸。
「模體」意指未經修飾的和/或修飾的糖部分、核鹼基、和/或核苷間連接在寡核苷酸中的模式。
「天然的」或「天然存在的」意指在自然界中發現的。
「非-二環修飾的糖」或「非二環修飾的糖部分」意指修飾的糖部分，該糖部分包含不形成該糖的兩個原子之間的橋從而形成第二環的修飾(如取代)。
「核酸」係指由單體核苷酸組成的分子。核酸包括但不限於核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸、以及雙股核酸。
「核鹼基」意指能夠與另一個核酸的鹼基配對的雜環部分。如本文使用的，「天然存在的核鹼基」係腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)、和鳥嘌呤(G)。「修飾的核鹼基」係經化學修飾的天然存在的核鹼基。「通用鹼基」或「通用核鹼基」係除了天然存在的核鹼基和修飾的核鹼基之外的核鹼基，並且能夠與任何核鹼基配對。
「核鹼基序列」意指在核酸或寡核苷酸中獨立於任何糖或核苷間連接的連續核鹼基的順序。
「核苷」意指包含核鹼基和糖部分的化合物。核鹼基和糖部分各自獨立地是未經修飾的或修飾的。「修飾的核苷」意指包含修飾的核鹼基和/或修飾的糖部分的核苷。修飾的核苷包括缺少核鹼基的無鹼基核苷。
「寡聚化合物」意指包含單個寡核苷酸和視需要一種或多種另外的特徵(如軛合物基團或端基)的化合物。
「寡核苷酸」意指連接的核苷的聚合物，該等核苷中的每個核苷都可以彼此獨立地被修飾或不被修飾。除非另有說明，寡核苷酸由8-80個連接的核苷組成。「修飾的寡核苷酸」意指寡核苷酸，其中至少一個糖、核鹼基、或核苷間連接係被修飾的。「未經修飾的寡核苷酸」意指不包含任何糖、核鹼基、或核苷間修飾的寡核苷酸。
「母體寡核苷酸」意指其序列被用作具有類似的序列但不同的長度、模體、和/或化學的更多的寡核苷酸的設計基礎的寡核苷酸。新設計的寡核苷酸可以具有與母體寡核苷酸相同的或重疊的序列。
「胃腸外投與」意指藉由注射或輸注投與。胃腸外投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌內投與、動脈內投與、腹膜內投與、或顱內投與(例如鞘內或腦室內投與)。
「藥學上可接受的載體或稀釋劑」意指適合於在投與個體中使用的任何物質。例如，藥學上可接受的載體可以是無菌水溶液，如PBS或注射用水。
「藥學上可接受的鹽」意指化合物(如寡聚化合物或寡核苷酸)的生理學和藥學上可接受的鹽，即保留母體化合物的所希望的生物學活性並且不對其賦予不希望的毒理學效應的鹽。
「藥劑」意指當投與至個體時提供治療益處的化合物。
「藥物組成物」意指適合投與個體的物質的混合物。例如，藥物組成物可以包括一種或多種化合物或其鹽和無菌水溶液。
「硫代磷酸酯連接」意指修飾的磷酸酯連接，其中非橋氧原子之一被硫原子替換。硫代磷酸酯核苷間連接係修飾的核苷間連接。
「磷部分」意指包含磷原子的一組原子。在某些實施方式中，磷部分包括單-、二-、或三-磷酸酯、或硫代磷酸酯。
「部分」意指核酸的限定數目的連續(即，連接的)核鹼基。在某些實施方式中，一個部分係靶核酸的限定數目的連續核鹼基。在某些實施方式中，一個部分係寡聚化合物的限定數目的連續核鹼基。
「預防」係指在從數分鐘到無限期的時間段內，延遲或預先阻止疾病、障礙或病症的發病、發展或進展。
「前驅藥」意指處於身體外形式的化合物，當投與至個體時，被代謝為其身體或細胞內的另一種形式。在某些實施方式中，代謝形式係該化合物(例如，藥物)的具有活性、或更具活性形式。通常，藉由存在於細胞或組織中的一種或多種酶(例如內源性或病毒性酶)或一種或多種化學物質的作用，和/或藉由生理條件促進前驅藥在體內的轉化。
「減少」意味著降低至更小程度、規模、數量或數目。
「RefSeq No.」係分配給序列的字母和數字的唯一組合，從而表示該序列係針對特定靶轉錄物(例如，靶基因)。關於靶基因的這種序列和資訊(統稱為基因記錄)可以在遺傳序列數據庫中找到。遺傳序列數據庫包括NCBI參考序列數據庫、基因庫、歐洲核苷酸存檔、和日本DNA數據庫(後三者形成國際核苷酸序列數據庫合作或INSDC)。
「區域」被定義為具有至少一種可辨認的結構、功能、或特徵的靶核酸部分。
「RNAi化合物」意指至少部分地藉由RISC或Ago2而非藉由RNA酶H起作用以調節靶核酸和/或由靶核酸編碼的蛋白的反義化合物。RNAi化合物包括但不限於雙股siRNA、單股RNA(ssRNA)、和微小RNA(包括微小RNA模擬物)。
「區段」被定義為核酸內的更小的區域或區域的子部分。
「副作用」意指除所希望的作用以外的可歸因於治療的生理疾病和/或病症。在某些實施方式中，副作用包括注射部位反應、肝功能測試異常、腎功能異常、肝毒性、腎毒性、中樞神經系統異常、肌肉疾病、以及不適。例如，血清中的轉胺酶水平增加可以指示肝毒性或肝功能異常。例如，膽紅素增加可以指示肝毒性或肝功能異常。
關於化合物的「單股的」意指該化合物僅具有一種寡核苷酸。「自我互補」意指寡核苷酸至少部分地與其自身雜交。由一種寡核苷酸組成的化合物(其中該化合物的寡核苷酸係自我互補的)係單股化合物。單股的化合物能夠與互補化合物結合，以形成雙股體。
「位點」被定義為靶核酸內的獨特核鹼基位置。
「可特異性雜交」係指寡核苷酸在該寡核苷酸與靶核酸之間具有足夠的互補程度以誘導所希望的效應，同時對非靶核酸展現出最小效應或沒有效應。在某些實施方式中，特異性雜交在生理條件下發生。
關於靶核酸的「特異性抑制」意指，當對非靶核酸展示出較少、最低、或無影響時，減少或阻斷靶核酸的表現。減少並不一定表明完全消除了靶核酸的表現。
「標準細胞測定」意指在實例中描述的一種或多種測定及其合理變化。
「標準體內實驗」意指一個或多個實例中描述的一個或多個程序及其合理變化。
在具有同一分子式的分子群體的背景下，「立體隨機手性中心(Stereorandom chiral center)」係指具有隨機立體化學組態的手性中心。例如，在包含立體隨機手性中心的分子群體中，具有立體隨機手性中心的(S )組態的分 子的數量可以但不一定與具有立體隨機手性中心的(R )組態的分子的數量相同。當手性中心的立體化學組態係未設計用於控制立體化學組態的合成方法的結果時，其被認為係隨機的。在某些實施方式中，立體隨機手性中心係立體隨機硫代磷酸酯核苷間連接。
「糖部分」意指未經修飾的糖部分或經修飾的糖部分。「未經修飾的糖部分」或「未經修飾的糖」意指如在RNA中發現的2'-OH(H)核糖基部分(「未經修飾的RNA糖部分」)或如在DNA中發現的2'-H(H)部分(「未經修飾的DNA糖部分」)。「修飾的糖部分」或「修飾的糖」意指修飾的呋喃糖基糖部分或糖代用品。「修飾的呋喃糖基糖部分」意指呋喃糖基糖，其包含代替未經修飾的糖部分的至少一個氫或羥基的非氫取代基。在某些實施方式中，修飾的呋喃糖基糖部分係2'-取代的糖部分。此類修飾的呋喃糖基糖部分包括二環糖和非二環糖。
「糖代用品」意指具有不同於呋喃糖基部分的修飾的糖部分，該修飾的糖部分可以將核鹼基連接至另一個基團(如寡核酸中的核苷間連接、軛合物基團、或端基)。包含糖代用品的修飾的核苷可以摻入到寡核苷酸內的一個或多個位置，並且此類寡核苷酸能夠與互補化合物或核酸雜交。
「協同作用(synergy)」或「起協同作用(synergize)」係指組合的效果大於在相同劑量下單獨各組分的作用的相加。
「PNPLA3」意指PNPLA3的任何核酸或蛋白質。「PNPLA3核酸」意指編碼PNPLA3的任何核酸。例如，在某些實施方式中，PNPLA3核酸包括編碼PNPLA3的DNA序列、從編碼PNPLA3的DNA(包括含有內含子和外顯子的基因組DNA)轉錄的RNA序列、以及編碼PNPLA3的mRNA序列。「PNPLA3 mRNA」意指編碼PNPLA3蛋白的mRNA。靶標可以用大寫字母或小寫字母來表示。
「PNPLA3特異性抑制劑」係指能夠在分子水平上特異性地抑制PNPLA3 RNA和/或PNPLA3蛋白的表現或活性的任何試劑。例如，PNPLA3特異性抑制劑包括能夠抑制PNPLA3 RNA和/或PNPLA3蛋白表現的核酸(包括反義化合物)、肽、抗體、小分子、以及其他試劑。
「靶基因」係指編碼靶標的基因。
「靶向」意指化合物與靶核酸的特異性雜交以便引起所希望的效果。
「靶核酸」、「靶RNA」、「靶RNA轉錄物」以及「核酸靶標」全部意指能夠被本文描述的化合物靶向的核酸。
「靶區域」意指一種或多種化合物所靶向的靶核酸部分。
「靶區段」意指化合物所靶向的靶核酸的核苷酸序列。「5'靶位點」係指靶區段的最5'核苷酸。「3'靶位點」係指靶區段的最3'核苷酸。
「端基」意指共價地連接至寡核苷酸的末端的化學基團或一組原子。
「治療有效量」意指為個體提供治療益處的化合物、藥劑、或組成物。
「治療」係指向動物投與化合物或藥物組成物，以便實現該動物的疾病、障礙或病症的改變或改善。
某些實施方式
某些實施方式提供了用於抑制PNPLA3(PNPLA3)表現的方法、化合物和組成物。
某些實施方式提供了靶向PNPLA3核酸的化合物。在某些實施方式中，該PNPLA3核酸具有在以下各項中列出的序列：RefSeq或基因庫登錄號NM_025225.2(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：1)；從核苷酸 43921001至43954500截短的NC_000022.11(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：2)；AK123806.1(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：3)；BQ686328.1(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：4)；BF762711.1(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：5)；DA290491.1(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：6)；以及列出為SEQ ID No 7、8、9、和10的序列。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。
在某些實施方式中，該化合物包含長16個連接的核苷的、修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。
某些實施方式提供了包含修飾的寡核苷酸的化合物，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷。
某些實施方式提供了包含修飾的寡核苷酸的化合物，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。
某些實施方式提供了包含修飾的寡核苷酸的化合物，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷，並且在SEQ ID NO：2的核鹼基5567-5642、5644-5731、5567-5731、5567-5620、13697-13733、20553-20676、20664-20824、20553-20824、和25844-25912中係互補的，其中所述修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO：2係至少85%、至少90%、至少95%、或100%互補的。在某些實施方式中， 該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷。
在某些實施方式中，化合物靶向PNPLA3核酸的核苷酸5567-5620。在某些實施方式中，化合物靶向具有SEQ ID NO：2的核鹼基序列的PNPLA3核酸的核苷酸5567-5642、5644-5731、5567-5731、5567-5620內。在某些實施方式中，化合物具有至少8、9、10、11、12、13、14、15、或16個連續的核鹼基部分，該部分與具有SEQ ID NO：2的核鹼基序列的PNPLA3核酸的核苷酸5567-5642、5644-5731、5567-5731、5567-5620內的等長部分互補。在某些實施方式中，該等化合物係反義化合物、寡聚化合物、或寡核苷酸。
在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的至少8、9、10、11、12、13、14、15、或16個連續核鹼基部分的核鹼基序列。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷。
在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷。
在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列。
在某些實施方式中，靶向PNPLA3的化合物係ION 975616、994284、975605、994282、975613、975617、975735、975736、或975612。在如 以下實例部分中所述而篩選的超過2,384種化合物中，ION 975616、994284、975605、994282、975613、975617、975735、975736、和975612作為靠前的先導化合物出現。
在某些實施方式中，上述修飾的寡核苷酸中任一種包含至少一種修飾的核苷間連接、至少一種修飾的糖、和/或至少一種修飾的核鹼基。
在某些實施方式中，上述修飾的寡核苷酸中任一種包含至少一種修飾的糖。在某些實施方式中，至少一種修飾的糖包含2’-O-甲氧基乙基基團。在某些實施方式中，至少一種修飾的糖係二環糖，如4'-CH(CH3)-O-2'基團、4'-CH2-O-2'基團、或4'-(CH2)2-O-2'基團。
在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸包含至少一種修飾的核苷間連接，如硫代磷酸酯核苷間連接。
在某些實施方式中，上述修飾的寡核苷酸中任一種包含至少一種修飾的核鹼基，如5-甲基胞嘧啶。
在某些實施方式中，上述修飾的寡核苷酸中的任一種包含：
由連接的去氧核苷組成的缺口區段；
由連接的核苷組成的5'翼區段；以及
由連接的核苷組成的3'翼區段；
其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間並且其中每個翼區段的每個核苷包含修飾的糖。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷，並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項列舉的序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷，並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項列舉的序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長16個連接的核苷，並且具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項列舉的序列組成的核鹼基序列。
在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸或由其組成，該修飾的寡核苷酸長12-30個連接的核鹼基並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項列舉的序列的核鹼基序列，其中該修飾的寡核苷酸包含
由十個連接的去氧核苷組成的缺口區段；
由三個連接的核苷組成的5’翼區段；以及
由三個連接的核苷組成的3’翼區段；
其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包含cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸由16-30個連接的核苷組成。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸由16個連接的核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸或由其組成，其中該修飾的寡核苷酸長16個連接的核苷並且由SEQ ID NO：1089的序列組成，其中該修飾的寡核苷酸包含：
由十個連接的去氧核苷組成的缺口區段；
由三個連接的核苷組成的5’翼區段；以及
由三個連接的核苷組成的3’翼區段；
其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包含cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
在某些實施方式中，化合物由修飾的寡核苷酸和軛合物基團組成，其中該修飾的寡核苷酸長16個連接的核苷並且由SEQ ID NO：1089的序列組成，其中該修飾的寡核苷酸包含：
由十個連接的去氧核苷組成的缺口區段；
由三個連接的核苷組成的5’翼區段；以及
由三個連接的核苷組成的3’翼區段；
其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包含cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；其中每個胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶；並且其中該軛合物基團位於該修飾的寡核苷酸的5’端，並且是
Figure 108131991-A0202-12-0021-2
在某些實施方式中，化合物包含ION 916333或其鹽或由它們組成，該ION 916333或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0022-4
在某些實施方式中，化合物包含ION 975616或其鹽或由它們組成，該ION 975616或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0023-5
在某些實施方式中，化合物包含975616的鈉鹽或由其組成，該975616的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0024-6
在某些實施方式中，化合物包含ION 975613或其鹽或由它們組成，該ION 975613或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0025-7
在某些實施方式中，化合物包含975613的鈉鹽或由其組成，該975613的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0026-8
在某些實施方式中，化合物包含ION 975612或其鹽或由它們組成，該ION 975612或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0027-9
在某些實施方式中，化合物包含975612的鈉鹽或由其組成，該975612的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0028-10
在某些實施方式中，化合物包含ION 916789或其鹽或由它們組成，該ION 916789或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0029-11
在某些實施方式中，化合物包含916789的鈉鹽或由其組成，該916789的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0030-12
在某些實施方式中，化合物包含ION 916602或其鹽或由它們組成，該ION 916602或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0031-13
在某些實施方式中，化合物包含916602的鈉鹽或由其組成，該916602的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0032-14
在上述實施方式的任一項中，該化合物或寡核苷酸可以與編碼PNPLA3的核酸係至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%互補的。
在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股的。在某些實施方式中，該化合物包含去氧核糖核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的並且包含核糖核苷酸。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。
在上述實施方式的任一項中，該化合物的長度可以是8至80、10至30、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、 19至22、19至30、19至50、或20至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物包含寡核苷酸或由其組成。
在某些實施方式中，化合物包含本文描述的修飾的寡核苷酸、和軛合物基團。在某些實施方式中，該軛合物基團在該修飾的寡核苷酸的5’端連接至該修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，該軛合物基團在該修飾的寡核苷酸的3’端連接至該修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，該軛合物基團包括至少一個N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)、至少兩個N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)、或至少三個N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)。
在某些實施方式中，本文提供的化合物或組成物包含該修飾的寡核苷酸的藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，該鹽係鈉鹽。在某些實施方式中，該鹽係鉀鹽。
在某些實施方式中，如本文描述的化合物或組成物由於具有小於2μM、小於1.5μM、小於1μM、小於0.9μM、小於0.8μM、小於0.7μM、小於0.6μM、小於0.5μM、小於0.4μM、小於0.3μM、小於0.2μM、小於0.1μM、小於0.05μM、小於0.04μM、小於0.03μM、小於0.02μM、或小於0.01μM的體外IC50 中的至少之一而是有活性的。
在某些實施方式中，如本文描述的化合物或組成物係可高度耐受的，如藉由具有相對於對照動物丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)值不超過4倍、3倍、或2倍的增加，或與對照動物相比肝、脾、或腎重量不超過30%、20%、15%、12%、10%、5%、或2%的增加中至少一者所證明的。在某些實施方式中，如本文描述的化合物或組成物係可高度耐受的，如藉由相對於對照動物ALT或AST沒有增加所證明的。在某些實施方式中，如本文描述的化合物或組成物係可高度耐受的，如藉由相對於對照動物肝、脾、或腎重量沒有增加所證明的。
某些實施方式提供了組成物，該組成物包含前述提及的實施方式中任一項所述的化合物或其任一種藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。在某些實施方式中，該組成物具有小於約40厘泊(cP)、小於約30厘泊(cP)、小於約20厘泊(cP)、小於約15厘泊(cP)、或小於約10厘泊(cP)的黏度。在某些實施方式中，具有前述提及的黏度中任一種的組成物包含約100mg/mL、約125mg/mL、約150mg/mL、約175mg/mL、約200mg/mL、約225mg/mL、約250mg/mL、約275mg/mL、或約300mg/mL濃度的本文提供的化合物。在某些實施方式中，具有前述提及的粘度和/或化合物濃度中任一種的組成物的溫度為室溫或約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃、或約30℃。
某些適應症
本文提供的某些實施方式涉及抑制PNPLA3表現之方法，該方法藉由投與靶向PNPLA3的化合物，可用於治療、預防、或緩解個體中與PNPLA3相關聯的疾病。在某些實施方式中，該化合物可以是PNPLA3特異性抑制劑。在某些實施方式中，該化合物可以是靶向PNPLA3的反義化合物、寡聚化合物、或寡核苷酸。
使用本文提供的方法可治療的、可預防的、和/或可改善的與PNPLA3相關聯的疾病的實例包括肝病，NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。本文提供的某些化合物涉及降低動物中肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積的化合物和組成物。
在某些實施方式中，治療、預防、或緩解個體中與PNPLA3相關聯的疾病之方法包括向個體投與包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物，從而治療、預防、或緩解疾病。在某些實施方式中，該個體被鑒定為患有與PNPLA3相關聯的疾病或處於患該疾病的風險中。在某些實施方式中，該疾病係肝病。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係ION 975616、994284、975605、994282、975613、975617、975735、975736、或975612。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地投與至個體。在某些實施方式中，投與該化合物改善、維持、或預防動物中肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝硬化、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積。
在某些實施方式中，治療、預防、或緩解動物中肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、 或肝臟脂肪堆積之方法包括向個體投與包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物，從而治療、預防、或緩解肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係ION 975616、994284、975605、994282、975613、975617、975735、975736、或975612。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地投與至個體。在某些實施方式中，投與該化合物改善、維持、或預防肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積。在某些實施方式中，該個體被鑒定為患有與PNPLA3相關聯的疾病或處於患該疾病的風險中。
在某些實施方式中，在患有與PNPLA3相關聯的疾病或處於患該疾病的風險中的個體中抑制PNPLA3表現之方法包括向該個體投與包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物，從而在個體中抑制PNPLA3的表現。在某些實施方式中，投與該化合物抑制肝中PNPLA3的表現。在某些實施方式中，該疾病係肝病。在某些實施方式中，該個體患有以下疾病或處於患以下疾病的風險中：NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。在某些實施方式中，該個體患有以下疾病或處於患以下疾病的風險中：肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係ION 975616、994284、975605、994282、975613、975617、975735、975736、或975612。在上述實施方 式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地投與至個體。在某些實施方式中，投與該化合物改善、維持、或預防肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積。
在某些實施方式中，抑制細胞中PNPLA3表現之方法包括用包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物接觸細胞，從而抑制細胞中PNPLA3的表現。在某些實施方式中，該細胞係肝細胞。在某些實施方式中，該細胞在肝中。在某些實施方式中，該細胞係在個體的肝中，該個體患有以下疾病或處於患以下疾病的風險中：肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係ION 975616、994284、975605、994282、975613、 975617、975735、975736、或975612。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。
在某些實施方式中，在患有與PNPLA3相關聯的疾病或處於患該疾病的風險中的個體中減少或抑制肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積之方法包括向個體投與包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物，從而減少或抑制個體的肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積。在某些實施方式中，該個體患有以下疾病或處於患以下疾病的風險中：NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的 核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係ION 975616、994284、975605、994282、975613、975617、975735、975736、或975612。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地投與至個體。在某些實施方式中，該個體被鑒定為患有與PNPLA3相關聯的疾病或處於患該疾病的風險中。
某些實施方式涉及包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物，該化合物用於在治療與PNPLA3相關聯的疾病中使用。在某些實施方式中，該疾病係NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係ION 975616、994284、975605、994282、975613、975617、 975735、975736、或975612。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地投與至個體。
某些實施方式涉及包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物，該化合物用於在個體中減少或抑制肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積，該個體患有以下疾病或處於患以下疾病的風險中：NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係ION 975616、994284、975605、994282、975613、975617、975735、975736、或975612。在上述實施方 式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。
某些實施方式涉及包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物用於生產或製備用於治療與PNPLA3相關聯的疾病的藥物的用途。某些實施方式涉及包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物用於製備用於治療與PNPLA3相關聯的疾病的藥物的用途。在某些實施方式中，該疾病係肝病。在某些實施方式中，該疾病係NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係ION 975616、994284、975605、994282、975613、975617、975735、975736、或975612。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單 股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。
某些實施方式涉及在患有與PNPLA3相關聯的肝病或處於患該病的風險中的個體中，包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物用於生產或製備用於減少或抑制肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積的藥物中的用途。在某些實施方式中，該肝病係NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。某些實施方式涉及包含PNPLA3特異性抑制劑的化合物用於製備用於治療與PNPLA3相關聯的疾病的藥物的用途。在某些實施方式中，該疾病係NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PNPLA3的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具 有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係ION 975616、994284、975605、994282、975613、975617、975735、975736、或975612。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。
在上述方法或用途的任一項中，該化合物可以靶向PNPLA3。在某些實施方式中，該化合物包含修飾的寡核苷酸或由其組成，例如，修飾的寡核苷酸長8至80個連接的核苷、10至30個連接的核苷、12至30個連接的核苷、或20個連接的核苷。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO：1-10中列舉的核鹼基序列中任一項係至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸包含至少一種修飾的核苷間連接、至少一種修飾的糖和/或至少一種修飾的核鹼基。在某些實施方式中，該修飾的核苷間連接係硫代磷酸酯核苷間連接，該修飾的糖係二環糖或2’-O-甲氧基乙基修飾的糖，並且該修飾的核鹼基係5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸包含由連接的去氧核苷組成的缺口區段；由連接的核苷組成的5'翼區段；和由連接的核苷組成的3'翼區段，其中該缺口區段被定位成緊鄰該5'翼區段和該3'翼區段並且位於它們之間，並且其中每個翼區段的每個核苷都包括修飾的糖。
在任何上述實施方式中，該修飾的寡核苷酸長12至30、15至30、15至25、15至24、16至24、17至24、18至24、19至24、20至24、19至22、20至22、16至20、或16個或20個連接的核苷。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO：1-10中列舉的核鹼基序列中任一項係至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補的。
在上述方法或用途的任一項中，該化合物包含修飾的寡核苷酸或由其組成，該修飾的寡核苷酸長16至30個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中的任一項的核鹼基序列，其中該修飾的寡核苷酸包含：
由連接的2'-去氧核苷組成的缺口區段；
由連接的核苷組成的5'翼區段；以及
由連接的核苷組成的3'翼區段；
其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間並且其中每個翼區段的每個核苷都包括修飾的糖。
在上述方法或用途的任一項中，該化合物包含修飾的寡核苷酸或由其組成，該修飾的寡核苷酸長16個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項列舉的序列的核鹼基序列，其中該修飾的寡核苷酸包含：
由十個連接的去氧核苷組成的缺口區段；
由三個連接的核苷組成的5’翼區段；以及
由三個連接的核苷組成的3’翼區段；
其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包含cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長16-30個連接的核苷。
在某些實施方式中，化合物包含ION 916333或其鹽或由它們組成，該ION 916333或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0046-15
在某些實施方式中，化合物包含ION 975616或其鹽或由它們組成，該ION 975616或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0047-16
在某些實施方式中，化合物包含975616的鈉鹽或由其組成，該975616的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0048-17
在某些實施方式中，化合物包含ION 975613或其鹽或由它們組成，該ION 975613或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0049-18
在某些實施方式中，化合物包含975613的鈉鹽或由其組成，該975613的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0050-19
在某些實施方式中，化合物包含ION 975612或其鹽或由它們組成，該ION 975612或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0051-20
在某些實施方式中，化合物包含975612的鈉鹽或由其組成，該975612的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0052-21
在某些實施方式中，化合物包含ION 916789或其鹽或由它們組成，該ION 916789或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0053-22
在某些實施方式中，化合物包含916789的鈉鹽或由其組成，該916789的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0054-23
在某些實施方式中，化合物包含ION 916602或其鹽或由它們組成，該ION 916602或其鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0055-24
在某些實施方式中，化合物包含916602的鈉鹽或由其組成，該916602的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 108131991-A0202-12-0056-25
在上述方法或用途的任一項中，可以將該化合物胃腸外地投與。例如，在某些實施方式中，可以將該化合物藉由注射或輸注投與。胃腸外投與包括皮下投與、靜脈內投與、肌內投與、動脈內投與、腹膜內投與、或顱內投與(例如鞘內或腦室內投與)。
某些化合物
在某些實施方式中，本文描述的化合物可以是反義化合物。在某些實施方式中，該反義化合物包括寡聚化合物或由其組成。在某些實施方式中，該寡聚化合物包括修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸具有與靶核酸的核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸具有與靶核酸的核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些實施方式中，化合物或反義化合物係單股的。這樣的單股化合物或反義化合物包括寡聚化合物或由其組成。在某些實施方式中，這樣的寡聚化合物包括寡核苷酸以及視需要軛合物基團，或由其組成。在某些實施方式中，該寡核苷酸係反義寡核苷酸。在某些實施方式中，該寡核苷酸被修飾。在某些實施方式中，單股反義化合物或寡聚化合物的寡核苷酸包括自我互補的核鹼基序列。
在某些實施方式中，化合物係雙股的。此類雙股化合物包括具有與靶核酸互補的區域的第一修飾的寡核苷酸以及具有與第一修飾的寡核苷酸互補的區域的第二修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸係RNA寡核苷酸。在此類實施方式中，在修飾的寡核苷酸中的胸腺嘧啶核鹼基被尿嘧啶核鹼基替換。在某些實施方式中，化合物包括軛合物基團。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸中的一種係軛合的。在某些實施方式中，兩種修飾的寡核苷酸均係軛合的。在某些實施方式中，第一修飾的寡核苷酸係軛合的。在某些實施方式中，第二修飾的寡核苷酸係軛合的。在某些實施方式中，第一修飾的寡核苷酸長16-30個連接的核苷，並且第二修飾的寡核苷酸長16-30個連接的核苷。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸中的一種具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。
在某些實施方式中，反義化合物係雙股的。此類雙股反義化合物包括具有與靶核酸互補的區域的第一寡聚化合物以及具有與第一寡聚化合物互補的區域的第二寡聚化合物。此類雙股反義化合物的第一寡聚化合物通常包括修飾的寡核苷酸和視需要軛合物基團，或由修飾的寡核苷酸和視需要軛合物基 團組成。此類雙股反義化合物的第二寡聚化合物的寡核苷酸可以是修飾的或未修飾的。雙股反義化合物的任一寡聚化合物或兩種寡聚化合物可以包括軛合物基團。雙股反義化合物的該等寡聚化合物可以包括非互補突出的核苷。
單股的和雙股的化合物的實例包括但不限於寡核苷酸、siRNA、靶向寡核苷酸的微小RNA、以及單股RNAi化合物，如小髮夾RNA(shRNA)、單股siRNA(ssRNA)、和微小RNA模擬物。
在某些實施方式中，本文描述的化合物具有以下核鹼基序列，當按5’至3’方向編寫時，該核鹼基序列包括所靶向的靶核酸的靶區段的反向互補序列。
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長12至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長12至22個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長14至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長14至20個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長15至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長15至20個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長16至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長16至20個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長17至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長17至20個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長18至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，a本文描述的化合物包括長18至20個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，a本文描述的化合物包括長20至30個連接的亞單位的寡核苷酸。換言之，此類寡核苷酸分別長12至30個連接的亞單位、14至30個連接 的亞單位、14至20個亞單位、15至30個亞單位、15至20個亞單位、16至30個亞單位、16至20個亞單位、17至30個亞單位、17至20個亞單位、18至30個亞單位、18至20個亞單位、或20至30個亞單位。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長14個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長16個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長17個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長18個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長19個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括長20個連接的亞單位的寡核苷酸。在其他實施方式中，本文描述的化合物包括長8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至30、19至50、或20至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些這樣的實施方式中，本文所述的化合物包括長8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個連接的亞單位的寡核苷酸，或由以上值中任兩個所限定的範圍的寡核苷酸。在一些實施方式中，該等連接的亞單位係核苷酸、核苷、或核鹼基。
在某些實施方式中，該化合物可以進一步包括另外的附接至該寡核苷酸的特徵或元件，如軛合物基團。在某些實施方式中，此類化合物係反義化合物。在某些實施方式中，此類化合物係寡聚化合物。在軛合物基團包括核苷(即將該軛合物基團連接至該寡核苷酸的核苷)的實施方式中，該軛合物基團的核苷未被算在該寡核苷酸的長度中。
在某些實施方式中，化合物可以被縮短或截短。例如，可以從5'端(5'截短)、或可替代地從3'端(3'截短)刪除單個亞單位。靶向PNPLA3核酸的縮短的或截短的化合物可以具有從該化合物的5’端刪除的兩個亞單位，或 可替代地，可以具有從該化合物的3’端刪除的兩個亞單位。可替代地，被刪除的核苷可以分散遍及該化合物。
當單個的另外的亞單位存在於加長的化合物中時，該另外的亞單位可以位於該化合物的5’或3’端。當兩個或更多個另外的亞單位存在時，所添加的亞單位可以彼此相鄰，例如，在向該化合物的5’端(5’添加)、或可替代地向3’端(3’添加)添加了兩個亞單位的化合物中。可替代地，經添加的亞單位可以分散遍及該化合物。
增加或減少化合物(如寡核苷酸)的長度和/或引入錯配鹼基而不消除活性係可能的(Woolf等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA [美國國家科學院院刊]1992,89：7305-7309；Gautschi等人J.Natl.Cancer Inst. [美國國家癌症研究所雜誌]2001年3月，93：463-471；Maher和DolnickNuc.Acid.Res. [核酸研究]1998,16：3341-3358)。然而，表面上看來，寡核苷酸序列、化學和模體中的小變化可以在臨床開發所需的許多特性的一者或多者中造成較大的差異(Seth等人J.Med.Chem. [藥物化學雜誌]2009,52,10；Egli等人J.Am.Chem.Soc. [美國化學會誌]2011,133,16642)。
在某些實施方式中，本文描述的化合物係干擾RNA化合物(RNAi)，其包括雙股RNA化合物(也稱為短干擾RNA或siRNA)和單股RNAi化合物(或ssRNA)。此類化合物至少部分地藉由RISC途徑起作用，以降解和/或螯合靶核酸(因此，包括微小RNA/微小RNA模擬化合物)。如本文使用的，術語siRNA意在與用於描述能夠介導序列特異性RNAi的核酸分子的其他術語係等效的，該等核酸分子係例如短干擾RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短髮夾RNA(shRNA)、短干擾寡核苷酸、短干擾核酸、短干擾修飾的寡核苷酸、化學修飾的siRNA、轉錄後基因緘默化RNA(ptgsRNA)、以及其他。另外，如本文使用的，術語RNAi意在與用於描 述序列特異性RNA干擾(如轉錄後基因緘默化、翻譯抑制、或表觀遺傳學)的其他術語係等效的。
在某些實施方式中，本文所述的化合物可以包含靶向本文所述的PNPLA3的寡核苷酸序列中的任一個。在某些實施方式中，該化合物可以是雙股的。在某些實施方式中，該化合物包括第一股和第二股，該第一股包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的至少8、9、10、11、12、13、14、15、或16個連續核鹼基部分。在某些實施方式中，該化合物包括第一股和第二股，該第一股包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物包括核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中第一股具有代替SEQ ID NO：17-2169的任一項中的胸腺嘧啶(T)的尿嘧啶(U)。在某些實施方式中，該化合物包括(i)第一股，其包含與SEQ ID NO：17-2169中任一項所靶向的PNPLA3上的位點互補的核鹼基序列，和(ii)第二股。在某些實施方式中，該化合物包括一個或多個修飾的核苷酸，在該等核苷酸中，糖的2'位包含鹵素(如氟基團；2’-F)或包含烷氧基基團(如甲氧基基團；2’-OMe)。在某些實施方式中，該化合物包括至少一個2'-F糖修飾和至少一個2'-OMe糖修飾。在某些實施方式中，對於沿著該dsRNA化合物的股的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基而言，該至少一個2'-F糖修飾和至少一個2'-OMe糖修飾被佈置成交替模式。在某些實施方式中，該化合物在相鄰核苷酸之間包括除天然存在的磷酸二酯連接之外的一種或多種連接。此類連接的實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯、和二硫代磷酸酯連接。該等化合物還可以是化學修飾的核酸分子，如在美國專利號6,673,661中所傳授的。在其他實施方式中，該化合物包含一條或兩條加帽股，如由例如2000年4月19日提交的WO 00/63364所揭露的。
在某些實施方式中，該化合物的第一股係siRNA引導股，並且該化合物的第二股係siRNA隨從股(passenger strand)。在某些實施方式中，該化合物的第二股與第一股互補。在某些實施方式中，該化合物的每條股長16、17、18、19、20、21、22、或23個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物的第一股或第二股可以包括軛合物基團。
在某些實施方式中，本文所述的化合物可以包含靶向本文所述的PNPLA3的寡核苷酸序列中的任一個。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，這樣的化合物係單股RNAi(ssRNAi)化合物。在某些實施方式中，該化合物包括SEQ ID NO：17-2169中任一項的至少8、9、10、11、12、13、14、15、或16個連續的核鹼基部分。在某些實施方式中，該化合物包括SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物包括核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中尿嘧啶(U)代替SEQ ID NO：17-2169的任一項中的胸腺嘧啶(T)。在某些實施方式中，該化合物包括與SEQ ID NO：17-2169中任一項所靶向的PNPLA3上的位點互補的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物包括一個或多個修飾的核苷酸，在該等核苷酸中，糖的2'位包含鹵素(如氟基團；2'-F)或包含烷氧基基團(如甲氧基基團；2'-OMe)。在某些實施方式中，該化合物包括至少一個2'-F糖修飾和至少一個2'-OMe糖修飾。在某些實施方式中，對於沿著該化合物的股的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基而言，該至少一個2'-F糖修飾和至少一個2'-OMe糖修飾被佈置成交替模式。在某些實施方式中，該化合物在相鄰核苷酸之間包括除天然存在的磷酸二酯連接之外的一種或多種連接。此類連接的實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯、和二硫代磷酸酯連接。該等化合物還可以是化學修飾的核酸分子，如在美國專利號6,673,661中所傳授的。在其他實施方式中，該化合物包含加帽股，如由例如2000年4月19日提交的WO 00/63364 所揭露的。在某些實施方式中，該化合物由16、17、18、19、20、21、22、或23個連接的核苷組成。在某些實施方式中，該化合物可以包括軛合物基團。
某些機制
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成。在某些實施方式中，本文描述的化合物係反義化合物。在某些實施方式中，化合物包括寡聚化合物。在某些實施方式中，本文描述的化合物能夠雜交到靶核酸上，從而產生至少一種反義活性。在某些實施方式中，本文描述的化合物選擇性地影響一個或多個靶核酸。此類化合物包括雜交到一個或多個靶核酸上的核鹼基序列，從而產生一種或多種所希望的反義活性，並且不雜交到一個或多個非靶核酸上或不以產生顯著所不希望的反義活性的這樣一種方式雜交到一個或多個非靶核酸上。
在某些反義活性中，本文描述的化合物與靶核酸的雜交導致募集切割該靶核酸的蛋白。例如，本文描述的某些化合物導致RNA酶H介導的靶核酸切割。RNA酶H係一種切割RNA：DNA雙股體的RNA股的細胞內切核酸酶。這樣的RNA：DNA雙鏈體中的DNA不必是未經修飾的DNA。在某些實施方式中，本文描述的化合物具有足夠的「DNA樣(DNA-like)」以引起RNA酶H活性。進一步地，在某些實施方式中，在缺口體的缺口中耐受一個或多個非DNA樣核苷。
在某些反義活性中，將本文描述的化合物或化合物的一部分載入到RNA誘導緘默化複合體(RISC)中，從而最終導致靶核酸的切割。例如，本文描述的某些化合物導致該靶核酸被Argonaute切割。載入到RISC中的化合物係RNAi化合物。RNAi化合物可以是雙股(siRNA)或單股(ssRNA)的。
在某些實施方式中，本文描述的化合物與靶核酸的雜交不導致募集切割該靶核酸的蛋白。在某些這樣的實施方式中，該化合物與靶核酸的雜交導 致該靶核酸的剪接的改變。在某些實施方式中，該化合物與靶核酸的雜交導致該靶核酸與蛋白或其他核酸之間的結合相互作用的抑制。在某些這樣的實施方式中，該化合物與靶核酸的雜交導致該靶核酸的翻譯的改變。
可以直接地或間接地觀察到反義活性。在某些實施方式中，反義活性的觀察或檢測涉及觀察或檢測靶核酸或由這樣的靶核酸編碼的蛋白的量的變化、核酸或蛋白的剪接變體的比率的變化、和/或細胞或動物中的表型變化。
靶核酸、靶區域以及核苷酸序列
在某些實施方式中，本文描述的該等化合物包括寡核苷酸或由其組成，該寡核苷酸包含與靶核酸互補的區域。在某些實施方式中，該靶核酸係內源RNA分子。在某些實施方式中，該靶核酸編碼蛋白。在某些這樣的實施方式中，該靶核酸選自：mRNA和前mRNA，包括內含子區、外顯子區和非翻譯區。在某些實施方式中，該靶RNA係mRNA。在某些實施方式中，該靶核酸係前mRNA。在某些這樣的實施方式中，該靶區域整個在內含子內。在某些實施方式中，該靶區域跨內含子/外顯子接點。在某些實施方式中，該靶區域的至少50%在內含子內。
編碼PNPLA3的核苷酸序列包括但不限於以下：RefSeq或基因庫登錄號NM_025225.2(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：1)；從核苷酸43921001至43954500截短的基因庫登錄號NC_000022.11(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：2)；AK123806.1(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：3)；BQ686328.1(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：4)；BF762711.1(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：5)；DA290491.1(藉由引用併入，在本文中被揭露為SEQ ID NO：6)；以及列出為SEQ ID No.7、8、9、和10的序列。
雜交
在一些實施方式中，雜交發生在本文揭露的化合物與PNPLA3核酸之間。最常見的雜交機制涉及核酸分子的互補核鹼基之間的氫鍵合(例如，沃森-克裡克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦氫鍵合)。
雜交能在不同的條件下發生。雜交條件係序列依賴性的，並且由待雜交的核酸分子的性質和組成決定。
測定序列是否可與靶核酸特異性地雜交之方法係本領域熟知的。在某些實施方式中，本文提供的化合物與PNPLA3核酸特異性地雜交。
互補性
當將兩個核鹼基序列在相反方向上進行比對時，這樣的寡核苷酸或其一個或多個區域的核鹼基序列匹配另一個寡核苷酸或核酸或其一個或多個區域的核鹼基序列，則寡核苷酸被說成與另一個核酸互補。如本文描述的，核鹼基匹配或互補核鹼基限於以下對：腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)和尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)和鳥嘌呤(G)、以及5-甲基胞嘧啶(mC)和鳥嘌呤(G)，除非另外說明。互補寡核苷酸和/或核酸無需在每個核苷處都具有核鹼基互補性，並且可以包括一個或多個核鹼基錯配。當此類寡核苷酸在每個核苷處都具有核鹼基匹配而沒有任何核鹼基錯配時，寡核苷酸係完全互補的或100%互補的。
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成。在某些實施方式中，本文描述的化合物係反義化合物。在某些實施方式中，化合物包括寡聚化合物。化合物和PNPLA3核酸之間的非互補核鹼基可以被接受，只要該化合物仍然能夠與靶核酸特異性地雜交。此外，化合物可以雜交到PNPLA3核酸的一個或多個區段上，使得間插或相鄰區段不包括在雜交事件中(例如，環結構、錯配或髮夾結構)。
在某些實施方式中，本文提供的化合物、或其指定部分與PNPLA3核酸、其靶區域、靶區段、或指定部分係至少或至多70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%互補的。在某些實施方式中，本文提供的化合物、或其指定部分與PNPLA3核酸、其靶區域、靶區段、或指定部分係70%至75%、75%至80%、80%至85%、85%至90%、90%至95%、95%至100%、或該等範圍之間的任何數字互補的。化合物與靶核酸的百分比互補性可以使用常規方法測定。
例如，在化合物的20個核鹼基中有18個與靶區域互補並且因此特異性雜交的化合物代表90%互補性。在這個實例中，剩餘的非互補核鹼基可以與互補核鹼基成簇或散佈，並且不需要彼此連續或與互補核鹼基連續。因此，長18個核鹼基、具有由與靶核酸完全互補的兩個區域側接的四個非互補核鹼基的化合物與靶核酸具有77.8%的總體互補性。使用本領域已知的BLAST程式(基本局部比對搜索工具)和PowerBLAST程式(Altschul等人，J.Mol.Biol. [分子生物學雜誌],1990,215,403 410；Zhang和Madden,Genome Res.[基因組研究],1997,7,649 656)可以常規地確定化合物與靶核酸區域的互補性百分比。可以藉由例如使用Smith和Waterman的演算法(Adv.Appl.Math.[應用數學進展],1981,2,482 489)的Gap程式(威斯康辛序列分析套裝軟體(Wisconsin Sequence Analysis Package)，用於Unix的版本8，遺傳學電腦集團(Genetics Computer Group)，威斯康辛州麥迪森市大學科技園(University Research Park,Madison Wis.))，使用預設設置確定百分比同源性、序列同一性或互補性。
在某些實施方式中，本文描述的化合物或其指定部分與靶核酸、或其指定部分完全互補(即100%互補)。例如，化合物可以與PNPLA3核酸、或其靶區域、或靶區段或靶序列完全互補。如本文使用的，「完全互補」意指化合物的每個核鹼基與靶核酸的對應核鹼基係互補的。例如，20個核鹼基的化合 物與400個核鹼基長的靶序列完全互補，只要存在與該化合物完全互補的靶核酸的相應的20個核鹼基部分。完全互補也可以關於第一和/或第二核酸的指定部分來使用。例如，30個核鹼基的化合物的20個核鹼基部分可以與400個核鹼基長的靶序列「完全互補」。30個核鹼基的化合物的20個核鹼基部分與該靶序列完全互補，如果該靶序列具有相應的20個核鹼基部分、其中每個核鹼基與該化合物的20個核鹼基部分互補的話。同時，整個30個核鹼基的化合物可以完全或可以不完全與該靶序列互補，這取決於該化合物的剩餘10個核鹼基是否也與該靶序列互補。
在某些實施方式中，相對於該靶核酸，本文描述的化合物包括一個或多個錯配的核鹼基。在某些這樣的實施方式中，針對該靶標的反義活性被此類錯配降低，但是針對非靶標的活性被降低更大的量。因此，在某些這樣的實施方式中，該化合物的選擇性得以改進。在某些實施方式中，該錯配特別地位於具有缺口體模體的寡核苷酸內。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離該缺口區域的5'-端的位置1、2、3、4、5、6、7、或8處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離該缺口區域的3'-端的位置9、8、7、6、5、4、3、2、1處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離翼區域的5’-端的位置1、2、3、或4處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離翼區域的3'-端的位置4、3、2、或1處。在某些實施方式中，該錯配特別地位於不具有缺口體模體的寡核苷酸內。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離寡核苷酸的5'-端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離寡核苷酸的3'-端的位置2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12處。
非互補核鹼基的位置可以在該化合物的5’端或3’端。可替代地，非互補核鹼基或核鹼基可以在該化合物的內部位置處。當存在兩個或更多個非 互補核鹼基時，它們可以是連續的(即連接的)或不連續的。在一個實施方式中，非互補核鹼基位於缺口體寡核苷酸的翼區段中。
在某些實施方式中，長或至多長11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個核鹼基的本文描述的化合物相對於靶核酸(如PNPLA3核酸)或其指定部分包括不超過4、不超過3、不超過2、或不超過1個非互補核鹼基。
在某些實施方式中，長或至多長11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個核鹼基的本文描述的化合物相對於靶核酸(如PNPLA3核酸)或其指定部分包括不超過6、不超過5、不超過4、不超過3、不超過2、或不超過1個非互補核鹼基。
在某些實施方式中，本文描述的化合物還包括與靶核酸的一部分互補的那些。如本文使用的，「部分」係指靶核酸的區域或區段內確定數目的連續的(即連接的)核鹼基。「部分」也可以指化合物的確定數目的連續核鹼基。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少8個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少9個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少10個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少11個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少12個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少13個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少14個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少15個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少16個核鹼基部分互補。還考慮了與靶區段的至少9、10、17、18、19、20、或更多個核鹼基部分、或由該等值中任兩個所限定的範圍互補的化合物。
同一性
本文提供的該等化合物也可以與特定核苷酸序列、SEQ ID NO、或由特定ION編號代表的化合物、或其部分具有確定的百分比同一性。在某些實施方式中，本文描述的化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，本文描述的化合物係修飾的寡核苷酸。如本文使用的，如果化合物具有與本文揭露的序列相同的核鹼基配對能力，則該化合物與本文揭露的序列係相同的。例如，代替揭露的DNA序列中的胸腺嘧啶而包含尿嘧啶的RNA被認為與該DNA序列係相同的，因為尿嘧啶和胸腺嘧啶兩者均與腺嘌呤配對。還考慮了本文描述的化合物的縮短和加長形式、以及相對於本文提供的化合物具有非同一鹼基的化合物。該等非同一鹼基可以彼此相鄰或分散遍及該化合物。化合物的百分比同一性根據相對於與它正在進行比較的序列具有同一鹼基配對的鹼基數來計算。
在某些實施方式中，本文描述的化合物或其部分與本文揭露的化合物或SEQ ID NO、或其部分的一個或多個具有，或至少具有70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%同一性。在某些實施方式中，本文描述的化合物與特定核苷酸序列、SEQ ID NO、或由特定ION編號代表的化合物、或其部分具有約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%，或該等值之間的任何百分比的同一性，其中該等化合物包括具有一個或多個錯配核鹼基的寡核苷酸。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離寡核苷酸的5'-端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離寡核苷酸的3'-端的位置2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12處。
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括反義化合物或由其組成。在某些實施方式中，將該反義化合物的一部分與該靶核酸的等長部分進行比 較。在某些實施方式中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25個核鹼基的部分與該靶核酸的等長部分進行比較。
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括寡核苷酸或由其組成。在某些實施方式中，將該寡核苷酸的一部分與該靶核酸的等長部分進行比較。在某些實施方式中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25個核鹼基的部分與該靶核酸的等長部分進行比較。
某些修飾的化合物
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括寡核苷酸或由其組成，該寡核苷酸由連接的核苷組成。寡核苷酸可以是未經修飾的寡核苷酸(RNA或DNA)或可以是修飾的寡核苷酸。相對於未經修飾的RNA或DNA，修飾的寡核苷酸包括至少一種修飾(即，包括至少一種修飾的核苷(包含修飾的糖部分和/或修飾的核鹼基)和/或至少一種修飾的核苷間連接)。
A.修飾的核苷
修飾的核苷包括修飾的糖部分或修飾的核鹼基或同時包括修飾的糖部分和修飾的核鹼基。
1.修飾的糖部分
在某些實施方式中，糖部分係非二環修飾的糖部分。在某些實施方式中，修飾的糖部分係二環的或三環的糖部分。在某些實施方式中，修飾的糖部分係糖代用品。此類糖代用品可以包括對應於修飾的糖部分其他類型的那些的一個或多個取代。
在某些實施方式中，修飾的糖部分係非二環修飾的呋喃糖基糖部分，該等非二環修飾的呋喃糖基糖部分包含一個或多個非環狀取代基(包括但不限於2'、4'、和/或5'位置處的取代基)。在某些實施方式中，該呋喃糖基糖部分係核糖基糖部分。在某些實施方式中，非二環修飾的糖部分的一個或多個非環狀 取代基係支鏈的。適合非二環修飾的糖部分的2’-取代基基團的實例包括但不限於：2’-F、2'-OCH3 (「OMe」或「O-甲基」)、和2'-O(CH2 )2 OCH3 (「MOE」)。在某些實施方式中，2’-取代基基團選自：鹵素、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF3 、OCF3 、O-C1 -C10 烷氧基、O-C1 -C10 取代的烷氧基、O-C1 -C10 烷基、O-C1 -C10 取代的烷基、S-烷基、N(Rm )-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm )-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm )-炔基、O-烷基烯基(alkylenyl)-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )或OCH2 C(=O)-N(Rm )(Rn )，其中每個Rm 和Rn 獨立地是H、胺基保護基團、或取代的或未取代的C1 -C10 烷基，以及在Cook等人，U.S.6,531,584；Cook等人，U.S.5,859,221；以及Cook等人，U.S.6,005,087中描述的2’-取代基基團。該等2'-取代基基團的某些實施方式可以進一步被獨立地選自以下項的一個或多個取代基基團取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(NO2 )、硫醇、硫代烷氧基、硫代烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基以及炔基。適合線性非二環修飾的糖部分的4’-取代基基團的實例包括但不限於烷氧基(例如，甲氧基)、烷基以及在Manoharan等人，WO 2015/106128中描述的那些。適於非二環修飾的糖部分的5’-取代基基團的實例包括但不限於：5’-甲基(R或S)、5'-乙烯基、和5’-甲氧基。在某些實施方式中，非二環修飾的糖包含超過一個非橋接糖取代基，例如2'-F-5'-甲基糖部分，以及描述於Migawa等人，WO 2008/101157和Rajeev等人，US 2013/0203836中的修飾的糖部分和修飾的核苷。
在某些實施方式中，2’-取代的核苷或2’-非二環修飾的核苷包括包含選自以下項的線性2’-取代基基團的糖部分：F、NH2 、N3 、OCF3、 OCH3 、O(CH2 )2 NH2 、CH2 CH=CH2 、OCH2 CH=CH2 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(Rm )(Rn )、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 、和N-取代的乙醯胺(OCH2 C(=O)- N(Rm )(Rn ))，其中每個Rm 和Rn 獨立地是H、胺基保護基團、或取代的或未取代的C1 -C10 烷基。
在某些實施方式中，2’-取代的核苷或2’-非二環修飾的核苷包括包含選自以下項的線性2’-取代基基團的糖部分：F、OCF3、 OCH3 、OCH2 CH2 OCH3 、O(CH2 )2 SCH3 、O(CH2 )2 ON(CH3 )2 、O(CH2 )2 O(CH2 )2 N(CH3 )2 、和OCH2 C(=O)-N(H)CH3 (「NMA」)。
在某些實施方式中，2’-取代的核苷或2’-非二環修飾的核苷包括包含選自以下項的線性2’-取代基基團的糖部分：F、OCH3 、和OCH2 CH2 OCH3 。
包含修飾的糖部分(如非二環修飾的糖部分)的核苷藉由該核苷的糖部分上的一個或多個取代的位置來提及。例如，包含2’-取代的或2-修飾的糖部分的核苷被稱為2’-取代的核苷或2-修飾的核苷。
某些修飾的糖部分包括形成第二環的橋接糖取代基，從而產生二環糖部分。在某些這樣的實施方式中，該二環糖部分在4'與2'呋喃糖環原子之間包括橋。在某些這樣的實施方式中，呋喃糖環係核糖環。此類4’到2’橋接糖取代基的實例包括但不限於：4'-CH2 -2'、4'-(CH2 )2 -2'、4'-(CH2 )3 -2'、4'-CH2 -O-2'(「LNA」)、4'-CH2 -S-2'、4'-(CH2 )2 -O-2'(「ENA」)、4'-CH(CH3 )-O-2'(當處於S 組態時，被稱為「受約束的乙基」或「cEt」)、4’-CH2 -O-CH2 -2’、4’-CH2 -N(R)-2’、4'-CH(CH2 OCH3 )-O-2'(「受約束的MOE」或「cMOE」)及其類似物(參見，例如Seth等人，U.S.7,399,845；Bhat等人，U.S.7,569,686；Swayze等人，U.S.7,741,457，和Swayze等人，U.S.8,022,193)、4'-C(CH3 )(CH3 )-O-2’及其類似物(參見，例如Seth等人，U.S.8,278,283)、4'-CH2 -N(OCH3 )-2’及其類似物(參見，例如Prakash等人，U.S.8,278,425)、4'-CH2 -O-N(CH3 )-2'(參見，例如Allerson等人，U.S.7,696,345和Allerson等人，U.S.8,124,745)、4'-CH2 -C(H)(CH3 )-2'(參見，例如Zhou等人，J.Org.Chem.[有機化學雜誌], 2009,74, 118-134)、4'-CH2 - C(=CH2 )-2'及其類似物(參見，例如Seth等人，U.S.8,278,426)、4’-C(Ra Rb )-N(R)-O-2’、4’-C(Ra Rb )-O-N(R)-2’、4'-CH2 -O-N(R)-2'、和4'-CH2 -N(R)-O-2'，其中每個R、Ra 、和Rb 獨立地是H、保護基團、或C1 -C12 烷基(參見，例如Imanishi等人，U.S.7,427,672)。
在某些實施方式中，此類4’到2’橋獨立地包含1到4個連接的基團，該等基團獨立地選自：-[C(Ra )(Rb )]n -、-[C(Ra )(Rb )]n -O-、-C(Ra )=C(Rb )-、-C(Ra )=N-、-C(=NRa )-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra )2 -、-S(=O)x -、和-N(Ra )-；
其中：
x係0、1、或2；
n係1、2、3、或4；
每個Ra 和Rb 獨立地是H、保護基團、羥基、C1 -C12 烷基、取代的C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、取代的C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、取代的C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、取代的C5 -C20 芳基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、C5 -C7 脂環基、取代的C5 -C7 脂環基、鹵素、OJ1 、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、COOJ1 、醯基(C(=O)-H)、取代的醯基、CN、磺醯基(S(=O)2 -J1 )、或次硫酸基(sulfoxyl，S(=O)-J1 )；並且每個J1 和J2 獨立地是H、C1 -C12 烷基、取代的C1 -C12 烷基、C2 -C12 烯基、取代的C2 -C12 烯基、C2 -C12 炔基、取代的C2 -C12 炔基、C5 -C20 芳基、取代的C5 -C20 芳基、醯基(C(=O)-H)、取代的醯基、雜環基、取代的雜環基、C1 -C12 胺基烷基、取代的C1 -C12 胺基烷基、或保護基團。
另外的二環糖部分係本領域已知的，參見，例如：Freier等人，Nucleic Acids Research [核酸研究],1997,25 (22 ),4429-4443；Albaek等人，J.Org.Chem. [有機化學雜誌],2006,71, 7731-7740；Singh等人，Chem.Commun.[化學通訊], 1998,4, 455-456；Koshkin等人，Tetrahedron [四面體],1998,54, 3607-3630；Wahlestedt等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. [美國國家科學院院刊],2000,97, 5633-5638；Kumar等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. [生物有機化學與醫藥化學快報],1998,8, 2219-2222；Singh等人，J.Org.Chem. [有機化學雜誌],1998,63, 10035-10039；Srivastava等人，J.Am.Chem.Soc. [美國化學會誌],2007,129, 8362-8379；Elayadi等人，Curr.Opinion Invens.Drugs [研究藥物的最新觀點],2001,2, 558-561；Braasch等人，Chem.Biol.[化學生物學], 2001,8, 1-7；Orum等人，Curr.Opinion Mol.Ther.[分子療法的最新觀點], 2001,3, 239-243；Wengel等人，U.S.7,053,207，Imanishi等人，U.S.6,268,490，Imanishi等人，U.S.6,770,748，Imanishi等人，U.S.RE44,779；Wengel等人，U.S.6,794,499，Wengel等人，U.S.6,670,461；Wengel等人，U.S.7,034,133,Wengel等人，U.S.8,080,644；Wengel等人，U.S.8,034,909；Wengel等人，U.S.8,153,365；Wengel等人，U.S.7,572,582；和Ramasamy等人，U.S.6,525,191，Torsten等人，WO 2004/106356，Wengel等人，WO 1999/014226；Seth等人，WO 2007/134181；Seth等人，U.S.7,547,684；Seth等人，U.S.7,666,854；Seth等人，U.S.8,088,746；Seth等人，U.S.7,750,131；Seth等人，U.S.8,030,467；Seth等人，U.S.8,268,980；Seth等人，U.S.8,546,556；Seth等人，U.S.8,530,640；Migawa等人，U.S.9,012,421；Seth等人，U.S.8,501,805；Allerson等人，US 2008/0039618；和Migawa等人，US 2015/0191727。
在某些實施方式中，二環糖部分和摻入此類二環糖部分的核苷進一步藉由同分異構組態來定義。例如，LNA核苷(本文描述的)可以處於α-L組態或處於β-D組態。
Figure 108131991-A0202-12-0074-3346
α-L-亞甲基氧基(4’-CH2 -O-2’)或α-L-LNA二環核苷已經被摻入顯示反義活性的寡核苷酸中(Frieden等人，Nucleic Acids Research[核酸研究], 2003,21 ,6365-6372)。本文，二環核苷的概述包括兩種同分異構組態。當在本文的示例實施方式中鑒定具體二環核苷(例如，LNA或cEt)的位置時，它們處於β-D組態，除非另外說明。
在某些實施方式中，修飾的糖部分包括一個或多個非橋接糖取代基和一個或多個橋接糖取代基(例如，5'-取代的和4'-2'橋接的糖)。
在某些實施方式中，修飾的糖部分係糖代用品。在某些這樣的實施方式中，該糖部分的氧原子被例如硫、碳或氮原子替換。在某些這樣的實施方式中，此類修飾的糖部分還包括本文描述的橋接和/或非橋接取代基。例如，某些糖代用品包括4'-硫原子和在2'-位(參見，例如Bhat等人，U.S.7,875,733和Bhat等人，U.S.7,939,677)和/或5'位處的取代。
在某些實施方式中，糖代用品包括具有不是5個原子的環。例如，在某些實施方式中，糖代用品包括六員四氫哌喃(「THP」)。此類四氫哌喃可以被進一步修飾或取代。包含此類修飾的四氫哌喃的核苷包括但不限於己糖醇核酸(「HNA」)、安尼妥(anitol)核酸(「ANA」)、甘露醇核酸(「MNA」)(參見，例如，Leumann,CJ.Bioorg.& Med.Chem. [生物有機化學與醫藥化學]2002,10, 841-854)、氟HNA：
Figure 108131991-A0202-12-0075-27
(「F-HNA」，參見例如，Swayze等人，U.S.8,088,904；Swayze等人，U.S.8,440,803；和Swayze等人，U.S.9,005,906，F-HNA還可以稱為F-THP或3'-氟四氫哌喃)、以及構成另外的經修飾的THP化合物的、具有下式的核苷：
Figure 108131991-A0202-12-0076-28
其中，獨立地，對於所述修飾的THP核苷中的每者：
Bx係核鹼基部分；
T3 和T4 各自獨立地是將該修飾的THP核苷連接至寡核苷酸的剩餘部分的核苷間連接基團，或T3 和T4 之一係將該修飾的THP核苷連接至寡核苷酸的剩餘部分的核苷間連接基團，並且T3 和T4 中另一者係H、羥基保護基團、連接的軛合物基團、或5’或3'-端基；q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 和q7 各自獨立地是H、C1 -C6 烷基、取代的C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、取代的C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、或取代的C2 -C6 炔基；並且R1 和R2 各自獨立地選自：氫、鹵素、取代的或未取代的烷氧基、NJ1 J2 、SJ1 、N3 、OC(=X)J1 、OC(=X)NJ1 J2 、NJ3 C(=X)NJ1 J2 、和CN，其中X係O、S或NJ1 ，並且每個J1 、J2 、和J3 獨立地是H或C1 -C6 烷基。
在某些實施方式中，提供了修飾的THP核苷，其中q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 和q7 各自係H。在某些實施方式中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 和q7 中至少一個不是H。在某些實施方式中，q1 、q2 、q3 、q4 、q5 、q6 和q7 中至少一個係甲基。在某些實施方式中，提供了修飾的THP核苷，其中R1 和R2 之一係F。在某些實施方式中，R1 係F，並且R2 係H。在某些實施方式中，R1 係甲氧基，並且R2 係H，並且在某些實施方式中，R1 係甲氧基乙氧基，並且R2 係H。
在某些實施方式中，糖代用品包括具有超過5個原子和超過一個雜原子的環。例如，已經報導了包含
Figure 108131991-A0202-12-0076-102
啉基糖部分的核苷及其在寡核苷酸中的使 用(參見，例如，Braasch等人，Biochemistry[生物化學],2002,41, 4503-4510和Summerton等人，U.S.5,698,685；Summerton等人，U.S.5,166,315；Summerton等人，U.S.5,185,444；以及Summerton等人，U.S.5,034,506)。如本文使用的，術語「
Figure 108131991-A0202-12-0077-103
啉基」意指具有以下結構的糖代用品：
Figure 108131991-A0202-12-0077-29
在某些實施方式中，可以例如藉由添加或改變來自以上
Figure 108131991-A0202-12-0077-104
啉基結構的不同取代基基團來修飾
Figure 108131991-A0202-12-0077-105
啉基。此類糖代用品在本文中被稱為「修飾的
Figure 108131991-A0202-12-0077-106
啉基」。
在某些實施方式中，糖代用品包括非環狀部分。包含此類非環狀糖代用品的核苷和寡核苷酸的實例包括但不限於：肽核酸(「PNA」)、非環狀丁基核酸(參見，例如，Kumar等人，Org.Biomol.Chem. [有機化學與生物分子化學],2013,11, 5853-5865)，並且核苷和寡核苷酸描述於Manoharan等人，US 2013/130378中。
在本領域中已知許多其他可以用於修飾的核苷中的二環和三環糖以及糖代用品環系統。
2. 修飾的核鹼基
核鹼基(或鹼基)修飾或取代在結構上可與天然存在的或合成的未經修飾的核鹼基區別，但是在功能上可與其互換。天然的和修飾的核鹼基兩者都能夠參與氫鍵合。此類核鹼基修飾可以賦予反義化合物以核酸酶穩定性、結合親和力或一些其他有益的生物學特性。
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個包含未經修飾的核鹼基的核 苷。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個包含經修飾的核鹼基的核苷。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個不包含核鹼基的核苷(被稱為無鹼基核苷)。
在某些實施方式中，修飾的核鹼基選自：5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶、烷基或炔基取代的嘧啶、烷基取代的嘌呤、以及N-2、N-6和O-6取代的嘌呤。在某些實施方式中，修飾的核鹼基選自：2-胺丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基(C≡C-CH3 )尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-鹵代、8-胺基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羥基、8-氮雜和其他8-取代的嘌呤、5-鹵代(特別是5-溴、5-三氟甲基、5-鹵代尿嘧啶、和5-鹵代胞嘧啶)、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤、7-去氮雜腺嘌呤、3-去氮雜鳥嘌呤、3-去氮雜腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜的鹼基、大小擴大的鹼基、以及氟化的鹼基。另外的修飾的核鹼基包括三環嘧啶，如1,3-二氮雜吩
Figure 108131991-A0202-12-0078-107
-2-酮、1,3-二氮雜吩噻
Figure 108131991-A0202-12-0078-109
-2-酮和9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜吩
Figure 108131991-A0202-12-0078-108
-2-酮(G-鉗)。修飾的核鹼基還可以包括其中的嘌呤或嘧啶鹼基被其他雜環替換的那些，例如7-去氮雜-腺嘌呤、7-去氮雜鳥苷、2-胺基吡啶和2-吡啶酮。另外的核鹼基包括揭露於Merigan等人，U.S.3,687,808中的那些，揭露於The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering[高分子科學與工程簡明百科],Kroschwitz,J.I.編輯，約翰．威利父子公司(John Wiley & Sons),1990,858-859；Englisch等人，Angewandte Chemie[應用化學]，國際版，1991,30,613；Sanghvi,Y.S.，第15章，Antisense Research and Applications[反義研究與應用],Crooke,S.T.和Lebleu,B.，編輯，CRC出版社，1993,273-288中的那些；以及揭露於Antisense Drug Technology[反義藥物技術]第6和第15章，Crooke S.T.編輯，CRC出版社，2008,163-166和442-443中的那些。
傳授了上文指出的修飾的核鹼基中的某些以及其他修飾的核鹼基的製備的公開物包括但不限於Manoharan等人，US 2003/0158403，Manoharan等人，US 2003/0175906；Dinh等人，U.S.4,845,205；Spielvogel等人，U.S.5,130,302；Rogers等人，U.S.5,134,066；Bischofberger等人，U.S.5,175,273；Urdea等人，U.S.5,367,066；Benner等人，U.S.5,432,272；Matteucci等人，U.S.5,434,257；Gmeiner等人，U.S.5,457,187；Cook等人，U.S.5,459,255；Froehler等人，U.S.5,484,908；Matteucci等人，U.S.5,502,177；Hawkins等人，U.S.5,525,711；Haralambidis等人，U.S.5,552,540；Cook等人，U.S.5,587,469；Froehler等人，U.S.5,594,121；Switzer等人，U.S.5,596,091；Cook等人，U.S.5,614,617；Froehler等人，U.S.5,645,985；Cook等人，U.S.5,681,941；Cook等人，U.S.5,811,534；Cook等人，U.S.5,750,692；Cook等人，U.S.5,948,903；Cook等人，U.S.5,587,470；Cook等人，U.S.5,457,191；Matteucci等人，U.S.5,763,588；Froehler等人，U.S.5,830,653；Cook等人，U.S.5,808,027；Cook等人，U.S.6,166,199；以及Matteucci等人，U.S.6,005,096。
在某些實施方式中，靶向PNPLA3核酸的化合物包含一個或多個修飾的核鹼基。在某些實施方式中，該修飾的核鹼基係5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
修飾的核苷間連接
RNA和DNA中天然存在的核苷間連接係3’到5’的磷酸二酯連接。在某些實施方式中，由於所希望的特性，例如像，增強的細胞攝取、對靶核 酸的增強的親和力、和在核酸酶存在下增加的穩定性，具有一個或多個修飾的(即，非天然存在的)核苷間連接的本文描述的化合物被選擇為優於具有天然存在的核苷間連接的化合物。
具有手性中心的代表性的核苷間連接包括但不限於烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。包含具有手性中心的核苷間連接的修飾的寡核苷酸可以製備為包含立體隨機核苷間連接的修飾的寡核苷酸群體，或者製備為包含呈特定的立體化學組態的硫代磷酸酯連接的修飾寡核苷酸群體。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸群體包含硫代磷酸酯核苷間連接，其中所有硫代磷酸酯核苷間連接係立體隨機的。可以使用合成方法產生這種修飾的寡核苷酸，該合成方法導致每個硫代磷酸酯連接的立體化學組態的隨機選擇。儘管如此，如熟悉該項技術者所熟知的，每個單獨的寡核苷酸分子的每個單獨的硫代磷酸酯具有確定的立體組態。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸群體富含以下修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸包含以特定的、獨立選擇的立體化學組態的一個或多個特定的硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，特定硫代磷酸酯連接的特定組態存在於群體中至少65%的分子中。在某些實施方式中，特定硫代磷酸酯連接的特定組態存在於群體中至少70%的分子中。在某些實施方式中，特定硫代磷酸酯連接的特定組態存在於群體中至少80%的分子中。在某些實施方式中，特定硫代磷酸酯連接的特定組態存在於群體中至少90%的分子中。在某些實施方式中，特定硫代磷酸酯連接的特定組態存在於群體中至少99%的分子中。這種手性富集的修飾的寡核苷酸群體可以使用本領域已知的合成方法產生，例描述於Oka等人，JACS 125,8307(2003)，Wan等人Nuc.Acid.Res. [核酸研究]42,13456(2014)，和WO 2017/015555中的方法。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸群體富含具有至少一個呈(S p)組態的指示的硫代磷酸酯的修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸群體富含具有至少一個呈(R p)組態的硫代磷酸酯的修飾的 寡核苷酸。在某些實施方式中，包含(R p)和/或(S p)硫代磷酸酯的修飾的寡核苷酸分別包含下式中的一個或多個，其中「B」指示核鹼基：
Figure 108131991-A0202-12-0081-30
除非另有說明，否則本文所述的修飾的寡核苷酸的手性核苷間連接可以是立體隨機的或以特定的立體化學組態。
在某些實施方式中，靶向PNPLA3核酸的化合物包含一個或多個修飾的核苷間連接。在某些實施方式中，該修飾的核苷間連接係硫代磷酸酯連接。在某些實施方式中，反義化合物的每個核苷間連接均為硫代磷酸酯核苷間連接。
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括寡核苷酸。具有修飾的核苷間連接的寡核苷酸包括保留磷原子的核苷間連接以及不具有磷原子的核苷間連接。代表性的含磷核苷間連接包括但不限於磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯、以及硫代磷酸酯。製備含磷連接和非含磷連接之方法係熟知的。
在某些實施方式中，可以使用任何核苷間連接將修飾的寡核苷酸的核苷連接在一起。藉由存在或不存在磷原子來定義兩類主要的核苷間連接基團。代表性的含磷核苷間連接包括但不限於包含磷酸二酯鍵(「P=O」)的磷酸酯(也被稱為未經修飾的或天然存在的連接)、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯、以及硫代磷酸酯(「P=S」)和二硫代磷酸酯(「HS-P=S」)。代表性的 非含磷核苷間連接基團包括但不限於亞甲基甲亞胺基(-CH2 -N(CH3 )-O-CH2 )、硫代二酯、硫胺酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH2 -O-)；和N,N'-二甲基肼(-CH2 -N(CH3 )-N(CH3 )-)。與天然存在的磷酸酯連接相比，修飾的核苷間連接可以用於改變(典型地是增加)寡核苷酸的核酸酶抗性。在某些實施方式中，具有手性原子的核苷間連接可以被製備為外消旋混合物，或製備為單獨的鏡像異構物。代表性的手性核苷間連接包括但不限於烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。製備含磷核苷間連接和非含磷核苷間連接之方法係熟悉該項技術者所熟知的。
中性核苷間連接包括但不限於磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI(3'-CH2 -N(CH3 )-O-5')、醯胺-3(3'-CH2 -C(=O)-N(H)-5')、醯胺-4(3'-CH2 -N(H)-C(=O)-5')、縮甲乙醛(formacetal)(3'-O-CH2 -O-5')、甲氧丙基、以及硫代縮甲乙醛(3'-S-CH2 -O-5')。另外的中性核苷間連接包括包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯和醯胺的非離子連接(參見例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research[反義研究中的碳水化合物修飾]；Y.S.Sanghvi和P.D.Cook編輯，ACS Symposium Series[ACS研討會文集]580；第3和第4章，40-65)。另外的中性核苷間連接包括包含混合的N、O、S和CH2 組成部分的非離子連接。
在某些實施方式中，寡核苷酸包括沿著該寡核苷酸或其區域佈置成限定模式或修飾的核苷間連接模體的修飾的核苷間連接。在某些實施方式中，核苷間連接被佈置成帶缺口的模體。在這樣的實施方式中，兩個翼區域的每個中的核苷間連接與缺口區域中的核苷間連接係不同的。在某些實施方式中，翼中的核苷間連接係磷酸二酯，並且缺口中的核苷間連接係硫代磷酸酯。獨立地選擇核苷模體，所以具有帶缺口的核苷間連接模體的此類寡核苷酸可以具有或可以沒有帶缺口的核苷模體，並且如果它的確具有帶缺口的核苷模體，則翼和缺口長度可以相同或可以不相同。
在某些實施方式中，寡核苷酸包括具有交替的核苷間連接模體的區域。在某些實施方式中，寡核苷酸包括一致修飾的核苷間連接的區域。在某些這樣的實施方式中，該寡核苷酸包括藉由硫代磷酸酯核苷間連接均勻地連接的區域。在某些實施方式中，該寡核苷酸藉由硫代磷酸酯均勻地連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸的每個核苷間連接都選自磷酸二酯和硫代磷酸酯。在某些實施方式中，該寡核苷酸的每個核苷間連接選擇磷酸二酯和硫代磷酸酯，並且至少一種核苷間連接係硫代磷酸酯。
在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少6個硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少8個硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少10個硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少6個連續硫代磷酸酯核苷間連接的至少一個嵌段。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少8個連續硫代磷酸酯核苷間連接的至少一個嵌段。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少10個連續硫代磷酸酯核苷間連接的至少一個嵌段。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少12個連續硫代磷酸酯核苷間連接的至少一個嵌段。在某些這樣的實施方式中，至少一個此類嵌段位於該寡核苷酸的3'端。在某些這樣的實施方式中，至少一個此類嵌段位於該寡核苷酸的3'端的3個核苷內。
在某些實施方式中，寡核苷酸包括一個或多個甲基膦酸酯連接。在某些實施方式中，具有缺口體核苷模體的寡核苷酸包括包含除一個或兩個甲基膦酸酯連接之外的所有硫代磷酸酯連接的連接模體。在某些實施方式中，一個甲基膦酸酯連接在具有缺口體核苷模體的寡核苷酸的中心缺口中。
在某些實施方式中，令人希望的是將硫代磷酸酯核苷間連接和磷酸二酯核苷間連接的數目佈置成維持核酸酶抗性。在某些實施方式中，令人希望的是將硫代磷酸酯核苷間連接的數目和位置以及磷酸二酯核苷間連接的數目和 位置佈置成維持核酸酶抗性。在某些實施方式中，可以減少硫代磷酸酯核苷間連接的數目，並且可以增加磷酸二酯核苷間連接的數目。在某些實施方式中，可以減少硫代磷酸酯核苷間連接的數目，並且可以增加磷酸二酯核苷間連接的數目，同時仍維持核酸酶抗性。在某些實施方式中，令人希望的是減少硫代磷酸酯核苷間連接的數目，同時保留核酸酶抗性。在某些實施方式中，令人希望的是增加磷酸二酯核苷間連接的數目，同時保留核酸酶抗性。
3. 某些模體
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括寡核苷酸。寡核苷酸可以具有模體，例如未經修飾的和/或修飾的糖部分、核鹼基、和/或核苷間連接的模式。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個修飾的核苷，該等核苷包含修飾的糖。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個修飾的核苷，該等核苷包含修飾的核鹼基。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個修飾的核苷間連接。在這樣的實施方式中，修飾的寡核苷酸的修飾的、未經修飾的、和不同修飾的糖部分、核鹼基、和/或核苷間連接限定了模式或模體。在某些實施方式中，糖部分、核鹼基、和核苷間連接的模式係各自彼此獨立的。因此，修飾的寡核苷酸可以由其糖模體、核鹼基模體和/或核苷間連接模體來描述(如本文使用的，獨立於核鹼基的序列，核鹼基模體描述了對該等核鹼基的修飾)。
a.某些糖模體
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括寡核苷酸。在某些實施方式中，寡核苷酸包括一種或多種類型的沿著該寡核苷酸或其區域佈置成限定模式或糖模體的修飾的糖和/或未經修飾的糖部分。在某些情況下，此類糖模體包括但不限於本文討論的糖修飾中的任一種。
在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括具有缺口體模體的區域或由其組成，該缺口體模體包括兩個外部區域或「翼」和中心或內部區域或「缺口」。缺口體模體的這三個區域(5’-翼、缺口、和3’-翼)形成連續序列的核苷，其中該等翼中每者的核苷的糖部分中的至少一些不同於該缺口的核苷的糖部分中的至少一些。具體地，至少每個翼的離缺口最近的核苷(5'-翼的最3'核苷和3'-翼的最5'核苷)的糖部分不同於相鄰缺口核苷的糖部分，因此在翼與缺口之間限定了邊界(即，翼/缺口接點)。在某些實施方式中，缺口內的糖部分彼此相同。在某些實施方式中，該缺口包括一個或多個具有以下糖部分的核苷，該糖部分不同於該缺口的一個或多個其他核苷的糖部分。在某些實施方式中，這兩個翼的糖模體彼此相同(對稱缺口體)。在某些實施方式中，5'-翼的糖模體不同於3'-翼的糖模體(不對稱缺口體)。
在某些實施方式中，缺口體的翼包括1-5個核苷。在某些實施方式中，缺口體的翼包括2-5個核苷。在某些實施方式中，缺口體的翼包括3-5個核苷。在某些實施方式中，缺口體的核苷全部係修飾的核苷。
在某些實施方式中，缺口體的缺口包括7-12個核苷。在某些實施方式中，缺口體的缺口包括7-10個核苷。在某些實施方式中，缺口體的缺口包括8-10個核苷。在某些實施方式中，缺口體的缺口包括10個核苷。在某些實施方式中，缺口體的缺口的每個核苷都是未經修飾的2’-去氧核苷。
在某些實施方式中，該缺口體係去氧缺口體。在這樣的實施方式中，每個翼/缺口接點的缺口側上的核苷係未經修飾的2'-去氧核苷，並且每個翼/缺口接點的翼側上的核苷係修飾的核苷。在某些這樣的實施方式中，該缺口的每個核苷都是未經修飾的2'-去氧核苷。在某些這樣的實施方式中，每個翼的每個核苷都是修飾的核苷。
在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸具有完全修飾的糖模體，其中修飾的寡核苷酸的每個核苷包含修飾的糖部分。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括具有完全修飾的糖模體的區域，或由該區域組成，其中該區域的每個核苷包含修飾的糖部分。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括具有完全修飾的糖模體的區域或由其組成，其中該完全修飾的區域內的每個核苷都包括相同的修飾的糖部分，本文被稱為一致修飾的糖模體。在某些實施方式中，完全修飾的寡核苷酸係一致修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，一致修飾的寡核苷酸的每個核苷都包括相同的2'-修飾。
b.某些核鹼基模體
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括寡核苷酸。在某些實施方式中，寡核苷酸包括沿著該寡核苷酸或其區域佈置成限定模式或模體的修飾的和/或未經修飾的核鹼基。在某些實施方式中，每個核鹼基都被修飾。在某些實施方式中，該等核鹼基都未被修飾。在某些實施方式中，每個嘌呤或每個嘧啶被修飾。在某些實施方式中，每個腺嘌呤被修飾。在某些實施方式中，每個鳥嘌呤被修飾。在某些實施方式中，每個胸腺嘧啶被修飾。在某些實施方式中，每個尿嘧啶被修飾。在某些實施方式中，每個胞嘧啶被修飾。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸中的一些或全部胞嘧啶核鹼基係5-甲基胞嘧啶。
在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括修飾的核鹼基的嵌段。在某些這樣的實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的3'-端處。在某些實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的3’-端的3個核苷內。在某些實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的5'-端處。在某些實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的5’-端的3個核苷內。
在某些實施方式中，具有缺口體模體的寡核苷酸包括包含修飾的核鹼基的核苷。在某些這樣的實施方式中，包含修飾的核鹼基的一個核苷在具有 缺口體模體的寡核苷酸的中心缺口中。在某些這樣的實施方式中，所述核苷的糖部分係2'-去氧核糖基部分。在某些實施方式中，該修飾的核鹼基選自：2-硫代嘧啶和5-丙炔嘧啶。
c.某些核苷間連接模體
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括寡核苷酸。在某些實施方式中，寡核苷酸包括沿著該寡核苷酸或其區域佈置成限定模式或模體的修飾的和/或未經修飾的核苷間連接。在某些實施方式中，基本上每個核苷間連接基團都是磷酸酯核苷間連接(P=O)。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸的每個核苷間連接基團都是硫代磷酸酯(P=S)。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸的每個核苷間連接基團獨立地選自硫代磷酸酯和磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸的糖模體係缺口體，並且該缺口內的核苷間連接全部係修飾的。在某些這樣的實施方式中，該等翼中的一些或所有核苷間連接係未經修飾的磷酸酯連接。在某些實施方式中，末端核苷間連接係修飾的。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸的糖模體係缺口體，並且核苷間連接模體在至少一個翼中包含至少一個磷酸二酯核苷間連接，其中該至少一個磷酸二酯連接不是末端核苷間連接，並且剩餘的核苷間連接係硫代磷酸酯核苷間連接。在某些這樣的實施方式中，所有硫代磷酸酯連接都是立體隨機的。在某些實施方式中，翼中的所有硫代磷酸酯連接係(S p)硫代磷酸酯，並且缺口包含至少一個S p、S p、R p模體。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸群體富含包含此類核苷間連接模體的修飾的寡核苷酸。
4. 某些修飾的寡核苷酸
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，將以上該等修飾(糖、核鹼基、核苷間連接)摻入修飾的寡核苷酸中。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸藉由其修飾、模體、和總長度來表 徵。在某些實施方式中，此類參數各自彼此獨立。因此，除非另外指明，具有缺口體糖模體的寡核苷酸的每個核苷間連接都可以是修飾的或未經修飾的，並且可以或可以不遵循該等糖修飾的缺口體修飾模式。例如，糖缺口體的翼區域內的核苷間連接可以彼此相同或不同，並且可以與糖模體的缺口區域的核苷間連接相同或不同。同樣地，獨立於該等糖修飾的缺口體模式，此類缺口體寡核苷酸可以包括一個或多個修飾的核鹼基。此外，在某些情況下，藉由總長度或範圍並且藉由兩個或更多個區域(例如，具有指定糖修飾的核苷的區域)的長度或長度範圍來描述寡核苷酸。在此類情況下，可以針對每個範圍選擇以下數值，該等數值導致具有超出指定範圍的總長度的寡核苷酸。在此類情況下，兩種因素必需滿足。例如，在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸由15-20個連接的核苷組成並具有由三個區域(A、B、和C)組成的糖模體，其中區域A由具有指定糖模體的2-6個連接的核苷組成，區域B由具有指定糖模體的6-10個連接的核苷組成，並且區域C由具有指定糖模體的2-6個連接的核苷組成。此類實施方式不包括修飾的寡核苷酸，其中A和C各自由6個連接的核苷組成，並且B由10個連接的核苷組成(即使核苷的那些數量在A、B、和C的要求內允許)，因為這樣的寡核苷酸的總長度將是22，該長度超過修飾的寡核苷酸的總長度的上限(20)。在此，如果相對於一個或多個參數，寡核苷酸的描述係未提及的，則這樣的參數不受限。因此，僅被描述為具有缺口體糖模體而沒有進一步描述的修飾的寡核苷酸可以具有任何長度、核苷間連接模體、和核鹼基模體。除非另外指明，所有修飾都獨立於核鹼基序列。
某些軛合的化合物
在某些實施方式中，在此描述的該等化合物包括寡核苷酸(修飾的或未修飾的)以及視需要一個或多個軛合'物基團和/或端基，或由其組成。軛合物基團由一個或多個軛合物部分和軛合物連接子組成，該軛合物連接子將軛 合物部分連接至寡核苷酸。軛合物基團可以附接至寡核苷酸的任一端或兩端和/或附接在任何內部位置處。在某些實施方式中，軛合物基團附接至修飾的寡核苷酸的核苷的2'-位。某些實施方式中，附接至寡核苷酸的任一端或兩端的軛合物基團係端基。在某些這樣的實施方式中，軛合物基團或端基附接在寡核苷酸的3'和/或5'-端處。在某些這樣的實施方式中，軛合物基團(或端基)附接在寡核苷酸的3'-端處。在某些實施方式中，軛合物基團附接在寡核苷酸的3'-端附近。在某些實施方式中，軛合物基團(或端基)附接在寡核苷酸的5'-端處。在某些實施方式中，軛合物基團附接在寡核苷酸的5'-端附近。
在某些實施方式中，該寡核苷酸被修飾。在某些實施方式中，化合物的寡核苷酸具有與靶核酸互補的核鹼基序列。在某些實施方式中，寡核苷酸與信使RNA(mRNA)互補。在某些實施方式中，寡核苷酸與前mRNA互補。在某些實施方式中，寡核苷酸與有義轉錄物互補。
端基的實例包括但不限於軛合物基團、加帽基團、磷酸酯部分、保護基團、修飾的或未經修飾的核苷、以及兩個或更多個獨立地修飾的或未經修飾的核苷。
A.某些軛合物基團
在某些實施方式中，寡核苷酸共價地附接至一個或多個軛合物基團。在某些實施方式中，軛合物基團修飾所附接的寡核苷酸的一種或多種特性，包括但不限於藥效動力學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞攝取、電荷以及清除。在某些實施方式中，軛合物基團賦予所附接的寡核苷酸新的特性，例如使得能夠檢測該寡核苷酸的螢光團或報告基團。
先前已經描述了某些軛合物基團和軛合物部分，例如：膽固醇部分(Letsinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊],1989,86,6553-6556)，膽酸(Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett. [生物有機化學與 醫藥化學快報],1994,4, 1053-1060)，硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，Ann.N.Y.Acad.Sci. [紐約科學院年鑒],1992,660, 306-309；Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學快報], 1993,3, 2765-2770)，巰基膽固醇(Oberhauser等人，Nucl.Acids Res. [核酸研究],1992,20, 533-538)，脂肪鏈例如十二烷二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J.[歐洲分子生物學學會雜誌], 1991,10,1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett. [歐洲生化學會聯合會快報],1990,259,327-330；Svinarchuk等人，Biochimie [生物化學],1993,75, 49-54)，磷脂例如二-十六烷基-外消旋-丙三醇或三乙銨1,2-二-O-十六烷基-外消旋-丙三基-3-H-磷酸酯(Manoharan等人，Tetrahedron Lett. [四面體快報],1995,36, 3651-3654；Shea等人，Nucl.Acids Res. [核酸研究],1990,18,3777-3783)，聚胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides [核苷和核苷酸]1995,14,969-973)，或金剛烷乙酸，棕櫚基部分(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta [生物化學與生物物理學學報],1995,1264,229-237)，十八胺或己基胺基-羰基-羥膽固醇部分(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.[藥理學和實驗治療學雜誌], 1996,i, 923-937)，生育酚基團(Nishina等人，Molecular Therapy Nucleic Acids [分子治療-核酸],2015,4, e220；doi：10.1038/mtna.2014.72和Nishina等人，Molecular Therapy [分子治療],2008,16,734-740)，或GalNAc簇(例如，WO 2014/179620)。
1. 軛合物部分
軛合物部分包括但不限於，嵌入劑、報告分子、聚胺、聚醯胺、肽、碳水化合物(例如，GalNAc)、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、巰基膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、吩
Figure 108131991-A0202-12-0090-110
、菲啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、玫瑰紅、香豆素、螢光團、以及染料。
在某些實施方式中，軛合物部分包括活性藥品，例如，阿司匹林(aspirin)、華法令(warfarin)、保泰松(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fen-bufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S)-(+)-普拉洛芬(pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹肌胺酸(dansylsarcosine)、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟芬那酸(flufenamic acid)、亞葉酸(folinic acid)、苯并噻二
Figure 108131991-A0202-12-0091-111
(benzothiadiazide)、氯噻
Figure 108131991-A0202-12-0091-112
(chlorothiazide)、二氮呯(diazepine)、吲哚美辛(indo-methicin)、巴比妥(barbiturate)、頭孢菌素(cephalosporin)、磺胺類藥物、抗糖尿病藥、抗菌藥或抗生素。
2. 軛合物連接子
軛合物部分藉由軛合物連接子附接至寡核苷酸。在某些實施方式中，軛合物基團係單一化學鍵(即，藉由單鍵，軛合物部分經軛合物連接子附接至寡核苷酸)。在某些實施方式中，該軛合物連接子包括鏈結構(如烴基鏈)，或重複單位(如乙二醇、核苷、或胺基酸單位)的寡聚體。
在某些實施方式中，軛合物連接子包括一個或多個選自以下項的基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚、以及羥基胺基。在某些這樣的實施方式中，該軛合物連接子包括選自以下項的基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺以及醚基。在某些實施方式中，該軛合物連接子包括選自烷基和醯胺基團的基團。在某些實施方式中，該軛合物連接子包括選自烷基和醚基的基團。在某些實施方式中，該軛合物連接子包括至少一個磷部分。在某些實施方式中，該軛合物連接子包括至少一個磷酸酯基團。在某些實施方式中，該軛合物連接子包括至少一個中性連接基團。
在某些實施方式中，軛合物連接子(包括上文描述的軛合物連接子)係雙功能連接部分，例如本領域中已知的可用於將軛合物基團附接至母體化合物(如本文提供的寡核苷酸)的那些。通常，雙功能連接部分包括至少兩個官 能基。官能基之一被選擇為結合至化合物上的特定位點，並且另一官能基被選擇為結合至軛合物基團。用於雙功能連接部分中的官能基的實例包括但不限於用於與親核基團反應的親電子試劑和用於與親電子基團反應的親核試劑。在某些實施方式中，雙功能連接部分包括一個或多個選自以下項的基團：胺基、羥基、羧酸、硫醇、烷基、烯基、以及炔基。
軛合物連接子的實例包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)和6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他軛合物連接子包括但不限於取代的或未取代的C1 -C10 烷基、取代的或未取代的C2 -C10 烯基或取代的或未取代的C2 -C10 炔基，其中較佳的是取代基基團的非限制性列表包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇、硫代烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基以及炔基。
在某些實施方式中，軛合物連接子包括1-10個連接子-核苷。在某些實施方式中，此類連接子-核苷係修飾的核苷。在某些實施方式中，此類連接子-核苷包括修飾的糖部分。在某些實施方式中，連接子-核苷係未修飾的。在某些實施方式中，連接子-核苷包括選自以下項的視需要受保護的雜環鹼基：嘌呤、取代的嘌呤、嘧啶或取代的嘧啶。在某些實施方式中，可切割的部分係選自以下項的核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤以及2-N-異丁醯基鳥嘌呤。通常理想的是連接子-核苷在其到達靶組織後從該化合物上被切割下來。因此，連接子-核苷通常藉由可切割鍵彼此連接並與化合物的剩餘部分連接。在某些實施方式中，此類可切割的鍵係磷酸二酯鍵。
本文，不認為連接子-核苷係該寡核苷酸的一部分。因此，在以下實施方式中，其中化合物包括由指定數目或範圍的連接的核苷組成的和/或對於參考核酸的指定百分比互補性的寡核苷酸，並且該化合物還包括包含軛合物連 接子的軛合物基團，該軛合物連接子含有連接子-核苷，那些連接子-核苷不計入寡核苷酸的長度並且不用於確定寡核苷酸對於參考核酸的百分比互補性。例如，化合物可以包括(1)由8-30個核苷組成的修飾的寡核苷酸，和(2)包含1-10個連接子-核苷的軛合物基團，該等連接子-核苷與修飾的寡核苷酸的核苷鄰接。在這樣的化合物中的連續連接的核苷的總數超過30個。可替代地，化合物可以包括修飾的寡核苷酸，該寡核苷酸由8-30個核苷組成並且沒有軛合物基團。在這樣的化合物中的連續連接的核苷的總數不超過30個。除非另有說明，軛合物連接子包括不超過10個連接子-核苷。在某些實施方式中，軛合物連接子包括不超過5個連接子-核苷。在某些實施方式中，軛合物連接子包括不超過3個連接子-核苷。在某些實施方式中，軛合物連接子包括不超過2個連接子-核苷。在某些實施方式中，軛合物連接子包括不超過1個連接子-核苷。
在某些實施方式中，理想的是軛合物基團從寡核苷酸上切割下來。例如，在某些情況下，包含特定軛合物部分的化合物被特定細胞類型更好地吸收，但是一旦化合物被吸收，則理想的是軛合物基團被切割以釋放未軛合的或母體寡核苷酸。因此，某些軛合物可以包含一個或多個可切割部分，典型地在軛合物連接子內。在某些實施方式中，可切割的部分係可切割的鍵。在某些實施方式中，可切割的部分係包含至少一個可切割的鍵的一組原子。在某些實施方式中，可切割的部分包括具有一個、兩個、三個、四個、或超過四個可切割的鍵的一組原子。在某些實施方式中，可切割的部分被選擇性地在細胞或亞細胞區室(如溶酶體)內切割。在某些實施方式中，可切割的部分被內源酶(如核酸酶)選擇性地切割。
在某些實施方式中，可切割的鍵選自：醯胺、酯、醚、磷酸二酯的一個酯或兩個酯、磷酸酯、胺基甲酸酯、或二硫化物。在某些實施方式中，可切割的鍵係磷酸二酯的一個酯或兩個酯。在某些實施方式中，可切割的部分包括 磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施方式中，該可切割的部分係寡核苷酸與軛合物部分或軛合物基團之間的磷酸酯連接。
在某些實施方式中，可切割的部分包括一個或多個連接子-核苷或由其組成。在某些這樣的實施方式中，一個或多個連接子-核苷藉由可切割的鍵彼此連接和/或與化合物的剩餘部分連接。在某些實施方式中，此類可切割的鍵係未經修飾的磷酸二酯鍵。在某些實施方式中，可切割的部分係2'-去氧核苷，該去氧核苷藉由磷酸酯核苷間連接附接至寡核苷酸的3’或5'-末端核苷並且藉由磷酸酯或硫代磷酸酯連接共價地附接至軛合物連接子或軛合物基團的剩餘部分。在某些這樣的實施方式中，該可切割的部分係2'-去氧腺苷。
3. 某些靶向細胞的軛合物部分
在某些實施方式中，軛合物基團包括靶向細胞的軛合物部分。在某些實施方式中，軛合物基團具有以下通式：
Figure 108131991-A0202-12-0094-31
其中n係從1至約3(當n係1時m係0；當n係2或更大時m係1)，j係1或0，並且k係1或0。
在某些實施方式中，n係1，j係1並且k係0。在某些實施方式中，n係1，j係0並且k係1。在某些實施方式中，n係1，j係1並且k係1。在某些實施方式中，n係2，j係1並且k係0。在某些實施方式中，n係2，j係0並且k係1。在某些實施方式中，n係2，j係1並且k係1。在某些實施方式中，n係3，j係1並且k係0。在某些實施方式中，n係3，j係0並且k係1。在某些實施方式中，n係3，j係1並且k係1。
在某些實施方式中，軛合物基團包括具有至少一個系鏈配位基的靶向細胞的部分。在某些實施方式中，靶向細胞的部分包括兩個共價地附接至分支基團的系鏈配位基。在某些實施方式中，靶向細胞的部分包括三個共價地附接至分支基團的系鏈配位基。
在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括包含一個或多個選自以下項的基團的分支基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚以及羥基胺基基團。在某些實施方式中，該分支基團包括包含選自以下項的基團的分支的脂族基：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚以及羥基胺基基團。在某些這樣的實施方式中，該分支的脂族基包括選自以下項的基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺以及醚基。在某些這樣的實施方式中，該分支的脂族基包括選自以下項的基團：烷基、胺基和醚基。在某些這樣的實施方式中，該分支的脂族基包括選自烷基和醚基的基團。在某些實施方式中，該分支基團包括單環的或多環的環系統。
在某些實施方式中，靶向細胞的部分的每個系鏈以任何組合包括一個或多個選自以下項的基團：烷基、取代的烷基、醚、硫醚、二硫化物、胺基、側氧基、醯胺、磷酸二酯、以及聚乙二醇。在某些實施方式中，每個系鏈係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直鏈脂族基：烷基、醚、硫醚、二硫化物、胺基、側氧基、醯胺、以及聚乙二醇。在某些實施方式中，每個系鏈係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直鏈脂族基：烷基、磷酸二酯、醚、胺基、側氧基、以及醯胺。在某些實施方式中，每個系鏈係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直鏈脂族基：烷基、醚、胺基、側氧基、以及醯胺。在某些實施方式中，每個系鏈係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直鏈脂族基：烷基、胺基、和側氧基。在某些實施方式中，每個系鏈係以任何組合包含一個或多個選自烷基和側氧基的基團的直鏈脂族基。在某些實施方式 中，每個系鏈係以任何組合包含一個或多個選自烷基和磷酸二酯的基團的直鏈脂族基。在某些實施方式中，每個系鏈包括至少一個磷連接基團或中性連接基團。在某些實施方式中，每個系鏈包括長約6至約20個原子的鏈。在某些實施方式中，每個系鏈包括長約10至約18個原子的鏈。在某些實施方式中，每個系鏈包括的鏈長約10個原子。
在某些實施方式中，靶向細胞的部分的每個配位基都對靶細胞上的至少一種類型的受體具有親和力。在某些實施方式中，每個配位基都對哺乳動物肝細胞表面上的至少一種類型的受體具有親和力。在某些實施方式中，每個配位基都對肝脫唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)具有親和力。在某些實施方式中，每個配位基都是碳水化合物。在某些實施方式中，每個配位基都獨立地選自半乳糖、N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)、甘露糖、葡萄糖、葡糖胺以及海藻糖。在某些實施方式中，每個配位基都是N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)。在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括3個GalNAc配位基。在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括2個GalNAc配位基。在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括1個GalNAc配位基。
在某些實施方式中，靶向細胞的部分的每個配位基都是碳水化合物、碳水化合物衍生物、修飾的碳水化合物、多糖、修飾的多糖、或多糖衍生物。在某些這樣的實施方式中，該軛合物基團包括碳水化合物簇(參見，例如，Maier等人，「Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting[軛合至用於細胞靶向的多價碳水化合物簇的反義寡核苷酸的合成],」Bioconjugate Chemistry [生物軛合物化學],2003,14,18-29，或Rensen等人，「Design and Synthesis of NovelN -Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor[用於將脂蛋白靶向肝脫唾液酸糖蛋白受體的新穎N-乙醯半乳糖胺封端 的糖脂的設計與合成],」J.Med.Chem. [藥物化學雜誌]2004,47,5798-5808，該等文獻藉由引用以其全文併入)。在某些這樣的實施方式中，每個配位基都是胺基糖或硫糖。例如，胺基糖可以選自本領域已知的任何數目的化合物，如唾液酸、α-D-半乳糖胺、β-胞壁酸、2-去氧-2-甲基胺基-L-哌喃葡糖、4,6-二去氧-4-甲醯胺基-2,3-二-O -甲基-D-哌喃甘露糖、2-去氧-2-磺胺基-D-哌喃葡糖和N -磺基-D-葡糖胺、以及N -乙醇醯基-α-神經胺酸。例如，硫糖可以選自5-硫代-β-D-哌喃葡糖、甲基2,3,4-三-O -乙醯基-1-硫代-6-O -三苯甲基-α-D-哌喃葡糖苷、4-硫代-β-D-哌喃半乳糖、以及乙基3,4,6,7-四-O -乙醯基-2-去氧-1,5-二硫代-α-D-葡-庚哌喃糖苷(heptopyranoside)。
在某些實施方式中，軛合物基團包括具有以下化學式的靶向細胞 的部分：
Figure 108131991-A0202-12-0097-33
。
在某些實施方式中，軛合物基團包括具有以下化學式的靶向細胞的部分：
Figure 108131991-A0202-12-0097-34
在某些實施方式中，軛合物基團包括具有以下化學式的靶向細胞 的部分：
Figure 108131991-A0202-12-0098-36
。
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括本文描述為「LICA-1」的軛合物基團。以下顯示LICA-1在軛合物連接子末端沒有視需要的可切割的部分：
Figure 108131991-A0202-12-0098-37
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括LICA-1和軛合物連接子內的可切割的部分，該化合物具有下式：
Figure 108131991-A0202-12-0099-38
其中「oligo」係寡核苷酸。
傳授了上文指出的軛合物基團，以及包含軛合物基團、系鏈、軛合物連接子、分支基團、配位基、可切割的部分以及其他修飾的化合物中某些的製備的代表性公開物包括但不限於US 5,994,517、US 6,300,319、US 6,660,720、US 6,906,182、US 7,262,177、US 7,491,805、US 8,106,022、US 7,723,509、US 9,127,276、US 2006/0148740、US 2011/0123520、WO 2013/033230和WO 2012/037254，Biessen等人，J.Med.Chem. [藥物化學雜誌]1995,38,1846-1852，Lee等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry [生物有機化學與醫藥化學]2011,19,2494-2500，Rensen等人，J.Biol.Chem. [生物化學雜誌]2001,276,37577-37584，Rensen等人，J.Med.Chem. [藥物化學雜誌]2004,47,5798-5808，Sliedregt等人，J.Med.Chem. [藥物化學雜誌]1999,42,609-618，和Valentijn等人，Tetrahedron[四面體] 1997,53,759-770，將其各自藉由引用以其全文併入。
在某些實施方式中，本文描述的化合物包括包含缺口體或完全修飾的模體的修飾的寡核苷酸以及包含至少一個、兩個、或三個GalNAc配位基的軛合物基團。在某些實施方式中，本文描述的化合物包括在以下參考文獻任一項中所發現的軛合物基團：Lee,Carbohydr Res[碳水化合物研究], 1978,67,509-514；Connolly等人，J Biol Chem[生物化學雜誌], 1982,257,939-945；Pavia等人，Int J Pep Protein Res [肽與蛋白質研究國際雜誌],1983,22,539-548；Lee等人，Biochem [生物化學],1984,23,4255-4261；Lee等人，Glycoconjugate J[糖軛合物雜誌], 1987,4,317-328；Toyokuni等人，Tetrahedron Lett [四面體快報],1990,31,2673-2676；Biessen等人，J Med Chem [藥物化學雜誌],1995,38,1538-1546；Valentijn等人，Tetrahedron [四面體],1997,53,759-770；Kim等人，Tetrahedron Lett [四面體快報],1997,38,3487-3490；Lee等人，Bioconjug Chem [生物軛合物化學],1997,8,762-765；Kato等人，Glycobiol [糖生物學],2001,11,821-829；Rensen等人，J Biol Chem [生物化學雜誌],2001,276,37577-37584；Lee等人，Methods Enzymol [酶學方法],2003,362,38-43；Westerlind等人，Glycoconj J [糖軛合物雜誌],2004,21,227-241；Lee等人，Bioorg Med Chem Lett [生物有機化學與醫藥化學快報],2006,16(19),5132-5135；Maierhofer等人，Bioorg Med Chem [生物有機化學與醫藥化學],2007,15,7661-7676；Khorev等人，Bioorg Med Chem[生物有機化學與醫藥化學], 2008,16,5216-5231；Lee等人，Bioorg Med Chem[生物有機化學與醫藥化學], 2011,19,2494-2500；Kornilova等人，Analyt Biochem[分析生物化學],2012,425,43-46；Pujol等人，Angew Chemie Int Ed Engl [應用化學-英文國際版],2012,51,7445-7448；Biessen等人，J Med Chem [藥物化學雜誌],1995,38,1846-1852；Sliedregt等人，J Med Chem [藥物化學雜誌],1999,42,609-618；Rensen等人，J Med Chem [藥物化學雜誌],2004,47,5798-5808；Rensen等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol [動脈硬化血栓與血管生物學],2006,26,169-175；van Rossenberg 等人，Gene Ther [基因治療],2004,11,457-464；Sato等人，J Am Chem Soc [美國化學會誌],2004,126,14013-14022；Lee等人，J Org Chem [有機化學雜誌],2012,77,7564-7571；Biessen等人，FASEB J [美國實驗生物學會聯合會會誌],2000,14,1784-1792；Rajur等人，Bioconjug Chem [生物軛合物化學],1997,8,935-940；Duff等人，Methods Enzymol[酶學方法] ,2000,313,297-321；Maier等人，Bioconjug Chem[生物軛合物化學] ,2003,14,18-29；Jayaprakash等人，Org Lett [有機快報],2010,12,5410-5413；Manoharan,Antisense Nucleic Acid Drug Dev [反義核酸藥物開發],2002,12,103-128；Merwin等人，Bioconjug Chem [生物軛合物化學],1994,5,612-620；Tomiya等人，Bioorg Med Chem[生物有機化學與醫藥化學],2013,21,5275-5281；國際申請WO1998/013381；WO 2011/038356；WO 1997/046098；WO 2008/098788；WO 2004/101619；WO 2012/037254；WO 2011/120053；WO 2011/100131；WO 2011/163121；WO 2012/177947；WO 2013/033230；WO 2013/075035；WO 2012/083185；WO 2012/083046；WO 2009/082607；WO 2009/134487；WO 2010/144740；WO 2010/148013；WO 1997/020563；WO 2010/088537；WO 2002/043771；WO 2010/129709；WO 2012/068187；WO 2009/126933；WO 2004/024757；WO 2010/054406；WO 2012/089352；WO 2012/089602；WO 2013/166121；WO 2013/165816；美國專利4,751,219；8,552,163；6,908,903；7,262,177；5,994,517；6,300,319；8,106,022；7,491,805；7,491,805；7,582,744；8,137,695；6,383,812；6,525,031；6,660,720；7,723,509；8,541,548；8,344,125；8,313,772；8,349,308；8,450,467；8,501,930；8,158,601；7,262,177；6,906,182；6,620,916；8,435,491；8,404,862；7,851,615；公開的美國專利申請公開US 2011/0097264；US 2011/0097265；US 2013/0004427；US 2005/0164235；US 2006/0148740；US 2008/0281044；US 2010/0240730；US 2003/0119724；US 2006/0183886；US 2008/0206869；US 2011/0269814；US 2009/0286973；US 2011/0207799；US 2012/0136042；US 2012/0165393；US 2008/0281041；US 2009/0203135；US 2012/0035115；US 2012/0095075；US 2012/0101148；US 2012/0128760；US 2012/0157509；US 2012/0230938；US 2013/0109817；US 2013/0121954；US 2013/0178512；US 2013/0236968；US 2011/0123520；US 2003/0077829；US 2008/0108801；以及US 2009/0203132；將其各自藉由引用以其全文而結合。
組成物和用於配製藥物組成物的方法
可以將本文描述的化合物與藥學上可接受的活性或惰性物質混合以製備藥物組成物或配製物。組成物和用於配製藥物組成物的方法取決於多個標準，包括但不限於投與途徑、疾病程度、或待投與的劑量。
某些實施方式提供了包含一種或多種化合物或其鹽的藥物組成物。在某些實施方式中，該等化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該等化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成。在某些這樣的實施方式中，該藥物組成物包括合適的藥學上可接受的稀釋劑或載體。在某些實施方式中，藥物組成物包括無菌鹽溶液和一種或多種化合物。在某些實施方式中，這樣的藥物組成物由無菌鹽溶液和一種或多種化合物組成。在某些實施方式中，該無菌鹽水係藥用級鹽水。在某些實施方式中，藥物組成物包括一種或多種化合物和無菌水。在某些實施方式中，藥物組成物由一種化合物和無菌水組成。在某些實施方式中，該無菌水係藥用級水。在某些實施方式中，藥物組成物包括一種或多種化合物和磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在某些實施方式中，藥物組成物由一種或多種化合物和無菌PBS組成。在某些實施方式中，該無菌PBS係藥用級PBS。組成物和用於配製藥物組成物的方法取決於多個標準，包括但不限於投與途徑、疾病程度、或待投與的劑量。
可以在藥物組成物中利用靶向PNPLA3核酸的本文描述的化合物，該等藥物組成物藉由將該化合物與合適的藥學上可接受的稀釋劑或載體組合而獲得。在某些實施方式中，藥學上可接受的稀釋劑係水，如適於注射的無菌水。因此，在一個實施方式中，本文描述的方法中採用的是包含靶向PNPLA3核酸的化合物和藥學上可接受的稀釋劑的藥物組成物。在某些實施方式中，該藥學上可接受的稀釋劑係水。在某些實施方式中，該化合物包括本文提供的修飾的寡核苷酸或由其組成。
包含本文提供的化合物的藥物組成物涵蓋任何藥學上可接受的鹽、酯、或此類酯的鹽、或任何其他寡核苷酸，它們在被投與動物(包括人)後能夠提供(直接地或間接地)生物上具有活性的代謝物或其殘餘物。在某些實施方式中，該等化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成。因此，例如，本揭露還涉及化合物的藥學上可接受的鹽、前驅藥、該等前驅藥的藥學上可接受的鹽、以及其他生物等效物。合適的藥學上可接受的鹽包括但不限於鈉鹽和鉀鹽。
前驅藥可以包括在化合物的一端或兩端摻入另外的核苷，所述核苷在體內被內源核酸酶切割，以形成活性化合物。
在某些實施方式中，該等化合物或組成物進一步包括藥學上可接受的載體或稀釋劑。
某些選擇的化合物
在若干細胞類型中在體外對具有各種長度、化學成分、和模體的大約2,384種新設計的化合物測試其對人PNPLA3 mRNA的影響(實例1)。在體外以單劑量針對效力測試的2,384種化合物中，在A431細胞中針對劑量依賴性抑制測試超過400種選擇的化合物(實例2)。在藉由劑量反應測定法測試的 超過400種化合物中，在BALB/c小鼠模型中進一步篩選化合物的高劑量耐受性，並且在PNPLA3轉基因小鼠模型中選擇87種寡核苷酸用於體內功效。
在轉基因小鼠模型中測試的87種寡核苷酸中，選擇23種寡核苷酸以進一步測試臨床前羅德爾(rodel)模型中的耐受性。在體內齧齒動物耐受性模型中測量體重和器官重量、肝功能標記物(如丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶和膽紅素)、腎功能標記物(例如BUN和肌酸酐)。在CD1小鼠模型和斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠模型中，發現ION 975591、975605、975612、975613、975616、975617、975735、975736、994282、和994284係耐受的(實例5和6)。
在PNPLA3轉基因小鼠中在多劑量測定中進一步測試該等化合物的功效(實例7)。
測試了ION 994284、97605、975616、994282、975613、975617、975735、975736、和975612在食蟹猴中的耐受性(實例8)。在猴子中用化合物治療係耐受良好的。
因此，本文提供的是具有任何一種或多種改進特性的化合物。在某些實施方式中，如本文描述的該等化合物係強效和可耐受的。
實例
以下實例描述了用於鑒定靶向PNPLA3的先導化合物的篩選過程。ION 994284、97605、975616、994282、975613、975617、975735、975736、975612導致高效力和耐受性。
非限制性揭露和藉由引用併入
雖然本文件所附序列表將每個序列根據需要鑒定為「RNA」或「DNA」，但實際上那些序列可以用化學修飾的任何組合進行修飾。熟悉該項技術者應容易地意識到，如「RNA」或「DNA」這樣的名稱描述修飾的寡核苷酸 在某些情況下是任意的。例如，包含含有2'-OH糖部分和胸腺嘧啶鹼基的核苷的寡核苷酸可以被描述為具有修飾的糖(針對DNA的天然2'-H為2'-OH)的DNA或具有修飾的鹼基(針對RNA的天然尿嘧啶為胸腺嘧啶(甲基化的尿嘧啶))的RNA。
因此，本文提供的核酸序列(包括但不限於在序列表中的那些)旨在涵蓋含有任何組合的天然或修飾的RNA和/或DNA的核酸，包括但不限於具有修飾的核鹼基的此類核酸。作為另外的實例而非限制，具有核鹼基序列「ATCGATCG」的寡核苷酸涵蓋具有這樣的核鹼基序列的任何寡核苷酸，無論是修飾的還是未經修飾的，包括但不限於包含RNA鹼基的此類化合物，如具有序列「AUCGAUCG」的那些以及具有一些DNA鹼基和一些RNA鹼基如「AUCGATCG」的那些，以及具有其他修飾的核鹼基例如「ATm CGAUCG」的化合物(其中m C表示含有在5-位置處的甲基基團的胞嘧啶鹼)。
本文描述的某些化合物(例如，修飾的寡核苷酸)具有一個或多個不對稱中心並且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物、和其他立體異構組態，就絕對立體化學而言，它們可以被定義為(R)或(S)，或定義為α或β(如針對糖異頭物)，或定義為(D)或(L)(如針對胺基酸)等。本文提供的被撰寫或描述為具有某些立體異構組態的化合物僅包括所示化合物。用未定義的立體化學撰寫或描述的本文提供的化合物包括所有該等可能的異構物，包括它們的立體隨機和光學純形式。同樣地，除非另有說明，否則包括本文提供的化合物的所有互變異構形式。除非另有說明，否則本文描述的寡聚化合物和修飾的寡核苷酸旨在包括相應的鹽形式。
本文描述的化合物包括其中一個或多個原子被表明元素的非放射性同位素或放射性同位素替換的變體。例如，包含氫原子的本文的化合物涵蓋對於每個1 H氫原子的所有可能的氘取代。由本文的化合物涵蓋的同位素取代包 括但不限於：2 H或3 H代替1 H、13 C或14 C代替12 C、15 N代替14 N、17 O或18 O代替16 O、以及33 S、34 S、35 S、或36 S代替32 S。
儘管本文描述的某些化合物、組成物和方法已經根據某些實施方式具體地進行了描述，但以下實例僅用以說明本文描述的化合物並不旨在限制它們。在本申請中引用的各個參考文獻藉由引用以其全文併入本文。
實例1：A431細胞中人PNPLA3的反義抑制
設計靶向PNPLA3核酸的反義寡核苷酸，並且針對其在體外對PNPLA3 mRNA的作用進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體。該等缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷構成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，翼區段包括三個核苷。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。
「起始位點」指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5'核苷。「終止位點」指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3'核苷。下表中所列的每個缺口體都靶向人PNPLA3 mRNA(在本文中指定為SEQ ID NO：1(基因庫登錄號NM_025225.2))或人PNPLA3基因組序列(本文指定為SEQ ID NO：2(從核苷酸43921001至43954500截短的基因庫登錄號NC_000022.11))。「n/a」指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。
研究1
藉由自由攝取，用4,000nM反義寡核苷酸轉染以20,000個細胞/孔的密度培養的A431細胞。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量PNPLA3 mRNA水平。將人引物探針組RTS36070 (正向序列CCTTGGTATGTTCCTGCTTCA，在本文指定為SEQ ID NO：11；反向序列GTTGTCACTCACTCCTCCATC，在本文指定為SEQ ID NO：12；探針序列TGGCCTTATCCCTCCTTCCTTCAGA，在本文指定為SEQ ID NO：13)用於測量mRNA水平。如藉由RIBOGREEN®所測量的，根據總RNA含量調整PNPLA3 mRNA水平。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的PNPLA3的抑制百分比。
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Figure 108131991-A0202-12-0123-66
Figure 108131991-A0202-12-0123-67
Figure 108131991-A0202-12-0124-68
[表12]靶向SEQ ID NO：1和2的3-10-3 cEt缺口體對PNPLA3 mRNA的抑制
Figure 108131991-A0202-12-0125-69
Figure 108131991-A0202-12-0126-70
Figure 108131991-A0202-12-0126-71
Figure 108131991-A0202-12-0127-72
Figure 108131991-A0202-12-0128-73
Figure 108131991-A0202-12-0128-74
Figure 108131991-A0202-12-0129-75
[表15]
Figure 108131991-A0202-12-0130-76
Figure 108131991-A0202-12-0131-77
Figure 108131991-A0202-12-0131-78
Figure 108131991-A0202-12-0132-79
Figure 108131991-A0202-12-0133-80
Figure 108131991-A0202-12-0133-81
Figure 108131991-A0202-12-0134-82
Figure 108131991-A0202-12-0134-83
Figure 108131991-A0202-12-0135-84
Figure 108131991-A0202-12-0136-85
Figure 108131991-A0202-12-0136-86
Figure 108131991-A0202-12-0137-87
Figure 108131991-A0202-12-0138-88
Figure 108131991-A0202-12-0138-89
Figure 108131991-A0202-12-0139-90
Figure 108131991-A0202-12-0139-91
Figure 108131991-A0202-12-0140-92
Figure 108131991-A0202-12-0141-93
Figure 108131991-A0202-12-0141-94
Figure 108131991-A0202-12-0142-95
Figure 108131991-A0202-12-0143-96
Figure 108131991-A0202-12-0143-97
Figure 108131991-A0202-12-0144-98
[表24]靶向SEQ ID NO：1和2的3-10-3 cEt缺口體對PNPLA3 mRNA的抑制
Figure 108131991-A0202-12-0145-99
Figure 108131991-A0202-12-0146-100
還將人引物探針組RTS36075(正向序列TGAGGCTGGAGGGAGATG，在本文指定為SEQ ID NO：14；反向序列GCTCATGTATCCACCTTTGTCT，在本文指定為SEQ ID NO：15；探針序列CTAGACCACCTGCGTCTCAGCATC，在本文指定為SEQ ID NO：16)用於測量mRNA水平。如藉由RIBOGREEN®所測量的，根據總RNA含量調整PNPLA3 mRNA水平。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的PNPLA3的抑制百分比。
Figure 108131991-A0202-12-0146-101
Figure 108131991-A0202-12-0147-819
Figure 108131991-A0202-12-0148-820
Figure 108131991-A0202-12-0148-821
Figure 108131991-A0202-12-0149-822
Figure 108131991-A0202-12-0150-823
研究2
藉由自由攝取，用1,000nM反義寡核苷酸轉染以5,000個細胞/孔的密度培養的A431細胞。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量PNPLA3 mRNA水平。將人引物探針組RTS36070用於測量mRNA水平。如藉由RIBOGREEN®所測量的，根據總RNA含量調整PNPLA3 mRNA水平。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的PNPLA3的抑制百分比。
Figure 108131991-A0202-12-0150-824
Figure 108131991-A0202-12-0151-825
Figure 108131991-A0202-12-0152-826
Figure 108131991-A0202-12-0152-827
Figure 108131991-A0202-12-0153-828
Figure 108131991-A0202-12-0153-829
Figure 108131991-A0202-12-0154-830
Figure 108131991-A0202-12-0155-831
Figure 108131991-A0202-12-0156-832
Figure 108131991-A0202-12-0156-833
Figure 108131991-A0202-12-0157-834
Figure 108131991-A0202-12-0157-835
Figure 108131991-A0202-12-0158-836
Figure 108131991-A0202-12-0158-837
Figure 108131991-A0202-12-0159-838
Figure 108131991-A0202-12-0160-839
Figure 108131991-A0202-12-0160-840
Figure 108131991-A0202-12-0161-841
Figure 108131991-A0202-12-0161-842
Figure 108131991-A0202-12-0162-843
Figure 108131991-A0202-12-0163-844
Figure 108131991-A0202-12-0164-845
實例2：A431細胞中人PNPLA3的劑量依賴性反義抑制
選擇來自實例1的、展示顯著PNPLA3 mRNA體外抑制的缺口體，並且在A431細胞中以不同劑量進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。將細胞以10,000個細胞/孔的密度鋪板，並用如下表所指定的不同濃度的反義寡核苷酸自由攝取進行轉染。在大約16小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量PNPLA3 mRNA水平。將人引物探針組RTS36070用於測量mRNA水平。如藉由RIBOGREEN ® 所測量的，根據總RNA含量調整PNPLA3 mRNA水平。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的PNPLA3的抑制百分比。
還呈現了每個寡核苷酸的半最大抑制濃度(IC 50 )。在反義寡核苷酸處理的細胞中PNPLA3 mRNA水平以劑量依賴性方式顯著降低。
Figure 108131991-A0202-12-0165-846
Figure 108131991-A0202-12-0165-847
Figure 108131991-A0202-12-0166-848
Figure 108131991-A0202-12-0166-849
Figure 108131991-A0202-12-0166-850
Figure 108131991-A0202-12-0167-851
Figure 108131991-A0202-12-0167-852
Figure 108131991-A0202-12-0167-853
Figure 108131991-A0202-12-0168-854
Figure 108131991-A0202-12-0168-855
Figure 108131991-A0202-12-0168-856
Figure 108131991-A0202-12-0169-857
Figure 108131991-A0202-12-0169-858
Figure 108131991-A0202-12-0169-859
Figure 108131991-A0202-12-0170-860
Figure 108131991-A0202-12-0170-861
Figure 108131991-A0202-12-0170-862
Figure 108131991-A0202-12-0171-863
Figure 108131991-A0202-12-0171-864
Figure 108131991-A0202-12-0171-865
Figure 108131991-A0202-12-0172-866
Figure 108131991-A0202-12-0172-867
[表52]
Figure 108131991-A0202-12-0173-868
Figure 108131991-A0202-12-0173-869
Figure 108131991-A0202-12-0173-870
Figure 108131991-A0202-12-0174-871
Figure 108131991-A0202-12-0174-872
[表56]
Figure 108131991-A0202-12-0175-873
Figure 108131991-A0202-12-0175-874
Figure 108131991-A0202-12-0176-875
Figure 108131991-A0202-12-0176-876
Figure 108131991-A0202-12-0176-877
Figure 108131991-A0202-12-0177-878
實例3：在BALB/c小鼠中靶向人PNPLA3的修飾的寡核苷酸的耐受性
【0323】BALB/c小鼠係多重目的的小鼠模型，頻繁用於安全性和功效測試。用從以上描述的研究中選擇的反義寡核苷酸治療小鼠，並且評估不同血漿化學標記物的水平的變化。
將從以上研究中選擇的Ionis寡核苷酸與3’-THA-C 6 -GalNAc 3 -(3R,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-醇磷酸酯端帽(此後被稱為3’-THA)軛合。
治療
用200mg/kg的修飾的寡核苷酸對6至7週齡雄性小鼠組皮下注射一次。一組雄性BALB/c小鼠注射PBS。在單劑量之後72-96小時，使小鼠安樂死，並且收穫血漿用於進一步分析。
為評估修飾的寡核苷酸對肝功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter)AU480，佈雷亞(Brea)，加利福尼亞州)測量轉胺酶的血漿水平。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的轉胺酶的水平變化的修飾的寡核苷酸在進一步研究中排除。將在本研究中被認為可耐受的並被選擇用於進一步評估的寡核苷酸列於下表中。‘母體寡核苷酸’表明已經在上述研究中描述的、並且與3’-THA係軛合的、並在此研究中進行測試的Ionis寡核苷酸。
Figure 108131991-A0202-12-0177-879
Figure 108131991-A0202-12-0178-880
Figure 108131991-A0202-12-0179-881
實例4：轉基因小鼠模型中PNPLA3的反義抑制的作用
使用來自由加利福尼亞大學歐文分校(University of California,Irvine)產生的野生型C57BL/6的PNPLA3轉基因小鼠模型。該小鼠模型包含含 有整個PNPLA3基因福斯質體的基因組構建體，該基因組構建體由華盛頓大學慷慨提供。在該模型中評估Ionis寡核苷酸的功效。
治療
將轉基因小鼠保持在12小時光暗循環，並以任意量餵養正常的Purina小鼠食物。在開始實驗之前，使動物在研究設備中適應至少7天。在緩衝鹽水(PBS)中製備反義寡核苷酸(ASO)並將其通過0.2微米過濾器過濾而進行滅菌。將寡核苷酸溶解於0.9% PBS中用於注射。
將hPNPLA3 Tg小鼠分成每組2隻小鼠的組。在第1天和第8天，各組接受2.5mg/kg劑量的Ionis寡核苷酸的皮下注射。在第1天和第8天，4隻小鼠的一組接受PBS的皮下注射。將鹽水注射的組作為對照組，將寡核苷酸處理的組與其進行比較。
RNA分析
在第10天，從肝中提取RNA用於PNPLA3的mRNA表現的測量的即時PCR分析。將引物探針組RTS36070和RTS36075用於測量PNPLA3 mRNA水平。結果呈現為相對於PBS對照，用RIBOGREEN® 標準化的mRNA變化的百分比。如下表中所呈現的，與PBS對照相比，用Ionis反義寡核苷酸的治療導致PNPLA3 mRNA的顯著降低。‘0’表示該等寡核苷酸不抑制mRNA表現。
Figure 108131991-A0202-12-0180-882
Figure 108131991-A0202-12-0181-883
Figure 108131991-A0202-12-0182-884
實例5：在CD1小鼠中靶向人PNPLA3的修飾的寡核苷酸的耐受性
CD1®小鼠(查理斯河公司(Charles River)，麻塞諸塞州)係多重目的的小鼠模型，頻繁用於安全生和功效測試。用從以上描述的研究中選擇的Ionis反義寡核苷酸治療小鼠，並且評估不同血漿化學標記物的水平的變化。
將從以上研究中選擇的Ionis寡核苷酸與5’-三己基胺基-(THA)-C6 GalNAC3端帽(此後被稱為5’-THA)軛合。將測試的Ionis寡核苷酸呈現在下表中。‘未軛合的母體ION編號’係指在上述體外研究中描述的具有相同序列的Ionis寡核苷酸。‘3’-THA對應物ION編號’係指具有相同序列並且在上述小鼠研究中進行評估的3’-THA軛合的寡核苷酸。
Figure 108131991-A0202-12-0183-885
治療
將每組四隻CD1小鼠的各組每週皮下注射15mg/kg的Ionis寡核苷酸，持續6週，其中在第4天注射一個負荷劑量(總共8個劑量)。將一組雄 性CD1小鼠用PBS皮下注射，持續6週。在最後給藥之後48小時，使小鼠安樂死，並且收穫器官和血漿用於進一步分析。
血漿化學標記物
為評估Ionis寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter)AU480，佈雷亞(Brea)，加利福尼亞州)在第3週測量轉胺酶(ALT和AST)、白蛋白、總膽紅素、和肌酸酐的血漿水平。結果呈現在下表中。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何肝或腎功能標記物的水平變化的Ionis寡核苷酸在進一步的研究中排除。
Figure 108131991-A0202-12-0184-886
Figure 108131991-A0202-12-0185-887
血液學測定
在第6週將從所選小鼠組中獲得的血液送至愛德士生物研究公司(IDEXX BioResearch)進行血小板計數的測量。結果呈現在下表中。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的血小板計數的變化的Ionis寡核苷酸在進一步研究中排除。
Figure 108131991-A0202-12-0185-888
實例6：在史-道二氏大鼠中靶向人PNPLA3的修飾的寡核苷酸的耐受性
史-道二氏大鼠係用於安全性和功效評估的、多重目的的模型。用來自以上實例中描述的研究中的Ionis反義寡核苷酸治療大鼠，並且評估不同血漿化學標記物的水平的變化。
治療
將雄性史-道二氏大鼠保持在12小時光暗循環中，並以任意量餵養正常的Purina大鼠食物，飲食5001。將每組4隻史-道二氏大鼠的各組每週皮下注射15mg/kg的Ionis寡核苷酸，持續6週，其中在第4天注射一個負荷劑量(總共8個劑量)。在最後給藥之後48小時，使大鼠安樂死，並且收穫器官和血漿用於進一步分析。
血漿化學標記物
為評估Ionis寡核苷酸對肝功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter)AU480，佈雷亞(Brea)，加利福尼亞州)測量轉胺酶的血漿水平。測量ALT(丙胺酸轉胺酶)和AST(天冬胺酸轉胺酶)的血漿水平，並且將該等結果呈現在下表中，以IU/L表示。使用相同的臨床化學分析儀還測量了膽紅素、肌酸酐、白蛋白、和BUN的血漿水平，並且也將該等結果呈現在下表中，以mg/dL表示。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何肝功能標記物的水平變化的Ionis寡核苷酸在進一步的研究中排除。
Figure 108131991-A0202-12-0186-889
腎功能
為評估Ionis寡核苷酸對腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter)AU480，佈雷亞(Brea)，加利福尼亞州)測量尿蛋白水平和尿肌酸酐水平。將總蛋白與肌酸酐的比率呈現在下表中。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的比率水平變化的Ionis寡核苷酸在進一步研究中排除。
Figure 108131991-A0202-12-0187-890
器官重量
在研究結束時測量肝、心臟、脾和腎的重量，並且呈現在下表中。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的器官重量的任何變化的Ionis寡核苷酸從進一步的研究中排除。
Figure 108131991-A0202-12-0187-891
Figure 108131991-A0202-12-0188-892
實例7：轉基因小鼠模型中PNPLA3的反義抑制的作用
在hPNPLA3 Tg模型中在多劑量測定中測試Ionis寡核苷酸。
治療
將轉基因小鼠保持在12小時光暗循環，並以任意量餵養正常的Purina小鼠食物。在開始實驗之前，使動物在研究設備中適應至少7天。在緩衝鹽水(PBS)中製備反義寡核苷酸(ASO)並將其通過0.2微米過濾器過濾而進行滅菌。將寡核苷酸溶解於0.9% PBS中用於注射。
研究1
將hPNPLA3 Tg小鼠分成每組4隻小鼠的組。在第1、5、8、15、和23天，各組接受5mg/kg、1mg/kg、或0.25mg/kg的每週劑量的Ionis寡核苷酸的皮下注射。在第1、5、8、15、和23天，4隻小鼠的一組接受PBS的皮下注射。將鹽水注射的組作為對照組，將寡核苷酸處理的組與其進行比較。
RNA分析
在第26天，從肝中提取RNA用於PNPLA3的mRNA表現的測量的即時PCR分析。將引物探針組RTS36070和RTS36075用於測量PNPLA3 mRNA水平。結果呈現為相對於PBS對照，用RIBOGREEN ® 標準化的mRNA變化的百分比。如下表中所呈現的，與PBS對照相比，用Ionis反義寡核苷酸的治療導致PNPLA3 mRNA的顯著劑量依賴性降低。
Figure 108131991-A0202-12-0188-893
Figure 108131991-A0202-12-0189-894
研究2
將hPNPLA3 Tg小鼠分成每組4隻小鼠的組。在第1、5、8、15、和23天，各組接受5mg/kg、2.5mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg、或0.25mg/kg的每週劑量的Ionis寡核苷酸的皮下注射。在第1、5、8、15、和23天，4隻小鼠的一組接受PBS的皮下注射。將鹽水注射的組作為對照組，將寡核苷酸處理的組與其進行比較。
RNA分析
在第26天，從肝中提取RNA用於PNPLA3的mRNA表現的測量的即時PCR分析。將引物探針組RTS36070和RTS36075用於測量PNPLA3 mRNA水平。結果呈現為相對於PBS對照，用RIBOGREEN® 標準化的mRNA變化的百分比。如下表中所呈現的，與PBS對照相比，用Ionis反義寡核苷酸的治療導致PNPLA3 mRNA的顯著劑量依賴性降低。
Figure 108131991-A0202-12-0190-895
實例8：在食蟹猴中靶向人PNPLA3的修飾的寡核苷酸的作用
用從以上實例中描述的研究中選擇的Ionis反義寡核苷酸治療食蟹猴。評估反義寡核苷酸的耐受性。
治療
在研究之前，將猴保持隔離，在此期間每天觀察該等動物的一般健康狀況。該等猴子年齡係2-4歲，並且重2-4kg。將每組隨機分配有5隻雄性食蟹猴的9組以在背部四個不同部位之間以順時針方向旋轉用Ionis寡核苷酸或PBS進行皮下注射。在最初的兩週，用10mg/kg的Ionis寡核苷酸對該等猴子每週給藥兩次(第1、5、9、和14天)，並然後一週一次，持續10週(在第21、28、35、42、49、56、63、70、77、和84天)。以類似的方式用PBS注射5隻食蟹猴的對照組，並作為對照組。
在研究期間，每天觀察兩次猴子，看是否有疾病或痛苦跡象。由於治療、傷害或疾病而經歷短暫或輕微疼痛或痛苦的任何動物，在與研究負責人 協商後由獸醫工作人員使用經批准的鎮痛藥或藥劑來緩解疼痛。任何健康狀況不佳或處於可能瀕死狀態的動物都被確定進行進一步監測和可能的安樂死。深度麻醉下，在第86天最後一次給藥後大約48小時藉由放血進行動物的預定安樂死。在該實例中描述的方案得到了研究機構動物護理和使用委員會(IACUC)的批准。
體重和器官重量測量值
為評估Ionis寡核苷酸對該等動物的整體健康狀況的影響，測量體重和器官重量。在第86天測量體重和器官重量，並且將數據呈現在下表中。該等結果表明用反義寡核苷酸治療對體重和器官重量的影響係在反義寡核苷酸的預期範圍內。具體地，就猴的體重和器官重量而言，用ION 945616治療係耐受良好的。
Figure 108131991-A0202-12-0191-896
肝功能
為評估Ionis寡核苷酸對肝功能的影響，在第86天從所有研究組中採集血液樣本。在血液採集之前，使猴禁食過夜。將血液採集在管中，無需用於血清分離的抗凝劑。將該等管在室溫下保持最少90分鐘，並然後以3000rpm 離心10分鐘以獲得血清。使用Toshiba 200FR NEO化學分析儀(東芝公司(Toshiba Co.)，日本)測量各種肝功能標記物的水平。測量ALT和AST的血漿水平，並且將該等結果呈現在下表中，以IU/L表示。類似地測量膽紅素(肝功能標記物)並呈現在下表中，以mg/dL表示。該等結果表明反義寡核苷酸對肝功能沒有超過反義寡核苷酸的預期範圍的影響。
Figure 108131991-A0202-12-0192-897
腎功能
為評估Ionis寡核苷酸對腎功能的影響，在第86天從所有研究組中採集血液樣本。在血液採集之前，使猴禁食過夜。將血液採集在管中，無需用於血清分離的抗凝劑。將該等管在室溫下保持最少90分鐘，並然後以3000rpm離心10分鐘以獲得血清。使用Toshiba 200FR NEO化學分析儀(東芝公司(Toshiba Co.)，日本)測量BUN和肌酸酐的水平。結果呈現在下表中，以mg/dL表示。
血漿化學數據表明大多數Ionis寡核苷酸對腎功能不具有超過反義寡核苷酸預期範圍的任何影響。
[表72]
Figure 108131991-A0202-12-0193-898
血液學
為評估在食蟹猴中Ionis寡核苷酸對血液學參數的任何影響，在第86天從可用的研究動物中的每一種中採集大約0.5mL血液的血液樣本。將樣本採集在含有K2 -EDTA的管中。使用ADVIA2120i血液學分析儀(西門子公司(Siemens)，美國)針對紅血球(RBC)計數、白血球(WBC)計數、各種白血細胞計數(例如單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞的計數)，並且針對血小板計數、血紅蛋白含量和血細胞比容對樣本進行分析。
數據表明該等寡核苷酸沒有導致超出在這個劑量下的反義寡核苷酸的預期範圍的血液學參數的任何變化。
Figure 108131991-A0202-12-0193-899
Figure 108131991-A0202-12-0194-900
Figure 108131991-A0202-12-0194-901
促炎蛋白分析
為評估Ionis寡核苷酸在食蟹猴中的任何炎症效應，採集血液樣本用於分析。在血液採集之前，使猴禁食過夜。從每隻動物採集大約1.5mL的血液並放進沒有抗凝劑的管中，用於血清分離。將該等管在室溫下保持最少90min，並然後在室溫下以3,000rpm離心10min以獲得血清。使用Toshiba 200FR NEO化學分析儀(東芝公司(Toshiba Co.)，日本)測量在肝中合成並作為炎症標記物的C-反應蛋白(CRP)、以及補體C3。
實例9：靶向人PNPLA3的反義寡核苷酸的粘度的測量
測量從以上描述的研究中選擇的反義寡核苷酸的粘度，其目的是篩選出具有高於40厘泊(cP)的粘度的反義寡核苷酸。具有粘度高於40cP的寡核苷酸將具有小於最佳的粘度。
將寡核苷酸(32-35mg)稱量到玻璃小瓶中，添加120μL水，並且藉由在50℃下加熱該小瓶將反義寡核苷酸溶解到溶液中。將預加熱的樣本的一部分(75μL)用移液管移至微粘度計(劍橋)中。將微粘度計的溫度設置為25℃，並且測量該樣本的粘度。將預加熱的樣本的另一部分(20μL)用移液管 移至10mL水中用於在85℃下在260nM處進行UV讀數(卡裡UV儀器(Cary UV instrument))。將該等結果呈現在下表中，其中每種反義寡核苷酸的濃度係200mg/ml，並且表明大多數的反義寡核苷酸溶液在上述標準下處於其最佳粘度。
Figure 108131991-A0202-12-0195-902
實例10：在ION 975616的位點處設計寡核苷酸
設計靶向與ION 916333的靶位點重疊的PNPLA3核酸的、另外的反義寡核苷酸，該靶位點係ION975616的未軛合形式並且具有不同的化學修飾和模體。
將下表中的新設計的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體或去氧寡核苷酸、MOE寡核苷酸和cEt寡核苷酸。該等3-10-3 cEt缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷組成並且在5’方向和3’方向上側接翼區段，每個翼區段包括三個核苷。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。該等去氧寡核苷酸、MOE寡核苷酸和(S)-cEt寡核苷酸長16個核苷，其中該等核苷具有MOE糖修飾、(S)-cEt糖修飾、或去氧修飾。「化學」欄描述了每個寡核苷酸的糖修飾。「k」指示(S)-cEt糖修飾；「d」指示去氧核糖；「d」之後的數字指示去氧核糖 的數目；並且「e」指示MOE修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。「起始位點」指示缺口體所靶向的人基因序列(SEQ ID NO：2)中的最5’核苷。
Figure 108131991-A0202-12-0196-903
在一系列實驗中測試寡核苷酸。使用自由攝取，用稀釋至不同濃度的修飾的寡核苷酸處理以10,000個細胞/孔的密度培養的A-431細胞。在大約48小時的治療期後，如前所述使用人PNPLA3引物探針組RTS36070測量PNPLA3 mRNA水平。如藉由RIBOGREEN®所測量的，根據總RNA含量調整PNPLA3 mRNA水平。該測定的IC50 的比率呈現在下表中，該比率係基準寡核 苷酸的IC50 與該寡核苷酸的IC50 的比率。因此，該比率的較大值表明該寡核苷酸比基準更具活性。
Figure 108131991-A0202-12-0197-904
<110> 美商IONIS製藥公司(Ionis Pharmaceuticals,Inc.)
<120> PNPLA3表現的調節劑
<130> BIOL0317US.L
<160> 2172
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 2805
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
Figure 108131991-A0202-12-0198-905
Figure 108131991-A0202-12-0199-906
<210> 2
<211> 33500
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
Figure 108131991-A0202-12-0199-907
Figure 108131991-A0202-12-0200-908
Figure 108131991-A0202-12-0201-909
Figure 108131991-A0202-12-0202-910
Figure 108131991-A0202-12-0203-911
Figure 108131991-A0202-12-0204-912
Figure 108131991-A0202-12-0205-913
Figure 108131991-A0202-12-0206-914
Figure 108131991-A0202-12-0207-915
Figure 108131991-A0202-12-0208-916
Figure 108131991-A0202-12-0209-917
Figure 108131991-A0202-12-0210-918
Figure 108131991-A0202-12-0211-919
Figure 108131991-A0202-12-0212-920
Figure 108131991-A0202-12-0213-921
Figure 108131991-A0202-12-0214-922
Figure 108131991-A0202-12-0215-923
<210> 3
<211> 2222
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3
Figure 108131991-A0202-12-0215-924
Figure 108131991-A0202-12-0216-925
<210> 4
<211> 886
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 尚未歸類的特徵
<222> (595)..(595)
<223> n是a、c、g、或t
<220>
<221> 尚未歸類的特徵
<222> (621)..(621)
<223> n是a、c、g、或t
<400> 4
Figure 108131991-A0202-12-0216-926
Figure 108131991-A0202-12-0217-929
<210> 5
<211> 423
<212> DNA
<213> 智人
<400> 5
Figure 108131991-A0202-12-0217-928
<210> 6
<211> 568
<212> DNA
<213> 智人
<400> 6
Figure 108131991-A0202-12-0217-927
<210> 7
<400> 7
000
<210> 8
<400> 8
000
<210> 9
<400> 9
000
<210> 10
<400> 10
000
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 11
Figure 108131991-A0202-12-0218-933
<210> 12
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 12
Figure 108131991-A0202-12-0218-930
<210> 13
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探針
<400> 13
Figure 108131991-A0202-12-0218-931
<210> 14
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 14
Figure 108131991-A0202-12-0218-932
<210> 15
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 15
Figure 108131991-A0202-12-0219-936
<210> 16
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 探針
<400> 16
Figure 108131991-A0202-12-0219-934
<210> 17
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 17
Figure 108131991-A0202-12-0219-935
<210> 18
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 18
Figure 108131991-A0202-12-0219-939
<210> 19
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 19
Figure 108131991-A0202-12-0219-938
<210> 20
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 20
Figure 108131991-A0202-12-0219-937
<210> 21
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 21
Figure 108131991-A0202-12-0220-943
<210> 22
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 22
Figure 108131991-A0202-12-0220-942
<210> 23
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 23
Figure 108131991-A0202-12-0220-941
<210> 24
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 24
Figure 108131991-A0202-12-0220-940
<210> 25
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 25
Figure 108131991-A0202-12-0220-944
<210> 26
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 26
Figure 108131991-A0202-12-0220-945
<210> 27
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 27
Figure 108131991-A0202-12-0221-946
<210> 28
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 28
Figure 108131991-A0202-12-0221-947
<210> 29
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 29
Figure 108131991-A0202-12-0221-948
<210> 30
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 30
Figure 108131991-A0202-12-0221-949
<210> 31
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 31
Figure 108131991-A0202-12-0221-950
<210> 32
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 32
Figure 108131991-A0202-12-0221-951
<210> 33
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 33
Figure 108131991-A0202-12-0222-952
<210> 34
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 34
Figure 108131991-A0202-12-0222-953
<210> 35
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 35
Figure 108131991-A0202-12-0222-954
<210> 36
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 36
Figure 108131991-A0202-12-0222-955
<210> 37
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 37
Figure 108131991-A0202-12-0222-956
<210> 38
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 38
Figure 108131991-A0202-12-0222-957
<210> 39
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 39
Figure 108131991-A0202-12-0223-959
<210> 40
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 40
Figure 108131991-A0202-12-0223-960
<210> 41
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 41
Figure 108131991-A0202-12-0223-961
<210> 42
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 42
Figure 108131991-A0202-12-0223-962
<210> 43
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 43
Figure 108131991-A0202-12-0223-963
<210> 44
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 44
Figure 108131991-A0202-12-0223-958
<210> 45
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 45
Figure 108131991-A0202-12-0224-965
<210> 46
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 46
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<210> 47
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 47
Figure 108131991-A0202-12-0224-967
<210> 48
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 48
Figure 108131991-A0202-12-0224-968
<210> 49
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 49
Figure 108131991-A0202-12-0224-969
<210> 50
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 50
Figure 108131991-A0202-12-0224-964
<210> 51
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 51
Figure 108131991-A0202-12-0225-970
<210> 52
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 52
Figure 108131991-A0202-12-0225-971
<210> 53
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 53
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<210> 54
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 55
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 55
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 57
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<210> 58
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 58
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<210> 59
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 59
Figure 108131991-A0202-12-0226-978
<210> 60
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 60
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<210> 61
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 61
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<210> 62
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 62
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<210> 63
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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<210> 64
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 64
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<210> 65
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 65
Figure 108131991-A0202-12-0227-984
<210> 66
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 66
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<210> 67
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 67
Figure 108131991-A0202-12-0227-986
<210> 68
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 68
Figure 108131991-A0202-12-0228-987
<210> 69
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 69
Figure 108131991-A0202-12-0228-988
<210> 70
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 70
Figure 108131991-A0202-12-0228-989
<210> 71
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 71
Figure 108131991-A0202-12-0228-990
<210> 72
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 72
Figure 108131991-A0202-12-0228-991
<210> 73
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 73
Figure 108131991-A0202-12-0228-992
<210> 74
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 74
Figure 108131991-A0202-12-0229-993
<210> 75
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 75
Figure 108131991-A0202-12-0229-994
<210> 76
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 76
Figure 108131991-A0202-12-0229-995
<210> 77
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 77
Figure 108131991-A0202-12-0229-996
<210> 78
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 78
Figure 108131991-A0202-12-0229-997
<210> 79
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 79
Figure 108131991-A0202-12-0229-998
<210> 80
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 80
Figure 108131991-A0202-12-0230-999
<210> 81
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 81
Figure 108131991-A0202-12-0230-1000
<210> 82
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 82
Figure 108131991-A0202-12-0230-1001
<210> 83
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 83
Figure 108131991-A0202-12-0230-1002
<210> 84
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 84
Figure 108131991-A0202-12-0230-1003
<210> 85
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 85
Figure 108131991-A0202-12-0230-1004
<210> 86
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 86
Figure 108131991-A0202-12-0231-1005
<210> 87
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 87
Figure 108131991-A0202-12-0231-1006
<210> 88
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 88
Figure 108131991-A0202-12-0231-1007
<210> 89
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 89
Figure 108131991-A0202-12-0231-1008
<210> 90
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 90
Figure 108131991-A0202-12-0231-1009
<210> 91
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 91
Figure 108131991-A0202-12-0231-1010
<210> 92
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 92
Figure 108131991-A0202-12-0232-1011
<210> 93
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 93
Figure 108131991-A0202-12-0232-1012
<210> 94
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 94
Figure 108131991-A0202-12-0232-1013
<210> 95
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 95
Figure 108131991-A0202-12-0232-1014
<210> 96
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 96
Figure 108131991-A0202-12-0232-1015
<210> 97
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 97
Figure 108131991-A0202-12-0232-1016
<210> 98
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 98
Figure 108131991-A0202-12-0233-1017
<210> 99
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 99
Figure 108131991-A0202-12-0233-1018
<210> 100
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 100
Figure 108131991-A0202-12-0233-1019
<210> 101
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 101
Figure 108131991-A0202-12-0233-1020
<210> 102
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 102
Figure 108131991-A0202-12-0233-1021
<210> 103
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 103
Figure 108131991-A0202-12-0233-1022
<210> 104
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 104
Figure 108131991-A0202-12-0234-1023
<210> 105
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 105
Figure 108131991-A0202-12-0234-1024
<210> 106
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 106
Figure 108131991-A0202-12-0234-1025
<210> 107
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 107
Figure 108131991-A0202-12-0234-1026
<210> 108
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 108
Figure 108131991-A0202-12-0234-1027
<210> 109
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 109
Figure 108131991-A0202-12-0234-1028
<210> 110
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 110
Figure 108131991-A0202-12-0235-1029
<210> 111
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 111
Figure 108131991-A0202-12-0235-1030
<210> 112
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 112
Figure 108131991-A0202-12-0235-1031
<210> 113
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 113
Figure 108131991-A0202-12-0235-1032
<210> 114
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 114
Figure 108131991-A0202-12-0235-1033
<210> 115
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 115
Figure 108131991-A0202-12-0235-1034
<210> 116
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 116
Figure 108131991-A0202-12-0236-1036
<210> 117
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 117
Figure 108131991-A0202-12-0236-1037
<210> 118
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 118
Figure 108131991-A0202-12-0236-1038
<210> 119
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 119
Figure 108131991-A0202-12-0236-1039
<210> 120
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 120
Figure 108131991-A0202-12-0236-1040
<210> 121
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 121
Figure 108131991-A0202-12-0236-1035
<210> 122
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 122
Figure 108131991-A0202-12-0237-1042
<210> 123
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 123
Figure 108131991-A0202-12-0237-1043
<210> 124
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 124
Figure 108131991-A0202-12-0237-1044
<210> 125
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 125
Figure 108131991-A0202-12-0237-1045
<210> 126
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 126
Figure 108131991-A0202-12-0237-1046
<210> 127
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 127
Figure 108131991-A0202-12-0237-1041
<210> 128
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 128
Figure 108131991-A0202-12-0238-1047
<210> 129
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 129
Figure 108131991-A0202-12-0238-1048
<210> 130
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 130
Figure 108131991-A0202-12-0238-1049
<210> 131
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 131
Figure 108131991-A0202-12-0238-1050
<210> 132
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 132
Figure 108131991-A0202-12-0238-1051
<210> 133
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 133
Figure 108131991-A0202-12-0239-1052
<210> 134
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 134
Figure 108131991-A0202-12-0239-1053
<210> 135
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 135
Figure 108131991-A0202-12-0239-1054
<210> 136
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 136
Figure 108131991-A0202-12-0239-1055
<210> 137
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 137
Figure 108131991-A0202-12-0239-1056
<210> 138
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 138
Figure 108131991-A0202-12-0239-1057
<210> 139
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 139
Figure 108131991-A0202-12-0240-1058
<210> 140
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 140
Figure 108131991-A0202-12-0240-1059
<210> 141
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 141
Figure 108131991-A0202-12-0240-1060
<210> 142
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 142
Figure 108131991-A0202-12-0240-1061
<210> 143
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 143
Figure 108131991-A0202-12-0240-1062
<210> 144
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 144
Figure 108131991-A0202-12-0240-1063
<210> 145
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 145
Figure 108131991-A0202-12-0241-1064
<210> 146
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 146
Figure 108131991-A0202-12-0241-1065
<210> 147
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 147
Figure 108131991-A0202-12-0241-1066
<210> 148
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 148
Figure 108131991-A0202-12-0241-1067
<210> 149
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 149
Figure 108131991-A0202-12-0241-1068
<210> 150
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 150
Figure 108131991-A0202-12-0241-1069
<210> 151
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 151
Figure 108131991-A0202-12-0242-1070
<210> 152
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 152
Figure 108131991-A0202-12-0242-1071
<210> 153
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 153
Figure 108131991-A0202-12-0242-1072
<210> 154
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 154
Figure 108131991-A0202-12-0242-1073
<210> 155
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 155
Figure 108131991-A0202-12-0242-1074
<210> 156
<211> 16
<212> DNA
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<400> 156
Figure 108131991-A0202-12-0242-1075
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 157
Figure 108131991-A0202-12-0243-1076
<210> 158
<211> 16
<212> DNA
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<400> 158
Figure 108131991-A0202-12-0243-1077
<210> 159
<211> 16
<212> DNA
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<400> 159
Figure 108131991-A0202-12-0243-1078
<210> 160
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0243-1079
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0243-1080
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Figure 108131991-A0202-12-0243-1081
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Figure 108131991-A0202-12-0244-1082
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Figure 108131991-A0202-12-0244-1085
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Figure 108131991-A0202-12-0244-1086
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Figure 108131991-A0202-12-0244-1087
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Figure 108131991-A0202-12-0245-1089
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Figure 108131991-A0202-12-0245-1090
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Figure 108131991-A0202-12-0245-1091
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Figure 108131991-A0202-12-0245-1092
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Figure 108131991-A0202-12-0245-1093
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Figure 108131991-A0202-12-0246-1096
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Figure 108131991-A0202-12-0246-1097
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Figure 108131991-A0202-12-0246-1099
<210> 181
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Figure 108131991-A0202-12-0247-1101
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Figure 108131991-A0202-12-0247-1102
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Figure 108131991-A0202-12-0247-1104
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Figure 108131991-A0202-12-0247-1105
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Figure 108131991-A0202-12-0248-1106
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Figure 108131991-A0202-12-0248-1107
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Figure 108131991-A0202-12-0248-1109
<210> 191
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Figure 108131991-A0202-12-0248-1110
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Figure 108131991-A0202-12-0248-1111
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Figure 108131991-A0202-12-0249-1115
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Figure 108131991-A0202-12-0249-1116
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<400> 197
Figure 108131991-A0202-12-0249-1117
<210> 198
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Figure 108131991-A0202-12-0249-1112
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Figure 108131991-A0202-12-0250-1119
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Figure 108131991-A0202-12-0250-1121
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Figure 108131991-A0202-12-0250-1122
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Figure 108131991-A0202-12-0251-1127
<210> 209
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0252-1132
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Figure 108131991-A0202-12-0252-1133
<210> 215
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0252-1134
<210> 216
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0253-1135
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Figure 108131991-A0202-12-0253-1137
<210> 219
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Figure 108131991-A0202-12-0253-1138
<210> 220
<211> 16
<212> DNA
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<400> 220
Figure 108131991-A0202-12-0253-1139
<210> 221
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0253-1140
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Figure 108131991-A0202-12-0254-1141
<210> 223
<211> 16
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<210> 224
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0254-1143
<210> 225
<211> 16
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<400> 225
Figure 108131991-A0202-12-0254-1144
<210> 226
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0254-1145
<210> 227
<211> 16
<212> DNA
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<400> 227
Figure 108131991-A0202-12-0254-1146
<210> 228
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 228
Figure 108131991-A0202-12-0255-1147
<210> 229
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 229
Figure 108131991-A0202-12-0255-1148
<210> 230
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 230
Figure 108131991-A0202-12-0255-1149
<210> 231
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 231
Figure 108131991-A0202-12-0255-1150
<210> 232
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 232
Figure 108131991-A0202-12-0255-1151
<210> 233
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 233
Figure 108131991-A0202-12-0255-1152
<210> 234
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 234
Figure 108131991-A0202-12-0256-1153
<210> 235
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 235
Figure 108131991-A0202-12-0256-1154
<210> 236
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 236
Figure 108131991-A0202-12-0256-1155
<210> 237
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 237
Figure 108131991-A0202-12-0256-1156
<210> 238
<211> 16
<212> DNA
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<400> 238
Figure 108131991-A0202-12-0256-1157
<210> 239
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0256-1158
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0257-1160
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Figure 108131991-A0202-12-0257-1161
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Figure 108131991-A0202-12-0257-1163
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Figure 108131991-A0202-12-0258-1166
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Figure 108131991-A0202-12-0258-1167
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Figure 108131991-A0202-12-0258-1168
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Figure 108131991-A0202-12-0258-1169
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Figure 108131991-A0202-12-0258-1170
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Figure 108131991-A0202-12-0259-1172
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Figure 108131991-A0202-12-0260-1179
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Figure 108131991-A0202-12-0260-1180
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0260-1181
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Figure 108131991-A0202-12-0260-1182
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Figure 108131991-A0202-12-0260-1177
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Figure 108131991-A0202-12-0261-1184
<210> 265
<211> 16
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<210> 266
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0261-1186
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0261-1187
<210> 268
<211> 16
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<210> 269
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0261-1183
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0262-1189
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Figure 108131991-A0202-12-0262-1190
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0262-1191
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0263-1194
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0263-1195
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Figure 108131991-A0202-12-0263-1196
<210> 278
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0263-1197
<210> 279
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Figure 108131991-A0202-12-0266-1215
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<210> 299
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Figure 108131991-A0202-12-0267-1218
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Figure 108131991-A0202-12-0267-1219
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Figure 108131991-A0202-12-0267-1222
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Figure 108131991-A0202-12-0267-1223
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Figure 108131991-A0202-12-0268-1224
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0268-1225
<210> 307
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<400> 307
Figure 108131991-A0202-12-0268-1226
<210> 308
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 308
Figure 108131991-A0202-12-0268-1227
<210> 309
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 309
Figure 108131991-A0202-12-0268-1228
<210> 310
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 310
Figure 108131991-A0202-12-0268-1229
<210> 311
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 311
Figure 108131991-A0202-12-0269-1230
<210> 312
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 312
Figure 108131991-A0202-12-0269-1231
<210> 313
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 313
Figure 108131991-A0202-12-0269-1232
<210> 314
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 314
Figure 108131991-A0202-12-0269-1233
<210> 315
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 315
Figure 108131991-A0202-12-0269-1234
<210> 316
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 316
Figure 108131991-A0202-12-0269-1235
<210> 317
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 317
Figure 108131991-A0202-12-0270-1236
<210> 318
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 318
Figure 108131991-A0202-12-0270-1237
<210> 319
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0270-1238
<210> 320
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0270-1239
<210> 321
<211> 16
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<400> 321
Figure 108131991-A0202-12-0270-1240
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Figure 108131991-A0202-12-0270-1241
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Figure 108131991-A0202-12-0271-1242
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0271-1243
<210> 325
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0271-1244
<210> 326
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Figure 108131991-A0202-12-0271-1245
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0271-1246
<210> 328
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Figure 108131991-A0202-12-0271-1247
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Figure 108131991-A0202-12-0272-1249
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0272-1250
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0272-1251
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Figure 108131991-A0202-12-0272-1252
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Figure 108131991-A0202-12-0272-1253
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Figure 108131991-A0202-12-0273-1256
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Figure 108131991-A0202-12-0273-1257
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Figure 108131991-A0202-12-0273-1258
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Figure 108131991-A0202-12-0273-1259
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Figure 108131991-A0202-12-0274-1260
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0274-1261
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0274-1262
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0274-1263
<210> 345
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Figure 108131991-A0202-12-0274-1264
<210> 346
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0275-1265
<210> 347
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0275-1266
<210> 348
<211> 16
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<400> 348
Figure 108131991-A0202-12-0275-1267
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Figure 108131991-A0202-12-0275-1269
<210> 351
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Figure 108131991-A0202-12-0275-1270
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Figure 108131991-A0202-12-0276-1271
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Figure 108131991-A0202-12-0276-1274
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Figure 108131991-A0202-12-0276-1275
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Figure 108131991-A0202-12-0276-1276
<210> 358
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Figure 108131991-A0202-12-0277-1277
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Figure 108131991-A0202-12-0277-1281
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Figure 108131991-A0202-12-0277-1282
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<400> 380
Figure 108131991-A0202-12-0280-1299
<210> 381
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<210> 383
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<210> 384
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Figure 108131991-A0202-12-0281-1303
<210> 385
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<400> 385
Figure 108131991-A0202-12-0281-1304
<210> 386
<211> 16
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<220>
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<400> 386
Figure 108131991-A0202-12-0281-1305
<210> 387
<211> 16
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<220>
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<400> 387
Figure 108131991-A0202-12-0281-1306
<210> 388
<211> 16
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 388
Figure 108131991-A0202-12-0282-1307
<210> 389
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 389
Figure 108131991-A0202-12-0282-1308
<210> 390
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 390
Figure 108131991-A0202-12-0282-1309
<210> 391
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 108131991-A0202-12-0282-1310
<210> 392
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 108131991-A0202-12-0282-1311
<210> 393
<211> 16
<212> DNA
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<400> 393
Figure 108131991-A0202-12-0282-1312
<210> 394
<211> 16
<212> DNA
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<400> 394
Figure 108131991-A0202-12-0283-1313
<210> 395
<211> 16
<212> DNA
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<400> 395
Figure 108131991-A0202-12-0283-1314
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<211> 16
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<400> 396
Figure 108131991-A0202-12-0283-1315
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Figure 108131991-A0202-12-0283-1316
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Figure 108131991-A0202-12-0283-1317
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Figure 108131991-A0202-12-0283-1318
<210> 400
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Figure 108131991-A0202-12-0284-1324
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Figure 108131991-A0202-12-0285-1329
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Figure 108131991-A0202-12-0287-1339
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0287-1340
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Figure 108131991-A0202-12-0287-1341
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Figure 108131991-A0202-12-0288-1342
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Figure 108131991-A0202-12-0288-1343
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Figure 108131991-A0202-12-0288-1344
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Figure 108131991-A0202-12-0288-1346
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<400> 468
Figure 108131991-A0202-12-0295-1388
<210> 469
<211> 16
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 469
Figure 108131991-A0202-12-0295-1389
<210> 470
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 470
Figure 108131991-A0202-12-0295-1384
<210> 471
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 471
Figure 108131991-A0202-12-0296-1646
<210> 472
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0296-1647
<210> 473
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0296-1648
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<211> 16
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<400> 474
Figure 108131991-A0202-12-0296-1649
<210> 475
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Figure 108131991-A0202-12-0296-1651
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Figure 108131991-A0202-12-0297-1653
<210> 478
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Figure 108131991-A0202-12-0297-1654
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Figure 108131991-A0202-12-0297-1656
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Figure 108131991-A0202-12-0297-1657
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Figure 108131991-A0202-12-0298-1659
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Figure 108131991-A0202-12-0298-1660
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Figure 108131991-A0202-12-0299-1667
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Figure 108131991-A0202-12-0299-1668
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Figure 108131991-A0202-12-0301-1675
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Figure 108131991-A0202-12-0301-1676
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Figure 108131991-A0202-12-0301-1677
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Figure 108131991-A0202-12-0301-1678
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Figure 108131991-A0202-12-0301-1679
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Figure 108131991-A0202-12-0303-1687
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<210> 546
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<210> 547
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<210> 548
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0309-1724
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Figure 108131991-A0202-12-0309-1725
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 550
Figure 108131991-A0202-12-0309-1726
<210> 551
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Figure 108131991-A0202-12-0309-1727
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Figure 108131991-A0202-12-0309-1728
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<210> 628
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<400> 628
Figure 108131991-A0202-12-0322-1803
<210> 629
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 629
Figure 108131991-A0202-12-0322-1804
<210> 630
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 630
Figure 108131991-A0202-12-0323-1805
<210> 631
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 631
Figure 108131991-A0202-12-0323-1806
<210> 632
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 108131991-A0202-12-0323-1807
<210> 633
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 633
Figure 108131991-A0202-12-0323-1808
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0323-1809
<210> 635
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0323-1810
<210> 636
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0324-1811
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0324-1812
<210> 638
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0324-1813
<210> 639
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0324-1814
<210> 640
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Figure 108131991-A0202-12-0324-1815
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Figure 108131991-A0202-12-0324-1816
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Figure 108131991-A0202-12-0325-1817
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Figure 108131991-A0202-12-0325-1818
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Figure 108131991-A0202-12-0325-1819
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Figure 108131991-A0202-12-0325-1822
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Figure 108131991-A0202-12-0326-1824
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Figure 108131991-A0202-12-0326-1825
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Figure 108131991-A0202-12-0326-1826
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Figure 108131991-A0202-12-0326-1827
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Figure 108131991-A0202-12-0326-1828
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Figure 108131991-A0202-12-0327-1832
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Figure 108131991-A0202-12-0327-1833
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Figure 108131991-A0202-12-0327-1834
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Figure 108131991-A0202-12-0328-1835
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Figure 108131991-A0202-12-0328-1836
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Figure 108131991-A0202-12-0328-1837
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Figure 108131991-A0202-12-0328-1838
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Figure 108131991-A0202-12-0328-1839
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Figure 108131991-A0202-12-0328-1840
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Figure 108131991-A0202-12-0329-1841
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Figure 108131991-A0202-12-0329-1842
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Figure 108131991-A0202-12-0329-1844
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Figure 108131991-A0202-12-0329-1845
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Figure 108131991-A0202-12-0329-1846
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Figure 108131991-A0202-12-0330-1852
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Figure 108131991-A0202-12-0331-1853
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<210> 708
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<400> 708
Figure 108131991-A0202-12-0336-1883
<210> 709
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 709
Figure 108131991-A0202-12-0336-1884
<210> 710
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 710
Figure 108131991-A0202-12-0336-1885
<210> 711
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 711
Figure 108131991-A0202-12-0336-1886
<210> 712
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 712
Figure 108131991-A0202-12-0336-1887
<210> 713
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 713
Figure 108131991-A0202-12-0337-1888
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0337-1889
<210> 715
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0337-1890
<210> 716
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0337-1891
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<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0337-1892
<210> 718
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<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0337-1893
<210> 719
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Figure 108131991-A0202-12-0338-1897
<210> 720
<211> 16
<212> DNA
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<400> 720
Figure 108131991-A0202-12-0338-1898
<210> 721
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Figure 108131991-A0202-12-0338-1894
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Figure 108131991-A0202-12-0338-1899
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Figure 108131991-A0202-12-0338-1895
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Figure 108131991-A0202-12-0338-1896
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Figure 108131991-A0202-12-0339-1900
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Figure 108131991-A0202-12-0339-1902
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Figure 108131991-A0202-12-0339-1903
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Figure 108131991-A0202-12-0339-1905
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Figure 108131991-A0202-12-0340-1906
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Figure 108131991-A0202-12-0340-1907
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Figure 108131991-A0202-12-0340-1908
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Figure 108131991-A0202-12-0340-1910
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Figure 108131991-A0202-12-0340-1911
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Figure 108131991-A0202-12-0341-1912
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Figure 108131991-A0202-12-0341-1913
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Figure 108131991-A0202-12-0341-1914
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Figure 108131991-A0202-12-0341-1915
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Figure 108131991-A0202-12-0341-1916
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Figure 108131991-A0202-12-0341-1917
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Figure 108131991-A0202-12-0342-1918
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Figure 108131991-A0202-12-0342-1919
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Figure 108131991-A0202-12-0342-1920
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Figure 108131991-A0202-12-0342-1921
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Figure 108131991-A0202-12-0342-1922
<210> 748
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Figure 108131991-A0202-12-0342-1923
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Figure 108131991-A0202-12-0343-1924
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Figure 108131991-A0202-12-0343-1925
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Figure 108131991-A0202-12-0343-1926
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Figure 108131991-A0202-12-0343-1927
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Figure 108131991-A0202-12-0343-1928
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Figure 108131991-A0202-12-0344-1932
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Figure 108131991-A0202-12-0344-1933
<210> 758
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Figure 108131991-A0202-12-0344-1934
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Figure 108131991-A0202-12-0345-1938
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<210> 781
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<210> 783
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Figure 108131991-A0202-12-0348-1958
<210> 784
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Figure 108131991-A0202-12-0349-1960
<210> 786
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0349-1961
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<400> 787
Figure 108131991-A0202-12-0349-1962
<210> 788
<211> 16
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 788
Figure 108131991-A0202-12-0349-1963
<210> 789
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 789
Figure 108131991-A0202-12-0349-1964
<210> 790
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 790
Figure 108131991-A0202-12-0350-1965
<210> 791
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 791
Figure 108131991-A0202-12-0350-1966
<210> 792
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 792
Figure 108131991-A0202-12-0350-1967
<210> 793
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 793
Figure 108131991-A0202-12-0350-1968
<210> 794
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 794
Figure 108131991-A0202-12-0350-1969
<210> 795
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 795
Figure 108131991-A0202-12-0350-1970
<210> 796
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 796
Figure 108131991-A0202-12-0351-1971
<210> 797
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 797
Figure 108131991-A0202-12-0351-1972
<210> 798
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 798
Figure 108131991-A0202-12-0351-1973
<210> 799
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 799
Figure 108131991-A0202-12-0351-1974
<210> 800
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 800
Figure 108131991-A0202-12-0351-1975
<210> 801
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 801
Figure 108131991-A0202-12-0351-1976
<210> 802
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 802
Figure 108131991-A0202-12-0352-1977
<210> 803
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 803
Figure 108131991-A0202-12-0352-1978
<210> 804
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 804
Figure 108131991-A0202-12-0352-1979
<210> 805
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 805
Figure 108131991-A0202-12-0352-1980
<210> 806
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 806
Figure 108131991-A0202-12-0352-1981
<210> 807
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0352-1982
<210> 808
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 808
Figure 108131991-A0202-12-0353-1983
<210> 809
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 809
Figure 108131991-A0202-12-0353-1984
<210> 810
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 810
Figure 108131991-A0202-12-0353-1985
<210> 811
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 108131991-A0202-12-0353-1986
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0353-1987
<210> 813
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0353-1988
<210> 814
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 814
Figure 108131991-A0202-12-0354-1989
<210> 815
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 815
Figure 108131991-A0202-12-0354-1990
<210> 816
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0354-1991
<210> 817
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 817
Figure 108131991-A0202-12-0354-1992
<210> 818
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 818
Figure 108131991-A0202-12-0354-1993
<210> 819
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 819
Figure 108131991-A0202-12-0354-1994
<210> 820
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 820
Figure 108131991-A0202-12-0355-1995
<210> 821
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 821
Figure 108131991-A0202-12-0355-1996
<210> 822
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 822
Figure 108131991-A0202-12-0355-1997
<210> 823
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 823
Figure 108131991-A0202-12-0355-1998
<210> 824
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 824
Figure 108131991-A0202-12-0355-1999
<210> 825
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 825
Figure 108131991-A0202-12-0355-2000
<210> 826
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 826
Figure 108131991-A0202-12-0356-2002
<210> 827
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 827
Figure 108131991-A0202-12-0356-2003
<210> 828
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 828
Figure 108131991-A0202-12-0356-2004
<210> 829
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 829
Figure 108131991-A0202-12-0356-2005
<210> 830
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 830
Figure 108131991-A0202-12-0356-2006
<210> 831
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 831
Figure 108131991-A0202-12-0356-2001
<210> 832
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 832
Figure 108131991-A0202-12-0357-2008
<210> 833
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 833
Figure 108131991-A0202-12-0357-2009
<210> 834
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 834
Figure 108131991-A0202-12-0357-2010
<210> 835
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 835
Figure 108131991-A0202-12-0357-2011
<210> 836
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 836
Figure 108131991-A0202-12-0357-2012
<210> 837
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 837
Figure 108131991-A0202-12-0357-2007
<210> 838
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 838
Figure 108131991-A0202-12-0358-2013
<210> 839
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 839
Figure 108131991-A0202-12-0358-2014
<210> 840
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 840
Figure 108131991-A0202-12-0358-2015
<210> 841
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0358-2016
<210> 842
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 842
Figure 108131991-A0202-12-0358-2017
<210> 843
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 843
Figure 108131991-A0202-12-0359-2018
<210> 844
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 844
Figure 108131991-A0202-12-0359-2019
<210> 845
<211> 16
<212> DNA
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<400> 845
Figure 108131991-A0202-12-0359-2020
<210> 846
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0359-2021
<210> 847
<211> 16
<212> DNA
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<400> 847
Figure 108131991-A0202-12-0359-2022
<210> 848
<211> 16
<212> DNA
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<400> 848
Figure 108131991-A0202-12-0359-2023
<210> 849
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<212> DNA
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<400> 849
Figure 108131991-A0202-12-0360-2024
<210> 850
<211> 16
<212> DNA
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<400> 850
Figure 108131991-A0202-12-0360-2026
<210> 851
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 851
Figure 108131991-A0202-12-0360-2027
<210> 852
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<212> DNA
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<400> 852
Figure 108131991-A0202-12-0360-2028
<210> 853
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 853
Figure 108131991-A0202-12-0360-2029
<210> 854
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 854
Figure 108131991-A0202-12-0360-2025
<210> 855
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 855
Figure 108131991-A0202-12-0361-2030
<210> 856
<211> 16
<212> DNA
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<400> 856
Figure 108131991-A0202-12-0361-2031
<210> 857
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 857
Figure 108131991-A0202-12-0361-2032
<210> 858
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 858
Figure 108131991-A0202-12-0361-2033
<210> 859
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 859
Figure 108131991-A0202-12-0361-2034
<210> 860
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 860
Figure 108131991-A0202-12-0361-2035
<210> 861
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 861
Figure 108131991-A0202-12-0362-2036
<210> 862
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 862
Figure 108131991-A0202-12-0362-2037
<210> 863
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 863
Figure 108131991-A0202-12-0362-2038
<210> 864
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 864
Figure 108131991-A0202-12-0362-2039
<210> 865
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 865
Figure 108131991-A0202-12-0362-2040
<210> 866
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 866
Figure 108131991-A0202-12-0362-2041
<210> 867
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 867
Figure 108131991-A0202-12-0363-2042
<210> 868
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 868
Figure 108131991-A0202-12-0363-2043
<210> 869
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 869
Figure 108131991-A0202-12-0363-2044
<210> 870
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 870
Figure 108131991-A0202-12-0363-2045
<210> 871
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 871
Figure 108131991-A0202-12-0363-2046
<210> 872
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 872
Figure 108131991-A0202-12-0363-2047
<210> 873
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 873
Figure 108131991-A0202-12-0364-2050
<210> 874
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 874
Figure 108131991-A0202-12-0364-2048
<210> 875
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 875
Figure 108131991-A0202-12-0364-2051
<210> 876
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 876
Figure 108131991-A0202-12-0364-2052
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 877
Figure 108131991-A0202-12-0364-2049
<210> 878
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 878
Figure 108131991-A0202-12-0364-2053
<210> 879
<211> 16
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<400> 879
Figure 108131991-A0202-12-0365-2054
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 880
Figure 108131991-A0202-12-0365-2055
<210> 881
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0365-2056
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Figure 108131991-A0202-12-0365-2057
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Figure 108131991-A0202-12-0365-2058
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Figure 108131991-A0202-12-0365-2059
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0366-2060
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Figure 108131991-A0202-12-0366-2061
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<211> 16
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0366-2062
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Figure 108131991-A0202-12-0366-2063
<210> 889
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Figure 108131991-A0202-12-0366-2064
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0366-2065
<210> 891
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Figure 108131991-A0202-12-0367-2067
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Figure 108131991-A0202-12-0367-2068
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Figure 108131991-A0202-12-0367-2070
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Figure 108131991-A0202-12-0367-2071
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Figure 108131991-A0202-12-0367-2066
<210> 897
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Figure 108131991-A0202-12-0368-2073
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Figure 108131991-A0202-12-0368-2074
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0368-2075
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<400> 900
Figure 108131991-A0202-12-0368-2076
<210> 901
<211> 16
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0368-2077
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Figure 108131991-A0202-12-0368-2072
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Figure 108131991-A0202-12-0369-2079
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Figure 108131991-A0202-12-0369-2080
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Figure 108131991-A0202-12-0369-2081
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0369-2082
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Figure 108131991-A0202-12-0369-2083
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0369-2078
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Figure 108131991-A0202-12-0370-2084
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Figure 108131991-A0202-12-0370-2085
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Figure 108131991-A0202-12-0370-2086
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Figure 108131991-A0202-12-0370-2087
<210> 913
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Figure 108131991-A0202-12-0370-2088
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Figure 108131991-A0202-12-0371-2089
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Figure 108131991-A0202-12-0371-2090
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Figure 108131991-A0202-12-0371-2091
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Figure 108131991-A0202-12-0371-2092
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Figure 108131991-A0202-12-0371-2093
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Figure 108131991-A0202-12-0372-2096
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Figure 108131991-A0202-12-0372-2097
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Figure 108131991-A0202-12-0372-2098
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Figure 108131991-A0202-12-0372-2099
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Figure 108131991-A0202-12-0372-2100
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Figure 108131991-A0202-12-0373-2103
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Figure 108131991-A0202-12-0373-2104
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Figure 108131991-A0202-12-0374-2108
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Figure 108131991-A0202-12-0374-2109
<210> 935
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Figure 108131991-A0202-12-0375-2113
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Figure 108131991-A0202-12-0375-2114
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<400> 940
Figure 108131991-A0202-12-0375-2115
<210> 941
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Figure 108131991-A0202-12-0375-2116
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Figure 108131991-A0202-12-0375-2117
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Figure 108131991-A0202-12-0375-2118
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Figure 108131991-A0202-12-0376-2119
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Figure 108131991-A0202-12-0376-2120
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<220>
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<400> 946
Figure 108131991-A0202-12-0376-2121
<210> 947
<211> 16
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<220>
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<400> 947
Figure 108131991-A0202-12-0376-2122
<210> 948
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 948
Figure 108131991-A0202-12-0376-2123
<210> 949
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 949
Figure 108131991-A0202-12-0376-2124
<210> 950
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 950
Figure 108131991-A0202-12-0377-2125
<210> 951
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 951
Figure 108131991-A0202-12-0377-2126
<210> 952
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 952
Figure 108131991-A0202-12-0377-2127
<210> 953
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 953
Figure 108131991-A0202-12-0377-2128
<210> 954
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 954
Figure 108131991-A0202-12-0377-2129
<210> 955
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0377-2130
<210> 956
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<212> DNA
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<220>
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<400> 956
Figure 108131991-A0202-12-0378-2131
<210> 957
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 957
Figure 108131991-A0202-12-0378-2132
<210> 958
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Figure 108131991-A0202-12-0378-2133
<210> 959
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<400> 959
Figure 108131991-A0202-12-0378-2134
<210> 960
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Figure 108131991-A0202-12-0378-2135
<210> 961
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Figure 108131991-A0202-12-0378-2136
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Figure 108131991-A0202-12-0379-2139
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Figure 108131991-A0202-12-0379-2141
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Figure 108131991-A0202-12-0379-2142
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Figure 108131991-A0202-12-0380-2146
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Figure 108131991-A0202-12-0380-2147
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Figure 108131991-A0202-12-0380-2148
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Figure 108131991-A0202-12-0380-2143
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Figure 108131991-A0202-12-0381-2150
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Figure 108131991-A0202-12-0381-2152
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Figure 108131991-A0202-12-0381-2153
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Figure 108131991-A0202-12-0381-2154
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<400> 980
Figure 108131991-A0202-12-0382-2155
<210> 981
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Figure 108131991-A0202-12-0382-2156
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Figure 108131991-A0202-12-0382-2157
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Figure 108131991-A0202-12-0382-2158
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Figure 108131991-A0202-12-0382-2159
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Figure 108131991-A0202-12-0383-2161
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0383-2162
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Figure 108131991-A0202-12-0383-2163
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Figure 108131991-A0202-12-0383-2165
<210> 991
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Figure 108131991-A0202-12-0384-2167
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Figure 108131991-A0202-12-0384-2169
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Figure 108131991-A0202-12-0385-2172
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0385-2173
<210> 999
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0385-2177
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<210> 1019
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Figure 108131991-A0202-12-0388-2194
<210> 1020
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Figure 108131991-A0202-12-0388-2195
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Figure 108131991-A0202-12-0389-2196
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Figure 108131991-A0202-12-0389-2197
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Figure 108131991-A0202-12-0389-2198
<210> 1024
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0389-2199
<210> 1025
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1025
Figure 108131991-A0202-12-0389-2200
<210> 1026
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0389-2201
<210> 1027
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1027
Figure 108131991-A0202-12-0390-2202
<210> 1028
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0390-2203
<210> 1029
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1029
Figure 108131991-A0202-12-0390-2204
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 108131991-A0202-12-0390-2205
<210> 1031
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 108131991-A0202-12-0390-2206
<210> 1032
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0390-2207
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0391-2208
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Figure 108131991-A0202-12-0391-2209
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Figure 108131991-A0202-12-0391-2210
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Figure 108131991-A0202-12-0391-2211
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Figure 108131991-A0202-12-0391-2212
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Figure 108131991-A0202-12-0391-2213
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Figure 108131991-A0202-12-0392-2214
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Figure 108131991-A0202-12-0392-2215
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Figure 108131991-A0202-12-0392-2216
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Figure 108131991-A0202-12-0392-2217
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Figure 108131991-A0202-12-0392-2218
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Figure 108131991-A0202-12-0392-2219
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Figure 108131991-A0202-12-0393-2221
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Figure 108131991-A0202-12-0393-2222
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Figure 108131991-A0202-12-0393-2223
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Figure 108131991-A0202-12-0393-2224
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Figure 108131991-A0202-12-0393-2225
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Figure 108131991-A0202-12-0393-2220
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Figure 108131991-A0202-12-0394-2228
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Figure 108131991-A0202-12-0394-2229
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Figure 108131991-A0202-12-0394-2226
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Figure 108131991-A0202-12-0394-2230
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Figure 108131991-A0202-12-0394-2227
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Figure 108131991-A0202-12-0395-2231
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Figure 108131991-A0202-12-0395-2232
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Figure 108131991-A0202-12-0395-2233
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0395-2234
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Figure 108131991-A0202-12-0395-2235
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Figure 108131991-A0202-12-0395-2236
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Figure 108131991-A0202-12-0396-2237
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Figure 108131991-A0202-12-0396-2238
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Figure 108131991-A0202-12-0396-2239
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Figure 108131991-A0202-12-0396-2240
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Figure 108131991-A0202-12-0396-2241
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Figure 108131991-A0202-12-0396-2242
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Figure 108131991-A0202-12-0397-2243
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Figure 108131991-A0202-12-0397-2244
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0397-2245
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Figure 108131991-A0202-12-0397-2246
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Figure 108131991-A0202-12-0397-2247
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Figure 108131991-A0202-12-0397-2248
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Figure 108131991-A0202-12-0398-2249
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0398-2250
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Figure 108131991-A0202-12-0398-2251
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Figure 108131991-A0202-12-0398-2252
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Figure 108131991-A0202-12-0398-2253
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Figure 108131991-A0202-12-0398-2254
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Figure 108131991-A0202-12-0399-2255
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Figure 108131991-A0202-12-0399-2256
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Figure 108131991-A0202-12-0399-2257
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Figure 108131991-A0202-12-0401-2267
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Figure 108131991-A0202-12-0401-2268
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Figure 108131991-A0202-12-0401-2269
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Figure 108131991-A0202-12-0401-2270
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Figure 108131991-A0202-12-0401-2271
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Figure 108131991-A0202-12-0401-2272
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Figure 108131991-A0202-12-0402-2273
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Figure 108131991-A0202-12-0402-2274
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Figure 108131991-A0202-12-0402-2275
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Figure 108131991-A0202-12-0402-2276
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Figure 108131991-A0202-12-0402-2277
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Figure 108131991-A0202-12-0402-2278
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0403-2280
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0403-2281
<210> 1106
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1106
Figure 108131991-A0202-12-0403-2282
<210> 1107
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1107
Figure 108131991-A0202-12-0403-2283
<210> 1108
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1108
Figure 108131991-A0202-12-0403-2284
<210> 1109
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1109
Figure 108131991-A0202-12-0403-2279
<210> 1110
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0404-2285
<210> 1111
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0404-2286
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0404-2287
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Figure 108131991-A0202-12-0404-2288
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Figure 108131991-A0202-12-0404-2289
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Figure 108131991-A0202-12-0404-2290
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0405-2292
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Figure 108131991-A0202-12-0405-2294
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Figure 108131991-A0202-12-0406-2301
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Figure 108131991-A0202-12-0407-2302
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Figure 108131991-A0202-12-0407-2303
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Figure 108131991-A0202-12-0407-2305
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Figure 108131991-A0202-12-0407-2306
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Figure 108131991-A0202-12-0407-2307
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Figure 108131991-A0202-12-0408-2312
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Figure 108131991-A0202-12-0408-2313
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Figure 108131991-A0202-12-0409-2314
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Figure 108131991-A0202-12-0409-2315
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Figure 108131991-A0202-12-0409-2317
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Figure 108131991-A0202-12-0409-2318
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Figure 108131991-A0202-12-0409-2319
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Figure 108131991-A0202-12-0410-2321
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0410-2322
<210> 1148
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0410-2323
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Figure 108131991-A0202-12-0410-2324
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0410-2325
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Figure 108131991-A0202-12-0411-2326
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Figure 108131991-A0202-12-0411-2328
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Figure 108131991-A0202-12-0411-2329
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Figure 108131991-A0202-12-0412-2334
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Figure 108131991-A0202-12-0412-2335
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Figure 108131991-A0202-12-0412-2336
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Figure 108131991-A0202-12-0412-2337
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Figure 108131991-A0202-12-0413-2339
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Figure 108131991-A0202-12-0413-2342
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Figure 108131991-A0202-12-0414-2345
<210> 1171
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0414-2346
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Figure 108131991-A0202-12-0414-2347
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Figure 108131991-A0202-12-0415-2350
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0415-2351
<210> 1177
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0415-2352
<210> 1178
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0415-2353
<210> 1179
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Figure 108131991-A0202-12-0415-2354
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Figure 108131991-A0202-12-0415-2355
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Figure 108131991-A0202-12-0416-2357
<210> 1182
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0416-2358
<210> 1183
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Figure 108131991-A0202-12-0416-2359
<210> 1184
<211> 16
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1184
Figure 108131991-A0202-12-0416-2360
<210> 1185
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1185
Figure 108131991-A0202-12-0416-2356
<210> 1186
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1186
Figure 108131991-A0202-12-0416-2361
<210> 1187
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1187
Figure 108131991-A0202-12-0417-2363
<210> 1188
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1188
Figure 108131991-A0202-12-0417-2364
<210> 1189
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1189
Figure 108131991-A0202-12-0417-2365
<210> 1190
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1190
Figure 108131991-A0202-12-0417-2366
<210> 1191
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1191
Figure 108131991-A0202-12-0417-2367
<210> 1192
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1192
Figure 108131991-A0202-12-0417-2362
<210> 1193
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1193
Figure 108131991-A0202-12-0418-2368
<210> 1194
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1194
Figure 108131991-A0202-12-0418-2369
<210> 1195
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1195
Figure 108131991-A0202-12-0418-2370
<210> 1196
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1196
Figure 108131991-A0202-12-0418-2371
<210> 1197
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1197
Figure 108131991-A0202-12-0418-2372
<210> 1198
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1198
Figure 108131991-A0202-12-0419-2373
<210> 1199
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1199
Figure 108131991-A0202-12-0419-2374
<210> 1200
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1200
Figure 108131991-A0202-12-0419-2375
<210> 1201
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1201
Figure 108131991-A0202-12-0419-2376
<210> 1202
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1202
Figure 108131991-A0202-12-0419-2377
<210> 1203
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1203
Figure 108131991-A0202-12-0419-2378
<210> 1204
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1204
Figure 108131991-A0202-12-0420-2379
<210> 1205
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1205
Figure 108131991-A0202-12-0420-2380
<210> 1206
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1206
Figure 108131991-A0202-12-0420-2381
<210> 1207
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1207
Figure 108131991-A0202-12-0420-2382
<210> 1208
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1208
Figure 108131991-A0202-12-0420-2383
<210> 1209
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1209
Figure 108131991-A0202-12-0420-2384
<210> 1210
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1210
Figure 108131991-A0202-12-0421-2385
<210> 1211
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1211
Figure 108131991-A0202-12-0421-2386
<210> 1212
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1212
Figure 108131991-A0202-12-0421-2387
<210> 1213
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 108131991-A0202-12-0421-2388
<210> 1214
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1214
Figure 108131991-A0202-12-0421-2389
<210> 1215
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1215
Figure 108131991-A0202-12-0421-2390
<210> 1216
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1216
Figure 108131991-A0202-12-0422-2391
<210> 1217
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1217
Figure 108131991-A0202-12-0422-2392
<210> 1218
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1218
Figure 108131991-A0202-12-0422-2393
<210> 1219
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1219
Figure 108131991-A0202-12-0422-2394
<210> 1220
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1220
Figure 108131991-A0202-12-0422-2395
<210> 1221
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1221
Figure 108131991-A0202-12-0422-2396
<210> 1222
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1222
Figure 108131991-A0202-12-0423-2397
<210> 1223
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1223
Figure 108131991-A0202-12-0423-2398
<210> 1224
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1224
Figure 108131991-A0202-12-0423-2399
<210> 1225
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1225
Figure 108131991-A0202-12-0423-2400
<210> 1226
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1226
Figure 108131991-A0202-12-0423-2401
<210> 1227
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1227
Figure 108131991-A0202-12-0423-2402
<210> 1228
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1228
Figure 108131991-A0202-12-0424-2403
<210> 1229
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1229
Figure 108131991-A0202-12-0424-2404
<210> 1230
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1230
Figure 108131991-A0202-12-0424-2405
<210> 1231
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1231
Figure 108131991-A0202-12-0424-2406
<210> 1232
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1232
Figure 108131991-A0202-12-0424-2407
<210> 1233
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1233
Figure 108131991-A0202-12-0424-2408
<210> 1234
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1234
Figure 108131991-A0202-12-0425-2409
<210> 1235
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1235
Figure 108131991-A0202-12-0425-2410
<210> 1236
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1236
Figure 108131991-A0202-12-0425-2411
<210> 1237
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1237
Figure 108131991-A0202-12-0425-2412
<210> 1238
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1238
Figure 108131991-A0202-12-0425-2413
<210> 1239
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1239
Figure 108131991-A0202-12-0425-2414
<210> 1240
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1240
Figure 108131991-A0202-12-0426-2415
<210> 1241
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1241
Figure 108131991-A0202-12-0426-2416
<210> 1242
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1242
Figure 108131991-A0202-12-0426-2417
<210> 1243
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1243
Figure 108131991-A0202-12-0426-2418
<210> 1244
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1244
Figure 108131991-A0202-12-0426-2419
<210> 1245
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1245
Figure 108131991-A0202-12-0426-2420
<210> 1246
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1246
Figure 108131991-A0202-12-0427-2421
<210> 1247
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1247
Figure 108131991-A0202-12-0427-2422
<210> 1248
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1248
Figure 108131991-A0202-12-0427-2423
<210> 1249
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1249
Figure 108131991-A0202-12-0427-2424
<210> 1250
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1250
Figure 108131991-A0202-12-0427-2425
<210> 1251
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1251
Figure 108131991-A0202-12-0427-2426
<210> 1252
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1252
Figure 108131991-A0202-12-0428-2427
<210> 1253
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1253
Figure 108131991-A0202-12-0428-2428
<210> 1254
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1254
Figure 108131991-A0202-12-0428-2429
<210> 1255
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1255
Figure 108131991-A0202-12-0428-2430
<210> 1256
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1256
Figure 108131991-A0202-12-0428-2431
<210> 1257
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1257
Figure 108131991-A0202-12-0428-2432
<210> 1258
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1258
Figure 108131991-A0202-12-0429-2433
<210> 1259
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1259
Figure 108131991-A0202-12-0429-2434
<210> 1260
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1260
Figure 108131991-A0202-12-0429-2435
<210> 1261
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1261
Figure 108131991-A0202-12-0429-2436
<210> 1262
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1262
Figure 108131991-A0202-12-0429-2437
<210> 1263
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1263
Figure 108131991-A0202-12-0429-2438
<210> 1264
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1264
Figure 108131991-A0202-12-0430-2441
<210> 1265
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1265
Figure 108131991-A0202-12-0430-2442
<210> 1266
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1266
Figure 108131991-A0202-12-0430-2439
<210> 1267
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1267
Figure 108131991-A0202-12-0430-2443
<210> 1268
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1268
Figure 108131991-A0202-12-0430-2440
<210> 1269
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1269
Figure 108131991-A0202-12-0431-2444
<210> 1270
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1270
Figure 108131991-A0202-12-0431-2445
<210> 1271
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1271
Figure 108131991-A0202-12-0431-2446
<210> 1272
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1272
Figure 108131991-A0202-12-0431-2447
<210> 1273
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1273
Figure 108131991-A0202-12-0431-2448
<210> 1274
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1274
Figure 108131991-A0202-12-0431-2449
<210> 1275
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1275
Figure 108131991-A0202-12-0432-2450
<210> 1276
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1276
Figure 108131991-A0202-12-0432-2451
<210> 1277
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1277
Figure 108131991-A0202-12-0432-2452
<210> 1278
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1278
Figure 108131991-A0202-12-0432-2453
<210> 1279
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1279
Figure 108131991-A0202-12-0432-2454
<210> 1280
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1280
Figure 108131991-A0202-12-0432-2455
<210> 1281
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0433-2456
<210> 1282
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0433-2457
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0433-2458
<210> 1284
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0433-2459
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0433-2460
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0433-2461
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0434-2462
<210> 1288
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0434-2463
<210> 1289
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0434-2464
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0434-2465
<210> 1291
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0434-2466
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0434-2467
<210> 1293
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0435-2468
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0435-2469
<210> 1295
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1295
Figure 108131991-A0202-12-0435-2470
<210> 1296
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1296
Figure 108131991-A0202-12-0435-2471
<210> 1297
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1297
Figure 108131991-A0202-12-0435-2472
<210> 1298
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1298
Figure 108131991-A0202-12-0435-2473
<210> 1299
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1299
Figure 108131991-A0202-12-0436-2474
<210> 1300
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1300
Figure 108131991-A0202-12-0436-2475
<210> 1301
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0436-2476
<210> 1302
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0436-2477
<210> 1303
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0436-2478
<210> 1304
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0436-2479
<210> 1305
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1305
Figure 108131991-A0202-12-0437-2480
<210> 1306
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1306
Figure 108131991-A0202-12-0437-2481
<210> 1307
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1307
Figure 108131991-A0202-12-0437-2482
<210> 1308
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1308
Figure 108131991-A0202-12-0437-2483
<210> 1309
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1309
Figure 108131991-A0202-12-0437-2484
<210> 1310
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1310
Figure 108131991-A0202-12-0437-2485
<210> 1311
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0438-2487
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0438-2488
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0438-2489
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0438-2486
<210> 1315
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0438-2490
<210> 1316
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0438-2491
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<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0439-2492
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0439-2493
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0439-2494
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0439-2495
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0439-2496
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0439-2497
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0440-2499
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0440-2500
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0440-2501
<210> 1326
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0440-2502
<210> 1327
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1327
Figure 108131991-A0202-12-0440-2503
<210> 1328
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1328
Figure 108131991-A0202-12-0440-2498
<210> 1329
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1329
Figure 108131991-A0202-12-0441-2505
<210> 1330
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0441-2506
<210> 1331
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1331
Figure 108131991-A0202-12-0441-2507
<210> 1332
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1332
Figure 108131991-A0202-12-0441-2508
<210> 1333
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1333
Figure 108131991-A0202-12-0441-2509
<210> 1334
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1334
Figure 108131991-A0202-12-0441-2504
<210> 1335
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0442-2510
<210> 1336
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0442-2511
<210> 1337
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1337
Figure 108131991-A0202-12-0442-2512
<210> 1338
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1338
Figure 108131991-A0202-12-0442-2513
<210> 1339
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1339
Figure 108131991-A0202-12-0442-2514
<210> 1340
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1340
Figure 108131991-A0202-12-0443-2515
<210> 1341
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1341
Figure 108131991-A0202-12-0443-2516
<210> 1342
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1342
Figure 108131991-A0202-12-0443-2517
<210> 1343
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1343
Figure 108131991-A0202-12-0443-2518
<210> 1344
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1344
Figure 108131991-A0202-12-0443-2519
<210> 1345
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1345
Figure 108131991-A0202-12-0443-2520
<210> 1346
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1346
Figure 108131991-A0202-12-0444-2521
<210> 1347
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1347
Figure 108131991-A0202-12-0444-2522
<210> 1348
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0444-2523
<210> 1349
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1349
Figure 108131991-A0202-12-0444-2524
<210> 1350
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1350
Figure 108131991-A0202-12-0444-2525
<210> 1351
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1351
Figure 108131991-A0202-12-0444-2526
<210> 1352
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1352
Figure 108131991-A0202-12-0445-2527
<210> 1353
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0445-2528
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0445-2529
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0445-2530
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0445-2531
<210> 1357
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1357
Figure 108131991-A0202-12-0445-2532
<210> 1358
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0446-2533
<210> 1359
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0446-2534
<210> 1360
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0446-2535
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0446-2536
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0446-2537
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0446-2538
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0447-2539
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0447-2540
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0447-2541
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Figure 108131991-A0202-12-0447-2542
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0447-2543
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0447-2544
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Figure 108131991-A0202-12-0448-2545
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0448-2546
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0448-2547
<210> 1373
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0448-2548
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1374
Figure 108131991-A0202-12-0448-2549
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0448-2550
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0449-2551
<210> 1377
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1377
Figure 108131991-A0202-12-0449-2552
<210> 1378
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1378
Figure 108131991-A0202-12-0449-2553
<210> 1379
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1379
Figure 108131991-A0202-12-0449-2554
<210> 1380
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1380
Figure 108131991-A0202-12-0449-2555
<210> 1381
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1381
Figure 108131991-A0202-12-0449-2556
<210> 1382
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1382
Figure 108131991-A0202-12-0450-2557
<210> 1383
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0450-2558
<210> 1384
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1384
Figure 108131991-A0202-12-0450-2559
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0450-2560
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0450-2561
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1387
Figure 108131991-A0202-12-0450-2562
<210> 1388
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1388
Figure 108131991-A0202-12-0451-2564
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1389
Figure 108131991-A0202-12-0451-2565
<210> 1390
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0451-2566
<210> 1391
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0451-2567
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0451-2568
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0451-2563
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0452-2569
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0452-2570
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Figure 108131991-A0202-12-0452-2571
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Figure 108131991-A0202-12-0452-2572
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0452-2573
<210> 1399
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0452-2574
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0453-2576
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Figure 108131991-A0202-12-0453-2577
<210> 1402
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Figure 108131991-A0202-12-0453-2578
<210> 1403
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Figure 108131991-A0202-12-0453-2579
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Figure 108131991-A0202-12-0453-2580
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1405
Figure 108131991-A0202-12-0453-2575
<210> 1406
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1406
Figure 108131991-A0202-12-0454-2581
<210> 1407
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0454-2582
<210> 1408
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0454-2583
<210> 1409
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1409
Figure 108131991-A0202-12-0454-2584
<210> 1410
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1410
Figure 108131991-A0202-12-0454-2585
<210> 1411
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1411
Figure 108131991-A0202-12-0455-2586
<210> 1412
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1412
Figure 108131991-A0202-12-0455-2587
<210> 1413
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1413
Figure 108131991-A0202-12-0455-2588
<210> 1414
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0455-2589
<210> 1415
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1415
Figure 108131991-A0202-12-0455-2590
<210> 1416
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1416
Figure 108131991-A0202-12-0455-2591
<210> 1417
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1417
Figure 108131991-A0202-12-0456-2592
<210> 1418
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1418
Figure 108131991-A0202-12-0456-2593
<210> 1419
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1419
Figure 108131991-A0202-12-0456-2594
<210> 1420
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1420
Figure 108131991-A0202-12-0456-2595
<210> 1421
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1421
Figure 108131991-A0202-12-0456-2596
<210> 1422
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1422
Figure 108131991-A0202-12-0456-2597
<210> 1423
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1423
Figure 108131991-A0202-12-0457-2598
<210> 1424
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1424
Figure 108131991-A0202-12-0457-2599
<210> 1425
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1425
Figure 108131991-A0202-12-0457-2600
<210> 1426
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0457-2601
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 108131991-A0202-12-0457-2602
<210> 1428
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0457-2603
<210> 1429
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Figure 108131991-A0202-12-0458-2604
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Figure 108131991-A0202-12-0458-2605
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0458-2606
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Figure 108131991-A0202-12-0458-2607
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0458-2608
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Figure 108131991-A0202-12-0458-2609
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Figure 108131991-A0202-12-0459-2610
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0459-2611
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0459-2612
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0459-2613
<210> 1439
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Figure 108131991-A0202-12-0459-2614
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Figure 108131991-A0202-12-0459-2615
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Figure 108131991-A0202-12-0460-2617
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Figure 108131991-A0202-12-0460-2619
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Figure 108131991-A0202-12-0460-2620
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Figure 108131991-A0202-12-0460-2621
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Figure 108131991-A0202-12-0461-2622
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Figure 108131991-A0202-12-0461-2623
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Figure 108131991-A0202-12-0461-2624
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Figure 108131991-A0202-12-0461-2625
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Figure 108131991-A0202-12-0461-2626
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Figure 108131991-A0202-12-0461-2627
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Figure 108131991-A0202-12-0462-2628
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0462-2629
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0462-2630
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0462-2631
<210> 1457
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0462-2632
<210> 1458
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0462-2633
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Figure 108131991-A0202-12-0463-2634
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0463-2635
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Figure 108131991-A0202-12-0463-2636
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0463-2637
<210> 1463
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0463-2638
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Figure 108131991-A0202-12-0463-2639
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0464-2640
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0464-2641
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0464-2642
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0464-2644
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Figure 108131991-A0202-12-0464-2645
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Figure 108131991-A0202-12-0465-2647
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0465-2648
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Figure 108131991-A0202-12-0465-2649
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Figure 108131991-A0202-12-0465-2650
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Figure 108131991-A0202-12-0465-2651
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Figure 108131991-A0202-12-0466-2652
<210> 1478
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0466-2654
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Figure 108131991-A0202-12-0466-2655
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1481
Figure 108131991-A0202-12-0466-2656
<210> 1482
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Figure 108131991-A0202-12-0467-2657
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Figure 108131991-A0202-12-0467-2658
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0467-2659
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0467-2660
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0467-2661
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0467-2662
<210> 1488
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1488
Figure 108131991-A0202-12-0468-2663
<210> 1489
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<212> DNA
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<400> 1489
Figure 108131991-A0202-12-0468-2664
<210> 1490
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1490
Figure 108131991-A0202-12-0468-2665
<210> 1491
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0468-2666
<210> 1492
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1492
Figure 108131991-A0202-12-0468-2667
<210> 1493
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<400> 1493
Figure 108131991-A0202-12-0468-2668
<210> 1494
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0469-2669
<210> 1495
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1495
Figure 108131991-A0202-12-0469-2670
<210> 1496
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1496
Figure 108131991-A0202-12-0469-2671
<210> 1497
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1497
Figure 108131991-A0202-12-0469-2672
<210> 1498
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1498
Figure 108131991-A0202-12-0469-2673
<210> 1499
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1499
Figure 108131991-A0202-12-0469-2674
<210> 1500
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1500
Figure 108131991-A0202-12-0470-2675
<210> 1501
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1501
Figure 108131991-A0202-12-0470-2676
<210> 1502
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1502
Figure 108131991-A0202-12-0470-2677
<210> 1503
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1503
Figure 108131991-A0202-12-0470-2678
<210> 1504
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1504
Figure 108131991-A0202-12-0470-2679
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1505
Figure 108131991-A0202-12-0470-2680
<210> 1506
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1506
Figure 108131991-A0202-12-0471-2681
<210> 1507
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1507
Figure 108131991-A0202-12-0471-2682
<210> 1508
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1508
Figure 108131991-A0202-12-0471-2683
<210> 1509
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1509
Figure 108131991-A0202-12-0471-2684
<210> 1510
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1510
Figure 108131991-A0202-12-0471-2685
<210> 1511
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0471-2686
<210> 1512
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0472-2687
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0472-2688
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0472-2689
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0472-2690
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0472-2691
<210> 1517
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 108131991-A0202-12-0472-2692
<210> 1518
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0473-2693
<210> 1519
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0473-2694
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0473-2695
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0473-2696
<210> 1522
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0473-2697
<210> 1523
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0473-2698
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Figure 108131991-A0202-12-0474-2699
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0474-2700
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Figure 108131991-A0202-12-0474-2701
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0474-2702
<210> 1528
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0474-2703
<210> 1529
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1529
Figure 108131991-A0202-12-0474-2704
<210> 1530
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1530
Figure 108131991-A0202-12-0475-2705
<210> 1531
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1531
Figure 108131991-A0202-12-0475-2706
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0475-2707
<210> 1533
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1533
Figure 108131991-A0202-12-0475-2708
<210> 1534
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1534
Figure 108131991-A0202-12-0475-2709
<210> 1535
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0475-2710
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0476-2711
<210> 1537
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0476-2712
<210> 1538
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1538
Figure 108131991-A0202-12-0476-2713
<210> 1539
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1539
Figure 108131991-A0202-12-0476-2714
<210> 1540
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1540
Figure 108131991-A0202-12-0476-2715
<210> 1541
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0476-2716
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0477-2717
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0477-2718
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0477-2719
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1545
Figure 108131991-A0202-12-0477-2720
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0477-2721
<210> 1547
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1547
Figure 108131991-A0202-12-0477-2722
<210> 1548
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0478-2723
<210> 1549
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0478-2724
<210> 1550
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0478-2725
<210> 1551
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0478-2726
<210> 1552
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1552
Figure 108131991-A0202-12-0478-2727
<210> 1553
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0479-2728
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0479-2729
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0479-2730
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0479-2731
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Figure 108131991-A0202-12-0479-2732
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Figure 108131991-A0202-12-0479-2733
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Figure 108131991-A0202-12-0480-2734
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Figure 108131991-A0202-12-0480-2735
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0480-2736
<210> 1562
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0480-2737
<210> 1563
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1563
Figure 108131991-A0202-12-0480-2738
<210> 1564
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0480-2739
<210> 1565
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0481-2740
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1566
Figure 108131991-A0202-12-0481-2741
<210> 1567
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0481-2742
<210> 1568
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0481-2743
<210> 1569
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0481-2744
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0481-2745
<210> 1571
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0482-2746
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1572
Figure 108131991-A0202-12-0482-2747
<210> 1573
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1573
Figure 108131991-A0202-12-0482-2748
<210> 1574
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1574
Figure 108131991-A0202-12-0482-2749
<210> 1575
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1575
Figure 108131991-A0202-12-0482-2750
<210> 1576
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1576
Figure 108131991-A0202-12-0482-2751
<210> 1577
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1577
Figure 108131991-A0202-12-0483-2752
<210> 1578
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1578
Figure 108131991-A0202-12-0483-2753
<210> 1579
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1579
Figure 108131991-A0202-12-0483-2754
<210> 1580
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1580
Figure 108131991-A0202-12-0483-2755
<210> 1581
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0483-2756
<210> 1582
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0483-2757
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0484-2758
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Figure 108131991-A0202-12-0484-2759
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Figure 108131991-A0202-12-0484-2760
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Figure 108131991-A0202-12-0484-2761
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0484-2762
<210> 1588
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Figure 108131991-A0202-12-0484-2763
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Figure 108131991-A0202-12-0485-2764
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Figure 108131991-A0202-12-0485-2765
<210> 1591
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Figure 108131991-A0202-12-0485-2766
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0485-2767
<210> 1593
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Figure 108131991-A0202-12-0485-2768
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Figure 108131991-A0202-12-0485-2769
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Figure 108131991-A0202-12-0486-2771
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0486-2772
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Figure 108131991-A0202-12-0486-2773
<210> 1599
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Figure 108131991-A0202-12-0486-2774
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Figure 108131991-A0202-12-0486-2775
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Figure 108131991-A0202-12-0487-2777
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Figure 108131991-A0202-12-0487-2778
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Figure 108131991-A0202-12-0487-2779
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Figure 108131991-A0202-12-0487-2780
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Figure 108131991-A0202-12-0487-2781
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Figure 108131991-A0202-12-0487-2776
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Figure 108131991-A0202-12-0488-2783
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0488-2784
<210> 1609
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Figure 108131991-A0202-12-0488-2785
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0488-2786
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0488-2787
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Figure 108131991-A0202-12-0488-2782
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0489-2788
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0489-2789
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Figure 108131991-A0202-12-0489-2790
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Figure 108131991-A0202-12-0489-2791
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Figure 108131991-A0202-12-0489-2792
<210> 1618
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0489-2793
<210> 1619
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0490-2794
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0490-2795
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Figure 108131991-A0202-12-0490-2796
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Figure 108131991-A0202-12-0490-2797
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Figure 108131991-A0202-12-0490-2798
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0491-2799
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0491-2800
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0491-2801
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Figure 108131991-A0202-12-0491-2804
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Figure 108131991-A0202-12-0492-2805
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Figure 108131991-A0202-12-0492-2806
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Figure 108131991-A0202-12-0492-2807
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Figure 108131991-A0202-12-0492-2808
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Figure 108131991-A0202-12-0493-2815
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0493-2816
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Figure 108131991-A0202-12-0494-2817
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Figure 108131991-A0202-12-0494-2820
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Figure 108131991-A0202-12-0494-2821
<210> 1647
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Figure 108131991-A0202-12-0494-2822
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Figure 108131991-A0202-12-0495-2823
<210> 1649
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Figure 108131991-A0202-12-0495-2824
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Figure 108131991-A0202-12-0495-2825
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0495-2826
<210> 1652
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0495-2827
<210> 1653
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1653
Figure 108131991-A0202-12-0495-2828
<210> 1654
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1654
Figure 108131991-A0202-12-0496-2829
<210> 1655
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1655
Figure 108131991-A0202-12-0496-2830
<210> 1656
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1656
Figure 108131991-A0202-12-0496-2831
<210> 1657
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1657
Figure 108131991-A0202-12-0496-2832
<210> 1658
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1658
Figure 108131991-A0202-12-0496-2833
<210> 1659
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1659
Figure 108131991-A0202-12-0496-2834
<210> 1660
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1660
Figure 108131991-A0202-12-0497-2835
<210> 1661
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0497-2836
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 108131991-A0202-12-0497-2837
<210> 1663
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0497-2838
<210> 1664
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0497-2839
<210> 1665
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1665
Figure 108131991-A0202-12-0497-2840
<210> 1666
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0498-2841
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0498-2842
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0498-2843
<210> 1669
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0498-2844
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<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1670
Figure 108131991-A0202-12-0498-2845
<210> 1671
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0498-2846
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0499-2847
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0499-2848
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0499-2849
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0499-2850
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Figure 108131991-A0202-12-0499-2851
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Figure 108131991-A0202-12-0499-2852
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Figure 108131991-A0202-12-0500-2854
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Figure 108131991-A0202-12-0500-2855
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Figure 108131991-A0202-12-0500-2856
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Figure 108131991-A0202-12-0500-2857
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Figure 108131991-A0202-12-0500-2858
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Figure 108131991-A0202-12-0500-2853
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Figure 108131991-A0202-12-0501-2860
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0501-2861
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Figure 108131991-A0202-12-0501-2862
<210> 1687
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1687
Figure 108131991-A0202-12-0501-2863
<210> 1688
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0501-2864
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0501-2859
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0502-2865
<210> 1691
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0502-2866
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0502-2867
<210> 1693
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0502-2868
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0502-2869
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0503-2870
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0503-2871
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0503-2872
<210> 1698
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0503-2873
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Figure 108131991-A0202-12-0503-2874
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0503-2875
<210> 1701
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0504-2876
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0504-2877
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0504-2878
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Figure 108131991-A0202-12-0504-2879
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Figure 108131991-A0202-12-0504-2880
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Figure 108131991-A0202-12-0504-2881
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Figure 108131991-A0202-12-0505-2882
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0505-2883
<210> 1709
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Figure 108131991-A0202-12-0505-2884
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Figure 108131991-A0202-12-0505-2885
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Figure 108131991-A0202-12-0505-2887
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Figure 108131991-A0202-12-0506-2893
<210> 1719
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Figure 108131991-A0202-12-0507-2894
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Figure 108131991-A0202-12-0507-2895
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Figure 108131991-A0202-12-0507-2896
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Figure 108131991-A0202-12-0507-2897
<210> 1723
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Figure 108131991-A0202-12-0507-2898
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Figure 108131991-A0202-12-0507-2899
<210> 1725
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Figure 108131991-A0202-12-0508-2900
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Figure 108131991-A0202-12-0508-2901
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Figure 108131991-A0202-12-0508-2902
<210> 1728
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Figure 108131991-A0202-12-0508-2903
<210> 1729
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Figure 108131991-A0202-12-0508-2904
<210> 1730
<211> 16
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<400> 1730
Figure 108131991-A0202-12-0508-2905
<210> 1731
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1731
Figure 108131991-A0202-12-0509-2906
<210> 1732
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1732
Figure 108131991-A0202-12-0509-2907
<210> 1733
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Figure 108131991-A0202-12-0509-2908
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<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 108131991-A0202-12-0509-2909
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0509-2910
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Figure 108131991-A0202-12-0509-2911
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Figure 108131991-A0202-12-0510-2912
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Figure 108131991-A0202-12-0510-2913
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Figure 108131991-A0202-12-0510-2914
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Figure 108131991-A0202-12-0510-2915
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Figure 108131991-A0202-12-0510-2916
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Figure 108131991-A0202-12-0510-2917
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Figure 108131991-A0202-12-0511-2918
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Figure 108131991-A0202-12-0511-2919
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Figure 108131991-A0202-12-0511-2923
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Figure 108131991-A0202-12-0512-2924
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Figure 108131991-A0202-12-0512-2925
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Figure 108131991-A0202-12-0512-2927
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Figure 108131991-A0202-12-0512-2928
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Figure 108131991-A0202-12-0512-2929
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Figure 108131991-A0202-12-0513-2932
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Figure 108131991-A0202-12-0513-2933
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Figure 108131991-A0202-12-0513-2934
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Figure 108131991-A0202-12-0513-2935
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Figure 108131991-A0202-12-0513-2930
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Figure 108131991-A0202-12-0514-2937
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Figure 108131991-A0202-12-0514-2938
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Figure 108131991-A0202-12-0514-2939
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Figure 108131991-A0202-12-0514-2940
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Figure 108131991-A0202-12-0515-2941
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Figure 108131991-A0202-12-0515-2942
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Figure 108131991-A0202-12-0515-2943
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Figure 108131991-A0202-12-0515-2944
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Figure 108131991-A0202-12-0515-2945
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Figure 108131991-A0202-12-0515-2946
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Figure 108131991-A0202-12-0516-2948
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Figure 108131991-A0202-12-0516-2949
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Figure 108131991-A0202-12-0516-2950
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Figure 108131991-A0202-12-0516-2952
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Figure 108131991-A0202-12-0517-2953
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Figure 108131991-A0202-12-0517-2954
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Figure 108131991-A0202-12-0517-2957
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Figure 108131991-A0202-12-0520-2972
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Figure 108131991-A0202-12-0520-2973
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Figure 108131991-A0202-12-0520-2974
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Figure 108131991-A0202-12-0520-2975
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Figure 108131991-A0202-12-0520-2976
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Figure 108131991-A0202-12-0521-2977
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Figure 108131991-A0202-12-0521-2978
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Figure 108131991-A0202-12-0521-2979
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Figure 108131991-A0202-12-0521-2980
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Figure 108131991-A0202-12-0521-2981
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Figure 108131991-A0202-12-0521-2982
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Figure 108131991-A0202-12-0522-2983
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Figure 108131991-A0202-12-0522-2984
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Figure 108131991-A0202-12-0522-2985
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1811
Figure 108131991-A0202-12-0522-2986
<210> 1812
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1812
Figure 108131991-A0202-12-0522-2987
<210> 1813
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1813
Figure 108131991-A0202-12-0522-2988
<210> 1814
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1814
Figure 108131991-A0202-12-0523-2990
<210> 1815
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1815
Figure 108131991-A0202-12-0523-2991
<210> 1816
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0523-2992
<210> 1817
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1817
Figure 108131991-A0202-12-0523-2993
<210> 1818
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0523-2994
<210> 1819
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0523-2989
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0524-2996
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Figure 108131991-A0202-12-0524-2997
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Figure 108131991-A0202-12-0524-2998
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Figure 108131991-A0202-12-0524-2999
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Figure 108131991-A0202-12-0524-3000
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Figure 108131991-A0202-12-0524-2995
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Figure 108131991-A0202-12-0525-3002
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Figure 108131991-A0202-12-0525-3003
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Figure 108131991-A0202-12-0525-3005
<210> 1831
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Figure 108131991-A0202-12-0525-3006
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Figure 108131991-A0202-12-0526-3007
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Figure 108131991-A0202-12-0526-3009
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Figure 108131991-A0202-12-0526-3010
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Figure 108131991-A0202-12-0526-3011
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Figure 108131991-A0202-12-0527-3012
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Figure 108131991-A0202-12-0527-3013
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Figure 108131991-A0202-12-0527-3015
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Figure 108131991-A0202-12-0527-3016
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Figure 108131991-A0202-12-0527-3017
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Figure 108131991-A0202-12-0528-3018
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Figure 108131991-A0202-12-0528-3019
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Figure 108131991-A0202-12-0528-3020
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Figure 108131991-A0202-12-0528-3021
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Figure 108131991-A0202-12-0528-3022
<210> 1848
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0528-3023
<210> 1849
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Figure 108131991-A0202-12-0529-3024
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0529-3025
<210> 1851
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Figure 108131991-A0202-12-0529-3026
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0529-3027
<210> 1853
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0529-3028
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0529-3029
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Figure 108131991-A0202-12-0530-3030
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Figure 108131991-A0202-12-0530-3031
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Figure 108131991-A0202-12-0530-3032
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Figure 108131991-A0202-12-0530-3033
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Figure 108131991-A0202-12-0530-3034
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Figure 108131991-A0202-12-0530-3035
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Figure 108131991-A0202-12-0531-3036
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Figure 108131991-A0202-12-0531-3037
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Figure 108131991-A0202-12-0531-3038
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Figure 108131991-A0202-12-0531-3039
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Figure 108131991-A0202-12-0531-3040
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Figure 108131991-A0202-12-0531-3041
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Figure 108131991-A0202-12-0532-3042
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Figure 108131991-A0202-12-0533-3053
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Figure 108131991-A0202-12-0534-3055
<210> 1881
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Figure 108131991-A0202-12-0534-3056
<210> 1882
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0534-3057
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Figure 108131991-A0202-12-0534-3058
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Figure 108131991-A0202-12-0535-3060
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0535-3061
<210> 1887
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0535-3062
<210> 1888
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0535-3063
<210> 1889
<211> 16
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<400> 1889
Figure 108131991-A0202-12-0535-3064
<210> 1890
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1890
Figure 108131991-A0202-12-0535-3065
<210> 1891
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1891
Figure 108131991-A0202-12-0536-3066
<210> 1892
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1892
Figure 108131991-A0202-12-0536-3067
<210> 1893
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1893
Figure 108131991-A0202-12-0536-3068
<210> 1894
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1894
Figure 108131991-A0202-12-0536-3069
<210> 1895
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1895
Figure 108131991-A0202-12-0536-3070
<210> 1896
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1896
Figure 108131991-A0202-12-0536-3071
<210> 1897
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1897
Figure 108131991-A0202-12-0537-3072
<210> 1898
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1898
Figure 108131991-A0202-12-0537-3073
<210> 1899
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1899
Figure 108131991-A0202-12-0537-3074
<210> 1900
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1900
Figure 108131991-A0202-12-0537-3075
<210> 1901
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<212> DNA
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<400> 1901
Figure 108131991-A0202-12-0537-3076
<210> 1902
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<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0537-3077
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0538-3078
<210> 1904
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 108131991-A0202-12-0538-3079
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1905
Figure 108131991-A0202-12-0538-3080
<210> 1906
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1906
Figure 108131991-A0202-12-0538-3081
<210> 1907
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0538-3082
<210> 1908
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0539-3083
<210> 1909
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0539-3084
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Figure 108131991-A0202-12-0539-3085
<210> 1911
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Figure 108131991-A0202-12-0539-3086
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Figure 108131991-A0202-12-0539-3087
<210> 1913
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Figure 108131991-A0202-12-0539-3088
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Figure 108131991-A0202-12-0540-3089
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Figure 108131991-A0202-12-0540-3090
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0540-3091
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Figure 108131991-A0202-12-0540-3092
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Figure 108131991-A0202-12-0540-3093
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Figure 108131991-A0202-12-0540-3094
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Figure 108131991-A0202-12-0541-3095
<210> 1921
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0541-3096
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Figure 108131991-A0202-12-0541-3097
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Figure 108131991-A0202-12-0541-3098
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0541-3099
<210> 1925
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0541-3100
<210> 1926
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0542-3101
<210> 1927
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0542-3102
<210> 1928
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0542-3103
<210> 1929
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0542-3104
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1930
Figure 108131991-A0202-12-0542-3105
<210> 1931
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0542-3106
<210> 1932
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1932
Figure 108131991-A0202-12-0543-3107
<210> 1933
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0543-3108
<210> 1934
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0543-3109
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0543-3110
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0543-3111
<210> 1937
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0543-3112
<210> 1938
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0544-3347
<210> 1939
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0544-3348
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Figure 108131991-A0202-12-0544-3349
<210> 1941
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0544-3350
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0544-3351
<210> 1943
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0544-3352
<210> 1944
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0545-3113
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Figure 108131991-A0202-12-0545-3114
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Figure 108131991-A0202-12-0545-3115
<210> 1947
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0545-3116
<210> 1948
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0545-3117
<210> 1949
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Figure 108131991-A0202-12-0546-3119
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<210> 1952
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Figure 108131991-A0202-12-0546-3121
<210> 1953
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1953
Figure 108131991-A0202-12-0546-3122
<210> 1954
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1954
Figure 108131991-A0202-12-0546-3123
<210> 1955
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1955
Figure 108131991-A0202-12-0546-3124
<210> 1956
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1956
Figure 108131991-A0202-12-0547-3125
<210> 1957
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0547-3126
<210> 1958
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1958
Figure 108131991-A0202-12-0547-3127
<210> 1959
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1959
Figure 108131991-A0202-12-0547-3128
<210> 1960
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1960
Figure 108131991-A0202-12-0547-3129
<210> 1961
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1961
Figure 108131991-A0202-12-0547-3130
<210> 1962
<211> 16
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<400> 1962
Figure 108131991-A0202-12-0548-3131
<210> 1963
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1963
Figure 108131991-A0202-12-0548-3132
<210> 1964
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1964
Figure 108131991-A0202-12-0548-3133
<210> 1965
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1965
Figure 108131991-A0202-12-0548-3134
<210> 1966
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1966
Figure 108131991-A0202-12-0548-3135
<210> 1967
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1967
Figure 108131991-A0202-12-0548-3136
<210> 1968
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Figure 108131991-A0202-12-0549-3137
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Figure 108131991-A0202-12-0549-3138
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Figure 108131991-A0202-12-0549-3139
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Figure 108131991-A0202-12-0549-3140
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Figure 108131991-A0202-12-0549-3141
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Figure 108131991-A0202-12-0549-3142
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Figure 108131991-A0202-12-0550-3143
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Figure 108131991-A0202-12-0551-3149
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Figure 108131991-A0202-12-0551-3150
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Figure 108131991-A0202-12-0551-3152
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Figure 108131991-A0202-12-0552-3155
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Figure 108131991-A0202-12-0552-3156
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Figure 108131991-A0202-12-0552-3157
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Figure 108131991-A0202-12-0553-3160
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Figure 108131991-A0202-12-0553-3161
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Figure 108131991-A0202-12-0553-3163
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Figure 108131991-A0202-12-0553-3165
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Figure 108131991-A0202-12-0554-3166
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Figure 108131991-A0202-12-0554-3167
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Figure 108131991-A0202-12-0554-3168
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Figure 108131991-A0202-12-0554-3169
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Figure 108131991-A0202-12-0554-3170
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Figure 108131991-A0202-12-0554-3171
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Figure 108131991-A0202-12-0555-3172
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Figure 108131991-A0202-12-0555-3173
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Figure 108131991-A0202-12-0555-3174
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Figure 108131991-A0202-12-0555-3175
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Figure 108131991-A0202-12-0555-3176
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Figure 108131991-A0202-12-0555-3177
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Figure 108131991-A0202-12-0556-3178
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Figure 108131991-A0202-12-0556-3183
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Figure 108131991-A0202-12-0557-3187
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Figure 108131991-A0202-12-0557-3189
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Figure 108131991-A0202-12-0562-3216
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2046
Figure 108131991-A0202-12-0562-3217
<210> 2047
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2047
Figure 108131991-A0202-12-0562-3214
<210> 2048
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2048
Figure 108131991-A0202-12-0562-3218
<210> 2049
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 2049
Figure 108131991-A0202-12-0562-3215
<210> 2050
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2050
Figure 108131991-A0202-12-0563-3219
<210> 2051
<211> 16
<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0563-3220
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Figure 108131991-A0202-12-0563-3222
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Figure 108131991-A0202-12-0563-3224
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Figure 108131991-A0202-12-0564-3226
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Figure 108131991-A0202-12-0564-3227
<210> 2058
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Figure 108131991-A0202-12-0564-3228
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0565-3231
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Figure 108131991-A0202-12-0565-3235
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0565-3236
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Figure 108131991-A0202-12-0567-3245
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Figure 108131991-A0202-12-0567-3246
<210> 2078
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0567-3247
<210> 2079
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0567-3248
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0568-3249
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0568-3251
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0568-3252
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0569-3256
<210> 2088
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0569-3257
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0570-3261
<210> 2093
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<212> DNA
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Figure 108131991-A0202-12-0570-3264
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Figure 108131991-A0202-12-0570-3265
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<210> 2099
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Figure 108131991-A0202-12-0571-3269
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Figure 108131991-A0202-12-0571-3270
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Figure 108131991-A0202-12-0571-3272
<210> 2104
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Figure 108131991-A0202-12-0573-3283
<210> 2115
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0573-3284
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0574-3285
<210> 2117
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Figure 108131991-A0202-12-0574-3286
<210> 2118
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0574-3287
<210> 2119
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Figure 108131991-A0202-12-0574-3289
<210> 2121
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Figure 108131991-A0202-12-0575-3290
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<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0575-3291
<210> 2123
<211> 16
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Figure 108131991-A0202-12-0575-3292
<210> 2124
<211> 16
<212> DNA
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<400> 2124
Figure 108131991-A0202-12-0575-3293
<210> 2125
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2125
Figure 108131991-A0202-12-0575-3294
<210> 2126
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2126
Figure 108131991-A0202-12-0575-3295
<210> 2127
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2127
Figure 108131991-A0202-12-0576-3296
<210> 2128
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2128
Figure 108131991-A0202-12-0576-3297
<210> 2129
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2129
Figure 108131991-A0202-12-0576-3298
<210> 2130
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2130
Figure 108131991-A0202-12-0576-3299
<210> 2131
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2131
Figure 108131991-A0202-12-0576-3300
<210> 2132
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2132
Figure 108131991-A0202-12-0576-3301
<210> 2133
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2133
Figure 108131991-A0202-12-0577-3302
<210> 2134
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2134
Figure 108131991-A0202-12-0577-3303
<210> 2135
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2135
Figure 108131991-A0202-12-0577-3304
<210> 2136
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2136
Figure 108131991-A0202-12-0577-3305
<210> 2137
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2137
Figure 108131991-A0202-12-0577-3306
<210> 2138
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2138
Figure 108131991-A0202-12-0577-3307
<210> 2139
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2139
Figure 108131991-A0202-12-0578-3308
<210> 2140
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2140
Figure 108131991-A0202-12-0578-3309
<210> 2141
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2141
Figure 108131991-A0202-12-0578-3310
<210> 2142
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2142
Figure 108131991-A0202-12-0578-3311
<210> 2143
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2143
Figure 108131991-A0202-12-0578-3312
<210> 2144
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2144
Figure 108131991-A0202-12-0578-3313
<210> 2145
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2145
Figure 108131991-A0202-12-0579-3347
<210> 2146
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2146
Figure 108131991-A0202-12-0579-3348
<210> 2147
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2147
Figure 108131991-A0202-12-0579-3349
<210> 2148
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2148
Figure 108131991-A0202-12-0579-3350
<210> 2149
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2149
Figure 108131991-A0202-12-0579-3351
<210> 2150
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2150
Figure 108131991-A0202-12-0579-3352
<210> 2151
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2151
Figure 108131991-A0202-12-0580-3353
<210> 2152
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2152
Figure 108131991-A0202-12-0580-3354
<210> 2153
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2153
Figure 108131991-A0202-12-0580-3355
<210> 2154
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2154
Figure 108131991-A0202-12-0580-3356
<210> 2155
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2155
Figure 108131991-A0202-12-0580-3357
<210> 2156
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2156
Figure 108131991-A0202-12-0580-3358
<210> 2157
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2157
Figure 108131991-A0202-12-0581-3359
<210> 2158
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2158
Figure 108131991-A0202-12-0581-3360
<210> 2159
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2159
Figure 108131991-A0202-12-0581-3361
<210> 2160
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2160
Figure 108131991-A0202-12-0581-3362
<210> 2161
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2161
Figure 108131991-A0202-12-0581-3363
<210> 2162
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2162
Figure 108131991-A0202-12-0581-3364
<210> 2163
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2163
Figure 108131991-A0202-12-0582-3365
<210> 2164
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2164
Figure 108131991-A0202-12-0582-3366
<210> 2165
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2165
Figure 108131991-A0202-12-0582-3367
<210> 2166
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2166
Figure 108131991-A0202-12-0582-3368
<210> 2167
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2167
Figure 108131991-A0202-12-0582-3369
<210> 2168
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2168
Figure 108131991-A0202-12-0582-3370
<210> 2169
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2169
Figure 108131991-A0202-12-0583-3371
<210> 2170
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2170
Figure 108131991-A0202-12-0583-3372
<210> 2171
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2171
Figure 108131991-A0202-12-0583-3373
<210> 2172
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 2172
Figure 108131991-A0202-12-0583-3374
Figure 108131991-A0202-11-0002-1

Claims (62)

  1. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸長8至80個連接的核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169的核鹼基序列中任一項的至少8、至少9、至少10、至少11、或至少12個連續核鹼基的核鹼基序列。
  2. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸長8至80個核苷並且具有包含SEQ ID NO：17-2169中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。
  3. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：17-2169中任一項組成的核鹼基序列。
  4. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸長8至80個連接的核苷，其中該修飾的寡核苷酸具有包含與SEQ ID NO：2的核鹼基5567-5642、5644-5731、5567-5731、5567-5620、13697-13733、20553-20676、20664-20824、20553-20824、和25844-25912的等長部分100%互補的至少8個連續核鹼基部分的核鹼基序列，並且其中該修飾的寡核苷酸的核鹼基序列與SEQ ID NO：2係至少85%、至少90%、至少95%、或100%互補的。
  5. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸長8至80個連接的核苷，其中該修飾的寡核苷酸具有在SEQ ID NO：2的核鹼基5567-5642、5644-5731、5567-5731、5567-5620、13697-13733、20553-20676、20664-20824、20553-20824、和25844-25912中係互補的核鹼基序列，並且其中所述修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO：2係至少85%、至少90%、至少95%、或100%互補的。
  6. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸長8至80個連接的核苷，其中該修飾的寡核苷酸具有包含與具有SEQ ID NO：2的核鹼基序列的PNPLA3核酸的核鹼基5567-5642、5644-5731、5567-5731、5567-5620、13697-13733、20553-20676、20664-20824、20553-20824、和25844-25912的等長 部分互補的至少8個連續核鹼基部分的核鹼基序列，其中該修飾的寡核苷酸的核鹼基序列與SEQ ID NO：2互補。
  7. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸長8至80個連接的核苷，其中該修飾的寡核苷酸具有包含與SEQ ID NO：2的核鹼基5567-5642、5644-5731、5567-5731、5567-5620、13697-13733、20553-20676、20664-20824、20553-20824、和25844-25912的等長部分互補的16個核鹼基部分的核鹼基序列。
  8. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸長8至80個連接的核苷，其中該修飾的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列。
  9. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物，其中該寡核苷酸在該寡核苷酸的整個長度上與SEQ ID NO：2係至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%互補的。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述之化合物，其中該修飾的寡核苷酸包含選自以下的至少一個修飾：至少一個修飾的核苷間連接、至少一個修飾的糖、和至少一個修飾的核鹼基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之化合物，其中該修飾的核苷間連接係硫代磷酸酯核苷間連接。
  13. 如申請專利範圍第11或12項所述之化合物，其中該修飾的糖係二環糖。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中該二環糖選自以下群組，該群組由以下組成：4'-(CH2 )-O-2'(LNA)；4'-(CH2 )2 -O-2'(ENA)；和4'-CH(CH3 )-O-2'(cEt)。
  15. 如申請專利範圍第11項或申請專利範圍第12項所述之化合物，其中該修飾的糖係2’-O-甲氧基乙基。
  16. 如申請專利範圍第11-15項中任一項所述之化合物，其中該修飾的核鹼基係5-甲基胞嘧啶。
  17. 如申請專利範圍第1-16項中任一項所述之化合物，其中該修飾的寡核苷酸包括：
    由連接的去氧核苷組成的缺口區段；
    由連接的核苷組成的5'翼區段；以及
    由連接的核苷組成的3'翼區段；
    其中該缺口區段被定位成緊鄰該5'翼區段和該3'翼區段並且位於該5'翼區段與該3'翼區段之間，並且其中每個翼區段的每個核苷都包括修飾的糖。
  18. 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物，其中該化合物係單股的。
  19. 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物，其中該化合物係雙股的。
  20. 如申請專利範圍第1-19項中任一項所述之化合物，其中該化合物包含核糖核苷酸。
  21. 如申請專利範圍第1-19項中任一項所述之化合物，其中該化合物包含去氧核糖核苷酸。
  22. 如申請專利範圍第1-21項中任一項所述之化合物，其中該修飾的寡核苷酸由10至30個連接的核苷組成。
  23. 如申請專利範圍第1-21項中任一項所述之化合物，其中該修飾的寡核苷酸由12至30個連接的核苷組成。
  24. 如申請專利範圍第1-21項中任一項所述之化合物，其中該修飾的寡核苷酸由15至30個連接的核苷組成。
  25. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸長16個連接的核苷，其中該修飾的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項的核鹼基序列，其中該修飾的寡核苷酸包括：
    由連接的去氧核苷組成的缺口區段；
    由連接的核苷組成的5'翼區段；以及
    由連接的核苷組成的3'翼區段；
    其中該缺口區段位於該5'翼區段與該3'翼區段之間並且其中每個翼區段的每個核苷包含修飾的糖。
  26. 一種包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸長16個連接的核苷、具有由SEQ ID NO：1089、1757、141、1982、330、1665、408、830、和899中任一項組成的核鹼基序列，其中該修飾的寡核苷酸包括
    由十個連接的去氧核苷組成的缺口區段；
    由三個連接的核苷組成的5’翼區段；以及
    由三個連接的核苷組成的3’翼區段；
    其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間；其中該5’翼區段和該3’翼區段包含cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
  27. 如任一前述申請專利範圍所述之化合物，該化合物包括軛合物部分和軛合物連接子。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之化合物，其中該軛合物基團包含含有1-3個GalNAc配位基的GalNAc簇。
  29. 如申請專利範圍第27項或申請專利範圍第28項所述之化合物，其中該軛合物連接子由單鍵組成。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該軛合物連接子係可切割的。
  31. 如申請專利範圍第29項所述之化合物，其中該軛合物連接子包含1-3個連接子-核苷。
  32. 如申請專利範圍第27-31項中任一項所述之化合物，其中其中該軛合物基團在該修飾的寡核苷酸的5’-端處與該修飾的寡核苷酸附接。
  33. 如申請專利範圍第27-31項中任一項所述之化合物，其中該軛合物基團在該修飾的寡核苷酸的3’-端處與該修飾的寡核苷酸附接。
  34. 一種化合物，該化合物具有下式或其鹽：
    Figure 108131991-A0202-13-0006-3375
  35. 一種修飾的寡核苷酸和軛合物基團，其中該修飾的寡核苷酸長16個連接的核苷並且由SEQ ID NO：1089的序列組成，其中該修飾的寡核苷酸包括：
    由十個連接的去氧核苷組成的缺口區段；
    由三個連接的核苷組成的5’翼區段；以及
    由三個連接的核苷組成的3’翼區段；
    其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包含cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；其中每個胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶；並且其中該軛合物基團位於該修飾的寡核苷酸的5’端，並且是
    Figure 108131991-A0202-13-0007-3376
  36. 一種化合物，該化合物具有下式或其鹽：
    Figure 108131991-A0202-13-0007-3377
  37. 如申請專利範圍第1-36項中任一項所述之化合物或修飾的寡核苷酸，其中該修飾的寡核苷酸的化合物呈藥學上可接受的鹽形式。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之化合物或修飾的寡核苷酸，其中該藥學上可接受的鹽係鈉鹽。
  39. 如申請專利範圍第37項所述之化合物或修飾的寡核苷酸，其中該藥學上可接受的鹽係鉀鹽。
  40. 一種組成物，該組成物包含如申請專利範圍第1-39項中任一項所述之化合物或修飾的寡核苷酸、以及藥學上可接受的載體。
  41. 一種組成物，該組成物包含任一前述申請專利範圍所述之化合物或修飾的寡核苷酸，用於在治療中使用。
  42. 一種在個體中治療、預防、或緩解與PNPLA3相關聯的疾病之方法，該方法包括向該個體投與靶向PNPLA3的化合物，從而治療、預防、或緩解該疾病。
  43. 一種向個體投與如申請專利範圍第1-39項所述之化合物或如申請專利範圍第40項或申請專利範圍第41項所述之組成物之方法。
  44. 如申請專利範圍第42項所述之方法，其中該化合物係靶向PNPLA3的反義化合物。
  45. 如申請專利範圍第42或43項所述之方法，其中該疾病係肝病、NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。
  46. 如申請專利範圍第42-45項中任一項所述之方法，其中投與化合物抑制或減少或改善個體中的肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積。
  47. 一種在細胞中抑制PNPLA3表現之方法，該方法包括使該細胞與靶向PNPLA3的化合物接觸，從而抑制該細胞中PNPLA3的表現。
  48. 如申請專利範圍第47項所述之方法，其中該細胞係在個體的肝中。
  49. 如申請專利範圍第48項所述之方法，其中該個體患有以下疾病或處於患以下疾病的風險中：肝病、NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。
  50. 一種減少或抑制個體中肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積之方法，該方法包括向該個體投與靶向PNPLA3的化合物，從而減少或抑制個體中的肝損傷、脂肪變性、肝纖維化、肝臟炎症、肝瘢痕化或硬化、肝功能衰竭、肝腫大、轉胺酶升高、或肝臟脂肪堆積。
  51. 如申請專利範圍第50項所述之方法，其中該個體患有以下疾病或處於患以下疾病的風險中：肝病、NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。
  52. 如申請專利範圍第47-51項中任一項所述之方法，其中該化合物係靶向PNPLA3的反義化合物。
  53. 如申請專利範圍第47-51項中任一項所述之方法，其中該化合物係如申請專利範圍第1-39項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第40項或申請專利範圍第41項所述之組成物。
  54. 如申請專利範圍第50或51項所述之方法，其中該化合物或組成物被胃腸外地投與。
  55. 靶向PNPLA3的化合物用於治療、預防、或緩解與PNPLA3相關聯的疾病的用途。
  56. 如申請專利範圍第55項所述之用途，其中該疾病係肝病、NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、 酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。
  57. 如申請專利範圍第55或56項所述之用途，其中該化合物係靶向PNPLA3的反義化合物。
  58. 如申請專利範圍第55-57項中任一項所述之用途，其中該化合物係如申請專利範圍第1-39項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第40項或申請專利範圍第41項所述之組成物。
  59. 靶向PNPLA3的化合物在生產用於治療、預防、或緩解與PNPLA3相關聯的疾病的藥物中的用途。
  60. 如申請專利範圍第59項所述之用途，其中該疾病係肝病、NAFLD、肝性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝細胞癌、酒精性肝病、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、HCV肝炎、慢性肝炎、遺傳性血色素沈著症、或原發性硬化性膽管炎。
  61. 如申請專利範圍第59或60項所述之用途，其中該化合物係靶向PNPLA3的反義化合物。
  62. 如申請專利範圍第59-61項中任一項所述之用途，其中該化合物係如申請專利範圍第1-39項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第40項或申請專利範圍第41項所述之組成物。
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