TWI794217B - Pcsk9表現之調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明實施方式提供了可用於抑制PCSK9表現之方法、化合物、和組成物，該等方法、化合物、和組成物可用於治療、預防、或緩解與PCSK9相關之疾病。

Description

PCSK9表現之調節劑 【序列表】
本申請案連同電子格式之序列表一起提交。該序列表被提供為創建於2018年2月16日的、標題為200615-WO-PCT-SequenceListing.txt之文件，其大小係431kb。將電子格式的序列表之資訊藉由引用以其全文結合在此。
本實施方式提供了可用於抑制蛋白原轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)表現，並且在某些情況下減少在細胞或動物中PCSK9蛋白質的量之方法、化合物、以及組成物，該等方法、化合物、以及組成物可以用於治療、預防、或緩解與PCSK9相關的疾病。
蛋白原轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)係脂蛋白代謝中具有重要作用的酶。PCSK9中罕見的功能獲得性突變導致高LDL-C水平和早發冠心病，然而功能缺失變體導致低LDL-C水平和降低的冠心病發病率(Zhao等人.，Am.J.Hum.Genet.[美國人類遺傳學雜誌]2006,79：514-523；Horton等人，J.Lipid Res.[脂質研究雜誌]2009,50：增刊：S172-S177).因此，PCSK9係用於降低LDL-膽固醇療法的充分驗證的靶標(Hooper等人，Expert Opin.Biol.Ther.[生物療法的專家意見]2013,13：429-435)。
已經證明用於阻斷PCSK9、Alirocumab和Evolocumab的抗體降低循環的PCSK9水平並降低LDL-膽固醇水平，但具有短的作用持續時間，必須頻 繁的皮下注射(Zhang等人，BMC Med.[BMC醫學]2015,13：123；Navarese等人，Ann.Intern.Med.[內科醫學年鑒]2015,163：40-51)。
在此的目的是提供用於改進疾病(例如心血管疾病、血脂異常、混合性血脂異常、和高膽固醇血症)的治療之化合物、方法和藥物組成物。
在此提供的是用於減少PCSK9 mRNA的量或降低其活性、並且在某些實施方式中減少細胞或動物中PCSK9蛋白質的量之化合物和方法。在某些實施方式中，該動物患有心血管疾病。在某些實施方式中，該疾病係血脂異常。在某些實施方式中，該疾病係混合性血脂異常。在某些實施方式中，該疾病係高膽固醇血症。在此提供的某些化合物針對在動物中減少LDL-膽固醇的化合物和組成物。
在此提供的某些實施方式針對用於抑制PCSK9表現的強效且可耐受的化合物和組成物，該等化合物和組成物可以用於治療、預防、緩解心血管疾病，或減緩其進展。在此提供的某些實施方式針對相比公開揭露的化合物更強效或具有更高治療價值的化合物和組成物。
應理解的是，前面的概述和下面的詳述兩者都只是示例性和說明性的，並且不限制如所要求的實施方式。在此，單數的使用包括複數，除非另外明確說明。如在此使用的，“或”的使用意指“和/或”，除非另外說明。此外，術語“包括(including)”以及其他形式(如“包括”(includes)和“包括”(included))的使用沒有限制性。
在此使用的章節標題只是出於組織的目的，而不應被解釋為限制所描述的主題。在本申請中引用的所有文獻、或文獻的部分(包括但不限於專 利案、專利申請案、文章、書籍、論文、以及GenBank和NCBI參考序列記錄)都針對在此討論的文獻的部分並且以其全文藉由引用而清楚地特此結合。
應理解的是，在此包含的實例中的每個SEQ ID NO中列出的序列獨立於對糖部分、核苷間連接、或核鹼基的任何修飾。因此，由SEQ ID NO定義的化合物可以獨立地包括對糖部分、核苷間連接、或核鹼基的一種或多種修飾。藉由ISIS編號(ISIS #)描述的化合物指示核鹼基序列、化學修飾、和模體的組合。
定義
除非另外指明，以下術語具有以下含義：“2’-去氧核苷”意指包含2’-H(H)呋喃糖基糖部分的核苷，如在天然存在的去氧核糖核酸(DNA)中發現的。在某些實施方式中，2’-去氧核苷可以包括修飾的核鹼基或者可以包括RNA核鹼基(尿嘧啶)。
“2’-O-甲氧基乙基”(亦是2’-MOE和2’-O(CH2)2-OCH3)係指呋喃糖基環的2’位置處的O-甲氧基-乙基修飾。2’-O-甲氧基乙基修飾的糖係修飾的糖。
“2’-MOE核苷”(亦是2’-O-甲氧基乙基核苷)意指包含2’-MOE修飾的糖部分的核苷。
“2’-取代的核苷”或“2-修飾的核苷”意指包含2’-取代的或2’-修飾的糖部分的核苷。如在此使用的，關於糖部分的“2’-取代的”或“2-修飾的”意指包含除H或OH之外的至少一種2'-取代基基團的糖部分。
“3’靶位點”係指與特定化合物的最3’核苷酸互補的靶核酸的核苷酸。
“5’靶位點”係指與特定化合物的最5’-核苷酸互補的靶核酸的核苷酸。
“5-甲基胞嘧啶”意指具有附接至5位的甲基基團的胞嘧啶。
“約”意指在某值的±10%內。例如，如果指出“該等化合物影響PCSK9的約70%抑制”，則暗示PCSK9水平被抑制在60%和80%的範圍內。
“給予(administration)”或“給予(administering)”係指將在此提供的化合物或組成物引入個體體內以執行其預定功能的途徑。可以使用的給予途徑的實例包括但不限於胃腸外給予，如皮下、靜脈內、或肌內注射或輸注。
“緩解”係指相關疾病、障礙、或病症的至少一種指標、體征、或症狀的改善或減輕。在某些實施方式中，緩解包括病症或疾病的一種或多種指標的進展或嚴重性的延遲或減緩。指標的進展或嚴重性可以藉由熟習該項技術者已知的主觀或客觀量度來確定。
“動物”係指人或非人動物，包括但不限於小鼠、大鼠、兔、狗、貓、豬、以及非人靈長類動物(包括但不限於猴和黑猩猩)。
“反義活性”意指可歸因於反義化合物與其靶核酸的雜交的任何可檢測的和/或可測量的活性。在某些實施方式中，反義活性係與不存在靶標的反義化合物的情況下的靶核酸水平或由這樣的靶核酸編碼的蛋白質相比，該靶核酸或該靶蛋白水平的量或表現的降低。
“反義化合物”意指包含寡核苷酸和視情況一種或多種另外的特徵(如軛合物(conjugate)基團或端基)的化合物。反義化合物的實例包括單股的和雙股的化合物，如寡核苷酸、核糖酶、siRNA、shRNA、ssRNA、以及基於佔用的化合物。
“反義抑制”意指與不存在與靶核酸互補的反義化合物的情況下的靶核酸水平相比，在存在該反義化合物的情況下的靶核酸水平的降低。
“反義機制”係涉及化合物與靶核酸的雜交的所有那些機制，其中雜交的結果或作用係靶標降解或靶標佔用，同時伴隨涉及例如轉錄或剪接的細胞機器的停轉。
“反義寡核苷酸”意指具有與靶核酸或其區域或區段互補的核鹼基序列的寡核苷酸。在某些實施方式中，反義寡核苷酸可特異性地與靶核酸或其區域或區段雜交。
“二環核苷”或“BNA”意指包含二環糖部分的核苷。“二環糖”或“二環糖部分”意指包含兩個環的經修飾的糖部分，其中第二環經由連接第一環中的原子中的兩個的橋而形成，由此形成二環結構。在某些實施方式中，二環糖部分的第一環係呋喃糖基部分。在某些實施方式中，該二環糖部分不包括呋喃糖基部分。
“分支基團”意指具有至少3個以下位置的一組原子，該等位置能夠與至少3個基團形成共價鍵。在某些實施方式中，分支基團提供了用於經由軛合物接頭和/或可切割的部分將系股配位基連接至寡核苷酸的多個反應性位點。
“靶向細胞的部分”意指能夠結合至一種特定細胞類型或多種特定細胞類型的軛合物基團或軛合物基團的部分。
“cEt”或“受約束的乙基”意指包含連接4’-碳和2’-碳的橋的二環呋喃糖基糖部分，其中該橋具有式：4’-CH(CH3)-O-2’。
“cEt核苷”意指包含cEt修飾的糖部分的核苷。
化合物中的“化學修飾”描述了相對於這樣的單位的初始狀態，藉由該化合物中的任何單位的化學反應的取代或改變。“修飾的核苷”意指獨立地具有修飾的糖部分和/或修飾的核鹼基的核苷。“修飾的寡核苷酸”意指包含至少一種修飾的核苷間連接、修飾的糖、和/或修飾的核鹼基的寡核苷酸。
“化學上不同的區域”係指化合物的在某種程度上來說與同一化合物的另一個區域在化學上不同的區域。例如，具有2’-O-甲氧基乙基核苷酸的區域在化學上不同於具有沒有2’-O-甲氧基乙基修飾的核苷酸的區域。
“嵌合反義化合物”意指具有至少2個化學上不同的區域的反義化合物，每個位置具有多個亞單位。
“可切割的鍵”意指能夠被分離的任何化學鍵。在某些實施方式中，可切割的鍵選自：醯胺、聚醯胺、酯、醚、磷酸二酯的一個酯或兩個酯、磷酸酯、胺基甲酸酯、二硫化物、或肽。
“可切割的部分”意指在例如細胞、動物或人內的生理條件下被切割的原子的鍵或基團。
關於寡核苷酸的“互補”意指當將兩個核鹼基序列在相反方向上進行比對時，這樣的寡核苷酸或其一個或多個區域的核鹼基序列匹配另一個寡核苷酸或核酸或其一個或多個區域的核鹼基序列。如在此描述的，核鹼基匹配或互補核鹼基限於以下鹼基對：腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)和尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)和鳥嘌呤(G)、以及5-甲基胞嘧啶(mC)和鳥嘌呤(G)，除非另外說明。互補寡核苷酸和/或核酸無需在每個核苷處都具有核鹼基互補性，並且可以包括一個或多個核鹼基錯配。相比之下，關於寡核苷酸的“完全互補”或“100%互補”意指此類寡核苷酸在每個核苷處都具有核鹼基匹配而沒有任何核鹼基錯配。
“軛合物基團”意指附接至寡核苷酸的一組原子。軛合物基團包括軛合物部分和將軛合物部分附接至寡核苷酸的軛合物接頭。
“軛合物接頭”意指包含將軛合物部分連接至寡核苷酸的至少一個鍵的一組原子。
“軛合物部分”意指藉由軛合物接頭附接至寡核苷酸的一組原子。
在寡核苷酸的背景下，“連續”係指彼此緊鄰的核苷、核鹼基、糖部分、或核苷間連接。例如，“連續核鹼基”意指在序列中彼此緊鄰的核鹼基。
“設計”或“被設計為”係指設計與所選核酸分子特異性雜交的化合物的過程。
“不同修飾的”意指彼此不同的化學修飾或化學取代基，包括不存在修飾。因此，例如，MOE核苷和未經修飾的DNA核苷係“不同修飾的”，雖然該DNA核苷係未經修飾的。同樣地，DNA和RNA係“不同修飾的”，即使兩者都是天然存在的未經修飾的核苷。除包含不同的核鹼基以外相同的核苷不是不同修飾的。例如，包含2’-OMe修飾的糖和未經修飾的腺嘌呤核鹼基的核苷與包含2’-OMe修飾的糖和未經修飾的胸腺嘧啶核鹼基的核苷不是不同修飾的。
“雙股的反義化合物”意指包含兩種寡聚化合物的反義化合物，這兩種寡聚化合物彼此互補並且形成雙股體，並且其中這兩種所述寡聚化合物之一包括寡核苷酸。
“有效量”意指足以在對化合物有需要的個體體內實現所希望的生理學結果的化合物的量。有效量在個體之間可以取決於有待治療的個體的健康和身體狀況、有待治療的個體的分類群、組成物的配方、個體的醫學症狀的評估、以及其他相關因素而變化。
“功效”意指產生所希望的效果的能力。
“表現”包括借此以將基因的編碼資訊轉變成存在於細胞中並且在細胞中運轉的結構的所有功能。此類結構包括但不限於轉錄和翻譯的產物。
“缺口體(Gapmer)”意指寡核苷酸，該寡核苷酸包含多個核苷的內部區域，該等核苷支持被定位在具有一個或多個核苷的外部區域之間的RNase H切割，其中該等包含內部區域的核苷在化學上不同於包含外部區域的該一個核苷或多個核苷。內部區域可以被稱作“缺口(gap)”並且外部區域可以被稱作“翼(wing)”。
“雜交”意指寡核苷酸和/或核酸的退火。雖然不局限於具體的機制，但最常見的雜交機制涉及可以是在互補核鹼基之間的沃森-克裡克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦(Hoogsteen)氫鍵合的氫鍵合。在某些實施方式中，互補核酸分子包括但不限於反義化合物和核酸靶標。在某些實施方式中，互補核酸分子包括但不限於寡核苷酸和核酸靶標。
“緊鄰”意指在相同種類的緊鄰元件之間不存在間插元件(例如在緊鄰核鹼基之間沒有間插核鹼基)。
“個體”意指選擇用於治療或療法的人或非人動物。
“抑制表現或活性”係指相對於未經處理的或對照樣品中的表現或活性，表現或活性的降低或阻斷，並且不一定指示表現或活性的徹底消除。
“核苷間連接”意指在寡核苷酸中的相鄰核苷之間形成共價連接的基團或鍵。“修飾的核苷間連接”意指除天然存在的、磷酸酯核苷間連接之外的任何核苷間連接。非磷酸酯鍵在此意指修飾的核苷間連接。
“加長的寡核苷酸”係相對於在此揭露的寡核苷酸(例如母體寡核苷酸)具有一個或多個另外的核苷的那些。
“連接的核苷”意指藉由核苷間連接而連接在一起的相鄰核苷。
“接頭-核苷”意指將寡核苷酸連接至軛合物部分的核苷。接頭-核苷位於化合物的軛合物接頭內。不認為接頭-核苷係化合物的寡核苷酸部分的一部分(即使它們與寡核苷酸鄰接)。
“錯配”或“非互補”意指當將第一和第二寡核苷酸進行比對時，該第一寡核苷酸的核鹼基不與該第二寡核苷酸或靶核酸的相應核鹼基互補。例如，核鹼基(包括但不限於通用核鹼基、肌苷、和次黃嘌呤)能夠與至少一個核鹼基雜交，但是相對於它所雜交的核鹼基仍是錯配的或非互補的。作為另一個實例，當將第一和第二寡核苷酸進行比對時，不能夠雜交到該第二寡核苷酸或靶核酸的相應核鹼基上的該第一寡核苷酸的核鹼基係錯配或非互補核鹼基。
“調節”係指改變或調整細胞、組織、器官或生物體中的特徵。例如，調節PCSK9 RNA可以意指升高或降低PCSK9 RNA和/或PCSK9蛋白在細胞、組織、器官或生物體中的水平。“調節劑”在該細胞、組織、器官或生物體中實現該改變。例如，PCSK9化合物可以是降低細胞、組織、器官或生物體中的KRAS RNA和/或PCSK9蛋白的量的調節劑。
“MOE”意指甲氧基乙基。
“單體”係指寡聚體的單個單位。單體包括但不限於核苷和核苷酸。
“模體”意指未經修飾的和/或修飾的糖部分、核鹼基、和/或核苷間連接在寡核苷酸中的模式。
“天然的”或“天然存在的”意指在自然界中發現的。
“非-二環修飾的糖”或“非二環修飾的糖部分”意指修飾的糖部分，該糖部分包含不形成該糖的兩個原子之間的橋從而形成第二環的修飾(如取代)。
“核酸”係指由單體核苷酸組成的分子。核酸包括但不限於核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、單股核酸、以及雙股核酸。
“核鹼基”意指能夠與另一個核酸的鹼基配對的雜環部分。如在此使用的，“天然存在的核鹼基”係腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)、和鳥嘌呤(G)。“修飾的核鹼基”係經化學修飾的天然存在的核鹼基。“通用鹼基”或“通用核鹼基”係除了天然存在的核鹼基和修飾的核鹼基之外的核鹼基，並且能夠與任何核鹼基配對。
“核鹼基序列”意指在核酸或寡核苷酸中獨立於任何糖或核苷間連接的連續核鹼基的順序。
“核苷”意指包含核鹼基和糖部分的化合物。核鹼基和糖部分各自獨立地是未經修飾的或修飾的。“修飾的核苷”意指包含修飾的核鹼基和/或修飾的糖部分的核苷。修飾的核苷包括缺少核鹼基的無鹼基核苷。
“寡聚化合物”意指包含單個寡核苷酸和視情況一種或多種另外的特徵(如軛合物基團或端基)的化合物。
“寡核苷酸”意指連接的核苷的聚合物，該等核苷中的每個核苷都可以彼此獨立地被修飾或不被修飾。除非另有說明，寡核苷酸由8-80個連接的核苷組成。“修飾的寡核苷酸”意指寡核苷酸，其中至少一個糖、核鹼基、或核苷間連接係被修飾的。“未經修飾的寡核苷酸”意指不包含任何糖、核鹼基、或核苷間修飾的寡核苷酸。
“母體寡核苷酸”意指其序列被用作具有類似的序列但不同的長度、模體、和/或化學的更多的寡核苷酸的設計基礎的寡核苷酸。新設計的寡核苷酸可以具有與母體寡核苷酸相同的或重疊的序列。
“胃腸外給予”意指藉由注射或輸注給予。胃腸外給予包括皮下給予、靜脈內給予、肌內給予、動脈內給予、腹膜內給予、或顱內給予(例如鞘內或腦室內給予)。
“藥學上可接受的載體或稀釋劑”意指適合於在給予個體中使用的任何物質。例如，藥學上可接受的的載體可以是無菌水溶液，如PBS或注射用水。
“藥學上可接受的鹽”意指化合物(如寡聚化合物或寡核苷酸)的生理學和藥學上可接受的鹽，即保留母體化合物的所希望的生物學活性並且不對其賦予不希望的毒理學效應的鹽。
“藥劑”意指當給予至個體時提供治療益處的化合物。
“藥物組成物”意指適合給予個體的物質的混合物。例如，藥物組成物可以包括一種或多種化合物或其鹽和無菌水溶液。
“硫代磷酸酯連接”意指修飾的磷酸酯連接，其中非橋氧原子之一被硫原子替換。硫代磷酸酯核苷間連接係修飾的核苷間連接。
“磷部分”意指包含磷原子的一組原子。在某些實施方式中，磷部分包括單-、二-、或三-磷酸酯、或硫代磷酸酯。
“部分”意指核酸的限定數目的連續(即，連接的)核鹼基。在某些實施方式中，一個部分係靶核酸的限定數目的連續核鹼基。在某些實施方式中，一個部分係寡聚化合物的限定數目的連續核鹼基。
“預防”係指在從數分鐘到無限期的時間段內，延遲或預先阻止疾病、病症或病狀的發病、發展或進展。
“前藥”意指處於身體外形式的化合物，當給予至個體時，被代謝為其身體或細胞內的另一種形式。在某些實施方式中，代謝形式係該化合物(例如，藥物)的活性、或更具活性形式。通常，藉由存在於細胞或組織中的一種或多種酶(例如內源性或病毒性酶)或一種或多種化學物質的作用，和/或藉由生理條件促進前藥在體內的轉化。
“減少”意味著降低程度、規模、數量或數目。
“RefSeq No.”係分配給序列的字母和數位的唯一組合，從而表示該序列係針對特定靶轉錄物(例如，靶基因)。關於靶基因的這種序列和資訊(統稱為基因記錄)可以在遺傳序列資料庫中找到。遺傳序列資料庫包括NCBI參考序列資料庫、基因庫、歐洲核苷酸存檔、和日本DNA資料庫(後三者形成國際核苷酸序列資料庫合作或INSDC)。
“區域”被定義為具有至少一種可辨認的結構、功能、或特徵的靶核酸部分。
“RNAi化合物”意指至少部分地藉由RISC或Ago2而非藉由RNase H起作用以調節靶核酸和/或由靶核酸編碼的蛋白質的反義化合物。RNAi化合物包括但不限於雙股siRNA、單股RNA(ssRNA)、和微小RNA(包括微小RNA模擬物)。
“區段”被定義為核酸內的更小的區域或區域的子部分。
“副作用”意指除所希望的作用以外的可歸因於治療的生理疾病和/或病症。在某些實施方式中，副作用包括注射部位反應、肝功能測試異常、腎功能異常、肝毒性、腎毒性、中樞神經系統異常、肌肉疾病、以及不適。例如，血清中的轉胺酶水平增加可以指示肝毒性或肝功能異常。例如，膽紅素增加可以指示肝毒性或肝功能異常。
關於化合物的“單股的”意指該化合物僅具有一種寡核苷酸。“自我互補”意指寡核苷酸至少部分地與其自身雜交。由一種寡核苷酸組成的化合物(其中該化合物的寡核苷酸係自我互補的)係單股化合物。單股的化合物可以能夠結合至互補化合物，以形成雙股體。
“位點”被定義為靶核酸內的獨特核鹼基位置。
“可特異性雜交”係指寡核苷酸在該寡核苷酸與靶核酸之間具有足夠的互補性程度以誘導所希望的效應，同時對非靶核酸展現出最小效應或沒有效應。在某些實施方式中，特異性雜交在生理條件下發生。
關於靶核酸的“特異性抑制”意指，當對非靶核酸展示出較少、最低、或無影響時，減少或阻斷靶核酸的表現。減少並不一定表明完全消除了靶核酸的表現。
“標準細胞測定”意指在實例中描述的一種或多種測定及其合理變化。
“標準體內實驗”意指一個或多個實例中描述的一個或多個程式及其合理變化。
“糖部分”意指未經修飾的糖部分或經修飾的糖部分。“未經修飾的糖部分”或“未經修飾的糖”意指如在RNA中發現的2’-OH(H)呋喃糖基部分(“未經修飾的RNA糖部分”)或如在DNA中發現的2’-H(H)部分(“未經修飾的DNA糖部分”)。未經修飾的糖部分在1’、3’、和4’位的每處具有一個氫，在3’位處具有氧，並且在5’位處具有兩個氫。“修飾的糖部分”或“修飾的糖”意指修飾的呋喃糖基糖部分或糖代用品。“修飾的呋喃糖基糖部分”意指呋喃糖基糖，其包含代替未經修飾的糖部分的至少一個氫的非氫取代基。在某些實施方式中，修飾的呋喃糖基糖部分係2’-取代的糖部分。此類修飾的呋喃糖基糖部分包括二環糖和非二環糖。
“糖代用品”意指具有不同於呋喃糖基部分的修飾的糖部分，該修飾的糖部分可以將核鹼基連接至另一個基團(如寡核酸中的核苷間連接、軛合物基團、或端基)。包含糖代用品的修飾的核苷可以摻入到寡核苷酸內的一個或多個位置，並且此類寡核苷酸能夠與互補化合物或核酸雜交。
“PCSK9”意指PCSK9的任何核酸或蛋白質。“PCSK9核酸”意指編碼PCSK9的任何核酸。例如，在某些實施方式中，PCSK9核酸包括編碼PCSK9的DNA序列、從編碼PCSK9的DNA(包括含有內含子和外顯子的基因組DNA)轉錄的RNA序列、以及編碼PCSK9的mRNA序列。“PCSK9mRNA”意指編碼PCSK9蛋白質的mRNA。靶標可以用大寫字母或小寫字母來表示。
“PCSK9特異性抑制劑”係指能夠在分子水平上特異性抑制PCSK9 RNA和/或PCSK9蛋白表現或活性的任何試劑。例如，PCSK9特異性抑制劑包括能夠抑制PCSK9 RNA和/或PCSK9蛋白的表現的核酸(包括反義化合物)、肽、抗體、小分子、以及其他試劑。
“靶基因”係指編碼靶標的基因。
“靶向”意指化合物與靶核酸的特異性雜交以便引起所希望的效果。
“靶核酸”、“靶RNA”、“靶RNA轉錄物”以及“核酸靶標”全部意指能夠被在此描述的化合物靶向的核酸。
“靶區域”意指一種或多種化合物所靶向的靶核酸部分。
“靶區段”意指化合物所靶向的靶核酸的核苷酸序列。“5’靶位點”係指靶區段的最5’-核苷酸。“3’靶位點”係指靶區段的最3’核苷酸。
“端基”意指共價地連接至寡核苷酸的末端的化學基團或一組原子。
“治療有效量”意指為個體提供治療益處的化合物、藥劑、或組成物。
“治療”係指向動物給予化合物或藥物組成物，以便實現該動物的疾病、障礙或病症的改變或改善。
某些實施方式
某些實施方式提供了用於抑制PCSK9表現的方法、化合物和組成物。
某些實施方式提供了靶向PCSK9核酸的化合物。在某些實施方式中，PCSK9核酸具有在RefSeq或基因庫登錄號NM_174936.3和從核苷酸55036001至55068000截短的基因庫登錄號NC_000001.11(藉由引用合併，在此分別揭露為SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2)中列出的序列。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。
某些實施方式提供了包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸的化合物，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長10至30個連接的核苷。
某些實施方式提供了包含長9至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸的化合物，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少9個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長10至30個連接的核苷。
某些實施方式提供了包含長10至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸的化合物，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少10個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方 式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長10至30個連接的核苷。
某些實施方式提供了包含長11至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸的化合物，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少11個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長11至30個連接的核苷。
某些實施方式提供了化合物，該化合物包含長12至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少12個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長12至30個連接的核苷。
在某些實施方式中，該化合物包含長30個連接的核苷的修飾的寡核苷酸在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。
某些實施方式提供了a包含長14至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸的化合物，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長14至30個連接的核苷。
某些實施方式提供了包含修飾的寡核苷酸之化合物，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：3-1540中任一者的核鹼基序列組成。在某些實施方式中， 該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。
某些實施方式提供了包含長8至80個連接的核苷的修飾的寡核苷酸的化合物，並且該寡核苷酸在SEQ ID NO：2的核鹼基6356-6371、12843-12947、12905-12948、17681-17700、19653-19673、27626-27669、27895-27949、和28105-28136中是互補的，其中所述修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO：2係至少85%、至少90%、至少95%、或100%互補的。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長10至30個連接的核苷。
某些實施方式提供了化合物，該化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該修飾的寡核苷酸具有包含與SEQ ID NO：2的核鹼基6356-6371、12843-12947、12905-12948、17681-17700、19653-19673、27626-27669、27895-27949、和28105-28136的等長部分互補的至少8個連續核鹼基部分的核鹼基序列，其中所述修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO：2係至少85%、至少90%、至少95%、或100%互補的。在某些實施方式中，該化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長10至30個連接的核苷。
在某些實施方式中，化合物靶向PCSK9核酸的區域。在某些實施方式中，靶向PCSK9核酸的區域的此類化合物具有連續核鹼基部分，該連續核鹼基部分與該區域的等長核鹼基部分係互補的。例如，該部分可以是與在此列舉的區域的等長部分互補的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基部分。在某些實施方式中，此類化合物靶向SEQ ID NO：2 的以下核苷酸區域：6356-6371、12843-12947、12905-12948、17681-17700、19653-19673、27626-27669、27895-27949、和28105-28136。在某些實施方式中，該等化合物係反義化合物、寡聚化合物、或寡核苷酸。
在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接的核苷的修飾的寡核苷酸，並且該修飾的寡核苷酸具有與SEQ ID NO：2的核苷酸6356-6371、12909-12924、17685-17700、19658-19673、27643-27658、27906-27921、27916-27931、27917-27932、和28107-28122中的等長部分互補的至少8、9、10、11、12、13、14、15、或16個連續的核鹼基部分。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長10至30個連接的核苷。
在某些實施方式中，化合物包含8至80個連接的核苷的修飾的寡核苷酸，並且該修飾的寡核苷酸在SEQ ID NO：2的核苷酸6356-6371、12909-12924、17685-17700、19658-19673、27643-27658、27906-27921、27916-27931、27917-27932、和28107-28122中是互補的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長10至30個連接的核苷。
在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的至少8、9、10、11、12、13、14、15、或16個連續核鹼基部分的核鹼基序列。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長10至30個連接的核苷。
在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長10至30個連接的核苷。
在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項組成的核鹼基序列。
在某些實施方式中，靶向PCSK9的化合物係ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681。在如以下實例部分中描述的篩選的超過1540種化合物中，ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681作為靠前的先導化合物而出現。特別地，在超過1540種化合物中ISIS 863633展示出就效力和/或可耐受性而言最佳的特性組合。
在某些實施方式中，上述修飾的寡核苷酸中任一種包括至少一種修飾的核苷間連接、至少一種修飾的糖、和/或至少一種修飾的核鹼基。
在某些實施方式中，上述修飾的寡核苷酸中任一種包括至少一種修飾的糖。在某些實施方式中，至少一種修飾的糖包括2’-O-甲氧基乙基基團。在某些實施方式中，至少一種修飾的糖係二環糖，如4’-CH(CH3)-O-2’基團、4’-CH2-O-2’基團、或4’-(CH2)2-O-2’基團。
在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸包括至少一種修飾的核苷間連接，如硫代磷酸酯核苷間連接。
在某些實施方式中，上述修飾的寡核苷酸中任一種包括至少一種修飾的核鹼基，如5-甲基胞嘧啶。
在某些實施方式中，上述修飾的寡核苷酸中的任一種包括：由連接的去氧核苷組成的缺口區段；由連接的核苷組成的5’翼區段；及由連接的核苷組成的3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間並且其中每個翼區段的每個核苷都包括修飾的糖。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長14至80個連接的核苷，並具有包含在SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項中列舉的序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長10至30個連接的核苷，並具有包含在SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項中列舉的序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長14個連接的核苷，並具有由在SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項中列舉的序列組成的核鹼基序列。
在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸或由其組成，該修飾的寡核苷酸長16-80個連接的核鹼基並且具有包含在SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項中列舉的序列的核鹼基序列，其中該修飾的寡核苷酸包括：由十個連接的去氧核苷組成的缺口區段；由三個連接的核苷組成的5’翼區段；及由三個連接的核苷組成的3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包括cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接並且其中每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸由16-30個連接的核苷組成。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸由16個連接的核苷組成。
在某些實施方式中，化合物包括ISIS 863633或其鹽，或由ISIS 863633或其鹽組成，該ISIS 863633或其鹽具有以下化學結構：
Figure 107109928-A0202-12-0021-2
在某些實施方式中，化合物包括ISIS 863633或其鹽，或由ISIS 863633或其鹽組成，該ISIS 863633或其鹽具有以下化學結構：
Figure 107109928-A0202-12-0022-3
在某些實施方式中，化合物包括ISIS 863633的鈉鹽或由ISIS 863633的鈉鹽組成，該ISIS 863633的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 107109928-A0202-12-0023-4
在上述實施方式的任一項中，該化合物或寡核苷酸可以與編碼PCSK9的核酸係至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、或100%互補的。
在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股的。在某些實施方式中，該化合物包括去氧核糖核苷酸。在某些實施方式中，該化合物係雙股的。在某些實施方式中，該化合物係雙股的並且包括核糖核苷酸。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。
在上述實施方式的任一項中，該化合物的長度可以是8至80、10至30、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至 30、19至50、或20至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物包括寡核苷酸或由其組成。
在某些實施方式中，化合物包括在此描述的修飾的寡核苷酸、和軛合物基團。在某些實施方式中，該軛合物基團在該修飾的寡核苷酸的5’端連接至該修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，該軛合物基團在該修飾的寡核苷酸的3’端連接至該修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，該軛合物基團包括至少一個N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)、至少兩個N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)、或至少三個N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)。
在某些實施方式中，在此提供的化合物或組成物包括該修飾的寡核苷酸的藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，該鹽係鈉鹽。在某些實施方式中，該鹽係鉀鹽。
在某些實施方式中，如在此描述的化合物或組成物由於具有小於5μM、小於4.5μM、小於4μM、小於3.5μM、小於3μM、小於2.5μM、小於2μM、小於1.5μM、小於1μM、小於0.9μM、小於0.8μM、小於0.7μM、小於0.6μM、小於0.5μM、小於0.4μM、小於0.3μM、小於0.2μM、或小於0.1μM的體外IC50中的至少之一而是有活性的。
在某些實施方式中，如在此描述的化合物或組成物係可高度耐受的，如藉由具有相對於經鹽水處理的動物丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST)值不超過4倍、3倍、或2倍的增加，或與對照處理的動物相比肝、脾、或腎重量不超過不超過30%、20%、15%、12%、10%、5%、或2%的增加中至少一者所證明的。在某些實施方式中，如在此描述的化合物或組成物係可高度耐受的，如藉由相對於對照處理的動物ALT或AST沒有增加所證明的。在某些實施方式中，如在此描述的化合物或組成物係可高度耐受的，如藉由相對於對照動物肝、脾、或腎重量沒有增加所證明的。
某些實施方式提供了組成物，該組成物包含前述提及的實施方式中任一項所述的化合物或或其任一種藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑。在某些實施方式中，該組成物具有小於約40厘泊(cP)、小於約30厘泊(cP)、小於約20厘泊(cP)、小於約15厘泊(cP)、或小於約10厘泊(cP)的黏度。在某些實施方式中，具有前述提及的黏度中任一種的組成物包含處於約100mg/mL、約125mg/mL、約150mg/mL、約175mg/mL、約200mg/mL、約225mg/mL、約250mg/mL、約275mg/mL、或約300mg/mL濃度的在此提供的化合物。在某些實施方式中，具有前述提及的黏度和/或化合物濃度中任一種的組成物具有的溫度為室溫或約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃、或約30℃。
某些適應症
在此提供的某些實施方式涉及抑制PCSK9表現的方法，藉由給予靶向PCSK9的化合物，該方法可以用於在個體中治療、預防、或緩解與PCSK9相關的疾病。在某些實施方式中，該化合物可以是PCSK9特異性抑制劑。在某些實施方式中，該化合物可以是靶向PCSK9的反義化合物、寡聚化合物、或寡核苷酸。
與在此提供的方法可治療，可預防和/或可緩解的PCSK9相關的疾病的實例包括心血管疾病、血脂異常、混合性血脂異常、高膽固醇血症、LDL膽固醇降低、和動脈粥樣化載脂蛋白(a)[Lp(a)]降低。
在某些實施方式中，在個體中治療、預防、或緩解與PCSK9相關的疾病的方法包括給予該個體包含PCSK9特異性抑制劑的化合物，從而治療、預防、或緩解該疾病。在某些實施方式中，該個體被鑒定為患有與PCSK9相關的疾病或具有患該病的風險。在某些實施方式中，該疾病係心血管疾病。在某 些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列的任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含長14至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含由SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列組成的修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含長14至80個連接的核苷的修飾的寡核苷酸，並且該修飾的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項組成的核鹼基序列。在上述實施方式的任一項中，該修飾的寡核苷酸可以長10至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物係ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地給予至該個體。在某些實施方式中，給予該化合物降低LDL-膽固醇水平、降低Lp(a)水平、誘導LDL受體(LDL-R)活性，並且調節LDL受體-LDL-膽固醇體內平衡。
在某些實施方式中，治療、預防、或緩解心血管疾病的方法包括給予個體包含PCSK9特異性抑制劑的化合物，從而治療、預防、或緩解心血管疾病。在某些實施方式中，該心血管疾病係血脂異常或高膽固醇血症。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的反義化合物。在某些實施方式中，該 化合物包括靶向PCSK9的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含長14至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長14至80個連接的核苷，並具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項組成的核鹼基序列。在上述實施方式的任一項中，該修飾的寡核苷酸可以長10至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物係ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地給予個體。在某些實施方式中，給予該化合物降低LDL-膽固醇水平。在某些實施方式中，給予該化合物降低Lp(a)水平。在某些實施方式中，給予該化合物誘導LDL受體(LDL-R)活性。在某些實施方式中，給予該化合物調節LDL受體-LDL-膽固醇體內平衡。
在某些實施方式中，抑制細胞中PCSK9表現的方法包括使該細胞與包含PCSK9特異性抑制劑的化合物接觸，從而抑制細胞中PCSK9的表現。在某些實施方式中，該細胞係肝細胞。在某些實施方式中，該細胞在肝中。在某些實施方式中，該細胞在患有心血管疾病或具有患心血管疾病風險的個體的肝 中。在某些實施方式中，該細胞在患有血脂異常或具有患血脂異常風險的個體的肝中。在某些實施方式中，該細胞在患有混合性血脂異常或具有患混合性血脂異常風險的個體的肝中。在某些實施方式中，該細胞在患有高膽固醇血症或具有患高膽固醇血症風險的個體的肝中。在某些實施方式中，給予該化合物抑制肝中PCSK9的表現。在某些實施方式中，該個體患有心血管疾病或具有患心血管疾病的風險。在某些實施方式中，該個體患有血脂異常或具有患血脂異常的風險。在某些實施方式中，該個體患有混合性血脂異常或具有患混合性血脂異常的風險。在某些實施方式中，該個體患有高膽固醇血症或具有患高膽固醇血症的風險。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含長14至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長14至80個連接的核苷，並具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項組成的核鹼基序列。在上述實施方式的任一項中，該修飾的寡核苷酸可以長10至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物係ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681。在上述實施方式的任一項中，該化 合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，抑制細胞中PCSK9表現的方法包括使該細胞與包含PCSK9特異性抑制劑的化合物接觸，從而抑制細胞中PCSK9的表現。在某些實施方式中，該細胞係肝細胞。在某些實施方式中，該細胞在肝中。在某些實施方式中，該細胞在患有心血管疾病或具有患心血管疾病風險的個體的肝中。在某些實施方式中，該細胞在患有血脂異常或具有患血脂異常風險的個體的肝中。在某些實施方式中，該細胞在患有混合性血脂異常或具有患混合性血脂異常風險的個體的肝中。在某些實施方式中，該細胞在患有高膽固醇血症或具有患高膽固醇血症風險的個體的肝中。在某些實施方式中，給予該化合物抑制肝中PCSK9的表現。在某些實施方式中，該個體患有心血管疾病或具有患心血管疾病的風險。在某些實施方式中，該個體患有血脂異常或具有患血脂異常的風險。在某些實施方式中，該個體患有混合性血脂異常或具有患混合性血脂異常的風險。在某些實施方式中，該個體患有高膽固醇血症或具有患高膽固醇血症的風險。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含長14至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長14至80個連接的核苷，並具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該 修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項組成的核鹼基序列。在上述實施方式的任一項中，該修飾的寡核苷酸可以長10至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物係ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。
在某些實施方式中，在患有與PCSK9相關的疾病或具有患該病的風險的個體的肝臟中降低或抑制LDL-膽固醇水平，降低或抑制Lp(a)水平，誘導LDL受體(LDL-R)活性，或調節LDL受體-LDL-膽固醇體內平衡的方法包括給予該個體包含PCSK9特異性抑制劑的化合物，從而在該個體的肝臟中降低或抑制LDL-膽固醇和Lp(a)水平，誘導LDL受體(LDL-R)活性，並調節LDL受體-LDL-膽固醇體內平衡。在某些實施方式中，該個體患有心血管疾病或具有患心血管疾病的風險。在某些實施方式中，該個體患有血脂異常或具有患血脂異常的風險。在某些實施方式中，該個體患有混合性血脂異常或具有患混合性血脂異常的風險。在某些實施方式中，該個體患有高膽固醇血症或具有患高膽固醇血症的風險。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含長14至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核 苷酸，該修飾的寡核苷酸長14至80個連接的核苷，並具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項組成的核鹼基序列。在上述實施方式的任一項中，該修飾的寡核苷酸可以長10至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物係ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地給予至該個體。在某些實施方式中，該個體被鑒定為患有與PCSK9相關的疾病或具有患該病的風險。
撰寫某些實施方式涉及包含PCSK9特異性抑制劑的化合物，該化合物用於在治療與PCSK9相關的疾病中使用。在某些實施方式中，該疾病係心血管疾病。在某些實施方式中，該疾病係血脂異常。在某些實施方式中，該疾病係混合性血脂異常。在某些實施方式中，該疾病係高膽固醇血症。在某些實施方式中，該化合物包含靶向PCSK9的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含長14至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長14至80個連接的核苷，並具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、 1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項組成的核鹼基序列。在上述實施方式的任一項中，該修飾的寡核苷酸可以長10至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物係ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，將該化合物胃腸外地給予至該個體。
撰寫某些實施方式涉及包含PCSK9特異性抑制劑的化合物，該化合物用於在患有心血管疾病或具有患心血管疾病風險的個體中降低或抑制LDL-膽固醇、降低或抑制Lp(a)水平、誘導LDL受體(LDL-R)活性、以及調節LDL受體-LDL-膽固醇體內平衡中使用。在某些實施方式中，該心血管疾病係血脂異常或高膽固醇血症。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含長14至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長14至80個連接的核苷，並具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該 修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項組成的核鹼基序列。在上述實施方式的任一項中，該修飾的寡核苷酸可以長10至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物係ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。
撰寫某些實施方式涉及包含PCSK9特異性抑制劑的化合物用於生產或製備用於治療與PCSK9相關的疾病的藥物的用途。撰寫某些實施方式涉及包括PCSK9特異性抑制劑的用於製備用於治療與PCSK9相關的疾病的藥物的化合物的用途。在某些實施方式中，該疾病係心血管疾病。在某些實施方式中，該疾病係血脂異常。在某些實施方式中，該疾病係混合性血脂異常。在某些實施方式中，該疾病係高膽固醇血症。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含長14至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並該修飾的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長14至80個連接的核苷，並具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、 1149、1016、955、1195、和353中任一項組成的核鹼基序列。在上述實施方式的任一項中，該修飾的寡核苷酸可以長10至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物係ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、以及ISIS 863681。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。
撰寫某些實施方式涉及包含PCSK9特異性抑制劑的化合物用於生產或製備藥物的用途，該藥物用於在患有心血管疾病或具有患心血管疾病風險的個體中降低或抑制LDL-膽固醇水平、降低或抑制Lp(a)水平、誘導LDL受體(LDL-R)活性、以及調節LDL受體-LDL-膽固醇體內平衡。在某些實施方式中，該心血管疾病係血脂異常或高膽固醇血症。撰寫某些實施方式涉及包含PCSK9特異性抑制劑的化合物用於製備藥物的用途，該藥物用於在患有心血管疾病或具有患心血管疾病風險的個體中降低或抑制LDL-膽固醇水平、降低或抑制Lp(a)水平、誘導LDL受體(LDL-R)活性、以及調節LDL受體-LDL-膽固醇體內平衡。在某些實施方式中，該心血管疾病係血脂異常或高膽固醇血症。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的反義化合物。在某些實施方式中，該化合物包括靶向PCSK9的寡核苷酸。在某些實施方式中，化合物包含長8至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並且該寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540的核鹼基序列中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含長14至80個連接核苷的修飾的寡核苷酸，並該修飾的寡核苷酸具有包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸由SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列組成。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸長14至80個連接的核苷，並具有包含SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、 1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，化合物包含修飾的寡核苷酸，該修飾的寡核苷酸具有由SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項組成的核鹼基序列。在上述實施方式的任一項中，該修飾的寡核苷酸可以長10至30個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物係ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是單股或雙股的。在上述實施方式的任一項中，該化合物可以是反義化合物或寡聚化合物。
在上述方法或用途的任一項中，該化合物可以靶向PCSK9。在某些實施方式中，該化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成，例如修飾的寡核苷酸長8至80個連接的核苷、10至30個連接的核苷、12至30個連接的核苷、或20個連接的核苷。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸與在SEQ ID NO：1、2、1545-1550中列舉的核鹼基序列中任一項係至少80%、85%、90%、95%、或100%互補的。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸包括至少一種修飾的核苷間連接、至少一種修飾的糖和/或至少一種修飾的核鹼基。在某些實施方式中，該修飾的核苷間連接係硫代磷酸酯核苷間連接，該修飾的糖係二環糖或2’-O-甲氧基乙基，並且該修飾的核鹼基係5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸包括由連接的去氧核苷組成的缺口區段；由連接的核苷組成的5’翼區段；及由連接的核苷組成的3’翼區段，其中該缺口區段被定位成緊鄰該5’翼區段和該3，翼區段並且位於它們之間，並且其中每個翼區段的每個核苷都包括修飾的糖。
在任何上述實施方式中，修飾的寡核苷酸長12至30、15至30、15至25、15至24、16至24、17至24、18至24、19至24、20至24、19至22、20至22、16至20、或17至20個連接的核苷。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸與SEQ ID NO：1、2、1545-1550所列舉的核鹼基序列中任一項係至少80%、85%、90%、 95%或100%互補。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括至少一種修飾的核苷間連接、至少一種修飾的糖和/或至少一種修飾的核鹼基。在某些實施方式中，該修飾的核苷間連接係硫代磷酸酯核苷間連接，該修飾的糖係二環糖或2’-O-甲氧基乙基，並且該修飾的核鹼基係5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括由連接的2’-去氧核苷組成的缺口區段；由連接的核苷組成的5’翼區段；及由連接的核苷組成的3’翼區段，其中該缺口區段被定位成緊鄰該5’翼區段和該3’翼區段並且位於它們之間，並且其中每個翼區段的每個核苷都包括修飾的糖。
在上述方法或用途的任一項中，該化合物包含修飾的寡核苷酸或由其組成，該寡核苷酸長14至30個連接核苷並且具有包含SEQ ID NO：3-1540的任一項中的核鹼基序列，其中該修飾的寡核苷酸包含：由連接的2’-去氧核苷組成的缺口區段；由連接的核苷組成的5’翼區段；及由連接的核苷組成的3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間並且其中每個翼區段的每個核苷都包括修飾的糖。
在上述方法或用途的任一項中，該化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成，該修飾的寡核苷酸長16至80個連接的核鹼基，並具有如下核鹼基序列，該核鹼基序列包含在SEQ ID NO：1016、1528、763、1071、1147、1149、1016、955、1195、和353中任一項列舉的序列或由其組成，其中該修飾的寡核苷酸包括：由十個連接的去氧核苷組成的缺口區段；由三個連接的核苷組成的5’翼區段；及由三個連接的核苷組成的3’翼區段； 其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包括cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；其中每個胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長16-80個連接的核苷。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸長16-30個連接的核苷。
在上述方法或用途的任一項中，該化合物包括ISIS 863633或其鹽，或由ISIS 863633或其鹽組成，該ISIS 863633或其鹽具有以下化學結構：
Figure 107109928-A0202-12-0037-5
在上述方法或用途的任一項中，該化合物包括ISIS 863633或其鹽，或由ISIS 863633或其鹽組成，該ISIS 863633或其鹽具有以下化學結構：
Figure 107109928-A0202-12-0038-6
在上述方法或用途的任一項中，該化合物包括ISIS 863633的鈉鹽或由ISIS 863633的鈉鹽組成，該ISIS 863633的鈉鹽具有以下化學結構：
Figure 107109928-A0202-12-0039-7
在上述方法或用途的任一項中，可以將該化合物胃腸外地給予。例如，在某些實施方式中可以將該化合物藉由注射或輸注給予。胃腸外給予包括皮下給予、靜脈內給予、肌內給予、動脈內給予、腹膜內給予、或顱內給予(例如鞘內或腦室內給予)。
某些化合物
在某些實施方式中，在此描述的化合物可以是反義化合物。在某些實施方式中，該反義化合物包括寡聚化合物或由其組成。在某些實施方式中，該寡聚化合物包括修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸具有與靶核酸的核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸具有與靶核酸的核鹼基序列互補的核鹼基序列。
在某些實施方式中，化合物或反義化合物係單股的。這樣的單股化合物或反義化合物包括寡聚化合物或由其組成。在某些實施方式中，這樣的寡聚化合物包括寡核苷酸或由其組成，並且視情況軛合物基團。在某些實施方式中，該寡核苷酸係反義寡核苷酸。在某些實施方式中，該寡核苷酸被修飾。在某些實施方式中，單股反義化合物或寡聚化合物的寡核苷酸包括自我互補的核鹼基序列。
在某些實施方式中，化合物係雙股的。此類雙股化合物包括具有與靶核酸互補的區域的第一修飾的寡核苷酸以及具有與第一修飾的寡核苷酸互補的區域的第二修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，該修飾的寡核苷酸係RNA寡核苷酸。在此類實施方式中，在修飾的寡核苷酸中的胸腺嘧啶核鹼基被尿嘧啶核鹼基替換。在某些實施方式中，化合物包括軛合物基團。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸中的一種係軛合的。在某些實施方式中，兩種修飾的寡核苷酸均是軛合的。在某些實施方式中，第一修飾的寡核苷酸係軛合的。在某些實施方式中，第二修飾的寡核苷酸係軛合的。在某些實施方式中，第一修飾的寡核苷酸長12-30個連接的核苷，並且第二修飾的寡核苷酸長12-30個連接的核苷。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸中的一種具有包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的至少8個連續核鹼基的核鹼基序列。
在某些實施方式中，反義化合物係雙股的。此類雙股反義化合物包括具有與靶核酸互補的區域的第一寡聚化合物以及具有與第一寡聚化合物互補的區域的第二寡聚化合物。此類雙股的反義化合物的第一寡聚化合物通常包括修飾的寡核苷酸和視情況軛合物基團，或由修飾的寡核苷酸和視情況軛合物 基團組成。此類雙股反義化合物的第二寡聚化合物的寡核苷酸可以是修飾的或未修飾的。雙股反義化合物的任一寡聚化合物或兩種寡聚化合物可以包括軛合物基團。雙股反義化合物的該等寡聚化合物可以包括非互補突出的核苷。
單股的和雙股的化合物的實例包括但不限於寡核苷酸、siRNA、靶向寡核苷酸的微小RNA、以及單股RNAi化合物，如小髮夾RNA(shRNA)、單股siRNA(ssRNA)、和微小RNA模擬物。
在某些實施方式中，在此描述的化合物具有以下核鹼基序列，當按5’至3’方向編寫時，該核鹼基序列包括所靶向的靶核酸的靶區段的反向互補序列。
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長10至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長12至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的a化合物包括長12至22個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長14至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長14至20個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長15至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長15至20個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長16至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長16至20個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長17至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長17至20個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長18至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，a在此描述的化合物包括長18至21個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，a在此描述的化合物包括長18至20個連接的亞單位的寡核苷 酸。在某些實施方式中，a在此描述的化合物包括長20至30個連接的亞單位的寡核苷酸。換言之，此類寡核苷酸分別長12至30個連接的亞單位、14至30個連接的亞單位、14至20個亞單位、15至30個亞單位、15至20個亞單位、16至30個亞單位、16至20個亞單位、17至30個亞單位、17至20個亞單位、18至30個亞單位、18至20個亞單位、18至21個亞單位、20至30個亞單位、或12至22個連接的亞單位。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長14個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長16個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長17個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長18個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長19個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括長20個連接的亞單位的寡核苷酸。在其他實施方式中，在此描述的化合物包括長8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至30、19至50、或20至30個連接的亞單位的寡核苷酸。在某些這樣的實施方式中，在此描述的化合物包括長8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、或80個連接的亞單位，或由以上值中任兩個所限定的範圍的寡核苷酸。在一些實施方式中，該連接的亞單位係核苷酸、核苷、或核鹼基。
在某些實施方式中，該化合物可以進一步包括另外的附接至該寡核苷酸的特徵或元件，如軛合物基團。在某些實施方式中，此類化合物係反義化合物。在某些實施方式中，此類化合物係寡聚化合物。在軛合物基團包括核 苷(即將該軛合物基團連接至該寡核苷酸的核苷)的實施方式中，該軛合物基團的核苷未被算在該寡核苷酸的長度中。
在某些實施方式中，化合物可以被縮短或截短。例如，可以從5’端(5’截短)、或可替代地從3’端(3’截短)刪除單個亞單位。靶向PCSK9核酸的經縮短的或經截短的化合物可以從該化合物的5’端刪除兩個亞單位，或可替代地，可以從該化合物的3’端刪除兩個亞單位。可替代地，被刪除的核苷可以分散遍及該化合物。
當單個的另外的亞單位存在於加長的化合物中時，該另外的亞單位可以位於該化合物的5’或3’端。當兩個或更多個另外的亞單位存在時，所添加的亞單位可以彼此相鄰，例如，在向該化合物的5’端(5’添加)、或可替代地向3’端(3’添加)添加了兩個亞單位的化合物中。可替代地，經添加的亞單位可以分散遍及該化合物。
增加或減少化合物(如寡核苷酸)的長度係可能的，和/或引入錯配鹼基而不消除活性(Woolf等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]1992,89：7305-7309；Gautschi等人J.Natl.Cancer Inst.[美國國立癌症研究所雜誌]2001年3月，93：463-471；Maher和Dolnick Nuc.Acid.Res.[核酸研究]1998,16：3341-3358)。然而，表面上看來，寡核苷酸序列、化學和模體中的小變化可以在臨床開發所需的許多特性的一者或多者中造成較大的差異(Seth等人J.Med.Chem.[藥物化學雜誌]2009,52,10；Egli等人J.Am.Chem.Soc.[美國化學會志])2011,133,16642)。
在某些實施方式中，在此描述的化合物係干擾RNA化合物(RNAi)，這包括雙股RNA化合物(也稱為短干擾RNA或siRNA)和單股RNAi化合物(或ssRNA)。此類化合物至少部分地通過RISC途徑起作用，以降解和/或螯合靶核酸(因此，包括微小RNA/微小RNA模擬化合物)。如在此使用的， 術語siRNA意在與用於描述能夠介導序列特異性RNAi的核酸分子的其他術語係等效的，該等核酸分子係例如短干擾RNA(siRNA)、雙股RNA(dsRNA)、微小RNA(miRNA)、短髮夾RNA(shRNA)、短干擾寡核苷酸、短干擾核酸、短干擾修飾的寡核苷酸、化學修飾的siRNA、轉錄後基因沈默RNA(ptgsRNA)、以及其他。另外，如在此使用的，術語“RNAi”意在與用於描述序列特異性RNA干擾(如轉錄後基因沈默、翻譯抑制、或表觀遺傳學)的其他術語係等效的。
在某些實施方式中，在此描述的化合物可以包括靶向在此描述的PCSK9的寡核苷酸序列中的任一個。在某些實施方式中，該化合物可以是雙股的。在某些實施方式中，該化合物包括第一股和第二股，該第一股包含SEQ ID NO：13-1540中任一項的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基部分。在某些實施方式中，該化合物包括第一股和第二股，該第一股包含SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物包括核糖核苷酸，在該等核糖核苷酸中第一股具有代替SEQ ID NO：3-1540的任一項中的胸腺嘧啶(T)的尿嘧啶(U)。在某些實施方式中，該化合物包括(i)第一股，其包含與PCSK9上的SEQ ID NO：3-1540中任一項所靶向的位點互補的核鹼基序列，和(ii)第二股。在某些實施方式中，該化合物包括一個或多個修飾的核苷酸，在該等核苷酸中糖中的2'位包含鹵素(如氟基團；2’-F)或包含烷氧基基團(如甲氧基基團；2’-OMe)。在某些實施方式中，該化合物包括至少一個2’-F糖修飾和至少一個2’-OMe糖修飾。在某些實施方式中，對於沿著該dsRNA化合物的股的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基而言，該至少一個2’-F糖修飾和至少一個2’-OMe糖修飾被安排成交替模式。在某些實施方式中，該化合物在相鄰核苷酸之間包括除天然存在的磷酸二酯連接之外的一種或多種連接。此類連接的實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯、和二硫代磷酸酯連接。該等化合物還可以是 化學修飾的核酸分子，如在美國專利中所傳授的號6,673,661。在其他實施方式中，該化合物包含一條或兩條加帽股，如由例如2000年4月19日提交的WO 00/63364。
在某些實施方式中，該化合物的第一股係siRNA引導股，並且該化合物的第二股係siRNA過客股。在某些實施方式中，該化合物的第二股與第一股互補。在某些實施方式中，該化合物的每條股長16、17、18、19、20、21、22、或23個連接的核苷。在某些實施方式中，該化合物的第一股或第二股可以包括軛合物基團。
在某些實施方式中，在此描述的化合物可以包括靶向在此描述的PCSK9的寡核苷酸序列中的任一個。在某些實施方式中，該化合物係單股的。在某些實施方式中，這樣的化合物係單股RNAi(ssRNAi)化合物。在某些實施方式中，該化合物包括SEQ ID NO：3-1540中任一項的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基部分。在某些實施方式中，該化合物包括SEQ ID NO：3-1540中任一項的核鹼基序列。在某些實施方式中，該化合物包括核糖核苷酸，其中在SEQ ID NO：3-1540中任一項中尿嘧啶(U)替換胸腺嘧啶(T)。在某些實施方式中，該化合物包括與PCSK9上的SEQ ID NO：3-1540中任一項所靶向的位點互補的核鹼基序列在某些實施方式中，該化合物包括一個或多個修飾的核苷酸，在該等核苷酸中糖中的2'位包含鹵素(如氟基團；2’-F)或包含烷氧基基團(如甲氧基基團；2’-OMe)。在某些實施方式中，該化合物包括至少一個2’-F糖修飾和至少一個2’-OMe糖修飾。在某些實施方式中，對於沿著該化合物的股的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個連續核鹼基而言，該至少一個2’-F糖修飾和至少一個2’-OMe糖修飾被安排成交替模式。在某些實施方式中，該化合物在相鄰核苷酸之間包括除天然存在的磷酸二酯連接之外的一種或多種連接。此類連接 的實例包括磷醯胺、硫代磷酸酯、和二硫代磷酸酯連接。該等化合物還可以是化學修飾的核酸分子，如在美國專利案號6,673,661中所傳授的。在其他實施方式中，該化合物包含加帽股，如由例如2000年4月19日提交的WO 00/63364所揭露的。在某些實施方式中，該化合物由16、17、18、19、20、21、22、或23個連接的核苷組成。在某些實施方式中，該化合物可以包括軛合物基團。
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括修飾的寡核苷酸。某些修飾的寡核苷酸具有一個或多個不對稱中心並且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物、和其他立體異構組態，就絕對立體化學而言，它們可以被定義為(R)或(S)，或定義為α或β(如針對糖異頭物)，或定義為(D)或(L)(如針對胺基酸)等。在此提供的修飾的寡核苷酸中包括所有此類可能的異構物，包括其外消旋的和光學純的形式，除非另外說明。同樣地，也包括所有順式-和反式-異構物以及互變異構形式。
在此描述的化合物包括其中一個或多個原子被指定元素的非放射性同位素或放射性同位素置換的變體。例如，包含氫原子的在此的化合物涵蓋對於每個1H氫原子的所有可能的氘取代。由在此的化合物涵蓋的同位素取代包括但不限於：2H或3H代替1H、13C或14C代替12C、15N代替14N、17O或18O代替16O、以及33S、34S、35S、或36S代替32S。在某些實施方式中，非放射性同位素取代可以賦予化合物新的特性，該等特性有益於用作治療或研究工具。在某些實施方式中，放射性同位素取代可使化合物適合於研究或診斷目的，例如成像測定。
某些機制
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成。在某些實施方式中，在此描述的化合物係反義化合物。在某些實施方式中，化合物包括寡聚化合物。在某些實施方式中，在此描述的化合物能夠雜 交到靶核酸上，從而產生至少一種反義活性。在某些實施方式中，在此描述的化合物選擇性地影響一個或多個靶核酸。此類化合物包括雜交到一個或多個靶核酸上的核鹼基序列，從而產生一種或多種所希望的反義活性，並且不雜交到一個或多個非靶核酸上或不以產生顯著所不希望的反義活性的這樣一種方式雜交到一個或多個非靶核酸上。
在某些反義活性中，在此描述的化合物與靶核酸的雜交導致募集切割該靶核酸的蛋白質。例如，在此描述的某些化合物致RNase H介導的靶核酸切割。RNase H係一種切割RNA：DNA雙股體的RNA股的細胞內切核酸酶。這樣的RNA：DNA雙股體中的DNA不必是未經修飾的DNA。在某些實施方式中，在此描述的化合物足夠“像DNA(DNA-like)”以引起RNase H活性。進一步地，在某些實施方式中，在缺口體的缺口中耐受一個或多個非DNA樣核苷。
在某些反義活性中，將在此描述的化合物或化合物的一部分載入到RNA誘導沈默複合體(RISC)中，從而最終導致靶核酸的切割。例如，在此描述的某些化合物導致該靶核酸被Argonaute切割。載入到RISC中的化合物係RNAi化合物。RNAi化合物可以是雙股(siRNA)或單股(ssRNA)的。
在某些實施方式中，在此描述的化合物與靶核酸的雜交不導致募集切割該靶核酸的蛋白質。在某些這樣的實施方式中，該化合物與靶核酸的雜交導致該靶核酸的剪接的改變。在某些實施方式中，該化合物與靶核酸的雜交導致該靶核酸與蛋白質或其他核酸之間的結合相互作用的抑制。在某些這樣的實施方式中，該化合物與靶核酸的雜交導致該靶核酸的翻譯的改變。
可以直接地或間接地觀察到反義活性。在某些實施方式中，反義活性的觀察或檢測涉及觀察或檢測靶核酸或由這樣的靶核酸編碼的蛋白質的量的變化、核酸或蛋白質的剪接變體的比率的變化、和/或細胞或動物中的表型變化。
靶核酸、靶區域以及核苷酸序列
在某些實施方式中，在此描述的的該等化合物包括以下寡核苷酸或由其組成，該寡核苷酸包含與靶核酸互補的區域。在某些實施方式中，該靶核酸係內源RNA分子。在某些實施方式中，該靶核酸編碼蛋白質。在某些這樣的實施方式中，該靶核酸選自：mRNA和前mRNA，包括內含子區、外顯子區和非翻譯區。在某些實施方式中，該靶RNA係mRNA。在某些實施方式中，該靶核酸係前mRNA。在某些這樣的實施方式中，該靶區域整個在內含子內。在某些實施方式中，該靶區域跨內含子/外顯子接點。在某些實施方式中，該靶區域的至少50%在內含子內。
編碼PCSK9的核苷酸序列包括但不限於以下：RefSEQ No.基因庫登錄號NM_174936.3(SEQ ID NO：1)、從核苷酸55036001至55068000(SEQ ID NO：2)截短的基因庫登錄號NC_000001.11、基因庫登錄號AK124635.1(SEQ ID NO：1545)、從核苷酸25475000至25504000(SEQ ID NO：1546)截短的基因庫登錄號NT_032977.8、基因庫登錄號DA092236.1(SEQ ID NO：1547)、基因庫登錄號DA803830.1(SEQ ID NO：1548)、基因庫登錄號DC352135.1(SEQ ID NO：1549)、和基因庫登錄號NR_110451.1(SEQ ID NO：1550)。
雜交
在一些實施方式中，雜交發生在a在此揭露的化合物與PCSK9核酸之間。最常見的雜交機制涉及核酸分子的互補核鹼基之間的氫鍵合(例如，沃森-克裡克(Watson-Crick)、胡斯坦(Hoogsteen)或反向胡斯坦氫鍵合)。
雜交能在不同的條件下發生。雜交條件係序列依賴性的，並且由待雜交的核酸分子的性質和組成決定。
測定序列是否可與靶核酸特異性地雜交的方法係本領域熟知的。在某些實施方式中，在此提供的化合物與PCSK9核酸特異性地雜交。
互補性
當將兩個核鹼基序列在相反方向上進行比對時，這樣的寡核苷酸或其一個或多個區域的核鹼基序列匹配另一個寡核苷酸或核酸或其一個或多個區域的核鹼基序列，則寡核苷酸被說成與另一個核酸互補。如在此描述的，核鹼基匹配或互補核鹼基限於以下鹼基對：腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)、腺嘌呤(A)和尿嘧啶(U)、胞嘧啶(C)和鳥嘌呤(G)、以及5-甲基胞嘧啶(mC)和鳥嘌呤(G)，除非另外說明。互補寡核苷酸和/或核酸無需在每個核苷處都具有核鹼基互補性，並且可以包括一個或多個核鹼基錯配。當此類寡核苷酸在每個核苷處都具有核鹼基匹配而沒有任何核鹼基錯配時，寡核苷酸係完全互補的或100%互補的。
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成。在某些實施方式中，在此描述的化合物係反義化合物。在某些實施方式中，化合物包括寡聚化合物。化合物與PCSK9核酸之間的非互補核鹼基可以被耐受，只要該化合物仍然能夠與靶核酸特異性地雜交。此外，化合物可以雜交到PCSK9核酸的一個或多個區段上，使得間插或相鄰區段不涉及在雜交事件中(例如，環結構、錯配或髮夾結構)。
在某些實施方式中，在此提供的化合物或其指定部分與PCSK9核酸、其靶區域、靶區段、或指定部分係、至少是、或高達70%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%互補的。在某些實施方式中，在此提供的化合物或其指定部分與PCSK9核酸、其靶區域、靶區段、或指定部分係70%至75%、75%至80%、 80%至85%、85%至90%、90%至95%、95%至100%或是在該等範圍之間的任何數目互補的。化合物與靶核酸的百分比互補性可以使用常規方法測定。
例如，在化合物的20個核鹼基中有18個與靶區域互補並且因此特異性雜交的化合物代表90%互補性。在這個實例中，剩餘的非互補核鹼基可以與互補核鹼基成簇或散佈，並且不需要彼此連續或與互補核鹼基連續。因此，長18個核鹼基、具有由與靶核酸完全互補的兩個區域側接的四個非互補核鹼基的化合物與靶核酸具有77.8%的總體互補性。使用本領域已知的BLAST程式(基本局部比對搜索工具)和PowerBLAST程式(Altschul等人，J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]，1990，215，403 410；Zhang和Madden，Genome Res.[基因組研究]，1997，7，649 656)可以常規地確定化合物與靶核酸區域的互補性百分比。可以藉由例如使用史密斯(Smith)和沃特曼(Waterman)演算法((Adv.Appl.Math.[應用數學進展]，1981，2，482 489)的Gap程式(威斯康辛序列分析套裝軟體(Wisconsin Sequence Analysis Package)，用於Unix的版本8，遺傳學電腦集團(Genetics Computer Group)，威斯康辛州麥迪森大學科技園(University Research Park,Madison Wis.))，使用默認設置確定百分比同源性、序列一致性或互補性。
在某些實施方式中，在此描述的化合物或其指定部分與靶核酸、或其指定部分完全互補(即100%互補)。例如，化合物可以與PCSK9核酸、或其靶區域、或靶區段或靶序列完全互補。如在此使用的，“完全互補”意指化合物的每個核鹼基a與靶核酸的對應核鹼基係互補的。例如，只要400個核鹼基長的靶核酸中存在與20個核鹼基的化合物完全互補的的相應的20個核鹼基部分，則該化合物與該靶序列完全互補。完全互補也可以關於第一和/或第二核酸的指定部分來使用。例如，30個核鹼基化合物的20個核鹼基部分可以與400個核鹼基長的靶序列“完全互補”。30個核鹼基的化合物的20個核鹼基部分與該靶 序列完全互補，如果該靶序列具有相應的20個核鹼基部分、其中每個核鹼基與該化合物的20個核鹼基部分互補的話。同時，整個30個核鹼基的化合物可以完全或可以不完全與該靶序列互補，這取決於該化合物的剩餘10個核鹼基是否也與該靶序列互補。
在某些實施方式中，相對於該靶核酸，在此描述的化合物包括一個或多個錯配的核鹼基。在某些這樣的實施方式中，針對該靶標的反義活性被此類錯配降低，但是針對非靶標的活性被降低更大的量。因此，在某些這樣的實施方式中，該化合物的選擇性得以改進。在某些實施方式中，該錯配特異性地位於具有缺口體模體的寡核苷酸內。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離該缺口區域的5’-端的位置1、2、3、4、5、6、7、或8處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離該缺口區域的3’-端的位置9、8、7、6、5、4、3、2、1處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離該翼區域的5’-端的位置1、2、3、或4處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離該翼區域的3’-端的位置4、3、2、或1處。在某些實施方式中，該錯配特異性地位於不具有缺口體模體的寡核苷酸內。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離寡核苷酸的5’端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離寡核苷酸的3’端的位置2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12處。
非互補核鹼基的位置可以在該化合物的5’端或3’端。可替代地，非互補核鹼基或核鹼基可以在該化合物的內部位置處。當存在兩個或更多個非互補核鹼基時，它們可以是連續的(即連接的)或不連續的。在一個實施方式中，非互補核鹼基位於缺口體寡核苷酸的翼區段中。
在某些實施方式中，長、或長達11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20個核鹼基的在此描述的化合物相對於靶核酸(如PCSK9核酸)或其指定部分包括不超過4、不超過3、不超過2、或不超過1個非互補核鹼基。
在某些實施方式中，長、或長達11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30個核鹼基的在此描述的化合物相對於靶核酸(如PCSK9核酸)或其指定部分包括不超過6、不超過5、不超過4、不超過3、不超過2、或不超過1個非互補核鹼基。
在某些實施方式中，在此描述的化合物還包括與靶核酸的一部分互補的那些。如在此使用的，“部分”係指靶核酸的區域或區段內確定數目的連續的(即連接的)核鹼基。“部分”也可以指化合物的確定數目的連續核鹼基。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少8個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少9個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少10個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少11個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少12個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少13個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少14個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少15個核鹼基部分互補。在某些實施方式中，該等化合物與靶區段的至少16個核鹼基部分互補。還考慮了與靶區段的至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或更多個核鹼基部分、或由該等值中任兩個所限定的範圍互補的化合物。
一致性
在此提供的該等化合物也可以與特定核苷酸序列、SEQ ID NO、或由特定ION編號代表的化合物、或其部分具有確定的百分比一致性。在某些實施方式中，在此描述的化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，在此描述的化合物係修飾的寡核苷酸。如在此使用的，如果化合物具有與在此 揭露的序列相同的核鹼基配對能力，則該反義化合物與在此揭露的序列係一致的。例如，代替揭露的DNA序列中的胸腺嘧啶而包含尿嘧啶的RNA被認為與該DNA序列係一致的，因為尿嘧啶和胸腺嘧啶兩者均與腺嘌呤配對。還考慮了在此描述的化合物的縮短和加長形式以及相對於在此提供的化合物具有非一致鹼基的化合物c。該等非一致鹼基可以彼此相鄰或分散遍及該化合物。化合物的百分比一致性根據相對於與它正在進行比較的序列具有一致鹼基配對的鹼基數來計算。
在某些實施方式中，在此描述的化合物或其部分與在此揭露的化合物或SEQ ID NO、或其部分的一個或多個係，或至少是70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的。在某些實施方式中，在此描述的化合物與特定核苷酸序列、SEQ ID NO、或由特定ION編號代表的化合物、或其部分係約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、或99%一致性，或該等值之間的任何百分比，其中該等化合物包括具有一個或多個錯配的核鹼基的寡核苷酸。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離寡核苷酸的5’端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12處。在某些這樣的實施方式中，該錯配在離寡核苷酸的3’端的位置2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12處。
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括反義化合物或由其組成。在某些實施方式中，將該反義化合物的一部分與該靶核酸的相同長度部分進行比較。在某些實施方式中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25個核鹼基的部分與該靶核酸的相同長度部分進行比較。
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括寡核苷酸或由其組成。在某些實施方式中，將該寡核苷酸的一部分與該靶核酸的等長部分進行比 較。在某些實施方式中，將8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25個核鹼基的部分與該靶核酸的相同長度部分進行比較。
某些修飾的化合物
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括寡核苷酸或由其組成，該寡核苷酸由連接的核苷組成。寡核苷酸可以是未經修飾的寡核苷酸(RNA或DNA)或可以是修飾的寡核苷酸。相對於未經修飾的RNA或DNA，修飾的寡核苷酸包括至少一種修飾(即，包括至少一種修飾的核苷(包含修飾的糖部分和/或修飾的核鹼基)和/或至少一種修飾的核苷間連接)。
A.修飾的核苷
修飾的核苷包括修飾的糖部分或修飾的核鹼基或同時包括修飾的糖部分和修飾的核鹼基。
1.修飾的糖部分
在某些實施方式中，糖部分係非二環修飾的糖部分。在某些實施方式中，修飾的糖部分係二環的或三環的糖部分。在某些實施方式中，修飾的糖部分係糖代用品。此類糖代用品可以包括對應於修飾的糖部分其他類型的那些的一個或多個取代。
在某些實施方式中，修飾的糖部分係非二環修飾的糖部分，該等非二環修飾的糖部分包含具有一個或多個非環狀取代基(包括但不限於2’、4’、和/或5’位處的取代基)的呋喃糖基環。在某些實施方式中，非二環修飾的糖部分的一個或多個無環取代基係支股的。適合非二環修飾的糖部分的2’-取代基基團的實例包括但不限於：2’-F、2'-OCH3(“OMe”或“O-甲基”)和 2'-O(CH2)2OCH3(“MOE”)。在某些實施方式中，2’-取代基基團選自：鹵素、烯丙基、胺基、疊氮基、SH、CN、OCN、CF3、OCF3、O-C1-C10烷氧基、O-C1-C10取代的烷氧基、O-C1-C10烷基、O-C1-C10取代的烷基、S-烷基、N(Rm)-烷基、O-烯基、S-烯基、N(Rm)-烯基、O-炔基、S-炔基、N(Rm)-炔基、O-烷基烯基(alkylenyl)-O-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基、O-芳烷基、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)或OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn)，其中每個Rm和Rn獨立地是H、胺基保護基團、或取代的或未取代的C1-C10烷基，以及在Cook等人，U.S.6,531,584中描述的2’-取代基基團；庫克(Cook)等人，U.S.5,859,221；以及Cook等人，U.S.6,005,087。該等2'-取代基基團的某些實施方式可以進一步被獨立地選自以下項的一個或多個取代基基團取代：羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(NO2)、硫醇基、硫代烷氧基、硫代烷基、鹵素、烷基、芳基、烯基以及炔基。適合線性非二環修飾的糖部分的4’-取代基基團的實例包括但不限於烷氧基(例如，甲氧基)、烷基以及在Manoharan等人，WO 2015/106128中描述的那些。適於非二環修飾的糖部分的5’-取代基基團的實例包括但不限於：5’-甲基(R或S)、5'-乙烯基、和5’-甲氧基。在某些實施方式中，非二環修飾的糖包括不止一種非橋接糖取代基，例如，2'-F-5'-甲基糖部分，並且該修飾的糖部分和修飾的核苷描述於Migawa等人，US2010/190837和Rajeev等人，US2013/0203836中。
在某些實施方式中，2’-取代的核苷或2’-非二環修飾的核苷包括包含選自以下項的線性2’-取代基基團的糖部分：F、NH2、N3、OCF3、OCH3、O(CH2)3NH2、CH2CH=CH2、OCH2CH=CH2、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(Rm)(Rn)、O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2、以及N-取代的乙醯胺(OCH2C(=O)-N(Rm)(Rn))，其中每個Rm和Rn獨立地是H、胺基保護基團、或取代的或未取代的C1-C10烷基。
在某些實施方式中，2’-取代的核苷或2’-非二環修飾的核苷包括包含選自以下項的線性2’-取代基基團的糖部分：F、OCF3、OCH3、OCH2CH2OCH3、O(CH2)2SCH3、O(CH2)2ON(CH3)2、O(CH2)2O(CH2)2N(CH3)2、以及OC2C(=O)-N(H)CH3(“NMA”)。
在某些實施方式中，2’-取代的核苷或2’-非二環修飾的核苷包括包含選自以下項的線性2’-取代基基團的糖部分：F、OCH3、和OCH2CH2OCH3。
包含修飾的糖部分(如非二環修飾的糖部分)的核苷藉由該核苷的糖部分上的一個或多個取代的位置來提及。例如，包含2’-取代的或2-修飾的糖部分的核苷被稱為2’-取代的核苷或2-修飾的核苷。
某些修飾的糖部分包括形成第二環的橋接糖取代基，從而產生二環糖部分。在某些這樣的實施方式中，該二環糖部分在4'與2'呋喃糖環原子之間包括橋。此類4’到2’橋接糖取代基的實例包括但不限於：4'-CH2-2'、4'-(CH2)2-2'、4'-(CH2)3-2'、4'-CH2-O-2’(“LNA”)、4'-CH2-S-2'、4'-(CH2)2-O-2’(“ENA”)、4'-CH(CH3)-O-2'(當處於S組態時，被稱為“受約束的乙基”或“cEt”)、4’-CH2-O-CH2-2’、4’-CH2-N(R)-2’、4'-CH(CH2OCH3)-O-2’(“受約束的MOE”或“cMOE”)及其類似物(參見例如，Seth等人，U.S.7,399,845；Bhat等人，U.S.7,569,686；Swayze等人，U.S.7,741,457，和Swayze等人，U.S.8,022,193)、4'-C(CH3)(CH3)-O-2'及其類似物(參見，例如Seth等人，U.S.8,278,283)、4'-CH2-N(OCH3)-2'及其類似物(參見，例如Prakash等人，U.S.8,278,425)、4'-CH2-O-N(CH3)-2'(參見，例如Allerson等人，U.S.7,696,345和Allerson等人，U.S.8,124,745)、4'-CH2-C(H)(CH3)-2'(參見，例如，Zhou，等人，J.Org.Chem.[有機化學雜誌]，2009,74,118-134),4'-CH2-C(=CH2)-2'及其類似物(參見，例如Seth等人，U.S.8,278,426)、4’-C(RaRb)-N(R)-O-2’、4’-C(RaRb)-O-N(R)-2’、 4'-CH2-O-N(R)-2'、和4'-CH2-N(R)-O-2'，其中每個R、Ra、和Rb獨立地是H、保護基團、或C1-C12烷基(參見，例如Imanishi等人，U.S.7,427,672)。
在某些實施方式中，此類4’至2’橋獨立地包括從1至4個獨立地選自以下項的連接的基團：-[C(Ra)(Rb)]n-、-[C(Ra)(Rb)]n-O-、-C(Ra)=C(Rb)-、-C(Ra)=N-、-C(=NRa)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-O-、-Si(Ra)2-、-S(=O)x-、以及-N(Ra)-；其中：x係0、1、或2；n係1、2、3、或4；每個Ra和Rb獨立地是H、保護基團、羥基、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基、取代的雜芳基、C5-C7脂環基、取代的C5-C7脂環基、鹵素、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、醯基(C(=O)-H)、取代的醯基、CN、磺醯基(S(=O)2-J1)、或次硫酸基(sulfoxyl，S(=O)-J1)；並且每個J1和J2獨立地是H、C1-C12烷基、取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、取代的C2-C12烯基、C2-C12炔基、取代的C2-C12炔基、C5-C20芳基、取代的C5-C20芳基、醯基(C(=O)-H)、取代的醯基、雜環基、取代的雜環基、C1-C12胺基烷基、取代的C1-C12胺基烷基、或保護基團。
另外的二環糖部分在本領域是已知的，參見，例如：Freier等人，Nucleic Acids Research[核酸研究]，1997,25(22),4429-4443,Albaek等人，J.Org.Chem.[有機化學雜誌]，2006,71,7731-7740,Singh等人，Chem.Commun.[化學通訊])，1998，4，455-456；科什金(Koshkin)等人，Tetrahedron[四面體]，1998，54，3607-3630；瓦赫斯泰特(Wahlestedt)等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美國國家科學院院刊]，2000，97，5633-5638；庫馬爾(Kumar)等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學快報]，1998，8，2219-2222； 辛格(Singh)等人，J.Org.Chem.[有機化學雜誌]，1998，63，10035-10039；斯裡瓦斯塔瓦(Srivastava)等人，(J.Am.Chem.Soc.[美國化學會志]，2007,129,8362-8379；伊萊雅迪(Elayadi)等人，Curr.Opinion Invens.Drugs[調查性藥物新見]，2001，2，558-561；布拉什(Braasch)等人，Chem.Biol.[化學與生物學]，2001,8,1-7；奧魯姆(Orum)等人，Curr.Opinion Mol.Ther.[分子治療學新見]，2001,3,239-243；Wengel等人，U.S.7,053,207，Imanishi等人，U.S.6,268,490，Imanishi等人U.S.6,770,748，Imanishi等人，U.S.RE44,779；Wengel等人，U.S.6,794,499，Wengel等人，U.S.6,670,461；Wengel等人，U.S.7,034,133，Wengel等人，U.S.8,080,644；Wengel等人，U.S.8,034,909；Wengel等人，U.S.8,153,365；Wengel等人，U.S.7,572,582；和Ramasamy等人，U.S.6,525,191，Torsten等人，WO 2004/106356，Wengel等人，WO 1999/014226；Seth等人，WO 2007/134181；Seth等人，U.S.7,547,684；Seth等人，U.S.7,666,854；Seth等人，U.S.8,088,746；Seth等人，U.S.7,750,131；Seth等人，U.S.8,030,467；Seth等人，U.S.8,268,980；Seth等人，U.S.8,546,556；Seth等人，U.S.8,530,640；Migawa等人，U.S.9,012,421；Seth等人，U.S.8,501,805；Allerson等人，US2008/0039618；和Migawa等人，US2015/0191727。
在某些實施方式中，二環糖部分和摻入此類二環糖部分的核苷進一步藉由同分異構組態來定義。例如，LNA核苷(在此描述的)可以處於α-L組態或處於β-D組態。
Figure 107109928-A0202-12-0058-8
 α-L-亞甲基氧基(4’-CH2-O-2’)或α-L-LNA二環核苷已經被摻入顯示反義活性的寡核苷酸中(Frieden等人，Nucleic Acids Research[核酸研究]，2003，21，6365-6372)。在此，二環核苷的概述包括兩種同分異構組態。當在此處的示例實施方式中鑒定具體二環核苷(例如，LNA或cEt)的位置時，它們處於β-D組態，除非另外說明。
在某些實施方式中，修飾的糖部分包括一個或多個非橋接糖取代基和一個或多個橋接糖取代基(例如，5’-取代的和4’-2’橋接的糖)。
在某些實施方式中，修飾的糖部分係糖代用品。在某些這樣的實施方式中，該糖部分的氧原子被例如硫、碳或氮原子替換。在某些這樣的實施方式中，此類修飾的糖部分還包括在此描述的橋接和/或非橋接取代基。例如，某些糖代用品包括4’-硫原子和在2'-位(參見，例如Bhat等人，U.S.7,875,733和Bhat等人，U.S.7,939,677)和/或5’位處的取代。
在某些實施方式中，糖代用品包括具有不同於5個原子的環。例如，在某些實施方式中，糖代用品包括六員四氫哌喃(“THP”)。此類四氫哌喃可以被進一步修飾或取代。含有此類修飾的四氫哌喃的核苷包括但不限於己糖醇核酸(“HNA”)、安尼妥(anitol)核酸(“ANA”)、甘露醇核酸(“MNA”)(參見，例如，Leumann,CJ.Bioorg.& Med.Chem.[生物有機化學與醫藥化學]2002，10，841-854)、氟HNA：
Figure 107109928-A0202-12-0059-9
 (“F-HNA”，參見例如，Swayze等人，U.S.8,088,904；Swayze等人，U.S.8,440,803；和Swayze等人，U.S.9,005,906，F-HNA還可以稱為F-THP或3'-氟四氫哌喃)、以及包含另外的具有下式的修飾的THP化合物的核苷：
Figure 107109928-A0202-12-0060-10
 其中，獨立地，對於所述修飾的THP核苷中的每者：Bx係核鹼基部分；T3和T4各自獨立地是將該修飾的THP核苷連接至寡核苷酸的剩餘部分的核苷間連接基團，或T3和T4之一係將該修飾的THP核苷連接至寡核苷酸的剩餘部分的核苷間連接基團，並且T3和T4中另一者係H、羥基保護基團、連接的軛合物基團、或5’或3'-端基；q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自獨立地是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、或取代的C2-C6炔基；並且每個R1和R2獨立地選自：氫、鹵素、取代的或未取代的烷氧基、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、和CN，其中X係O、S或NJ1，並且每個J1、J2、和J3獨立地是H或C1-C6烷基。
在某些實施方式中，提供了修飾的THP核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自是H。在某些實施方式中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少一個不同於H。在某些實施方式中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少一個係甲基。在某些實施方式中，提供了修飾的THP核苷，其中R1和R2之一係F。在某些實施方式中，R1係F，並且R2係H，在某些實施方式中，R1係甲氧基，並且R2係H，並且在某些實施方式中，R1係甲氧基乙氧基，並且R2係H。
在某些實施方式中，糖代用品包括具有超過5個原子和超過一個雜原子的環。例如，已經報導了包含
Figure 107109928-A0202-12-0060-173
啉基糖部分的核苷及其在寡核苷酸中的 使用(參見，例如，Braasch等人，Biochemistry[生物化學]，2002,41,4503-4510和Summerton等人，U.S.5,698,685；Summerton等人，U.S.5,166,315；Summerton等人，U.S.5,185,444；以及Summerton等人，U.S.5,034,506)。如在此使用的，術語“
Figure 107109928-A0202-12-0061-174
啉基”意指具有以下結構的糖代用品：
Figure 107109928-A0202-12-0061-186
 在某些實施方式中，可以例如藉由添加或改變來自以上
Figure 107109928-A0202-12-0061-175
啉基結構的不同取代基基團來修飾
Figure 107109928-A0202-12-0061-176
啉基。此類糖代用品在此被稱為“修飾的
Figure 107109928-A0202-12-0061-177
啉基”。
在某些實施方式中，糖代用品包括非環狀部分。包含此類非環狀糖代用品的核苷和寡核苷酸的實例包括但不限於：肽核酸(“PNA”)、非環狀丁基核酸(參見，例如，Kumar等人，Org.Biomol.Chem.[有機化學與生物分子化學]，2013，11,5853-5865)，並且核苷和寡核苷酸描述於Manoharan等人，US2013/130378中。
在本領域中已知許多其他可以用於修飾的核苷中的二環和三環糖和糖代用品環系統。
2.修飾的核鹼基
核鹼基(或鹼基)修飾或取代在結構上可與天然存在的或合成的未經修飾的核鹼基區別，但是在功能上可與其互換。天然的和修飾的核鹼基兩者都能夠參與氫鍵合。此類核鹼基修飾可以賦予反義化合物以核酸酶穩定性、結合親和力或一些其他有益的生物學特性。
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個包含未經修飾的核鹼基的核 苷。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個包含經修飾的核鹼基的核苷。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個不包含核鹼基的核苷(被稱為無鹼基核苷)。
在某些實施方式中，修飾的核鹼基選自：5-取代的嘧啶、6-氮雜嘧啶、烷基或炔基取代的嘧啶、烷基取代的嘌呤、以及N-2、N-6和O-6取代的嘌呤。在某些實施方式中，修飾的核鹼基選自：2-胺丙基腺嘌呤、5-羥甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、6-N-甲基鳥嘌呤、6-N-甲基腺嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-丙炔基(C≡C-CH3)尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-鹵代、8-胺基、8-硫醇基、8-硫代烷基、8-羥基、8-氮雜和其他8-取代的嘌呤、5-鹵代、(特別是5-溴、5-三氟甲基、5-鹵代尿嘧啶、和5-鹵代胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤、7-甲基腺嘌呤、2-F-腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、7-去氮雜鳥嘌呤、7-去氮雜腺嘌呤、3-去氮雜鳥嘌呤、3-去氮雜腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、2-N-異丁醯基鳥嘌呤、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基尿嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基4-N-苯甲醯基尿嘧啶、通用鹼基、疏水性鹼基、混雜的鹼基、大小擴大的鹼基、以及氟化的鹼基。另外的修飾的核鹼基包括三環嘧啶，如1,3-二氮雜啡
Figure 107109928-A0202-12-0062-179
-2-酮、1,3-二氮雜吩噻
Figure 107109928-A0202-12-0062-180
-2-酮和9-(2-胺基乙氧基)-1,3-二氮雜啡
Figure 107109928-A0202-12-0062-181
-2-酮(G-鉗)。修飾的核鹼基還可以包括其中的嘌呤或嘧啶鹼基被其他雜環替換的那些，例如7-去氮雜-腺嘌呤、7-去氮雜鳥苷、2-胺基吡啶和2-吡啶酮。另外的核鹼基包括揭露於Merigan等人，U.S.3,687,808中的那些，揭露於The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering[高分子科學與工程簡明百科]，Kroschwitz，J.I.編輯，約翰．威利父子公司(John Wiley & Sons)，1990，858-859；恩利施(Englisch)等人，應用化學(Angewandte Chemie)，國際版，1991，30，613；Sanghvi， Y.S.，第15章，Antisense Research and Applications[反義研究與應用]，Crooke，S.T.和Lebleu,B.，編輯，CRC出版社，1993，273-288中的那些；以及揭露於第6和第15章，Antisense Drug Technology[反義藥物技術]，Crooke S.T.編輯，CRC出版社，2008，163-166和442-443中的那些。
傳授了上文指出的修飾的核鹼基中的某些以及其他修飾的核鹼基的製備的公開物包括但不限於Manoharan等人，US 2003/0158403，Manoharan等人，US 2003/0175906；Dinh等人，U.S.4,845,205；Spielvogel等人，U.S.5,130,302；Rogers等人，U.S.5,134,066；Bischofberger等人，U.S.5,175,273；Urdea等人，U.S.5,367,066；Benner等人，U.S.5,432,272；Matteucci等人，U.S.5,434,257；Gmeiner等人，U.S.5,457,187；Cook等人，U.S.5,459,255；Froehler等人，U.S.5,484,908；Matteucci等人，U.S.5,502,177；Hawkins等人，U.S.5,525,711；Haralambidis等人，U.S.5,552,540；Cook等人，U.S.5,587,469；Froehler等人，U.S.5,594,121；Switzer等人，U.S.5,596,091；Cook等人，U.S.5,614,617；Froehler等人，U.S.5,645,985；Cook等人，U.S.5,681,941；Cook等人，U.S.5,811,534；Cook等人，U.S.5,750,692；Cook等人，U.S.5,948,903；Cook等人，U.S.5,587,470；Cook等人，U.S.5,457,191；Matteucci等人，U.S.5,763,588；Froehler等人，U.S.5,830,653；Cook等人，U.S.5,808,027；Cook等人，U.S.6,166,199；以及Matteucci等人，U.S.6,005,096。
在某些實施方式中，靶向PCSK9核酸的化合物包括一個或多個修飾的核鹼基。在某些實施方式中，該修飾的核鹼基係5-甲基胞嘧啶。在某些實施方式中，每個胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。
3.修飾的核苷間連接
RNA和DNA的天然存在的核苷間連接係3'至5'磷酸二酯連接。在某些實施方式中，由於所希望的特性，例如像，增強的細胞攝取、對靶核酸的增強的親和力、和在核酸酶存在下增加的穩定性，具有一個或多個修飾的(即，非天然存在的)核苷間連接的在此描述的化合物被選擇為優於具有天然存在的核苷間連接的化合物。
在某些實施方式中，靶向PCSK9核酸的化合物包括一個或多個修飾的核苷間連接。在某些實施方式中，該修飾的核苷間連接係硫代磷酸酯連接。在某些實施方式中，反義化合物的每個核苷間連接均為硫代磷酸酯核苷間連接。
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括寡核苷酸。具有修飾的核苷間連接的寡核苷酸包括保留磷原子的核苷間連接以及不具有磷原子的核苷間連接。代表性的含磷核苷間連接包括但不限於磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯、以及硫代磷酸酯。製備含磷連接和非含磷連接的方法係熟知的。
在某些實施方式中，可以使用任何核苷間連接將修飾的寡核苷酸的核苷連接在一起。藉由存在或不存在磷原子來定義兩類主要的核苷間連接基團。代表性的含磷核苷間連接包括但不限於包含磷酸二酯鍵(“P=O”)的磷酸酯(也被稱為未經修飾的或天然存在的連接)、磷酸三酯、甲基膦酸酯、胺基磷酸酯、以及硫代磷酸酯(“P=S”)和二硫代磷酸酯(“HS-P=S”)。代表性的非含磷核苷間連接基團包括但不限於亞甲基甲亞胺基(-CH2-N(CH3)-O-CH2-)、硫代二酯、硫胺酯(-O-C(=O)(NH)-S-)；矽氧烷(-O-SiH2-O-)；以及N,N'-二甲基肼(-CH2-N(CH3)-N(CH3)-)。與天然存在的磷酸酯連接相比，修飾的核苷間連接可以用於改變(典型地是增加)寡核苷酸的核酸酶抗性。在某些實施方式中，具有手性原子的核苷間連接可以被製備為外消旋混合物，或製備為單獨的鏡像異構物。代表性的手性核苷間連接包括但 不限於烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。製備含磷核苷間連接和非含磷核苷間連接的方法係熟習該項技術者所熟知的。
中性核苷間連接包括但不限於磷酸三酯、甲基膦酸酯、MMI(3'-CH2-N(CH3)-O-5’)、醯胺-3(3'-CH2-C(=O)-N(H)-5’)、醯胺-4(3'-CH2-N(H)-C(=O)-5’)、縮甲乙醛(formacetal)(3'-O-CH2-O-5’)、甲氧丙基、以及硫代縮甲乙醛(3'-S-CH2-O-5’)。另外的中性核苷間連接包括包含矽氧烷(二烷基矽氧烷)、羧酸酯、羧醯胺、硫化物、磺酸酯和醯胺的非離子連接(參見例如：Carbohydrate Modifications in Antisense Research[反義研究中的碳水化合物修飾]；Y.S.Sanghvi和P.D.Cook編輯，ACS Symposium Series[ACS研討會文集]580；第3和第4章，40-65)。另外的中性核苷間連接包括包含混合的N、O、S和CH2組成部分的非離子連接。
在某些實施方式中，寡核苷酸包括沿著該寡核苷酸或其區域安排成限定模式或修飾的核苷間連接模體的修飾的核苷間連接。在某些實施方式中，核苷間連接被安排成帶缺口的模體。在這樣的實施方式中，兩個翼區域的每個中的核苷間連接與缺口區域中的核苷間連接係不同的。在某些實施方式中，翼中的核苷間連接係磷酸二酯，並且缺口中的核苷間連接係硫代磷酸酯。獨立地選擇核苷模體，所以具有帶缺口的核苷間連接模體的此類寡核苷酸可以具有或可以沒有帶缺口的核苷模體，並且如果它的確具有帶缺口的核苷模體，則翼和缺口長度可以相同或可以不相同。
在某些實施方式中，寡核苷酸包括具有交替的核苷間連接模體的區域。在某些實施方式中，寡核苷酸包括一致修飾的核苷間連接的區域。在某些這樣的實施方式中，該寡核苷酸包括藉由硫代磷酸酯核苷間連接均勻地連接的區域。在某些實施方式中，該寡核苷酸藉由硫代磷酸酯均勻地連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸的每個核苷間連接都選自磷酸二酯和硫代磷酸酯。在 某些實施方式中，該寡核苷酸的每個核苷間連接選擇磷酸二酯和硫代磷酸酯，並且至少一種核苷間連接係硫代磷酸酯。
在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少6個硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少8個硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少10個硫代磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少6個連續硫代磷酸酯核苷間連接的至少一個嵌段。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少8個連續硫代磷酸酯核苷間連接的至少一個嵌段。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少10個連續硫代磷酸酯核苷間連接的至少一個嵌段。在某些實施方式中，該寡核苷酸包括至少一種12個連續硫代磷酸酯核苷間連接的至少一個嵌段。在某些這樣的實施方式中，至少一個此類嵌段位於該寡核苷酸的3’端。在某些這樣的實施方式中，至少一個此類嵌段位於該寡核苷酸的3’端的3個核苷內。
在某些實施方式中，寡核苷酸包括一個或多個甲基膦酸酯連接。在某些實施方式中，具有缺口體核苷模體的寡核苷酸包括包含除一個或兩個甲基膦酸酯連接之外的所有硫代磷酸酯連接的連接模體。在某些實施方式中，一個甲基膦酸酯連接在具有缺口體核苷模體的寡核苷酸的中心缺口中。
在某些實施方式中，令人希望的是將硫代磷酸酯核苷間連接和磷酸二酯核苷間連接的數目安排成維持核酸酶抗性。在某些實施方式中，令人希望的是將硫代磷酸酯核苷間連接的數目和位置以及磷酸二酯核苷間連接的數目和位置安排成維持核酸酶抗性。在某些實施方式中，可以減少硫代磷酸酯核苷間連接的數目，並且可以增加磷酸二酯核苷間連接的數目。在某些實施方式中，可以減少硫代磷酸酯核苷間連接的數目，並且可以增加磷酸二酯核苷間連接的數目，同時仍維持核酸酶抗性。在某些實施方式中，令人希望的是減少硫代磷 酸酯核苷間連接的數目，同時保留核酸酶抗性。在某些實施方式中，令人希望的是增加磷酸二酯核苷間連接的數目，同時保留核酸酶抗性。
4.某些模體
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括寡核苷酸。寡核苷酸可以具有模體，例如未經修飾的和/或修飾的糖部分、核鹼基、和/或核苷間連接的模式。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個修飾的核苷，該等核苷包含修飾的糖。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個修飾的核苷，該等核苷包含修飾的核鹼基。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括一個或多個修飾的核苷間連接。在這樣的實施方式中，修飾的寡核苷酸的修飾的、未經修飾的、和不同修飾的糖部分、核鹼基、和/或核苷間連接限定了模式或模體。在某些實施方式中，糖部分、核鹼基、和核苷間連接的模式係各自彼此獨立的。因此，修飾的寡核苷酸可以由其糖模體、核鹼基模體和/或核苷間連接模體來描述(如在此使用的，獨立於核鹼基的序列，核鹼基模體描述了對該等核鹼基的修飾)。
a.某些糖模體
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括寡核苷酸。在某些實施方式中，寡核苷酸包括一種或多種類型的沿著該寡核苷酸或其區域安排成限定模式或糖模體的修飾的糖和/或未經修飾的糖部分。在某些情況下，此類糖模體包括但不限於在此討論的糖修飾中的任一種。
在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括具有缺口體模體的區域或由其組成，該缺口體模體包括兩個外部區域或“翼”和中心或內部區域或“缺口”。缺口體模體的這三個區域(5’-翼、缺口、和3’-翼)形成連續序列的核苷，其中該等翼中每者的核苷的糖部分中的至少一些不同於該缺口的核苷的 糖部分中的至少一些。具體地，至少每個翼的核苷的離缺口最近的糖部分(5’-翼的最3’核苷和3’-翼的最5’核苷)不同於相鄰缺口核苷的糖部分，因此在翼與缺口之間限定了邊界(即，翼/缺口接點)。在某些實施方式中，缺口內的糖部分彼此相同。在某些實施方式中，該缺口包括一個或多個具有以下糖部分的核苷，該糖部分不同於該缺口的一個或多個其他核苷的糖部分。在某些實施方式中，這兩個翼的糖模體彼此相同(對稱缺口體)。在某些實施方式中，5'-翼的糖模體不同於3'-翼的糖模體(不對稱缺口體)。
在某些實施方式中，缺口體的翼包括1-5個核苷。在某些實施方式中，缺口體的翼包括2-5個核苷。在某些實施方式中，缺口體的翼包括3-5個核苷。在某些實施方式中，缺口體的核苷全部係修飾的核苷。
在某些實施方式中，缺口體的缺口包括7-12個核苷。在某些實施方式中，缺口體的缺口包括7-10個核苷。在某些實施方式中，缺口體的缺口包括8-10個核苷。在某些實施方式中，缺口體的缺口包括10個核苷。在某個實施方式中，缺口體的缺口的每個核苷都是未經修飾的2’-去氧核苷。
在某些實施方式中，該缺口體係去氧缺口體。在這樣的實施方式中，每個翼/缺口接點的缺口側上的核苷係未經修飾的2’-去氧核苷，並且每個翼/缺口接點的翼側上的核苷係修飾的核苷。在某些這樣的實施方式中，該缺口的每個核苷都是未經修飾的2’-去氧核苷。在某些這樣的實施方式中，每個翼的每個核苷都是修飾的核苷。
在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸具有完全修飾的糖模體，其中修飾的寡核苷酸的每個核苷包含修飾的糖部分。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括具有完全修飾的糖模體的區域，或由該區域組成，其中該區域的每個核苷包含修飾的糖部分。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括具有完全修飾的糖模體的區域或由其組成，其中該完全修飾的區域內的每個核苷都包 括相同的修飾的糖部分，在此被稱為一致修飾的糖模體。在某些實施方式中，完全修飾的寡核苷酸係一致修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，一致修飾的寡核苷酸的每個核苷都包括相同的2’-修飾。
在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸可以包括糖模體，該糖模體被描述於Swayze等人，US2010/0197762；Freier等人，US2014/0107330；Freier等人，US2015/0184153；和Seth等人，US2015/0267195，其中每項藉由引用以其全部內容結合在此。
b.某些核鹼基模體
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括寡核苷酸。在某些實施方式中，寡核苷酸包括沿著該寡核苷酸或其區域安排成限定模式或模體的修飾的和/或未經修飾的核鹼基。在某些實施方式中，每個核鹼基都被修飾。在某些實施方式中，該等核鹼基都未被修飾。在某些實施方式中，每個嘌呤或每個嘧啶被修飾。在某些實施方式中，每個腺嘌呤被修飾。在某些實施方式中，每個鳥嘌呤被修飾。在某些實施方式中，每個胸腺嘧啶被修飾。在某些實施方式中，每個尿嘧啶被修飾。在某些實施方式中，每個胞嘧啶被修飾。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸中的一些或全部胞嘧啶核鹼基係5-甲基胞嘧啶。
在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸包括修飾的核鹼基的嵌段。在某些這樣的實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的3’-端處。在某些實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的3’-端的3個核苷內。在某些實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的5’-端處。在某些實施方式中，該嵌段在該寡核苷酸的5’-端的3個核苷內。
在某些實施方式中，具有缺口體模體的寡核苷酸包括包含修飾的核鹼基的核苷。在某些這樣的實施方式中，包含修飾的核鹼基的一個核苷在具有缺口體模體的寡核苷酸的中心缺口中。在某些這樣的實施方式中，所述核苷 的糖部分係2’-去氧核糖基部分。在某些實施方式中，該修飾的核鹼基選自：2-硫代嘧啶和5-丙炔嘧啶。
c.某些核苷間連接模體
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括寡核苷酸。在某些實施方式中，寡核苷酸包括沿著該寡核苷酸或其區域安排成限定模式或模體的修飾的和/或未經修飾的核苷間連接。在某些實施方式中，基本上每個核苷間連接基團都是磷酸酯核苷間連接(P=O)。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸的每個核苷間連接基團都是硫代磷酸酯(P=S)。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸的每個核苷間連接基團獨立地選自硫代磷酸酯和磷酸酯核苷間連接。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸的糖模體係缺口體，並且該缺口內的核苷間連接全部係修飾的。在某些這樣的實施方式中，該等翼中的一些或所有核苷間連接係未經修飾的磷酸酯連接。在某些實施方式中，末端核苷間連接係修飾的。
5.某些修飾的寡核苷酸
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括修飾的寡核苷酸。在某些實施方式中，將以上該等修飾(糖、核鹼基、核苷間連接)摻入修飾的寡核苷酸中。在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸藉由其修飾、模體、和總長度來表徵。在某些實施方式中，此類參數各自彼此獨立。因此，除非另外指明，具有缺口體糖模體的寡核苷酸的每個核苷間連接都可以是修飾的或未經修飾的，並且可以或可以不遵循該等糖修飾的缺口體修飾模式。例如，糖缺口體的翼區域內的核苷間連接可以彼此相同或不同，並且可以與糖模體的缺口區域的核苷間連接相同或不同。同樣地，獨立於該等糖修飾的缺口體模式，此類缺口體寡核苷酸可以包括一個或多個修飾的核鹼基。此外，在某些情況下，藉由總長度或範圍並且藉由兩個或更多個區域(例如，具有指定糖修飾的核苷的區域)的長度或長度範圍來描述寡核苷酸，在這種情況下，可以選擇針對具有超出指 定範圍的總長度的寡核苷酸的每個範圍的數值。在此類情況下，兩種因素必需滿足。例如，在某些實施方式中，修飾的寡核苷酸由15-20個連接的核苷組成並具有由三個區域(A、B、和C)組成的糖模體，其中區域A由具有指定糖模體的2-6個連接的核苷組成，區域B由具有指定糖模體的6-10個連接的核苷組成，並且區域C由具有指定糖模體的2-6個連接的核苷組成。此類實施方式不包括修飾的寡核苷酸，其中A和C各自由6個連接的核苷組成，並且B由10個連接的核苷組成(即使核苷的那些數量在A、B、和C的要求內允許)，因為這樣的寡核苷酸的總長度係22，該長度超過修飾的寡核苷酸的總長度的上限(20)。在此，如果相對於一個或多個參數寡核苷酸的描述係未提及的，則這樣的參數不受限。因此，僅被描述為具有缺口體糖模體而沒有進一步描述的修飾的寡核苷酸可以具有任何長度、核苷間連接模體、和核鹼基模體。除非另外指明，所有修飾都獨立於核鹼基序列。
某些軛合的化合物
在某些實施方式中，在此描述的該等化合物包括寡核苷酸(修飾的或未修飾的)以及視情況一個或多個軛合物基團和/或端基或由其組成。軛合物基團由一個或多個軛合物部分和軛合物接頭組成，該軛合物接頭將軛合物部分連接至寡核苷酸。軛合物基團可以附接至寡核苷酸的任一端或兩端和/或附接在任何內部位置處。在某些實施方式中，軛合物基團附接至修飾的寡核苷酸的核苷的2'-位。某些實施方式中，附接至寡核苷酸的任一端或兩端的軛合物基團係端基。在某些這樣的實施方式中，軛合物基團或端基附接在寡核苷酸的3’和/或5’-端處。在某些這樣的實施方式中，軛合物基團(或端基)附接在寡核苷酸的3’-端處。在某些實施方式中，軛合物基團附接在寡核苷酸的3’-端附近。在某些實施方式中，軛合物基團(或端基)附接在寡核苷酸的5’-端處。在某些實施方式中，軛合物基團附接在寡核苷酸的5’-端附近。
在某些實施方式中，該寡核苷酸被修飾。在某些實施方式中，化合物的寡核苷酸具有與靶核酸互補的核鹼基序列。在某些實施方式中，寡核苷酸與信使RNA(mRNA)互補。在某些實施方式中，寡核苷酸與有義轉錄物互補。
端基的實例包括但不限於軛合物基團、加帽基團、磷酸酯部分、保護基團、修飾的或未經修飾的核苷、以及兩個或更多個獨立地修飾的或未經修飾的核苷。
A.某些軛合物基團
在某些實施方式中，寡核苷酸共價地附接至一個或多個軛合物基團。在某些實施方式中，軛合物基團修飾該附接的寡核苷酸的一種或多種特性，包括但不限於藥效學、藥物動力學、穩定性、結合、吸收、組織分佈、細胞分佈、細胞攝取、電荷以及清除率。在某些實施方式中，軛合物基團賦予附接的寡核苷酸新的特性，例如能夠檢測寡核苷酸的螢光團或報告基團。
先前已經描述了某些軛合物基團和軛合物部分，例如：膽固醇部分(Letsinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]，1989，86，6553-6556)，膽酸(Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學快報]，1994,4,1053-1060)，硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等人，N.Y.Acad.Sci.[紐約科學院年報]，1992，660，306-309；Manoharan等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學快報]，1993，3，2765-2770)，巰基膽固醇(Oberhauser等人，Nucl.Acids Res.[核酸研究]，1992，20，533-538)，脂肪鏈，例如十二烷二醇或十一烷基殘基(Saison-Behmoaras等人，EMBO J.[歐洲分子生物學學會雜誌]，1991,10,1111-1118；Kabanov等人，FEBS Lett.[歐洲生化學會聯合會快報]，1990，259，327-330；斯維納祝(Svinarchuk)等人，生物化學(Biochimie)，1993，75，49-54)，磷脂例如 二-十六烷基-外消旋-丙三醇或三乙基-銨1,2-二-O-十六烷基-外消旋-丙三基-3-H-磷酸酯(馬諾哈蘭(Manoharan)等人，四面體快報(Tetrahedron Lett.)，1995，36，3651-3654；Shea等人，Nucl.Acids Res.[核酸研究]，1990，18，3777-3783)，聚胺或聚乙二醇鏈(Manoharan等人，Nucleosides & Nucleotides[核苷&核苷酸]，1995，14，969-973)，或金剛烷乙酸，棕櫚基部分(Mishra等人，Biochim.Biophys.Acta[生物化學與生物物理學學報]，1995，1264，229-237)，十八胺或己基胺基-羰基-羥膽固醇部分(Crooke等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.[藥理學與實驗治療學雜誌]，1996，i，923-937)，生育酚基團(Nishina等人，Molecular Therapy Nucleic Acids[分子治療-核酸]，2015，4，e220；doi：10.1038/mtna.2014.72和Nishina等人，Molecular Therapy[分子治療]，2008，16，734-740)，或GalNAc簇(例如，WO 2014/179620)。
1. 軛合物部分
軛合物部分包括但不限於，嵌入劑、報告分子、聚胺、聚醯胺、肽、碳水化合物(例如，GalNAc)、維生素部分、聚乙二醇、硫醚、聚醚、膽固醇、巰基膽固醇、膽酸部分、葉酸、脂質、磷脂、生物素、吩
Figure 107109928-A0202-12-0073-182
、啡啶、蒽醌、金剛烷、吖啶、螢光素、玫瑰紅、香豆素、螢光團、以及染料。
在某些實施方式中，軛合物部分包括活性藥品，例如，阿司匹林、華法令(warfarin)、保泰松(phenylbutazone)、布洛芬(ibuprofen)、舒洛芬(suprofen)、芬布芬(fen-bufen)、酮洛芬(ketoprofen)、(S)-(+)-普拉洛芬((S)-(+)-pranoprofen)、卡洛芬(carprofen)、丹肌胺酸、2,3,5-三碘苯甲酸、芬戈莫德(fingolimod)、氟芬那酸(flufenamic acid)、亞葉酸、苯并噻二
Figure 107109928-A0202-12-0073-183
、氯噻
Figure 107109928-A0202-12-0073-184
(indo-methicin)、二氮呯、吲哚美辛、巴比妥、頭孢菌素、磺胺類藥物、抗糖尿病藥、抗菌藥或抗生素。
2. 軛合物接頭
軛合物部分藉由軛合物接頭附接至寡核苷酸。在某些化合物中，軛合物基團係單一化學鍵(即，藉由單鍵，軛合物部分經軛合物接頭附接至寡核苷酸)。在某些實施方式中，該軛合物接頭包括鏈結構(如烴基鏈)，或重複單位(如乙二醇、核苷、或胺基酸單位)的寡聚體。
在某些實施方式中，軛合物接頭包括一個或多個選自以下項的基團：烷基、胺基、側氧基(oxo)、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚、以及羥基胺基。在某些這樣的實施方式中，該軛合物接頭包括選自以下項的基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺以及醚基。在某些實施方式中，該軛合物接頭包括選自烷基和醯胺基團的基團。在某些實施方式中，該軛合物接頭包括選自烷基和醚基的基團。在某些實施方式中，該軛合物接頭包括至少一個磷部分。在某些實施方式中，該軛合物接頭包括至少一個磷酸酯基團。在某些實施方式中，該軛合物接頭包括至少一個中性連接基團。
在某些實施方式中，軛合物接頭(包括上文描述的軛合物接頭)係雙功能連接部分，例如本領域中已知的有用於將軛合物基團附接至母體化合物(如在此提供的寡核苷酸)的那些。通常，雙功能連接部分包括至少兩個官能團。官能團之一被選擇為結合至化合物上的特定位點，並且另一官能團被選擇為結合至軛合物基團。用於雙功能連接部分中的官能團的實例包括但不限於用於與親核基團反應的親電子試劑和用於與親電子基團反應的親核試劑。在某些實施方式中，雙功能連接部分包括一個或多個選自以下項的基團：胺基、羥基、羧酸、硫醇基、烷基、烯基、以及炔基。
軛合物接頭的實例包括但不限於吡咯啶、8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(ADO)、琥珀醯亞胺基4-(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)和6-胺基己酸(AHEX或AHA)。其他軛合物接頭包括但不限於取代的或未取代的C1-C10烷基、取代的或未取代的C2-C10烯基或取代的或未取代的C2-C10炔基，其中 較佳的取代基基團的非限制性列表包括羥基、胺基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇基、硫代烷氧基、鹵素、烷基、芳基、烯基以及炔基。
在某些實施方式中，軛合物接頭包括1-10個接頭-核苷。在某些實施方式中，此類接頭-核苷係修飾的核苷。在某些實施方式中，此類接頭-核苷包括修飾的糖部分。在某些實施方式中，接頭-核苷係修飾的。在某些實施方式中，接頭-核苷包括選自以下項的視情況受保護的雜環鹼基：嘌呤、取代的嘌呤、嘧啶或取代的嘧啶。在某些實施方式中，可切割的部分係選自以下項的核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-N-苯甲醯基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-N-苯甲醯基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-N-苯甲醯基腺嘌呤、鳥嘌呤以及2-N-異丁醯基鳥嘌呤。通常理想的是接頭-核苷在其到達靶組織後從該化合物上被切割下來。因此，接頭-核苷通常藉由可切割鍵彼此連接並與化合物的剩餘部分連接。在某些實施方式中，此類可切割的鍵係磷酸二酯鍵。
在此，不認為接頭-核苷係該寡核苷酸的一部分。因此，在以下實施方式中，其中化合物包括由指定數目或範圍的連接的核苷組成的和/或與參考核酸指定的百分比互補性的寡核苷酸，並且該化合物還包括包含軛合物接頭的軛合物基團，該軛合物接頭含有接頭-核苷，那些接頭-核苷不計入寡核苷酸的長度並且不用於確定寡核苷酸對於參考核酸的百分比互補性。例如，化合物可以包括(1)由8-30個核苷組成的修飾的寡核苷酸，和(2)包含1-10個接頭-核苷的軛合物基團，該等接頭-核苷與修飾的寡核苷酸的核苷鄰接。在這樣的化合物中的連續連接的核苷的總數超過30個。可替代地，化合物可以包括修飾的寡核苷酸，該寡核苷酸由8-30個核苷組成並且沒有軛合物基團。在這樣的化合物中的連續連接的核苷的總數不超過30個。除非另有說明，軛合物接頭包括不超過10個接頭-核苷。在某些實施方式中，軛合物接頭包括不超過5個接頭-核苷。在某些實施方式中，軛合物接頭包括不超過3個接頭-核苷。在某些實施方式中，軛合物接頭包 括不超過2個接頭-核苷。在某些實施方式中，軛合物接頭包括不超過1個接頭-核苷。
在某些實施方式中，理想的是軛合物基團從寡核苷酸上切割下來。例如，在某些情況下，包含特定軛合物部分的化合物被特定細胞類型更好地吸收，但是一旦化合物被吸收，則理想的是軛合物基團被切割以釋放未軛合的或母體寡核苷酸。因此，某些軛合物可以包含一個或多個可切割部分，典型地在軛合物接頭內。在某些實施方式中，可切割的部分係可切割的鍵。在某些實施方式中，可切割的部分係包含至少一個可切割的鍵的一組原子。在某些實施方式中，可切割的部分包括具有一個、兩個、三個、四個、或超過四個可切割的鍵的一組原子。在某些實施方式中，可切割的部分被選擇性地在細胞或亞細胞區室(如溶酶體)內切割。在某些實施方式中，可切割的部分被內源酶(如核酸酶)選擇性地切割。
在某些實施方式中，可切割的鍵選自：醯胺、酯、醚、磷酸二酯的一個酯或兩個酯、磷酸酯、胺基甲酸酯、或二硫化物。在某些實施方式中，可切割的鍵係磷酸二酯的一個酯或兩個酯。在某些實施方式中，可切割的部分包括磷酸酯或磷酸二酯。在某些實施方式中，該可切割的部分係寡核苷酸與軛合物部分或軛合物基團之間的磷酸酯連接。
在某些實施方式中，可切割的部分包括一個或多個接頭-核苷或由其組成。在某些這樣的實施方式中，一個或多個接頭-核苷藉由可切割的鍵彼此連接和/或與化合物的剩餘部分連接。在某些實施方式中，此類可切割的鍵係未經修飾的磷酸二酯鍵。在某些實施方式中，可切割的部分係2'-去氧核苷，該去氧核苷藉由磷酸酯核苷間連接附接至寡核苷酸的3'或5'-末端核苷並且藉由磷酸酯或硫代磷酸酯連接共價地附接至軛合物接頭或軛合物基團的剩餘部分。在某些這樣的實施方式中，該可切割的部分係2'-去氧腺苷。
3. 某些靶向細胞的軛合物部分
在某些實施方式中，軛合物基團包括靶向細胞的軛合物部分。在某些實施方式中，軛合物基團具有以下通式：
Figure 107109928-A0202-12-0077-12
其中n係從1至約3(當n係1時m係0；當n係2或更大時m係1)，j係1或0，並且k係1或0。
在某些實施方式中，n係1，j係1並且k係0。在某些實施方式中，n係1，j係0並且k係1。在某些實施方式中，n係1，j係1並且k係1。在某些實施方式中，n係2，j係1並且k係0。在某些實施方式中，n係2，j係0並且k係1。在某些實施方式中，n係2，j係1並且k係1。在某些實施方式中，n係3，j係1並且k係0。在某些實施方式中，n係3，j係0並且k係1。在某些實施方式中，n係3，j係1並且k係1。
在某些實施方式中，軛合物基團包括具有至少一個系股配位基的靶向細胞的部分。在某些實施方式中，靶向細胞的部分包括兩個共價地附接至分支基團的系股配位基。在某些實施方式中，靶向細胞的部分包括三個共價地附接至分支基團的系股配位基。
在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括包含一個或多個選自以下項的基團的分支基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚以及羥基胺基基團。在某些實施方式中，該分支基團包括包含選自以下項的基團的分支的脂族基：烷基、胺基、側氧基、醯胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚以及羥基胺基基團。在某些這樣的實施方式中，該分支的脂族基 包括選自以下項的基團：烷基、胺基、側氧基、醯胺以及醚基。在某些這樣的實施方式中，該分支的脂族基包括選自以下項的基團：烷基、胺基和醚基。在某些這樣的實施方式中，該分支的脂族基包括選自烷基和醚基的基團。在某些實施方式中，該分支基團包括單環的或多環的環系統。
在某些實施方式中，靶向細胞的部分的每個系股以任何組合包括一個或多個選自以下項的基團：烷基、取代的烷基、醚、硫醚、二硫化物、胺基、側氧基、醯胺、磷酸二酯、以及聚乙二醇。在某些實施方式中，每個系股係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直股脂族基：烷基、醚、硫醚、二硫化物、胺基、側氧基、醯胺、以及聚乙二醇。在某些實施方式中，每個系股係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直股脂族基：烷基、磷酸二酯、醚、胺基、側氧基、以及醯胺。在某些實施方式中，每個系股係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直股脂族基：烷基、醚、胺基、側氧基、以及醯胺。在某些實施方式中，每個系股係以任何組合包含一個或多個選自以下項的基團的直股脂族基：烷基、胺基、和側氧基。在某些實施方式中，每個系股係以任何組合包含一個或多個選自烷基和側氧基的基團的直股脂族基。在某些實施方式中，每個系股係以任何組合包含一個或多個選自烷基和磷酸二酯的基團的直股脂族基。在某些實施方式中，每個系股包括至少一個磷連接基團或中性連接基團。在某些實施方式中，每個系鏈包括長約6至約20個原子的股。在某些實施方式中，每個系鏈包括長約10至約18個原子的股。在某些實施方式中，每個系股包括的鏈長約10個原子。
在某些實施方式中，靶向細胞的部分的每個配位基都對靶細胞上的至少一種類型的受體具有親和力。在某些實施方式中，每個配位基都對哺乳動物肝細胞表面上的至少一種類型的受體具有親和力。在某些實施方式中，每個配位基都對肝脫唾液酸糖蛋白受體(ASGP-R)具有親和力。在某些實施方式 中，每個配位基都是碳水化合物。在某些實施方式中，每個配位基都獨立地選自半乳糖、N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)、甘露糖、葡萄糖、葡糖胺以及海藻糖。在某些實施方式中，每個配位基都是N-乙醯半乳糖胺(GalNAc)。在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括3個GalNAc配位基。在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括2個GalNAc配位基。在某些實施方式中，該靶向細胞的部分包括1個GalNAc配位基。
在某些實施方式中，靶向細胞的部分的每個配位基都是碳水化合物、碳水化合物衍生物、修飾的碳水化合物、多糖、修飾的多糖、或多糖衍生物。在某些這樣的實施方式中，該軛合物基團包括碳水化合物簇(參見，例如，Maier等人，“軛合至用於細胞靶向的多價碳水化合物簇的反義寡核苷酸的合成”(“Synthesis of Antisense Oligonucleotides Conjugated to a Multivalent Carbohydrate Cluster for Cellular Targeting,”)Bioconjugate Chemistry[生物軛合物化學]，2003，14，18-29，或Rensen等人，“用於將脂蛋白靶向肝脫唾液酸糖蛋白受體的新穎N-乙醯半乳糖胺封端的糖脂的設計與合成”(“Design and Synthesis of Novel N-Acetylgalactosamine-Terminated Glycolipids for Targeting of Lipoproteins to the Hepatic Asiaglycoprotein Receptor,”)J.Med.Chem.[藥物化學雜誌]2004，47，5798-5808，將其藉由引用以其全文結合在此)。在某些這樣的實施方式中，每個配位基都是胺基糖或硫糖。例如，胺基糖可以選自本領域已知的任何數目的化合物，如唾液酸、α-D-半乳糖胺、β-胞壁酸、2-去氧-2-甲基胺基-L-哌喃葡糖、4,6-二去氧-4-甲醯胺基-2,3-二-O-甲基-D-哌喃甘露糖、2-去氧-2-磺胺基-D-哌喃葡糖和N-磺基-D-葡糖胺、以及N-乙醇醯基-α-神經胺酸。例如，硫糖可以選自5-硫代-β-D-哌喃葡糖、甲基2,3,4-三-O-乙醯基-1-硫代-6-O-三苯甲基-α-D-哌喃葡糖苷、4-硫代-β-D-哌喃半乳糖、以及乙基3,4,6,7-四-O-乙醯基-2-去氧-1,5-二硫代-α-D-葡-庚哌喃糖苷(heptopyranoside)。
在某些實施方式中，軛合物基團包括具有以下式的靶向細胞的部分：
Figure 107109928-A0202-12-0080-13
在某些實施方式中，軛合物基團包括具有以下化學式的靶向細胞的部分：
Figure 107109928-A0202-12-0080-14
在某些實施方式中，軛合物基團包括具有下式的靶向細胞的部分：
Figure 107109928-A0202-12-0080-16
。
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括在此描述為“LICA-1”的軛合物基團。以下顯示LICA-1在軛合物接頭末端沒有視情況的可切割的部分：
Figure 107109928-A0202-12-0081-17
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括LICA-1和軛合物接頭內的可切割的部分，該化合物具有下式：
Figure 107109928-A0202-12-0081-18
其中oligo係寡核苷酸。
傳授了上文指出的包含軛合物基團、系股、軛合物接頭、分支基團、配位基、可切割的部分以及其他修飾的軛合物基團和化合物中某些的製備 的代表性公開物包括但不限於US 5,994,517、US 6,300,319、US 6,660,720、US 6,906,182、US 7,262,177、US 7,491,805、US 8,106,022、US 7,723,509、US 9,127,276、US 2006/0148740、US 2011/0123520、WO 2013/033230和WO 2012/037254，Biessen等人，J.Med.Chem.[藥物化學雜誌])1995，38，1846-1852，Lee等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry[生物有機化學與醫藥化學]2011,19,2494-2500，Rensen等人，J.Biol.Chem.[生物化學雜誌])2001，276，37577-37584，Rensen等人，J.Med.Chem.[藥物化學雜誌])2004,47,5798-5808，Sliedregt等人，J.Med.Chem.[藥物化學雜誌])1999,42,609-618，以及Valentijn等人，Tetrahedron[四面體]1997,53,759-770，將其各自藉由引用以其全文結合在此。
在某些實施方式中，在此描述的化合物包括包含缺口體或完全修飾的模體的修飾的寡核苷酸以及包含至少一個、兩個、或三個GalNAc配位基的軛合物基團。在某些實施方式中，在此描述的化合物包括在以下參考文獻任一項中所發現的軛合物基團：Lee，Carbohydr Res[碳水化合物研究]，1978，67，509-514；Connolly等人，J Biol Chem[生物化學雜誌]，1982，257，939-945；Pavia等人，Int J Pep Protein Res[肽與蛋白質研究國際雜誌]，1983，22，539-548；Lee等人，Biochem[生物化學]，1984，23，4255-4261；Lee等人，Glycoconjugate J[糖軛合物雜誌]，1987，4，317-328；Toyokuni等人，Tetrahedron Lett[四面體快報]，1990，31，2673-2676；Biessen等人，J Med Chem[藥物化學雜誌]，1995，38，1538-1546；Valentijn等人，Tetrahedron[四面體]，1997，53，759-770；Kim等人，Tetrahedron Lett[四面體快報]，1997，38，3487-3490；Lee等人，Bioconjug Chem[生物軛合物化學]，1997，8，762-765；Kato等人，Glycobiol[糖生物學]，2001，11，821-829；Rensen等人，J Biol Chem[生物化學雜誌]，2001，276，37577-37584；Lee等人，Methods Enzymol[酶學方法]，2003，362，38-43；Westerlind等人，Glycoconj J[糖軛合物雜誌]，2004，21，227-241；Lee等人，Bioorg Med Chem Lett[生 物有機化學與醫藥化學快報]，2006，16(19)，5132-5135；Maierhofer等人，Bioorg Med Chem[生物有機化學與醫藥化學]，2007，15，7661-7676；Khorev等人，Bioorg Med Chem[生物有機化學與醫藥化學]，2008，16，5216-5231；Lee等人，Bioorg Med Chem[生物有機化學與醫藥化學]，2011，19，2494-2500；Kornilova等人，Analyt Biochem[分析生物化學]，2012，425，43-46；Pujol等人，Angew Chemie Int Ed Engl[應用化學-國際版]，2012，51，7445-7448；Biessen等人，J Med Chem[藥物化學雜誌]，1995，38，1846-1852；Sliedregt等人，J Med Chem[藥物化學雜誌]，1999，42，609-618；Rensen等人，J Med Chem[藥物化學雜誌]，2004，47，5798-5808；Rensen等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol[動脈硬化血栓與血管生物學]，2006，26，169-175；van Rossenberg等人，Gene Ther[基因治療]，2004，11，457-464；Sato等人，J Am Chem Soc[美國化學會志]，2004，126，14013-14022；Lee等人，J Org Chem[有機化學雜誌]，2012，77，7564-7571；Biessen等人，FASEB J[美國實驗生物學會聯合會會志]，2000，14，1784-1792；Rajur等人，Bioconjug Chem[生物軛合物化學]，1997，8，935-940；Duff等人，Methods Enzymol[酶學方法]，2000，313，297-321；Maier等人，Bioconjug Chem[生物軛合物化學]，2003，14，18-29；Jayaprakash等人，Org Lett[有機快報]，2010，12，5410-5413；Manoharan，Antisense Nucleic Acid Drug Dev[反義核酸藥物開發]，2002，12，103-128；Merwin等人，Bioconjug Chem[生物軛合物化學]，1994，5，612-620；Tomiya等人，Bioorg Med Chem[生物有機化學與醫藥化學]，2013，21，5275-5281；國際申請WO1998/013381；WO 2011/038356；WO 1997/046098；WO 2008/098788；WO 2004/101619；WO 2012/037254；WO 2011/120053；WO 2011/100131；WO 2011/163121；WO 2012/177947；WO 2013/033230；WO 2013/075035；WO 2012/083185；WO 2012/083046；WO 2009/082607；WO 2009/134487；WO 2010/144740；WO 2010/148013；WO 1997/020563；WO 2010/088537；WO 2002/043771；WO 2010/129709；WO 2012/068187；WO 2009/126933；WO 2004/024757；WO 2010/054406；WO 2012/089352；WO 2012/089602；WO 2013/166121；WO 2013/165816；美國專利4,751,219；8,552,163；6,908,903；7,262,177；5,994,517；6,300,319；8,106,022；7,491,805；7,491,805；7,582,744；8,137,695；6,383,812；6,525,031；6,660,720；7,723,509；8,541,548；8,344,125；8,313,772；8,349,308；8,450,467；8,501,930；8,158,601；7,262,177；6,906,182；6,620,916；8,435,491；8,404,862；7,851,615；公開的美國專利申請公開US 2011/0097264；US 2011/0097265；US 2013/0004427；US 2005/0164235；US 2006/0148740；US 2008/0281044；US 2010/0240730；US 2003/0119724；US 2006/0183886；US 2008/0206869；US 2011/0269814；US 2009/0286973；US 2011/0207799；US 2012/0136042；US 2012/0165393；US 2008/0281041；US 2009/0203135；US 2012/0035115；US 2012/0095075；US 2012/0101148；US 2012/0128760；US 2012/0157509；US 2012/0230938；US 2013/0109817；US 2013/0121954；US 2013/0178512；US 2013/0236968；US 2011/0123520；US 2003/0077829；US 2008/0108801；以及US 2009/0203132；將其各自藉由引用以其全文而結合。
組成物和用於配製藥物組成物之方法
可以將在此描述的化合物與藥學上可接受的活性或惰性物質混合以製備藥物組成物或配製物。組成物和用於配製藥物組成物的方法取決於多個標準，包括但不限於給藥途徑、疾病程度。
某些實施方式提供了包含一種或多種化合物或其鹽的藥物組成物。在某些實施方式中，該等化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該等化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成。在某些這樣的實施方式 中，該藥物組成物包括適合的藥學上可接受的稀釋劑或載體。在某些實施方式中，藥物組成物包括無菌鹽溶液和一種或多種化合物。在某些實施方式中，這樣的藥物組成物由無菌鹽溶液和一種或多種化合物組成。在某些實施方式中，該無菌鹽水係藥用級鹽水。在某些實施方式中，藥物組成物包括一種或多種化合物和無菌水。在某些實施方式中，藥物組成物由一種化合物和無菌水組成。在某些實施方式中，該無菌水係藥用級水。在某些實施方式中，藥物組成物包括一種或多種化合物和磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在某些實施方式中，藥物組成物由一種或多種化合物和無菌PBS組成。在某些實施方式中，該無菌PBS係藥用級PBS。組成物和用於配製藥物組成物的方法取決於多個標準，包括但不限於給藥途徑、病程度。
可以在藥物組成物中利用靶向PCSK9核酸的在此描述的化合物，這係藉由將該化合物與適合的藥學上可接受的稀釋劑或載體組合。在某些實施方式中，藥學上可接受的稀釋劑係水，如適於注射的無菌水。因此，在一個實施方式中，在此描述的方法中採用的是包含靶向PCSK9核酸的化合物和藥學上可接受的稀釋劑的藥物組成物。在某些實施方式中，該藥學上可接受的稀釋劑係水。在某些實施方式中，該化合物包括在此提供的修飾的寡核苷酸或由其組成。
包含在此提供的化合物的藥物組成物涵蓋任何藥學上可接受的鹽、酯、或此類酯的鹽、或任何其他寡核苷酸，它們在被給予動物(包括人)後能夠提供(直接地或間接地)生物上具有活性的代謝物或其殘餘物。在某些實施方式中，該等化合物係反義化合物或寡聚化合物。在某些實施方式中，該化合物包括修飾的寡核苷酸或由其組成。因此，例如，還撰寫本揭露涉及化合物的藥學上可接受的鹽、前藥、該等前藥的藥學上可接受的鹽、以及其他生物等效物。適合的藥學上可接受的鹽包括但不限於鈉鹽和鉀鹽。
前藥可以包括在化合物的一端或兩端摻入另外的核苷，所述核苷在體內被內源核酸酶切割，以形成活性化合物。
在某些實施方式中，該等化合物或組成物進一步包括藥學上可接受的載體或稀釋劑。
某些選擇的化合物
在若干細胞類型中在體外對具有各種長度、化學成分、和模體的大約1540種新設計的化合物和幾種先前揭露的化合物測試其對人類PCSK9 mRNA的影響(實例1-2)。在體外以單劑量針對效力測試的1540種化合物中，在HepG2細胞中針對劑量依賴性抑制測試183種選擇的化合物(實例2)。由劑量響應測定測試的183種化合物中，在齧齒動物中針對單劑量體內可耐受性選擇134種寡核苷酸。這134種寡核苷酸與THA-C6-GalNAc3-(3R,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-醇磷酸酯端帽(此後被稱為3’-THA)在3’端係軛合的。
在單劑量齧齒動物可耐受性模型中，給予BALB/c小鼠高濃度3’-THA寡核苷酸，並且測量肝功能標記物(如丙胺酸轉胺酶和天冬胺酸轉胺酶)(實例3)。ISIS 863413(SEQ ID NO：1096)、ISIS 863419(SEQ ID NO：1419)、ISIS 863424(SEQ ID NO：1297)、ISIS 863425(SEQ ID NO：1528)、ISIS 863427(SEQ ID NO：1145)、ISIS 863433(SEQ ID NO：1223)、ISIS 863434(SEQ ID NO：377)、ISIS 863436(SEQ ID NO：763)、ISIS 863437(SEQ ID NO：994)、ISIS 863438(SEQ ID NO：1071)、ISIS 863439(SEQ ID NO：1147)、ISIS 863441(SEQ ID NO：1302)、ISIS 863444(SEQ ID NO：1149)、ISIS 863445(SEQ ID NO：455)、ISIS 863448(SEQ ID NO：1380)、ISIS 863452(SEQ ID NO：691)、ISIS 863472(SEQ ID NO：926)、ISIS 863473(SEQ ID NO：1233)、ISIS 863474(SEQ ID NO：619)、ISIS 863475(SEQ ID NO：388)、ISIS 863477(SEQ ID NO： 1542)、ISIS 863479(SEQ ID NO：1158)、ISIS 863480(SEQ ID NO：1235)、ISIS 863481(SEQ ID NO：389)、ISIS 863482(SEQ ID NO：1312)、ISIS 863483(SEQ ID NO：1240)、ISIS 863484(SEQ ID NO：549)、ISIS 863485(SEQ ID NO：550)、ISIS 863486(SEQ ID NO：781)、ISIS 863489(SEQ ID NO：939)、ISIS 863490(SEQ ID NO：1016)、ISIS 863491(SEQ ID NO：1243)、ISIS 863493(SEQ ID NO：629)、ISIS 863494(SEQ ID NO：1017)、ISIS 863495(SEQ ID NO：1092)、ISIS 863496(SEQ ID NO：1244)、ISIS 863497(SEQ ID NO：554)、ISIS 863498(SEQ ID NO：478)、ISIS 863499(SEQ ID NO：1094)、ISIS 863502(SEQ ID NO：563)、ISIS 863506(SEQ ID NO：410)、ISIS 863507(SEQ ID NO：1411)、ISIS 863509(SEQ ID NO：721)、ISIS 863510(SEQ ID NO：1258)、ISIS 863511(SEQ ID NO：645)、ISIS 863512(SEQ ID NO：955)、ISIS 863514(SEQ ID NO：1413)、ISIS 863516(SEQ ID NO：881)、ISIS 863517(SEQ ID NO：648)、ISIS 863518(SEQ ID NO：725)、ISIS 863520(SEQ ID NO：1111)、ISIS 863522(SEQ ID NO：1188)、ISIS 863524(SEQ ID NO：885)、ISIS 863525(SEQ ID NO：504)、ISIS 863526(SEQ ID NO：1043)、ISIS 863527(SEQ ID NO：1195)、ISIS 863531(SEQ ID NO：426)、ISIS 863533(SEQ ID NO：427)、ISIS 863536(SEQ ID NO：585)、ISIS 863537(SEQ ID NO：1047)、ISIS 863538(SEQ ID NO：353)、ISIS 863539(SEQ ID NO：1352)、ISIS 863541(SEQ ID NO：1203)、ISIS 863545(SEQ ID NO：1516)、ISIS 863547(SEQ ID NO：1213)、ISIS 863548(SEQ ID NO：367)、ISIS 863549(SEQ ID NO：1061)、ISIS 863550(SEQ ID NO：523)、ISIS 863552(SEQ ID NO：831)、以及ISIS 863553(SEQ ID NO：908)在此研究中被認為是可耐受的，並且被選擇用於在轉基因小鼠模型中的進一步評估。
在PCSK9轉基因小鼠可耐受性模型中，給予小鼠3’-THA軛合的寡核苷酸，並且測量丙胺酸轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶、膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇和甘油三酯的血漿水平(實例4)。發現ISIS 863433、ISIS 863490、ISIS 863512、ISIS 863527、ISIS 863538、ISIS 863425、ISIS 863438、ISIS 863439、ISIS 863444、ISIS 863413、ISIS 863434、ISIS 863436、ISIS 863494、以及ISIS 863539係可耐受的。該等選擇的寡核苷酸序列與三己基胺基-(THA)-C6GalNAC3端帽在5’端係軛合的(此後被稱為5’-THA)，並且在CD-1小鼠模型中進行測試。5’THA軛合的寡核苷酸係ISIS 845219、ISIS 863568、ISIS 863576、ISIS 863577、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863637、ISIS 863655、ISIS 863670、ISIS 863681、和ISIS 863682。
在CD-1小鼠可耐受性模型中，對小鼠持續六週給予不同劑量的反義寡核苷酸，並且測量可耐受性標記物，例如肝和腎功能標記物(ALT、AST、白蛋白、BUN、肌酸酐、和膽紅素的血漿水平)；血液標記物(針對RBC、WBC、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、和單核細胞、以及血紅蛋白的血細胞計數、血細胞比容、和MCV含量)以及體重和器官重量(實例5)。只有那些寡核苷酸被選擇用於大鼠模型中的進一步評估，其中治療產生了這樣的標記物的血漿水平，該等標記物在用反義寡核苷酸處理後處於預期範圍內。選擇ISIS 863568、ISIS 863576、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、以及ISIS 863681用於大鼠模型中的進一步研究。
在史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat)模型中，類似地，對該等大鼠持續六週給予反義寡核苷酸，並且測量可耐受性標記物，例如肝功能標記物(ALT、AST、白蛋白、BUN、肌酸酐、和膽紅素的血漿水平)；腎功能標記物(肌酸酐和總蛋白的尿水平)，以及每週的體重和最終的器官重量(實例6)。
還針對該等寡核苷酸的黏度進行測試(實例8)並且在標準測試下發現所有的寡核苷酸在其黏度方面均是最佳的。
在PCSK9轉基因小鼠模型中針對功效在劑量依賴性四週的研究中測試ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681(實例7)。在4週結束時，針對PCSK9 mRNA表現水平分析小鼠肝，並且計算ED50。另外，測量肝中的PCSK9血漿蛋白水平、LDL-膽固醇血漿水平、和LDL-受體水平。觀察到用反義寡核苷酸的治療導致PCSK9肝mRNA表現水平的抑制、血漿中LDL-膽固醇水平的降低、以及對應的肝中LDL受體水平的升高。特別地，發現ISIS 863633治療係有效的。
在食蟹猴中在12週的研究中針對活性、藥物動力學曲線、和可耐受性對ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681進行測試(實例9)。用與恒河猴基因序列完全交叉反應性的化合物的治療導致肝組織中PCSK9 mRNA表現的降低。特別地，與PBS對照相比，用ISIS 863633、ISIS 863670、和ISIS 863681的治療導致肝組織中PCSK9 mRNA表現的降低。與PBS對照相比，指出ISIS 863633導致PCSK9 mRNA表現的最高降低。PCSK9蛋白水平、LDL-膽固醇水平、總膽固醇水平、和肝的LDL-受體水平砝碼的變化係PCSK9 mRNA水平抑制的結果。用ISIS 863633、ISIS 863670、和ISIS 863681的處理導致PCSK9蛋白水平、LDL-膽固醇水平、總膽固醇水平的降低和肝的LDL-受體水平的誘導，其中ISIS 863633導致最大的變化。用反義寡核苷酸的治療不導致HDL-膽固醇或甘油三酯水平方面的任何變化。因此，就活性而言，在猴研究中ISIS 863633係最有效的。在該等猴子中用該等化合物的治療係耐受良好的，尤其是用ISIS 863633的治療。
將新化合物與先前設計的化合物相比，該等先前設計的化合物包括ISIS 405879和ISIS 405995，它們已經在先前被確定為體外的最強效的反義化合物中的一些(參見，例如美國專利8,084,437)以及ISIS 431131和ISIS 480604，以及在先前被描述於美國專利9,127,276中(實例10)。面對面(head-to-head)比較表明ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681比先前公開揭露的寡核苷酸中的任一者更有效。
因此，在此提供的是具有一種或多種改進特性中任一種的化合物。在某些實施方式中，如在此描述的該等化合物係強效和可耐受的。
實例
以下實例描述了用於鑒定靶向PCSK9的先導化合物的篩選過程。在篩選的超過1540種寡核苷酸中，ISIS 863568、ISIS 863579、ISIS 863581、ISIS 863582、ISIS 863587、ISIS 863633、ISIS 863655、ISIS 863670、和ISIS 863681作為靠前的先導化合物而出現。特別地，在超過1540種寡核苷酸中ISIS 863633展示出就效力和/或可耐受性而言最佳的特性組合。
非限制性揭露和藉由引用結合
雖然本文件所附序列表將每個序列根據需要鑒定為“RNA”或“DNA”，但實際上那些序列可以用化學修飾的任何組合進行修飾。熟習該項技術者應容易地意識到，如“RNA”或“DNA”這樣的名稱描述修飾的寡核苷酸在某些情況下是任意的。例如，包含含有2’-OH糖部分和胸腺嘧啶鹼基的核苷的寡核苷酸可以被描述為具有修飾的糖(針對DNA的天然2’-H為2’-OH)的DNA或具有修飾的鹼基(針對RNA的天然尿嘧啶為胸腺嘧啶(甲基化的尿嘧啶)) 的RNA。如在此提供的，針對mRNA抑制測定的名稱‘0’僅僅表示該反義寡核苷酸不抑制mRNA表現水平。
因此，在此提供的核酸序列(包括但不限於在序列表中的那些)旨在涵蓋含有任何組合的天然或修飾的RNA和/或DNA的核酸，包括但不限於具有修飾的核鹼基的此類核酸。作為另外的實例而非限制，具有核鹼基序列“ATCGATCG”的寡核苷酸涵蓋具有這樣的核鹼基序列的任何寡核苷酸，無論是修飾的還是未經修飾的，包括但不限於包含RNA鹼基的此類化合物，如具有序列“AUCGAUCG”的那些以及具有一些DNA鹼基和一些RNA鹼基如“AUCGATCG”的那些，以及具有其他修飾的核鹼基例如“ATmCGAUCG”的化合物(其中mC表示含有在5-位置處的甲基基團的胞嘧啶鹼)。
儘管在此描述的某些化合物、組成物和方法已經根據某些實施方式具體地進行了描述，但以下實例僅用以說明在此描述的化合物並不旨在限制它們。在本申請中引用的各個參考文獻藉由引用以其全文結合在此。
實例1：3-10-3 cEt缺口體對HepG2細胞中人類PCSK9的反義抑制
設計靶向PCSK9核酸的反義寡核苷酸並且針對其在體外對PCSK9 mRNA的作用進行測試。將下表中的嵌合反義寡核苷酸設計為3-10-3 cEt缺口體。該等缺口體長16個核苷，其中中心缺口區段由十個2’-去氧核苷構成，並且在三個核苷各自的5’端和3’端側接翼區段。5’翼區段中的每個核苷和3’翼區段中的每個核苷都具有cEt糖修飾。遍及每個缺口體的核苷間連接都是硫代磷酸酯(P=S)連接。遍及每個缺口體的所有胞嘧啶殘基都是5-甲基胞嘧啶。
“起始位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最5’核苷。“終止位點”指示缺口體所靶向的人類基因序列中的最3’核苷。下表中所列的每個缺口體都被靶向人類PCSK9 mRNA(在此指定為SEQ ID NO：1(基因庫 登錄號NM_174936.3))或人類PCSK9基因組序列(在此指定為SEQ ID NO：2(從核苷酸55036001至55068000截短的基因庫登錄號NC_000001.11))。‘n/a’指示反義寡核苷酸並未以100%互補性靶向該特定基因序列。
在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。
研究1
使用電穿孔用1,000nM反義寡核苷酸以每孔20,000個細胞的密度轉染培養的HepG2細胞。先前在WO2014179620中揭露的ISIS 431131作為基準寡核苷酸也被包括在該研究中。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量PCSK9 mRNA水平。將從ABI(ID# Hs03037355_m1)中設置的人類PCSK9引物探針用於測量mRNA水平。如藉由RIBOGREEN®的測量，根據總RNA含量調整PCSK9 mRNA水平。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的PCSK9抑制百分比。若干新設計的寡核苷酸比先前揭露的寡核苷酸ISIS 431131更強效。
Figure 107109928-A0202-12-0092-19
Figure 107109928-A0202-12-0093-21
Figure 107109928-A0202-12-0094-22
Figure 107109928-A0202-12-0095-23
Figure 107109928-A0202-12-0095-25
Figure 107109928-A0202-12-0096-26
Figure 107109928-A0202-12-0097-27
Figure 107109928-A0202-12-0097-28
Figure 107109928-A0202-12-0098-29
Figure 107109928-A0202-12-0099-30
[表4]靶向SEQ ID NO：1和2的3-10-3 cEt缺口體對PCSK9 mRNA的抑制
Figure 107109928-A0202-12-0100-31
Figure 107109928-A0202-12-0101-32
Figure 107109928-A0202-12-0102-33
研究2
使用電穿孔用3,000nM反義寡核苷酸以每孔20,000個細胞的密度轉染培養的HepG2細胞。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量PCSK9 mRNA水平。將從ABI(ID# Hs03037355_m1)中設置的人類PCSK9引物探針用於測量mRNA水平。如藉由RIBOGREEN®的測量，根據總RNA含量調整PCSK9 mRNA水平。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的PCSK9抑制百分比。
Figure 107109928-A0202-12-0102-34
Figure 107109928-A0202-12-0103-35
Figure 107109928-A0202-12-0104-36
Figure 107109928-A0202-12-0105-37
Figure 107109928-A0202-12-0105-38
Figure 107109928-A0202-12-0106-39
Figure 107109928-A0202-12-0107-188
研究3
使用電穿孔用1,000nM反義寡核苷酸以每孔20,000個細胞的密度轉染培養的HepG2細胞。在大約24小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量PCSK9 mRNA水平。將從ABI(ID# Hs03037355_m1)中設置的人類PCSK9引物探針用於測量mRNA水平。如藉由RIBOGREEN®的測量，根據總RNA含量調整PCSK9 mRNA水平。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的PCSK9抑制百分比。
Figure 107109928-A0202-12-0107-41
Figure 107109928-A0202-12-0108-189
Figure 107109928-A0202-12-0109-44
Figure 107109928-A0202-12-0110-45
Figure 107109928-A0202-12-0110-46
Figure 107109928-A0202-12-0111-47
Figure 107109928-A0202-12-0112-48
Figure 107109928-A0202-12-0112-49
Figure 107109928-A0202-12-0113-52
Figure 107109928-A0202-12-0114-54
Figure 107109928-A0202-12-0115-55
Figure 107109928-A0202-12-0115-56
Figure 107109928-A0202-12-0116-57
Figure 107109928-A0202-12-0117-59
Figure 107109928-A0202-12-0117-60
Figure 107109928-A0202-12-0118-61
Figure 107109928-A0202-12-0119-62
[表12]靶向SEQ ID NO：1和2的3-10-3 cEt缺口體對PCSK9 mRNA的抑制
Figure 107109928-A0202-12-0120-64
Figure 107109928-A0202-12-0121-65
Figure 107109928-A0202-12-0122-66
Figure 107109928-A0202-12-0122-67
Figure 107109928-A0202-12-0123-68
Figure 107109928-A0202-12-0124-69
Figure 107109928-A0202-12-0124-70
Figure 107109928-A0202-12-0125-71
Figure 107109928-A0202-12-0126-72
Figure 107109928-A0202-12-0127-73
Figure 107109928-A0202-12-0127-74
Figure 107109928-A0202-12-0128-75
Figure 107109928-A0202-12-0129-76
Figure 107109928-A0202-12-0129-77
Figure 107109928-A0202-12-0130-78
Figure 107109928-A0202-12-0131-79
Figure 107109928-A0202-12-0132-80
Figure 107109928-A0202-12-0132-81
Figure 107109928-A0202-12-0133-82
Figure 107109928-A0202-12-0134-83
Figure 107109928-A0202-12-0134-84
Figure 107109928-A0202-12-0135-85
Figure 107109928-A0202-12-0136-86
[表19] 靶向SEQ ID NO：1和2的3-10-3 cEt缺口體對PCSK9 mRNA的抑制
Figure 107109928-A0202-12-0137-87
Figure 107109928-A0202-12-0138-88
Figure 107109928-A0202-12-0139-89
Figure 107109928-A0202-12-0139-90
Figure 107109928-A0202-12-0140-91
Figure 107109928-A0202-12-0141-92
實例2：3-10-3 cEt缺口體對HepG2細胞中的人類PCSK9的劑量依賴性反義抑制
從實例1選擇展示PCSK9 mRNA體外抑制的缺口體，在HepG2細胞中以不同劑量進行測試。在一系列具有類似培養條件的實驗中對該等反義寡核苷酸進行測試。將每個實驗的結果呈現在如下所示的單獨的表中。
研究1
將細胞以每孔20,000個細胞的密度鋪板，並且使用電穿孔用如下表所指定的46.88nM、187.5nM、750nM、和3,000nM濃度的反義寡核苷酸轉染。先前在WO2008066776中揭露的ISIS 405879作為基準寡核苷酸也被包括在該研究中。在大約16小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量PCSK9 mRNA水平。將從ABI(ID# Hs03037355_m1)中設置的人類PCSK9引物探針用於測量mRNA水平。如藉由RIBOGREEN®的測量，根據總RNA含量調整PCSK9 mRNA水平。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的PCSK9抑制百分比。
還呈現了每個寡核苷酸的半最大抑制濃度(IC50)。在反義寡核苷酸處理的細胞中PCSK9 mRNA水平以劑量依賴性方式降低。與先前揭露的寡核苷酸ISIS 405879相比，若干新設計的反義寡核苷酸表現出優異的功效。特別地，與先前揭露的寡核苷酸ISIS 405879相比，ISIS 848542、ISIS 848593、ISIS 848597、ISIS 848598、ISIS 848630、ISIS 848833、ISIS 849040、ISIS 849171、和ISIS 849236表現出優異的功效。
Figure 107109928-A0202-12-0142-93
Figure 107109928-A0202-12-0143-94
Figure 107109928-A0202-12-0144-95
Figure 107109928-A0202-12-0145-97
Figure 107109928-A0202-12-0146-98
研究2
將細胞以每孔20,000個細胞的密度鋪板，並且使用電穿孔用如下表所指定的78.13nM、312.5nM、1,250nM、和5,000nM濃度的反義寡核苷酸轉 染。先前在WO2014179620中揭露的ISIS 431131作為基準寡核苷酸也被包括在該研究中。在大約16小時的處理期之後，從細胞中分離RNA，並且藉由定量即時PCR測量PCSK9 mRNA水平。將從ABI(ID# Hs03037355_m1)中設置的人類PCSK9引物探針用於測量mRNA水平。如藉由RIBOGREEN®的測量，根據總RNA含量調整PCSK9 mRNA水平。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的PCSK9抑制百分比。
還呈現了每個寡核苷酸的半最大抑制濃度(IC50)。在反義寡核苷酸處理的細胞中PCSK9 mRNA水平以劑量依賴性方式降低。與先前揭露的寡核苷酸ISIS 431131相比，若干新設計的反義寡核苷酸表現出優異的功效。
Figure 107109928-A0202-12-0147-99
Figure 107109928-A0202-12-0148-100
實例3：靶向人類PCSK9的3’-軛合的3-10-3 cEt缺口體在BALB/c小鼠中的可耐受性
將從以上研究中選擇的ISIS寡核苷酸與3’-THA-C6-GalNAc3-(3R,5S)-5-(羥甲基)吡咯啶-3-醇磷酸酯端帽(此後被稱為3’-THA)軛合。將針對血漿化學標記物水平的變化評估的162種3’-THA-軛合的ISIS反義寡核苷酸呈現在下表中。‘母體寡核苷酸’表明已經在上述研究中描述的、並且與3’-THA是軛合的、並在此研究中進行測試的ISIS寡核苷酸。
Figure 107109928-A0202-12-0148-101
Figure 107109928-A0202-12-0149-102
Figure 107109928-A0202-12-0150-103
Figure 107109928-A0202-12-0151-104
Figure 107109928-A0202-12-0152-105
BALB/c小鼠係多重目的的小鼠模型，頻繁用於安全性和功效測試。給予小鼠單劑量的寡核苷酸。使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶的血漿水平。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的ALT和/或AST的水平變化的ISIS寡核苷酸在進一步研究中排除。ISIS 863413、ISIS 863419、ISIS 863424、ISIS 863425、ISIS 863427、ISIS 863433、ISIS 863434、ISIS 863436、ISIS 863437、ISIS 863438、ISIS 863439、ISIS 863441、 ISIS 863444、ISIS 863445、ISIS 863448、ISIS 863452、ISIS 863472、ISIS 863473、ISIS 863474、ISIS 863475、ISIS 863477、ISIS 863479、ISIS 863480、ISIS 863481、ISIS 863482、ISIS 863483、ISIS 863484、ISIS 863485、ISIS 863486、ISIS 863489、ISIS 863490、ISIS 863491、ISIS 863493、ISIS 863494、ISIS 863495、ISIS 863496、ISIS 863497、ISIS 863498、ISIS 863499、ISIS 863502、ISIS 863506、ISIS 863507、ISIS 863509、ISIS 863510、ISIS 863511、ISIS 863512、ISIS 863514、ISIS 863516、ISIS 863517、ISIS 863518、ISIS 863520、ISIS 863522、ISIS 863524、ISIS 863525、ISIS 863526、ISIS 863527、ISIS 863531、ISIS 863533、ISIS 863536、ISIS 863537、ISIS 863538、ISIS 863539、ISIS 863541、ISIS 863545、ISIS 863547、ISIS 863548、ISIS 863549、ISIS 863550、ISIS 863552、以及ISIS 863553在此研究中被認為是可耐受的，並且被選擇用於進一步評估。
實例4：在轉基因小鼠模型中PCSK9的反義抑制的作用
使用人類PCSK9基因組構建體在UCI開發轉基因小鼠模型，該構建體包含在福斯質粒ABC7-611722G24中並用Nhe1限制酶切以產生含有全部基因組序列以及8Kb的5’和0.4Kb的3’非編碼序列的DNA片段。經微核注射藉由隨機插入產生PCSK9轉基因小鼠。子代在肝中表現人類PCSK9 mRNA，並分泌人類PCSK9血漿蛋白。
在此模型(在此被稱為Tg小鼠)中評估3’-THA-軛合的ISIS寡核苷酸的功效。將測試的ISIS寡核苷酸呈現在下表中。‘母體ISIS編號’表明已經在上述研究中描述、並且與3’-THA軛合的並在此研究中進行測試的ISIS寡核苷酸。
[表24]在Tg小鼠中測試ISIS寡核苷酸
Figure 107109928-A0202-12-0154-190
Figure 107109928-A0202-12-0155-108
Figure 107109928-A0202-12-0156-191
處理
將PCSK9轉基因小鼠保持在12小時光暗循環，並以任意量餵養正常的Purina小鼠食物。在開始實驗之前，動物在研究設備中適應至少7天。在緩衝鹽水(PBS)中製備反義寡核苷酸(ASO)並通過0.2微米過濾器過濾滅菌。將寡核苷酸溶解於0.9% PBS中用於注射。
PCSK9轉基因小鼠以2.5mg/kg的劑量每週兩次，持續2週接受ISIS寡核苷酸皮下注射。兩組小鼠接受PBS皮下注射，持續2週。將鹽水注射的組作為對照組，將寡核苷酸處理的組與其進行比較。
血漿化學標記物
為評估ISIS寡核苷酸對該等小鼠的肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯(Hitachi Olympus)Au400e，梅爾維爾，紐約)在第12天測量轉胺酶(ALT和AST)、膽固醇(CHOL)、HDL膽固醇(HDL)、LDL膽固醇(LDL)、和甘油三酯(TRIG)的血漿水平。結果呈現在下表中。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何肝或腎功能標記物的水平變化的ISIS寡核苷酸在進一步的研究中排除。
Figure 107109928-A0202-12-0156-192
Figure 107109928-A0202-12-0157-111
Figure 107109928-A0202-12-0158-112
實例5：在CD1小鼠中靶向人類PCSK9的ISIS寡核苷酸的可耐受性
將從以上研究中選擇的ISIS寡核苷酸與5’-三己基胺基-(THA)-C6GalNAC3端帽(此後被稱為5’-THA)軛合。CD1®小鼠(Charles River，MA)係多重目的的小鼠模型，頻繁用於安全性和功效測試。用從以上描述的研究中選擇的與5’-THA係軛合的ISIS反義寡核苷酸治療小鼠，並且評估不同血漿化學標記物的水平中的變化。
研究1 治療
將雄性CD1小鼠的組用15mg/kg的ISIS寡核苷酸每週一次持續6週進行皮下注射。將一組雄性CD1小鼠用PBS每週一次持續6週進行皮下注射。在最後給藥之後48小時，使小鼠安樂死，並且收穫器官和血漿用於進一步分析。
將測試的ISIS寡核苷酸呈現在下表中。‘未軛合的母體ISIS編號.’係指在上述體外研究中描述的具有相同序列的ISIS寡核苷酸。‘3’-THA對應物ISIS編號.’係指具有相同序列並且在上述轉基因小鼠研究中進行評估的3’THA軛合的寡核苷酸。
Figure 107109928-A0202-12-0159-113
血漿化學標記物
為評估ISIS寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶、膽紅素、肌酸酐、和BUN的血漿水平。結果呈現在下表中。用ISIS寡核苷酸的治療不引起超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何肝或腎功能標記物水平的變化。
Figure 107109928-A0202-12-0160-114
血液測定
對獲得自所有小鼠組中的血液分析以下項：RBC、WBC、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、和單核細胞計數、連同血紅蛋白、HCT以及MCV水平。結果呈現在下表中。用ISIS寡核苷酸的治療不引起超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何血液標記物水平的變化。
Figure 107109928-A0202-12-0160-115
Figure 107109928-A0202-12-0161-116
Figure 107109928-A0202-12-0161-118
身體重量和器官重量測量值
為評估ISIS寡核苷酸對該等動物的整體健康狀況的影響，測量體重和器官重量。每週測量體重，並且呈現在下表中。測量器官重量，並且還將數據呈現在下表中。該等結果表明用反義寡核苷酸治療對體重和器官重量的影響係在反義寡核苷酸的預期範圍內。
Figure 107109928-A0202-12-0161-119
Figure 107109928-A0202-12-0162-120
研究2 治療
將雄性CD1小鼠的組用15mg/kg的ISIS寡核苷酸每週一次持續6週進行皮下注射。將一組雄性CD1小鼠用PBS每週一次持續6週進行皮下注射。在最後給藥之後48小時，使小鼠安樂死，並且收穫器官和血漿用於進一步分析。
將測試的ISIS寡核苷酸呈現在下表中。‘未軛合的母體ISIS編號.’係指在上述體外研究中描述的具有相同序列的ISIS寡核苷酸。‘3’-THA對應物ISIS編號.’係指具有相同序列並且在上述轉基因小鼠研究中進行了描述的3’THA軛合的寡核苷酸。
Figure 107109928-A0202-12-0162-121
血漿化學標記物
為評估ISIS寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶、膽紅素、肌酸酐、和BUN的血漿水平。
結果呈現在下表中。用ISIS寡核苷酸的治療不引起超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何肝或腎功能標記物水平的變化。
Figure 107109928-A0202-12-0163-122
血液測定
對獲得自所有小鼠組中的血液分析以下項：RBC、WBC、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、和單核細胞計數、連同血紅蛋白、HCT以及MCV水平。結果呈現在下表中。用ISIS寡核苷酸的治療不引起超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何血液標記物水平的變化。
Figure 107109928-A0202-12-0163-123
Figure 107109928-A0202-12-0164-124
Figure 107109928-A0202-12-0164-125
身體重量和器官重量測量值
為評估ISIS寡核苷酸對該等動物的整體健康狀況的影響，測量體重和器官重量。每週測量體重，並且呈現在下表中。測量器官重量，並且還將數據呈現在下表中。該等結果表明用反義寡核苷酸治療對體重和器官重量的影響係在反義寡核苷酸的預期範圍內。
Figure 107109928-A0202-12-0164-126
Figure 107109928-A0202-12-0164-127
Figure 107109928-A0202-12-0165-128
研究3 治療
將雄性CD1小鼠的組用5mg/kg或15mg/kg的ISIS寡核苷酸每週一次持續6週進行皮下注射。將一組雄性CD1小鼠用PBS每週一次持續6週進行皮下注射。在最後給藥之後48小時，使小鼠安樂死，並且收穫器官和血漿用於進一步分析。
將測試的ISIS寡核苷酸呈現在下表中。‘未軛合的母體ISIS編號.’係指在上述體外研究中描述的具有相同序列的ISIS寡核苷酸。‘3’-THA對應物ISIS編號.’係指具有相同序列並且在上述轉基因小鼠研究中進行了描述的3’THA軛合的寡核苷酸。
Figure 107109928-A0202-12-0165-129
血漿化學標記物
為評估ISIS寡核苷酸對肝和腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶、膽紅素、肌酸酐、和BUN的血漿水平。
結果呈現在下表中。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何肝或腎功能標記物的水平變化的ISIS寡核苷酸在進一步的研究中排除。
Figure 107109928-A0202-12-0166-130
血液測定
對獲得自所有小鼠組中的血液分析以下項：RBC、WBC、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、和單核細胞計數、連同血紅蛋白、HCT以及MCV水平。結果呈現在下表中。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何血液標記物的水平變化的ISIS寡核苷酸在進一步的研究中排除。
Figure 107109928-A0202-12-0166-131
Figure 107109928-A0202-12-0167-132
Figure 107109928-A0202-12-0167-133
身體重量和器官重量測量值
為評估ISIS寡核苷酸對該等動物的整體健康狀況的影響，測量體重和器官重量。每週測量體重，並且呈現在下表中。測量器官重量，並且還將數據呈現在下表中。該等結果表明用該反義寡核苷酸治療對體重和器官重量的影響係在反義寡核苷酸的預期範圍內。
[表42] CD1小鼠中的體重(g)
Figure 107109928-A0202-12-0168-134
Figure 107109928-A0202-12-0168-135
實例6：靶向人類PCSK9的ISIS寡核苷酸在史-道二氏大鼠中的可耐受性
史-道二氏大鼠係用於安全性和功效測試的多重目的的模型。用來自以上實例中描述的研究中的ISIS反義寡核苷酸治療大鼠，並且評估不同血漿化學標記物水平方面的變化。
治療
將雄性史-道二氏大鼠保持在12小時光暗循環中，並以任意量餵養正常的Purina大鼠食物，飲食5001。用15mg/kg的ISIS寡核苷酸皮下注射每組4隻的史-道二氏大鼠，每週一次，持續6週。在最後給藥之後48小時，使大鼠安樂死，並且收穫器官和血漿用於進一步分析。
肝功能
為評估ISIS寡核苷酸對肝功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量轉胺酶的血漿水平。測量ALT(丙胺酸轉胺酶)和AST(天冬胺酸轉胺酶)的血漿水平，並且將該等結果呈現在下表中，以IU/L表示。使用相同的臨床化學分析儀還測量了膽紅素(TBIL)、BUN、白蛋白(ALB)、和肌酸酐(CRE)的血漿水平，並且將該等結果還呈現在下表中，以mg/dL表示。使用相同的臨床化學分析儀還測量了白蛋白的血漿水平並且將該等結果還呈現在下表中，以g/dL表示。
Figure 107109928-A0202-12-0169-136
Figure 107109928-A0202-12-0170-137
腎功能
為評估ISIS寡核苷酸對腎功能的影響，使用自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量血肌酸酐和總蛋白的尿水平。結果呈現在下表中，以mg/dL表示。將導致超出反義寡核苷酸的預期範圍的任何腎功能標記物的水平變化的ISIS寡核苷酸在進一步的研究中排除。‘N/A’表明數據對該組係不可用的。
Figure 107109928-A0202-12-0170-138
身體重量和器官重量
為評估ISIS寡核苷酸對該等動物的整體健康狀況的影響，測量體重和器官重量。每週測量體重，並且呈現在下表中。測量器官重量，並且還將數據呈現在下表中。該等結果表明用反義寡核苷酸治療對體重和器官重量的影響係在反義寡核苷酸的預期範圍內。
Figure 107109928-A0202-12-0171-139
Figure 107109928-A0202-12-0171-140
Figure 107109928-A0202-12-0172-141
實例7：在轉基因小鼠模型中PCSK9的反義抑制的作用
在UCI開發轉基因小鼠模型，並已經在文獻中進行了描述。包含在福斯質粒ABC7-611722G24中的人類PCSK9基因組構建體用Nhe1限制酶切以產生含有全部基因組序列以及8Kb的5’和0.4Kb的3’非編碼序列的DNA片段。經微核注射藉由隨機插入產生PCSK9轉基因小鼠。子代在肝中表現人類PCSK9 mRNA，並分泌人類PCSK9血漿蛋白。
治療
將轉基因小鼠保持在12小時光暗循環，並以任意量餵養正常的Purina小鼠食物。在開始實驗之前，動物在研究設備中適應至少7天。在緩衝鹽水(PBS)中製備反義寡核苷酸(ASO)並通過0.2微米過濾器過濾滅菌。將寡核苷酸溶解於0.9% PBS中用於注射。
將Tg小鼠分成每組3隻小鼠的27個組。使該等組以0.25mg/kg、1.00mg/kg、或5.00mg/kg的劑量接受ISIS寡核苷酸皮下注射，每週一次，持續4週。使4隻小鼠的一組接受PBS皮下注射，每週一次，持續4週。將鹽水注射的組作為對照組，將寡核苷酸處理的組與其進行比較。
RNA分析
在第26天，從肝中提取RNA用於PCSK9的mRNA表現的測量的即時PCR分析。結果呈現為相對於PBS對照，用RIBOGREEN®標準化的mRNA變化的百分比。如下表中所示的，與PBS對照相比，用ISIS反義寡核苷酸的治療導致PCSK9 mRNA的顯著降低。
[表48]相對於PBS對照，轉基因小鼠肝中PCSK9 mRNA的抑制百分比
Figure 107109928-A0202-12-0173-142
蛋白質分析
藉由人類特異性ELISA試劑盒(R&D系統公司(R&D Systems))測量PCSK9血漿蛋白。結果呈現為相對於PBS對照，蛋白質水平變化的百分比。 如下表中所示的，與PBS對照相比，用ISIS反義寡核苷酸的治療導致PCSK9血漿蛋白水平的顯著降低。
Figure 107109928-A0202-12-0174-143
LDL-膽固醇水平
藉由自動臨床化學分析儀(日立奧林巴斯Au400e，梅爾維爾，紐約)測量血漿中的LDL-膽固醇水平。還測量了肝中LDL受體(LDLr)蛋白質的水平。結果呈現為相對於PBS對照，水平變化的百分比。如下表中所示的，與PBS對照相比，用若干ISIS反義寡核苷酸的治療導致血漿中LDL-膽固醇水平的顯著降低。相應地，觀察到用ISIS反義寡核苷酸的治療導致小鼠中劑量依賴性肝LDLr蛋白的增加。
Figure 107109928-A0202-12-0175-144
Figure 107109928-A0202-12-0176-147
Figure 107109928-A0202-12-0176-148
Figure 107109928-A0202-12-0177-149
實例8：靶向人類PCSK9的反義寡核苷酸的黏度的測量
測量來自以上描述的研究中選擇的反義寡核苷酸的黏度，其目的是篩選出具有高於40厘泊(cP)的黏度的反義寡核苷酸。具有黏度高於40cP的寡核苷酸將具有小於最佳的黏度。
將寡核苷酸(32mg-35mg)稱量到玻璃小瓶中，添加120μL水，並且藉由在50℃下加熱該小瓶將反義寡核苷酸溶解到溶液中。將預加熱的樣品的一部分(75μL)用移液管移至微黏度計(劍橋)中。將微黏度計的溫度設置為25℃，並且測量該樣品的黏度。將預加熱的樣品的另一部分(20μL)用移液管移至10mL水中用於在85℃下在260nM處進行UV讀數(卡裡UV儀器(Cary UV instrument))。將該等結果呈現在下表中，其中每種反義寡核苷酸的濃度係350mg/ml，並且表明所有的反義寡核苷酸溶液在上述標準下處於其最佳黏度。
Figure 107109928-A0202-12-0177-150
實例9：在食蟹猴中靶向人類PCSK9的ISIS反義寡核苷酸的作用
用從以上實例中描述的研究中選擇的ISIS反義寡核苷酸治療食蟹猴。評估反義寡核苷酸的功效和可耐受性，以及肝和腎中它們的藥物動力學曲線。
在進行這項研究的時候，食蟹猴基因組序列在國家生物技術資訊中心(NCBI)資料庫係不可得的；因此，無法確認與食蟹猴基因序列的交叉反應性。作為替代，將食蟹猴中所用的ISIS反義寡核苷酸的序列與恒河猴序列針對同源性進行比較。預期的是與恒河猴序列具有同源性的ISIS寡核苷酸也與食蟹猴序列具有完全交叉反應性。所測試的人類反義寡核苷酸與恒河猴基因組序列(從核苷酸83474000至83501000截短的基因庫登錄號NW_005092960.1的互補體，在此指定為SEQ ID NO：1544)具有交叉反應性。人類寡核苷酸與恒河猴序列之間的互補性越高，人類寡核苷酸越有可能可以與恒河猴序列交叉反應。SEQ ID NO：1544的每種寡核苷酸的起始位點和終止位點呈現在下表中。“起始位點”指示缺口體所靶向的恒河猴基因序列中的最5’核苷酸。
Figure 107109928-A0202-12-0178-193
處理
在研究之前，將猴保持隔離，在此期間每天觀察該等動物的一般健康狀況。該等猴子年齡係2-4歲，並且重2-4kg。用ISIS寡核苷酸或PBS對每組5隻隨機分配的雄性食蟹猴的9個組在猴子的後背上的四個不同位置(即，左、右、上、和下)之間以順時針轉，每天給藥，一個位置一次劑量進行皮下注射。在最初的兩週，用10mg/kg的ISIS寡核苷酸對該等猴子一週給藥兩次(第1、5、9、和14天)，並然後隨後一週一次，持續10週(第21、28、35、42、49、56、63、70、77、和84天)。以類似的方式用PBS注射5隻食蟹猴的對照組，並作為對照組。
在研究期間，每天觀察兩次猴子，看是否有疾病或痛苦跡象。由於治療、傷害或疾病而經歷短暫或輕微疼痛或痛苦的任何動物，在與研究負責人協商後由獸醫工作人員使用經批准的鎮痛藥或藥物來緩解疼痛。任何健康狀況不佳或處於可能瀕死狀態的動物都被確定為進一步監測和可能的安樂死。在深度麻醉下，在第86天給藥後大約48小時藉由放血進行動物的安排的安樂死。在該實例中描述的方案得到了研究機構動物護理和使用委員會(IACUC)的批准。
靶標減少 RNA分析
在第86天，從肝中提取RNA用於PCSK9的mRNA表現的測量的即時PCR分析。結果呈現為相對於PBS對照，用RIBOGREEN®標準化的mRNA變化的百分比。如下表中所示的，與PBS對照相比，用與恒河猴基因無錯配的ISIS反義寡核苷酸ISIS 863633、ISIS 863670、和ISIS 863681的治療導致PCSK9 mRNA的顯著降低。
Figure 107109928-A0202-12-0180-152
蛋白質分析
從所有可用的動物中在第-7天(預處理)、第16、30、58、和86天(分別在第14、28、56、和84天大約48小時給藥後)採集大約1mL的血液，並置於含有EDTA的鉀鹽的管中。將該等管離心(在4℃下以3000rpm持續10min)以獲得血漿。將該等結果作為超過在第-7天(預處理水平)水平的增加或減少百分比呈現在下表中。如下表中所示的，用與恒河猴基因無錯配的ISIS反義寡核苷酸ISIS 863633、ISIS 863670、和ISIS 863681的治療導致PCSK9蛋白水平的顯著降低。
針對LDL受體(LDLr)蛋白誘導水平的水平還對肝組織進行分析。結果呈現在下表中。該數據表明治療12週後，用與恒河猴基因組序列同源的三種反義寡核苷酸的治療導致肝的LDLr蛋白誘導。
Figure 107109928-A0202-12-0180-153
Figure 107109928-A0202-12-0181-154
Figure 107109928-A0202-12-0181-155
血脂水平
為評估ISIS寡核苷酸對總膽固醇、LDL-膽固醇、HDL-膽固醇、和甘油三酯水平的影響，在血液採集之前使猴子禁食過夜。從所有研究組中採集大約1.7mL的血液樣品。將血液採集在管中，無需用於血清分離的抗凝劑。將該等管在室溫下保持最少90分鐘，並然後在室溫下以3,000rpm離心10分鐘以獲得血清。使用Toshiba 200FR NEO化學分析儀(東芝公司(Toshiba Co.)，日本)測量水平。該數據表明用與恒河猴基因組序列同源的三種反義寡核苷酸的治療導致血漿總膽固醇和LDL-膽固醇的顯著降低。如預期，人類PCSK9水平的降低不影響血漿HDL-膽固醇或甘油三酯水平。
Figure 107109928-A0202-12-0182-156
可耐受性研究 臨床化學參數
為評估ISIS寡核苷酸對肝功能的影響，在血液採集之前使猴子禁食過夜。從所有研究組中採集大約1.7mL的血液樣品。將血液採集在管中，無需用於血清分離的抗凝劑。將該等管在室溫下保持最少90分鐘，並然後在室溫下以3,000rpm離心10分鐘以獲得血清。使用Toshiba 200FR NEO化學分析儀(東芝公司，日本)測量總膽紅素(TBIL)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、丙胺酸轉胺酶(ALT)、和白蛋白(ALB)的水平。該等結果表明反義寡核苷酸對肝功能沒有超過反義寡核苷酸的預期範圍的影響。特別地，觀察到ISIS 863633係耐受良好的。
Figure 107109928-A0202-12-0182-157
Figure 107109928-A0202-12-0183-158
腎功能
為評估ISIS寡核苷酸對腎功能的影響，在血液採集之前使猴子禁食過夜。從所有研究組中採集大約1.7mL的血液樣品。將血液採集在管中，無需用於血清分離的抗凝劑。將該等管在室溫下保持最少90分鐘，並然後在室溫下以3,000rpm離心10分鐘以獲得血清。使用Toshiba 200FR NEO化學分析儀(東芝公司，日本)測量BUN和肌酸酐的水平。結果呈現在下表中，以mg/dL表示。
血漿化學數據表明大多數ISIS寡核苷酸對腎功能不具有超過反義寡核苷酸預期範圍的任何影響。特別地，觀察到ISIS 863633係耐受良好的。
Figure 107109928-A0202-12-0183-159
Figure 107109928-A0202-12-0184-160
血液學
為評估在食蟹猴中ISIS寡核苷酸對血液學參數的任何影響，將從可用的研究動物中的每一種中採集的大約0.5mL血液置於含有K2-EDTA的管中。使用ADVIA120血液學分析儀(拜耳公司，美國)針對紅細胞(RBC)計數、白細胞(WBC)計數、各個白血細胞計數，例如單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、並且針對血小板計數、血紅蛋白含量和血細胞比容對樣品進行分析。將數據呈現在下表中。
數據指示該等寡核苷酸沒有導致超出在這個劑量下的反義寡核苷酸的預期範圍的血液學參數的任何變化。特別地，觀察到ISIS 863633係耐受良好的。
Figure 107109928-A0202-12-0184-161
[表61] 在第86天食蟹猴中的血液學參數
Figure 107109928-A0202-12-0185-162
大體上，該研究的該等結果表明ISIS 863633係那些所測試的化合物中用於抑制PCSK9的最強效的並且耐受良好的化合物，並且是用於治療心血管疾病，特別是用於降低LDL-膽固醇水平的重要的候選物。
實例10：在劑量響應測定中靶向人類PCSK9的反義寡核苷酸的比較性抑制
將在猴子研究中所測試的反義寡核苷酸的未軛合的母體寡核苷酸與先前設計的化合物進行比較。針對功效，對ISIS 848542、ISIS 848593、ISIS 848597、ISIS 848598、ISIS 848630、ISIS 848833、ISIS 849040、ISIS 849171、和ISIS 849236進行測試，其中在先前已經確定ISIS 405879和ISIS 405995係體外最強效的反義化合物中的一些(參見，例如美國專利8,084,437)，並且ISIS 431131和ISIS 480604已經在先前被描述於美國專利9,127,276中。
將細胞以每孔10,000個細胞的密度鋪板，並且將39.1nM、156.25nM、625nM、2,500nM、和10,000nM濃度的反義寡核苷酸添加至培養基中用於由細胞自由攝取寡核苷酸。在大約48小時的處理期之後，從細胞中分離RNA， 並且藉由定量即時PCR測量PCSK9 mRNA水平。將從ABI(ID# Hs03037355_m1)中設置的人類PCSK9引物探針用於測量mRNA水平。如藉由RIBOGREEN®的測量，根據總RNA含量調整PCSK9 mRNA水平。將結果呈現為相對於未經處理的對照細胞的PCSK9抑制百分比。
還呈現了每個寡核苷酸的半最大抑制濃度(IC50)。在反義寡核苷酸處理的細胞中PCSK9 mRNA水平以劑量依賴性方式降低。與所有先前揭露的寡核苷酸相比，ISIS 848542、ISIS 848593、ISIS 848597、ISIS 848598、ISIS 848630、ISIS 848833、ISIS 849040、ISIS 849171、和ISIS 849236證明了優異的功效。
Figure 107109928-A0202-12-0186-163
<110> Ionis製藥公司(Ionis Pharmaceuticals,Inc.)
<120> PCSK9表現之調節劑
<130> 200615-WO-PCT
<150> 62/476,051
<151> 2017-03-24
<160> 1550
<170> PatentIn 3.5版本
<210> 1
<211> 3731
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
Figure 107109928-A0202-12-0187-164
Figure 107109928-A0202-12-0188-165
Figure 107109928-A0202-12-0189-166
<210> 2
<211> 32000
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
Figure 107109928-A0202-12-0189-167
Figure 107109928-A0202-12-0190-168
Figure 107109928-A0202-12-0191-169
Figure 107109928-A0202-12-0192-170
Figure 107109928-A0202-12-0193-171
Figure 107109928-A0202-12-0194-172
Figure 107109928-A0202-12-0195-1084
Figure 107109928-A0202-12-0196-1085
Figure 107109928-A0202-12-0197-1086
Figure 107109928-A0202-12-0198-1087
Figure 107109928-A0202-12-0199-1088
Figure 107109928-A0202-12-0200-1089
Figure 107109928-A0202-12-0201-1090
Figure 107109928-A0202-12-0202-1091
Figure 107109928-A0202-12-0203-1092
Figure 107109928-A0202-12-0204-1093
Figure 107109928-A0202-12-0205-1094
Figure 107109928-A0202-12-0206-1095
Figure 107109928-A0202-12-0207-1096
Figure 107109928-A0202-12-0208-1097
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3
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<210> 4
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 4
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<210> 5
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 5
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<210> 6
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 6
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<210> 7
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 7
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<210> 8
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 8
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<210> 9
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 9
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 25
Figure 107109928-A0202-12-0213-1120
<210> 26
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 26
Figure 107109928-A0202-12-0213-1121
<210> 27
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 27
Figure 107109928-A0202-12-0214-1122
<210> 28
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 28
Figure 107109928-A0202-12-0214-1123
<210> 29
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 29
Figure 107109928-A0202-12-0214-1124
<210> 30
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 30
Figure 107109928-A0202-12-0214-1125
<210> 31
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 31
Figure 107109928-A0202-12-0214-1126
<210> 32
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 32
Figure 107109928-A0202-12-0215-1127
<210> 33
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 33
Figure 107109928-A0202-12-0215-1128
<210> 34
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 34
Figure 107109928-A0202-12-0215-1129
<210> 35
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 35
Figure 107109928-A0202-12-0215-1130
<210> 36
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 36
Figure 107109928-A0202-12-0216-1131
<210> 37
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 37
Figure 107109928-A0202-12-0216-1132
<210> 38
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 38
Figure 107109928-A0202-12-0216-1133
<210> 39
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 39
Figure 107109928-A0202-12-0216-1134
<210> 40
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 40
Figure 107109928-A0202-12-0216-1135
<210> 41
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 41
Figure 107109928-A0202-12-0217-1136
<210> 42
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 42
Figure 107109928-A0202-12-0217-1137
<210> 43
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 43
Figure 107109928-A0202-12-0217-1138
<210> 44
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 44
Figure 107109928-A0202-12-0217-1139
<210> 45
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 45
Figure 107109928-A0202-12-0217-1140
<210> 46
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 46
Figure 107109928-A0202-12-0218-1141
<210> 47
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 47
Figure 107109928-A0202-12-0218-1142
<210> 48
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 48
Figure 107109928-A0202-12-0218-1143
<210> 49
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 49
Figure 107109928-A0202-12-0218-1144
<210> 50
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 50
Figure 107109928-A0202-12-0219-1145
<210> 51
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 51
Figure 107109928-A0202-12-0219-1146
<210> 52
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 52
Figure 107109928-A0202-12-0219-1147
<210> 53
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 53
Figure 107109928-A0202-12-0219-1148
<210> 54
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 54
Figure 107109928-A0202-12-0219-1149
<210> 55
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 55
Figure 107109928-A0202-12-0220-1150
<210> 56
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 56
Figure 107109928-A0202-12-0220-1151
<210> 57
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 57
Figure 107109928-A0202-12-0220-1152
<210> 58
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 58
Figure 107109928-A0202-12-0220-1153
<210> 59
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 59
Figure 107109928-A0202-12-0220-1154
<210> 60
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 60
Figure 107109928-A0202-12-0221-2691
<210> 61
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 61
Figure 107109928-A0202-12-0221-1156
<210> 62
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 62
Figure 107109928-A0202-12-0221-1157
<210> 63
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 63
Figure 107109928-A0202-12-0221-1158
<210> 64
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 64
Figure 107109928-A0202-12-0222-1159
<210> 65
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 65
Figure 107109928-A0202-12-0222-1160
<210> 66
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 66
Figure 107109928-A0202-12-0222-1161
<210> 67
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 67
Figure 107109928-A0202-12-0222-1162
<210> 68
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 68
Figure 107109928-A0202-12-0222-1163
<210> 69
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 69
Figure 107109928-A0202-12-0223-1164
<210> 70
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 70
Figure 107109928-A0202-12-0223-1165
<210> 71
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 71
Figure 107109928-A0202-12-0223-1166
<210> 72
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 72
Figure 107109928-A0202-12-0223-1167
<210> 73
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 73
Figure 107109928-A0202-12-0223-1168
<210> 74
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 74
Figure 107109928-A0202-12-0224-1169
<210> 75
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 75
Figure 107109928-A0202-12-0224-1170
<210> 76
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 76
Figure 107109928-A0202-12-0224-1171
<210> 77
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 77
Figure 107109928-A0202-12-0224-1172
<210> 78
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 78
Figure 107109928-A0202-12-0225-1173
<210> 79
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 79
Figure 107109928-A0202-12-0225-1174
<210> 80
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 80
Figure 107109928-A0202-12-0225-1175
<210> 81
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 81
Figure 107109928-A0202-12-0225-1176
<210> 82
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 82
Figure 107109928-A0202-12-0225-1177
<210> 83
<211> 16
<212> DNA
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<400> 83
Figure 107109928-A0202-12-0226-1178
<210> 84
<211> 16
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<400> 84
Figure 107109928-A0202-12-0226-1179
<210> 85
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 85
Figure 107109928-A0202-12-0226-1180
<210> 86
<211> 16
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<400> 86
Figure 107109928-A0202-12-0226-1181
<210> 87
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 87
Figure 107109928-A0202-12-0226-1182
<210> 88
<211> 16
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<400> 88
Figure 107109928-A0202-12-0227-1183
<210> 89
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 89
Figure 107109928-A0202-12-0227-1184
<210> 90
<211> 16
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 90
Figure 107109928-A0202-12-0227-1185
<210> 91
<211> 16
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<400> 91
Figure 107109928-A0202-12-0227-1186
<210> 92
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 92
Figure 107109928-A0202-12-0228-1187
<210> 93
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 93
Figure 107109928-A0202-12-0228-1188
<210> 94
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 94
Figure 107109928-A0202-12-0228-1189
<210> 95
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 95
Figure 107109928-A0202-12-0228-1190
<210> 96
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 96
Figure 107109928-A0202-12-0228-1191
<210> 97
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 97
Figure 107109928-A0202-12-0229-1192
<210> 98
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 98
Figure 107109928-A0202-12-0229-1193
<210> 99
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 99
Figure 107109928-A0202-12-0229-1194
<210> 100
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 100
Figure 107109928-A0202-12-0229-1195
<210> 101
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0229-1196
<210> 102
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 102
Figure 107109928-A0202-12-0230-1197
<210> 103
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 103
Figure 107109928-A0202-12-0230-1198
<210> 104
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 104
Figure 107109928-A0202-12-0230-1199
<210> 105
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 105
Figure 107109928-A0202-12-0230-1200
<210> 106
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 106
Figure 107109928-A0202-12-0231-1201
<210> 107
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 107
Figure 107109928-A0202-12-0231-1202
<210> 108
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 108
Figure 107109928-A0202-12-0231-1203
<210> 109
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 109
Figure 107109928-A0202-12-0231-1204
<210> 110
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 110
Figure 107109928-A0202-12-0231-1205
<210> 111
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 111
Figure 107109928-A0202-12-0232-1206
<210> 112
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0232-1207
<210> 113
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0232-1208
<210> 114
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 114
Figure 107109928-A0202-12-0232-1209
<210> 115
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 115
Figure 107109928-A0202-12-0232-1210
<210> 116
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0233-1211
<210> 117
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0233-1212
<210> 118
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0233-1213
<210> 119
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0233-1214
<210> 120
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<212> DNA
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<400> 120
Figure 107109928-A0202-12-0234-1215
<210> 121
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0234-1216
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Figure 107109928-A0202-12-0234-1217
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0234-1218
<210> 124
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0234-1219
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0235-1220
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0235-1221
<210> 127
<211> 16
<212> DNA
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<400> 127
Figure 107109928-A0202-12-0235-1222
<210> 128
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0235-1223
<210> 129
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0235-1224
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Figure 107109928-A0202-12-0236-1225
<210> 131
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0236-1226
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Figure 107109928-A0202-12-0236-1227
<210> 133
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Figure 107109928-A0202-12-0236-1228
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Figure 107109928-A0202-12-0237-1229
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0237-1231
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Figure 107109928-A0202-12-0237-1232
<210> 138
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0237-1233
<210> 139
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0238-1234
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0238-1235
<210> 141
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0238-1236
<210> 142
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0238-1237
<210> 143
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Figure 107109928-A0202-12-0238-1238
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Figure 107109928-A0202-12-0239-1239
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Figure 107109928-A0202-12-0239-1240
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Figure 107109928-A0202-12-0239-1241
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Figure 107109928-A0202-12-0239-1242
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0240-1245
<210> 151
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Figure 107109928-A0202-12-0240-1246
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Figure 107109928-A0202-12-0240-1247
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0241-1249
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0241-1250
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0241-1251
<210> 157
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0241-1252
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0242-1253
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Figure 107109928-A0202-12-0242-1254
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0242-1255
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0242-1256
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0243-1257
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Figure 107109928-A0202-12-0243-1258
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Figure 107109928-A0202-12-0243-1259
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Figure 107109928-A0202-12-0243-1261
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<210> 171
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Figure 107109928-A0202-12-0244-1266
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Figure 107109928-A0202-12-0245-1267
<210> 173
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Figure 107109928-A0202-12-0245-1268
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Figure 107109928-A0202-12-0245-1269
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Figure 107109928-A0202-12-0246-1272
<210> 178
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0246-1273
<210> 179
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0246-1274
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Figure 107109928-A0202-12-0246-1275
<210> 181
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Figure 107109928-A0202-12-0247-1276
<210> 182
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Figure 107109928-A0202-12-0247-1277
<210> 183
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Figure 107109928-A0202-12-0247-1278
<210> 184
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 184
Figure 107109928-A0202-12-0247-1279
<210> 185
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0247-1280
<210> 186
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0248-1281
<210> 187
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 187
Figure 107109928-A0202-12-0248-1282
<210> 188
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 188
Figure 107109928-A0202-12-0248-1283
<210> 189
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 189
Figure 107109928-A0202-12-0248-1284
<210> 190
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 190
Figure 107109928-A0202-12-0249-1285
<210> 191
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 191
Figure 107109928-A0202-12-0249-1286
<210> 192
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 192
Figure 107109928-A0202-12-0249-1287
<210> 193
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0249-1288
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0249-1289
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0250-1290
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0250-1292
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Figure 107109928-A0202-12-0250-1293
<210> 199
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0250-1294
<210> 200
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0251-1295
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0251-1296
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Figure 107109928-A0202-12-0251-1297
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0251-1298
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0252-1299
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0252-1300
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0252-1301
<210> 207
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0252-1302
<210> 208
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0252-1303
<210> 209
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0253-1304
<210> 210
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0253-1305
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0253-1306
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0253-1307
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Figure 107109928-A0202-12-0253-1308
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0254-1309
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0254-1310
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0254-1311
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Figure 107109928-A0202-12-0254-1312
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Figure 107109928-A0202-12-0255-1313
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0255-1314
<210> 220
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0255-1315
<210> 221
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0255-1316
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0255-1317
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Figure 107109928-A0202-12-0256-1318
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0256-1319
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0256-1320
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0256-1321
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0256-1322
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0257-1323
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0257-1324
<210> 230
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0257-1325
<210> 231
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0257-1326
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0258-1329
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Figure 107109928-A0202-12-0258-1330
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0258-1331
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0259-1332
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Figure 107109928-A0202-12-0259-1333
<210> 239
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Figure 107109928-A0202-12-0259-1334
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Figure 107109928-A0202-12-0259-1335
<210> 241
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0259-1336
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0260-1337
<210> 243
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<210> 259
<211> 16
<212> DNA
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<400> 259
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<210> 264
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<210> 265
<211> 16
<212> DNA
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<211> 16
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 267
Figure 107109928-A0202-12-0265-1362
<210> 268
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 268
Figure 107109928-A0202-12-0265-1363
<210> 269
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 269
Figure 107109928-A0202-12-0265-1364
<210> 270
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 270
Figure 107109928-A0202-12-0266-1365
<210> 271
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 271
Figure 107109928-A0202-12-0266-1366
<210> 272
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 272
Figure 107109928-A0202-12-0266-1367
<210> 273
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 107109928-A0202-12-0266-1368
<210> 274
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0267-1369
<210> 275
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 275
Figure 107109928-A0202-12-0267-1370
<210> 276
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 276
Figure 107109928-A0202-12-0267-1371
<210> 277
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 277
Figure 107109928-A0202-12-0267-1372
<210> 278
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0267-1373
<210> 279
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0268-1374
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0268-1375
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0268-1376
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0268-1377
<210> 283
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Figure 107109928-A0202-12-0268-1378
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0269-1379
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0269-1380
<210> 286
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0269-1381
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0269-1382
<210> 288
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0270-1383
<210> 289
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0270-1384
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0270-1385
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0270-1386
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Figure 107109928-A0202-12-0270-1387
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0271-1388
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Figure 107109928-A0202-12-0271-1389
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0271-1390
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Figure 107109928-A0202-12-0271-1391
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Figure 107109928-A0202-12-0271-1392
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Figure 107109928-A0202-12-0272-1393
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0272-1394
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0272-1395
<210> 301
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0272-1396
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0273-1397
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0273-1398
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0273-1399
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0273-1400
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<211> 16
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0274-1402
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<211> 16
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0274-1404
<210> 310
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0274-1405
<210> 311
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0274-1406
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0275-1409
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Figure 107109928-A0202-12-0275-1410
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0276-1415
<210> 321
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0277-1416
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Figure 107109928-A0202-12-0277-1417
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Figure 107109928-A0202-12-0277-1420
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<210> 328
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<212> DNA
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<400> 332
Figure 107109928-A0202-12-0279-1427
<210> 333
<211> 16
<212> DNA
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<400> 333
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<210> 334
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<210> 338
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Figure 107109928-A0202-12-0280-1433
<210> 339
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<212> DNA
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<210> 342
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Figure 107109928-A0202-12-0281-1437
<210> 343
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Figure 107109928-A0202-12-0281-1438
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<220>
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<400> 344
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<210> 345
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 345
Figure 107109928-A0202-12-0282-1440
<210> 346
<211> 16
<212> DNA
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<400> 346
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<210> 347
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 347
Figure 107109928-A0202-12-0282-1442
<210> 348
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 348
Figure 107109928-A0202-12-0282-1443
<210> 349
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 349
Figure 107109928-A0202-12-0283-1444
<210> 350
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 350
Figure 107109928-A0202-12-0283-1445
<210> 351
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 351
Figure 107109928-A0202-12-0283-1446
<210> 352
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 352
Figure 107109928-A0202-12-0283-1447
<210> 353
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 353
Figure 107109928-A0202-12-0283-1448
<210> 354
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 354
Figure 107109928-A0202-12-0284-1449
<210> 355
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 355
Figure 107109928-A0202-12-0284-1450
<210> 356
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 356
Figure 107109928-A0202-12-0284-1451
<210> 357
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 357
Figure 107109928-A0202-12-0284-1452
<210> 358
<211> 16
<212> DNA
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<400> 358
Figure 107109928-A0202-12-0285-1453
<210> 359
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 359
Figure 107109928-A0202-12-0285-1454
<210> 360
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 360
Figure 107109928-A0202-12-0285-1455
<210> 361
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0285-1456
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0285-1457
<210> 363
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0286-1458
<210> 364
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0286-1459
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0286-1460
<210> 366
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0286-1461
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0286-1462
<210> 368
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0287-1463
<210> 369
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0287-1464
<210> 370
<211> 16
<212> DNA
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<400> 370
Figure 107109928-A0202-12-0287-1465
<210> 371
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0287-1466
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Figure 107109928-A0202-12-0288-1467
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Figure 107109928-A0202-12-0288-1468
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Figure 107109928-A0202-12-0288-1469
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0288-1470
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Figure 107109928-A0202-12-0288-1471
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Figure 107109928-A0202-12-0289-1472
<210> 378
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 378
Figure 107109928-A0202-12-0289-1473
<210> 379
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 379
Figure 107109928-A0202-12-0289-1474
<210> 380
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 380
Figure 107109928-A0202-12-0289-1475
<210> 381
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 381
Figure 107109928-A0202-12-0289-1476
<210> 382
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 382
Figure 107109928-A0202-12-0290-1477
<210> 383
<211> 16
<212> DNA
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<400> 383
Figure 107109928-A0202-12-0290-1478
<210> 384
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0290-1479
<210> 385
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 385
Figure 107109928-A0202-12-0290-1480
<210> 386
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0291-1481
<210> 387
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 387
Figure 107109928-A0202-12-0291-1482
<210> 388
<211> 16
<212> DNA
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<400> 388
Figure 107109928-A0202-12-0291-1483
<210> 389
<211> 16
<212> DNA
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<400> 389
Figure 107109928-A0202-12-0291-1484
<210> 390
<211> 16
<212> DNA
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<400> 390
Figure 107109928-A0202-12-0291-1485
<210> 391
<211> 16
<212> DNA
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<400> 391
Figure 107109928-A0202-12-0292-1486
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 392
Figure 107109928-A0202-12-0292-1487
<210> 393
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 393
Figure 107109928-A0202-12-0292-1488
<210> 394
<211> 16
<212> DNA
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<400> 394
Figure 107109928-A0202-12-0292-1489
<210> 395
<211> 16
<212> DNA
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<400> 395
Figure 107109928-A0202-12-0292-1490
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0293-1491
<210> 397
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<212> DNA
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<400> 397
Figure 107109928-A0202-12-0293-1492
<210> 398
<211> 16
<212> DNA
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<400> 398
Figure 107109928-A0202-12-0293-1493
<210> 399
<211> 16
<212> DNA
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<400> 399
Figure 107109928-A0202-12-0293-1494
<210> 400
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0294-1495
<210> 401
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0294-1496
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0294-1497
<210> 403
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0294-1498
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Figure 107109928-A0202-12-0294-1499
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0295-1500
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Figure 107109928-A0202-12-0295-1501
<210> 407
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0295-1502
<210> 408
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<400> 408
Figure 107109928-A0202-12-0295-1503
<210> 409
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Figure 107109928-A0202-12-0295-1504
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Figure 107109928-A0202-12-0296-1505
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Figure 107109928-A0202-12-0296-1506
<210> 412
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0296-1507
<210> 413
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0296-1508
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Figure 107109928-A0202-12-0297-1509
<210> 415
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0297-1510
<210> 416
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0297-1511
<210> 417
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Figure 107109928-A0202-12-0297-1512
<210> 418
<211> 16
<212> DNA
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<400> 418
Figure 107109928-A0202-12-0297-1513
<210> 419
<211> 16
<212> DNA
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<400> 419
Figure 107109928-A0202-12-0298-1514
<210> 420
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 420
Figure 107109928-A0202-12-0298-1515
<210> 421
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0298-1516
<210> 422
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Figure 107109928-A0202-12-0298-1517
<210> 423
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0298-1518
<210> 424
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 424
Figure 107109928-A0202-12-0299-1519
<210> 425
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 425
Figure 107109928-A0202-12-0299-1520
<210> 426
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 426
Figure 107109928-A0202-12-0299-1521
<210> 427
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 427
Figure 107109928-A0202-12-0299-1522
<210> 428
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 428
Figure 107109928-A0202-12-0300-1523
<210> 429
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 429
Figure 107109928-A0202-12-0300-1524
<210> 430
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 430
Figure 107109928-A0202-12-0300-1525
<210> 431
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 431
Figure 107109928-A0202-12-0300-1526
<210> 432
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 432
Figure 107109928-A0202-12-0300-1527
<210> 433
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 433
Figure 107109928-A0202-12-0301-1528
<210> 434
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 434
Figure 107109928-A0202-12-0301-1529
<210> 435
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 435
Figure 107109928-A0202-12-0301-1530
<210> 436
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 436
Figure 107109928-A0202-12-0301-1531
<210> 437
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 437
Figure 107109928-A0202-12-0301-1532
<210> 438
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 438
Figure 107109928-A0202-12-0302-1533
<210> 439
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 439
Figure 107109928-A0202-12-0302-1534
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 440
Figure 107109928-A0202-12-0302-1535
<210> 441
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0302-1536
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 442
Figure 107109928-A0202-12-0303-1537
<210> 443
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 443
Figure 107109928-A0202-12-0303-1538
<210> 444
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0303-1539
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0303-1540
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0303-1541
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0304-1542
<210> 448
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0304-1543
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0304-1544
<210> 450
<211> 16
<212> DNA
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<400> 450
Figure 107109928-A0202-12-0304-1545
<210> 451
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 451
Figure 107109928-A0202-12-0304-1546
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0305-1547
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Figure 107109928-A0202-12-0305-1548
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Figure 107109928-A0202-12-0305-1549
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0305-1550
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Figure 107109928-A0202-12-0306-1551
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Figure 107109928-A0202-12-0306-1552
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Figure 107109928-A0202-12-0306-1553
<210> 459
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0306-1554
<210> 460
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 460
Figure 107109928-A0202-12-0306-1555
<210> 461
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 461
Figure 107109928-A0202-12-0307-1556
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0307-1557
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Figure 107109928-A0202-12-0307-1558
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Figure 107109928-A0202-12-0307-1559
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<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0307-1560
<210> 466
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0308-1561
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0308-1562
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0308-1563
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Figure 107109928-A0202-12-0308-1564
<210> 470
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0309-1565
<210> 471
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0309-1566
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0309-1567
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0309-1568
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Figure 107109928-A0202-12-0309-1569
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Figure 107109928-A0202-12-0310-1570
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Figure 107109928-A0202-12-0310-1571
<210> 477
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0310-1572
<210> 478
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0310-1573
<210> 479
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Figure 107109928-A0202-12-0310-1574
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Figure 107109928-A0202-12-0311-1575
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Figure 107109928-A0202-12-0311-1576
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Figure 107109928-A0202-12-0311-1577
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Figure 107109928-A0202-12-0311-1578
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Figure 107109928-A0202-12-0312-1582
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Figure 107109928-A0202-12-0312-1583
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<210> 493
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Figure 107109928-A0202-12-0314-1589
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Figure 107109928-A0202-12-0314-1590
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Figure 107109928-A0202-12-0314-1591
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Figure 107109928-A0202-12-0315-1593
<210> 499
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Figure 107109928-A0202-12-0315-1594
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Figure 107109928-A0202-12-0315-1595
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Figure 107109928-A0202-12-0315-1596
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Figure 107109928-A0202-12-0315-1597
<210> 503
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Figure 107109928-A0202-12-0316-1598
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Figure 107109928-A0202-12-0316-1599
<210> 505
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 505
Figure 107109928-A0202-12-0316-1600
<210> 506
<211> 16
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<220>
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<400> 506
Figure 107109928-A0202-12-0316-1601
<210> 507
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 507
Figure 107109928-A0202-12-0316-1602
<210> 508
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 508
Figure 107109928-A0202-12-0317-1603
<210> 509
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 509
Figure 107109928-A0202-12-0317-1604
<210> 510
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 510
Figure 107109928-A0202-12-0317-1605
<210> 511
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 511
Figure 107109928-A0202-12-0317-1606
<210> 512
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0318-1607
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0318-1608
<210> 514
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0318-1609
<210> 515
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 515
Figure 107109928-A0202-12-0318-1610
<210> 516
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0318-1611
<210> 517
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Figure 107109928-A0202-12-0319-1612
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Figure 107109928-A0202-12-0319-1613
<210> 519
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0319-1614
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<211> 16
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<400> 520
Figure 107109928-A0202-12-0319-1615
<210> 521
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0319-1616
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Figure 107109928-A0202-12-0320-1617
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Figure 107109928-A0202-12-0320-1618
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0320-2692
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Figure 107109928-A0202-12-0320-1620
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Figure 107109928-A0202-12-0321-1621
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Figure 107109928-A0202-12-0321-1622
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Figure 107109928-A0202-12-0321-1623
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0321-1624
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Figure 107109928-A0202-12-0321-1625
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Figure 107109928-A0202-12-0322-1626
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Figure 107109928-A0202-12-0322-1627
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Figure 107109928-A0202-12-0322-1628
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Figure 107109928-A0202-12-0322-1629
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Figure 107109928-A0202-12-0322-1630
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Figure 107109928-A0202-12-0323-1631
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Figure 107109928-A0202-12-0323-1632
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Figure 107109928-A0202-12-0323-1633
<210> 539
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Figure 107109928-A0202-12-0323-1634
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Figure 107109928-A0202-12-0324-1635
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Figure 107109928-A0202-12-0324-1636
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Figure 107109928-A0202-12-0324-1637
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Figure 107109928-A0202-12-0324-1638
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Figure 107109928-A0202-12-0324-1639
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Figure 107109928-A0202-12-0325-1640
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Figure 107109928-A0202-12-0325-1641
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Figure 107109928-A0202-12-0325-1642
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Figure 107109928-A0202-12-0325-1643
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Figure 107109928-A0202-12-0325-1644
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Figure 107109928-A0202-12-0326-1645
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Figure 107109928-A0202-12-0326-1646
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Figure 107109928-A0202-12-0326-1647
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Figure 107109928-A0202-12-0326-1648
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Figure 107109928-A0202-12-0327-1652
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Figure 107109928-A0202-12-0327-1653
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Figure 107109928-A0202-12-0328-1656
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Figure 107109928-A0202-12-0328-1657
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<211> 16
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<220>
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<210> 586
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<210> 587
<211> 16
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 587
Figure 107109928-A0202-12-0334-1682
<210> 588
<211> 16
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 588
Figure 107109928-A0202-12-0334-1683
<210> 589
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 589
Figure 107109928-A0202-12-0334-1684
<210> 590
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 590
Figure 107109928-A0202-12-0334-1685
<210> 591
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0334-1686
<210> 592
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0335-1687
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0335-1688
<210> 594
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Figure 107109928-A0202-12-0335-1689
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<400> 595
Figure 107109928-A0202-12-0335-1690
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Figure 107109928-A0202-12-0336-1691
<210> 597
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Figure 107109928-A0202-12-0336-1692
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Figure 107109928-A0202-12-0336-1693
<210> 599
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Figure 107109928-A0202-12-0337-1698
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Figure 107109928-A0202-12-0337-1699
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Figure 107109928-A0202-12-0338-1702
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Figure 107109928-A0202-12-0338-1703
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Figure 107109928-A0202-12-0338-1704
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Figure 107109928-A0202-12-0340-1713
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Figure 107109928-A0202-12-0340-1714
<210> 620
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0341-1715
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Figure 107109928-A0202-12-0341-1717
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0342-1722
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Figure 107109928-A0202-12-0344-1732
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<211> 16
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 667
Figure 107109928-A0202-12-0351-1762
<210> 668
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 668
Figure 107109928-A0202-12-0351-1763
<210> 669
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 669
Figure 107109928-A0202-12-0351-1764
<210> 670
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 670
Figure 107109928-A0202-12-0351-1765
<210> 671
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 671
Figure 107109928-A0202-12-0352-1766
<210> 672
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 672
Figure 107109928-A0202-12-0352-1767
<210> 673
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 673
Figure 107109928-A0202-12-0352-1768
<210> 674
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 674
Figure 107109928-A0202-12-0352-1769
<210> 675
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 675
Figure 107109928-A0202-12-0352-1770
<210> 676
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 676
Figure 107109928-A0202-12-0353-1771
<210> 677
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 677
Figure 107109928-A0202-12-0353-1772
<210> 678
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0353-2695
<210> 679
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0353-2696
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<211> 16
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<400> 680
Figure 107109928-A0202-12-0354-1775
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0354-1776
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 682
Figure 107109928-A0202-12-0354-1777
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0354-1778
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0354-1779
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Figure 107109928-A0202-12-0355-1780
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0355-1781
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Figure 107109928-A0202-12-0355-1782
<210> 688
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0355-1783
<210> 689
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0355-1784
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0356-1785
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Figure 107109928-A0202-12-0356-1786
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Figure 107109928-A0202-12-0356-1787
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Figure 107109928-A0202-12-0356-1788
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Figure 107109928-A0202-12-0357-1789
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Figure 107109928-A0202-12-0357-1790
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Figure 107109928-A0202-12-0357-1791
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Figure 107109928-A0202-12-0357-1792
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Figure 107109928-A0202-12-0357-1793
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0358-1794
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Figure 107109928-A0202-12-0358-1795
<210> 701
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Figure 107109928-A0202-12-0358-1796
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0358-1797
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Figure 107109928-A0202-12-0358-1798
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Figure 107109928-A0202-12-0359-1799
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Figure 107109928-A0202-12-0359-1800
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Figure 107109928-A0202-12-0359-1801
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0359-1802
<210> 708
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Figure 107109928-A0202-12-0360-1803
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Figure 107109928-A0202-12-0360-1804
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Figure 107109928-A0202-12-0360-1805
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Figure 107109928-A0202-12-0360-1806
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Figure 107109928-A0202-12-0360-1807
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Figure 107109928-A0202-12-0361-1808
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Figure 107109928-A0202-12-0361-1809
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Figure 107109928-A0202-12-0361-1810
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Figure 107109928-A0202-12-0361-1811
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Figure 107109928-A0202-12-0361-1812
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Figure 107109928-A0202-12-0362-1816
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Figure 107109928-A0202-12-0363-1817
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Figure 107109928-A0202-12-0365-1827
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Figure 107109928-A0202-12-0365-1828
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Figure 107109928-A0202-12-0366-1832
<210> 738
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Figure 107109928-A0202-12-0366-1833
<210> 739
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<212> DNA
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<400> 739
Figure 107109928-A0202-12-0366-1834
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<210> 743
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Figure 107109928-A0202-12-0367-1839
<210> 745
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 745
Figure 107109928-A0202-12-0367-1840
<210> 746
<211> 16
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<220>
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<400> 746
Figure 107109928-A0202-12-0368-1841
<210> 747
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 107109928-A0202-12-0368-1842
<210> 748
<211> 16
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 748
Figure 107109928-A0202-12-0368-1843
<210> 749
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 749
Figure 107109928-A0202-12-0368-1844
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 750
Figure 107109928-A0202-12-0369-1845
<210> 751
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<212> DNA
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<220>
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<400> 751
Figure 107109928-A0202-12-0369-1846
<210> 752
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<212> DNA
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<400> 752
Figure 107109928-A0202-12-0369-1847
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<211> 16
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<400> 753
Figure 107109928-A0202-12-0369-1848
<210> 754
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Figure 107109928-A0202-12-0369-1849
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<400> 755
Figure 107109928-A0202-12-0370-1850
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Figure 107109928-A0202-12-0370-1851
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Figure 107109928-A0202-12-0370-1852
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Figure 107109928-A0202-12-0370-1853
<210> 759
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Figure 107109928-A0202-12-0370-1854
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Figure 107109928-A0202-12-0371-1855
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Figure 107109928-A0202-12-0371-1857
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Figure 107109928-A0202-12-0371-1858
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Figure 107109928-A0202-12-0372-1862
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Figure 107109928-A0202-12-0372-1863
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Figure 107109928-A0202-12-0373-1864
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Figure 107109928-A0202-12-0373-1865
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Figure 107109928-A0202-12-0373-1866
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Figure 107109928-A0202-12-0373-1867
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Figure 107109928-A0202-12-0373-1868
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Figure 107109928-A0202-12-0374-1869
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Figure 107109928-A0202-12-0374-1870
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Figure 107109928-A0202-12-0374-1871
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Figure 107109928-A0202-12-0374-1872
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Figure 107109928-A0202-12-0375-1873
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Figure 107109928-A0202-12-0375-1874
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Figure 107109928-A0202-12-0375-1875
<210> 781
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Figure 107109928-A0202-12-0375-1876
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Figure 107109928-A0202-12-0375-1877
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Figure 107109928-A0202-12-0376-1878
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Figure 107109928-A0202-12-0376-1880
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Figure 107109928-A0202-12-0376-1881
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Figure 107109928-A0202-12-0376-1882
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Figure 107109928-A0202-12-0377-1883
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Figure 107109928-A0202-12-0377-1884
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Figure 107109928-A0202-12-0377-1885
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Figure 107109928-A0202-12-0377-1886
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Figure 107109928-A0202-12-0378-1889
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Figure 107109928-A0202-12-0379-1892
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Figure 107109928-A0202-12-0379-1896
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Figure 107109928-A0202-12-0380-1897
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Figure 107109928-A0202-12-0383-1913
<210> 819
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Figure 107109928-A0202-12-0383-1914
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Figure 107109928-A0202-12-0384-2697
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Figure 107109928-A0202-12-0384-1919
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Figure 107109928-A0202-12-0385-1920
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Figure 107109928-A0202-12-0385-1921
<210> 827
<211> 16
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0385-1922
<210> 828
<211> 16
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 828
Figure 107109928-A0202-12-0385-1923
<210> 829
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 829
Figure 107109928-A0202-12-0385-1924
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 830
Figure 107109928-A0202-12-0386-1925
<210> 831
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0386-1926
<210> 832
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0386-1927
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<211> 16
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<400> 833
Figure 107109928-A0202-12-0386-1928
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Figure 107109928-A0202-12-0387-1929
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Figure 107109928-A0202-12-0387-1930
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Figure 107109928-A0202-12-0387-1931
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Figure 107109928-A0202-12-0387-1932
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Figure 107109928-A0202-12-0387-1933
<210> 839
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Figure 107109928-A0202-12-0388-1934
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Figure 107109928-A0202-12-0388-1935
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Figure 107109928-A0202-12-0388-1937
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Figure 107109928-A0202-12-0388-1938
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Figure 107109928-A0202-12-0390-1945
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Figure 107109928-A0202-12-0390-1946
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Figure 107109928-A0202-12-0390-1947
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Figure 107109928-A0202-12-0391-1949
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Figure 107109928-A0202-12-0392-1953
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Figure 107109928-A0202-12-0392-1954
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Figure 107109928-A0202-12-0392-1955
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Figure 107109928-A0202-12-0392-1956
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Figure 107109928-A0202-12-0393-1957
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Figure 107109928-A0202-12-0393-1959
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Figure 107109928-A0202-12-0393-1960
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Figure 107109928-A0202-12-0393-1961
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Figure 107109928-A0202-12-0394-1963
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Figure 107109928-A0202-12-0394-1965
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Figure 107109928-A0202-12-0395-1969
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Figure 107109928-A0202-12-0396-1972
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Figure 107109928-A0202-12-0402-1999
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Figure 107109928-A0202-12-0402-2000
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Figure 107109928-A0202-12-0402-2001
<210> 907
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Figure 107109928-A0202-12-0402-2002
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<211> 16
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 908
Figure 107109928-A0202-12-0402-2003
<210> 909
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 909
Figure 107109928-A0202-12-0403-2004
<210> 910
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0403-2005
<210> 911
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Figure 107109928-A0202-12-0403-2007
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Figure 107109928-A0202-12-0405-2013
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Figure 107109928-A0202-12-0407-2026
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Figure 107109928-A0202-12-0408-2027
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Figure 107109928-A0202-12-0409-2035
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Figure 107109928-A0202-12-0411-2045
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<400> 987
Figure 107109928-A0202-12-0419-2082
<210> 988
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 988
Figure 107109928-A0202-12-0420-2083
<210> 989
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 989
Figure 107109928-A0202-12-0420-2084
<210> 990
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 990
Figure 107109928-A0202-12-0420-2085
<210> 991
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 991
Figure 107109928-A0202-12-0420-2087
<210> 992
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 992
Figure 107109928-A0202-12-0420-2086
<210> 993
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 993
Figure 107109928-A0202-12-0421-2088
<210> 994
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 994
Figure 107109928-A0202-12-0421-2089
<210> 995
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 995
Figure 107109928-A0202-12-0421-2090
<210> 996
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 996
Figure 107109928-A0202-12-0421-2091
<210> 997
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 997
Figure 107109928-A0202-12-0421-2092
<210> 998
<211> 16
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<220>
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<400> 998
Figure 107109928-A0202-12-0422-2093
<210> 999
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0422-2094
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<211> 16
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<220>
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<400> 1000
Figure 107109928-A0202-12-0422-2095
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Figure 107109928-A0202-12-0422-2096
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0423-2097
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0423-2098
<210> 1004
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0423-2099
<210> 1005
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0423-2100
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0423-2101
<210> 1007
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0424-2102
<210> 1008
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0424-2103
<210> 1009
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1009
Figure 107109928-A0202-12-0424-2104
<210> 1010
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0424-2105
<210> 1011
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0424-2106
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Figure 107109928-A0202-12-0425-2107
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Figure 107109928-A0202-12-0425-2108
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Figure 107109928-A0202-12-0425-2109
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0425-2110
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0426-2111
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0426-2112
<210> 1018
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0426-2113
<210> 1019
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1019
Figure 107109928-A0202-12-0426-2114
<210> 1020
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1020
Figure 107109928-A0202-12-0426-2115
<210> 1021
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1021
Figure 107109928-A0202-12-0427-2116
<210> 1022
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0427-2117
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1023
Figure 107109928-A0202-12-0427-2118
<210> 1024
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1024
Figure 107109928-A0202-12-0427-2119
<210> 1025
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1025
Figure 107109928-A0202-12-0427-2120
<210> 1026
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1026
Figure 107109928-A0202-12-0428-2121
<210> 1027
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1027
Figure 107109928-A0202-12-0428-2122
<210> 1028
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1028
Figure 107109928-A0202-12-0428-2123
<210> 1029
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1029
Figure 107109928-A0202-12-0428-2124
<210> 1030
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1030
Figure 107109928-A0202-12-0429-2125
<210> 1031
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0429-2126
<210> 1032
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1032
Figure 107109928-A0202-12-0429-2127
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1033
Figure 107109928-A0202-12-0429-2128
<210> 1034
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1034
Figure 107109928-A0202-12-0429-2129
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0430-2130
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0430-2131
<210> 1037
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1037
Figure 107109928-A0202-12-0430-2132
<210> 1038
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0430-2133
<210> 1039
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0430-2134
<210> 1040
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1040
Figure 107109928-A0202-12-0431-2135
<210> 1041
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1041
Figure 107109928-A0202-12-0431-2136
<210> 1042
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1042
Figure 107109928-A0202-12-0431-2137
<210> 1043
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0431-2138
<210> 1044
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0432-2139
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0432-2140
<210> 1046
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0432-2141
<210> 1047
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0432-2142
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0432-2143
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Figure 107109928-A0202-12-0433-2144
<210> 1050
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0433-2145
<210> 1051
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0433-2146
<210> 1052
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0433-2147
<210> 1053
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0433-2148
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0434-2149
<210> 1055
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0434-2150
<210> 1056
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1056
Figure 107109928-A0202-12-0434-2151
<210> 1057
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1057
Figure 107109928-A0202-12-0434-2152
<210> 1058
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1058
Figure 107109928-A0202-12-0435-2153
<210> 1059
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1059
Figure 107109928-A0202-12-0435-2154
<210> 1060
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1060
Figure 107109928-A0202-12-0435-2155
<210> 1061
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1061
Figure 107109928-A0202-12-0435-2156
<210> 1062
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1062
Figure 107109928-A0202-12-0435-2157
<210> 1063
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1063
Figure 107109928-A0202-12-0436-2158
<210> 1064
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0436-2159
<210> 1065
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1065
Figure 107109928-A0202-12-0436-2160
<210> 1066
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1066
Figure 107109928-A0202-12-0436-2161
<210> 1067
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1067
Figure 107109928-A0202-12-0436-2162
<210> 1068
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1068
Figure 107109928-A0202-12-0437-2163
<210> 1069
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1069
Figure 107109928-A0202-12-0437-2164
<210> 1070
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1070
Figure 107109928-A0202-12-0437-2686
<210> 1071
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1071
Figure 107109928-A0202-12-0437-2688
<210> 1072
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1072
Figure 107109928-A0202-12-0438-2167
<210> 1073
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1073
Figure 107109928-A0202-12-0438-2168
<210> 1074
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1074
Figure 107109928-A0202-12-0438-2169
<210> 1075
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1075
Figure 107109928-A0202-12-0438-2170
<210> 1076
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1076
Figure 107109928-A0202-12-0438-2171
<210> 1077
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1077
Figure 107109928-A0202-12-0439-2172
<210> 1078
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1078
Figure 107109928-A0202-12-0439-2173
<210> 1079
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1079
Figure 107109928-A0202-12-0439-2174
<210> 1080
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1080
Figure 107109928-A0202-12-0439-2175
<210> 1081
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1081
Figure 107109928-A0202-12-0439-2176
<210> 1082
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1082
Figure 107109928-A0202-12-0440-2177
<210> 1083
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1083
Figure 107109928-A0202-12-0440-2178
<210> 1084
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0440-2179
<210> 1085
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0440-2180
<210> 1086
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1086
Figure 107109928-A0202-12-0441-2181
<210> 1087
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1087
Figure 107109928-A0202-12-0441-2182
<210> 1088
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1088
Figure 107109928-A0202-12-0441-2183
<210> 1089
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0441-2184
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0441-2185
<210> 1091
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0442-2186
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0442-2187
<210> 1093
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1093
Figure 107109928-A0202-12-0442-2188
<210> 1094
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0442-2189
<210> 1095
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0442-2190
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0443-2191
<210> 1097
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1097
Figure 107109928-A0202-12-0443-2192
<210> 1098
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1098
Figure 107109928-A0202-12-0443-2193
<210> 1099
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1099
Figure 107109928-A0202-12-0443-2194
<210> 1100
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0444-2195
<210> 1101
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1101
Figure 107109928-A0202-12-0444-2196
<210> 1102
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0444-2197
<210> 1103
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0444-2199
<210> 1104
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0444-2198
<210> 1105
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1105
Figure 107109928-A0202-12-0445-2200
<210> 1106
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1106
Figure 107109928-A0202-12-0445-2201
<210> 1107
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1107
Figure 107109928-A0202-12-0445-2202
<210> 1108
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1108
Figure 107109928-A0202-12-0445-2203
<210> 1109
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1109
Figure 107109928-A0202-12-0445-2204
<210> 1110
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1110
Figure 107109928-A0202-12-0446-2205
<210> 1111
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1111
Figure 107109928-A0202-12-0446-2206
<210> 1112
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1112
Figure 107109928-A0202-12-0446-2207
<210> 1113
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1113
Figure 107109928-A0202-12-0446-2208
<210> 1114
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1114
Figure 107109928-A0202-12-0447-2209
<210> 1115
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1115
Figure 107109928-A0202-12-0447-2210
<210> 1116
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1116
Figure 107109928-A0202-12-0447-2211
<210> 1117
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0447-2212
<210> 1118
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0447-2213
<210> 1119
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0448-2214
<210> 1120
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1120
Figure 107109928-A0202-12-0448-2215
<210> 1121
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0448-2216
<210> 1122
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0448-2217
<210> 1123
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0448-2218
<210> 1124
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1124
Figure 107109928-A0202-12-0449-2219
<210> 1125
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0449-2220
<210> 1126
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0449-2221
<210> 1127
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0449-2222
<210> 1128
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0450-2223
<210> 1129
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1129
Figure 107109928-A0202-12-0450-2224
<210> 1130
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1130
Figure 107109928-A0202-12-0450-2225
<210> 1131
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1131
Figure 107109928-A0202-12-0450-2226
<210> 1132
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1132
Figure 107109928-A0202-12-0450-2227
<210> 1133
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0451-2228
<210> 1134
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1134
Figure 107109928-A0202-12-0451-2229
<210> 1135
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1135
Figure 107109928-A0202-12-0451-2230
<210> 1136
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1136
Figure 107109928-A0202-12-0451-2231
<210> 1137
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1137
Figure 107109928-A0202-12-0451-2232
<210> 1138
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1138
Figure 107109928-A0202-12-0452-2233
<210> 1139
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1139
Figure 107109928-A0202-12-0452-2234
<210> 1140
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1140
Figure 107109928-A0202-12-0452-2235
<210> 1141
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1141
Figure 107109928-A0202-12-0452-2236
<210> 1142
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1142
Figure 107109928-A0202-12-0453-2237
<210> 1143
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1143
Figure 107109928-A0202-12-0453-2238
<210> 1144
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1144
Figure 107109928-A0202-12-0453-2239
<210> 1145
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1145
Figure 107109928-A0202-12-0453-2240
<210> 1146
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1146
Figure 107109928-A0202-12-0453-2241
<210> 1147
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1147
Figure 107109928-A0202-12-0454-2242
<210> 1148
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1148
Figure 107109928-A0202-12-0454-2243
<210> 1149
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1149
Figure 107109928-A0202-12-0454-2244
<210> 1150
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1150
Figure 107109928-A0202-12-0454-2245
<210> 1151
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1151
Figure 107109928-A0202-12-0454-2246
<210> 1152
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1152
Figure 107109928-A0202-12-0455-2247
<210> 1153
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1153
Figure 107109928-A0202-12-0455-2248
<210> 1154
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1154
Figure 107109928-A0202-12-0455-2249
<210> 1155
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1155
Figure 107109928-A0202-12-0455-2250
<210> 1156
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1156
Figure 107109928-A0202-12-0456-2251
<210> 1157
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1157
Figure 107109928-A0202-12-0456-2252
<210> 1158
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1158
Figure 107109928-A0202-12-0456-2253
<210> 1159
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1159
Figure 107109928-A0202-12-0456-2254
<210> 1160
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1160
Figure 107109928-A0202-12-0456-2255
<210> 1161
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1161
Figure 107109928-A0202-12-0457-2256
<210> 1162
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1162
Figure 107109928-A0202-12-0457-2257
<210> 1163
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 107109928-A0202-12-0457-2258
<210> 1164
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 107109928-A0202-12-0457-2259
<210> 1165
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1165
Figure 107109928-A0202-12-0457-2260
<210> 1166
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1166
Figure 107109928-A0202-12-0458-2261
<210> 1167
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1167
Figure 107109928-A0202-12-0458-2262
<210> 1168
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0458-2263
<210> 1169
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0458-2264
<210> 1170
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1170
Figure 107109928-A0202-12-0459-2265
<210> 1171
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1171
Figure 107109928-A0202-12-0459-2266
<210> 1172
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1172
Figure 107109928-A0202-12-0459-2267
<210> 1173
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0459-2268
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<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0459-2269
<210> 1175
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1175
Figure 107109928-A0202-12-0460-2270
<210> 1176
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1176
Figure 107109928-A0202-12-0460-2271
<210> 1177
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1177
Figure 107109928-A0202-12-0460-2272
<210> 1178
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1178
Figure 107109928-A0202-12-0460-2273
<210> 1179
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1179
Figure 107109928-A0202-12-0460-2274
<210> 1180
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1180
Figure 107109928-A0202-12-0461-2275
<210> 1181
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1181
Figure 107109928-A0202-12-0461-2276
<210> 1182
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1182
Figure 107109928-A0202-12-0461-2277
<210> 1183
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1183
Figure 107109928-A0202-12-0461-2278
<210> 1184
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1184
Figure 107109928-A0202-12-0462-2279
<210> 1185
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1185
Figure 107109928-A0202-12-0462-2280
<210> 1186
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1186
Figure 107109928-A0202-12-0462-2281
<210> 1187
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1187
Figure 107109928-A0202-12-0462-2282
<210> 1188
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1188
Figure 107109928-A0202-12-0462-2283
<210> 1189
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1189
Figure 107109928-A0202-12-0463-2284
<210> 1190
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1190
Figure 107109928-A0202-12-0463-2285
<210> 1191
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1191
Figure 107109928-A0202-12-0463-2286
<210> 1192
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1192
Figure 107109928-A0202-12-0463-2287
<210> 1193
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1193
Figure 107109928-A0202-12-0463-2288
<210> 1194
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1194
Figure 107109928-A0202-12-0464-2289
<210> 1195
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1195
Figure 107109928-A0202-12-0464-2290
<210> 1196
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1196
Figure 107109928-A0202-12-0464-2291
<210> 1197
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1197
Figure 107109928-A0202-12-0464-2292
<210> 1198
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1198
Figure 107109928-A0202-12-0465-2293
<210> 1199
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1199
Figure 107109928-A0202-12-0465-2294
<210> 1200
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1200
Figure 107109928-A0202-12-0465-2295
<210> 1201
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1201
Figure 107109928-A0202-12-0465-2296
<210> 1202
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0465-2297
<210> 1203
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0466-2298
<210> 1204
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1204
Figure 107109928-A0202-12-0466-2299
<210> 1205
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1205
Figure 107109928-A0202-12-0466-2300
<210> 1206
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1206
Figure 107109928-A0202-12-0466-2301
<210> 1207
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1207
Figure 107109928-A0202-12-0466-2302
<210> 1208
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1208
Figure 107109928-A0202-12-0467-2303
<210> 1209
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1209
Figure 107109928-A0202-12-0467-2304
<210> 1210
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1210
Figure 107109928-A0202-12-0467-2305
<210> 1211
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1211
Figure 107109928-A0202-12-0467-2306
<210> 1212
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1212
Figure 107109928-A0202-12-0468-2307
<210> 1213
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1213
Figure 107109928-A0202-12-0468-2308
<210> 1214
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1214
Figure 107109928-A0202-12-0468-2309
<210> 1215
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1215
Figure 107109928-A0202-12-0468-2310
<210> 1216
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1216
Figure 107109928-A0202-12-0468-2311
<210> 1217
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1217
Figure 107109928-A0202-12-0469-2312
<210> 1218
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1218
Figure 107109928-A0202-12-0469-2313
<210> 1219
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1219
Figure 107109928-A0202-12-0469-2314
<210> 1220
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1220
Figure 107109928-A0202-12-0469-2315
<210> 1221
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1221
Figure 107109928-A0202-12-0469-2316
<210> 1222
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1222
Figure 107109928-A0202-12-0470-2317
<210> 1223
<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0470-2318
<210> 1224
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
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Figure 107109928-A0202-12-0470-2319
<210> 1225
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0470-2320
<210> 1226
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0471-2321
<210> 1227
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0471-2322
<210> 1228
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0471-2323
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0471-2324
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Figure 107109928-A0202-12-0471-2325
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Figure 107109928-A0202-12-0472-2326
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Figure 107109928-A0202-12-0472-2327
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Figure 107109928-A0202-12-0472-2328
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Figure 107109928-A0202-12-0472-2329
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Figure 107109928-A0202-12-0472-2330
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Figure 107109928-A0202-12-0473-2331
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Figure 107109928-A0202-12-0473-2332
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Figure 107109928-A0202-12-0473-2333
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Figure 107109928-A0202-12-0473-2334
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Figure 107109928-A0202-12-0474-2335
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Figure 107109928-A0202-12-0474-2336
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Figure 107109928-A0202-12-0474-2337
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Figure 107109928-A0202-12-0474-2338
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Figure 107109928-A0202-12-0474-2339
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Figure 107109928-A0202-12-0475-2340
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Figure 107109928-A0202-12-0475-2341
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Figure 107109928-A0202-12-0475-2342
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Figure 107109928-A0202-12-0475-2343
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Figure 107109928-A0202-12-0475-2344
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Figure 107109928-A0202-12-0476-2345
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Figure 107109928-A0202-12-0476-2346
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Figure 107109928-A0202-12-0476-2347
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Figure 107109928-A0202-12-0476-2348
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0477-2349
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0477-2350
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0477-2351
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0477-2352
<210> 1258
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0477-2353
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0478-2354
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0478-2355
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Figure 107109928-A0202-12-0478-2356
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0478-2357
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0478-2358
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0479-2359
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0479-2360
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Figure 107109928-A0202-12-0479-2361
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0479-2362
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Figure 107109928-A0202-12-0480-2363
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Figure 107109928-A0202-12-0480-2364
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0480-2365
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Figure 107109928-A0202-12-0480-2366
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0480-2367
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Figure 107109928-A0202-12-0481-2368
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Figure 107109928-A0202-12-0481-2369
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Figure 107109928-A0202-12-0481-2370
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Figure 107109928-A0202-12-0481-2371
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Figure 107109928-A0202-12-0481-2372
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Figure 107109928-A0202-12-0482-2373
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Figure 107109928-A0202-12-0484-2382
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Figure 107109928-A0202-12-0484-2383
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Figure 107109928-A0202-12-0484-2384
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Figure 107109928-A0202-12-0484-2385
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Figure 107109928-A0202-12-0484-2386
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Figure 107109928-A0202-12-0485-2387
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0485-2388
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Figure 107109928-A0202-12-0485-2389
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Figure 107109928-A0202-12-0485-2390
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Figure 107109928-A0202-12-0486-2391
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Figure 107109928-A0202-12-0486-2392
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Figure 107109928-A0202-12-0486-2393
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0486-2394
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0486-2395
<210> 1301
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<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1301
Figure 107109928-A0202-12-0487-2396
<210> 1302
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1302
Figure 107109928-A0202-12-0487-2397
<210> 1303
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1303
Figure 107109928-A0202-12-0487-2398
<210> 1304
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1304
Figure 107109928-A0202-12-0487-2399
<210> 1305
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1305
Figure 107109928-A0202-12-0487-2400
<210> 1306
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1306
Figure 107109928-A0202-12-0488-2401
<210> 1307
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1307
Figure 107109928-A0202-12-0488-2402
<210> 1308
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1308
Figure 107109928-A0202-12-0488-2403
<210> 1309
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1309
Figure 107109928-A0202-12-0488-2404
<210> 1310
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1310
Figure 107109928-A0202-12-0489-2405
<210> 1311
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1311
Figure 107109928-A0202-12-0489-2406
<210> 1312
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0489-2407
<210> 1313
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0489-2408
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0489-2409
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0490-2410
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<211> 16
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<400> 1316
Figure 107109928-A0202-12-0490-2411
<210> 1317
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1317
Figure 107109928-A0202-12-0490-2700
<210> 1318
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1318
Figure 107109928-A0202-12-0490-2701
<210> 1319
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0490-2414
<210> 1320
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0491-2415
<210> 1321
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0491-2416
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0491-2417
<210> 1323
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0491-2418
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Figure 107109928-A0202-12-0492-2419
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0492-2420
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0492-2421
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0492-2422
<210> 1328
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0492-2423
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0493-2702
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0493-2703
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0493-2704
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0493-2427
<210> 1333
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0493-2428
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0494-2429
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0494-2430
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0494-2431
<210> 1337
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<212> DNA
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<400> 1337
Figure 107109928-A0202-12-0494-2432
<210> 1338
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1338
Figure 107109928-A0202-12-0495-2434
<210> 1339
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0495-2433
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0495-2435
<210> 1341
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0495-2436
<210> 1342
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0495-2437
<210> 1343
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0496-2438
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0496-2439
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0496-2440
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Figure 107109928-A0202-12-0496-2441
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0496-2442
<210> 1348
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0497-2443
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1349
Figure 107109928-A0202-12-0497-2444
<210> 1350
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1350
Figure 107109928-A0202-12-0497-2445
<210> 1351
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0497-2446
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0498-2447
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0498-2448
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0498-2449
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0498-2450
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0498-2451
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Figure 107109928-A0202-12-0499-2452
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Figure 107109928-A0202-12-0499-2453
<210> 1359
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0499-2454
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0499-2455
<210> 1361
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0499-2456
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Figure 107109928-A0202-12-0500-2457
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Figure 107109928-A0202-12-0500-2459
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1365
Figure 107109928-A0202-12-0500-2460
<210> 1366
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0501-2461
<210> 1367
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1367
Figure 107109928-A0202-12-0501-2462
<210> 1368
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1368
Figure 107109928-A0202-12-0501-2463
<210> 1369
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1369
Figure 107109928-A0202-12-0501-2464
<210> 1370
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1370
Figure 107109928-A0202-12-0501-2465
<210> 1371
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1371
Figure 107109928-A0202-12-0502-2466
<210> 1372
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1372
Figure 107109928-A0202-12-0502-2467
<210> 1373
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1373
Figure 107109928-A0202-12-0502-2468
<210> 1374
<211> 16
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<400> 1374
Figure 107109928-A0202-12-0502-2469
<210> 1375
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1375
Figure 107109928-A0202-12-0502-2470
<210> 1376
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1376
Figure 107109928-A0202-12-0503-2471
<210> 1377
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1377
Figure 107109928-A0202-12-0503-2472
<210> 1378
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1378
Figure 107109928-A0202-12-0503-2473
<210> 1379
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1379
Figure 107109928-A0202-12-0503-2474
<210> 1380
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1380
Figure 107109928-A0202-12-0504-2475
<210> 1381
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1381
Figure 107109928-A0202-12-0504-2476
<210> 1382
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1382
Figure 107109928-A0202-12-0504-2477
<210> 1383
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1383
Figure 107109928-A0202-12-0504-2478
<210> 1384
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1384
Figure 107109928-A0202-12-0504-2479
<210> 1385
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1385
Figure 107109928-A0202-12-0505-2480
<210> 1386
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1386
Figure 107109928-A0202-12-0505-2481
<210> 1387
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1387
Figure 107109928-A0202-12-0505-2482
<210> 1388
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1388
Figure 107109928-A0202-12-0505-2483
<210> 1389
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1389
Figure 107109928-A0202-12-0505-2484
<210> 1390
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1390
Figure 107109928-A0202-12-0506-2485
<210> 1391
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1391
Figure 107109928-A0202-12-0506-2486
<210> 1392
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1392
Figure 107109928-A0202-12-0506-2487
<210> 1393
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1393
Figure 107109928-A0202-12-0506-2488
<210> 1394
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1394
Figure 107109928-A0202-12-0507-2489
<210> 1395
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1395
Figure 107109928-A0202-12-0507-2490
<210> 1396
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1396
Figure 107109928-A0202-12-0507-2491
<210> 1397
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1397
Figure 107109928-A0202-12-0507-2492
<210> 1398
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1398
Figure 107109928-A0202-12-0507-2493
<210> 1399
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1399
Figure 107109928-A0202-12-0508-2494
<210> 1400
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1400
Figure 107109928-A0202-12-0508-2495
<210> 1401
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1401
Figure 107109928-A0202-12-0508-2496
<210> 1402
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1402
Figure 107109928-A0202-12-0508-2497
<210> 1403
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0508-2498
<210> 1404
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1404
Figure 107109928-A0202-12-0509-2499
<210> 1405
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0509-2500
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1406
Figure 107109928-A0202-12-0509-2501
<210> 1407
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0509-2502
<210> 1408
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0510-2503
<210> 1409
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1409
Figure 107109928-A0202-12-0510-2504
<210> 1410
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1410
Figure 107109928-A0202-12-0510-2505
<210> 1411
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1411
Figure 107109928-A0202-12-0510-2506
<210> 1412
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1412
Figure 107109928-A0202-12-0510-2507
<210> 1413
<211> 16
<212> DNA
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<220>
<223> 合成寡核苷酸
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Figure 107109928-A0202-12-0511-2508
<210> 1414
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1414
Figure 107109928-A0202-12-0511-2509
<210> 1415
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1415
Figure 107109928-A0202-12-0511-2510
<210> 1416
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1416
Figure 107109928-A0202-12-0511-2511
<210> 1417
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1417
Figure 107109928-A0202-12-0511-2512
<210> 1418
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1418
Figure 107109928-A0202-12-0512-2513
<210> 1419
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1419
Figure 107109928-A0202-12-0512-2514
<210> 1420
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1420
Figure 107109928-A0202-12-0512-2515
<210> 1421
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1421
Figure 107109928-A0202-12-0512-2516
<210> 1422
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1422
Figure 107109928-A0202-12-0513-2517
<210> 1423
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1423
Figure 107109928-A0202-12-0513-2518
<210> 1424
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1424
Figure 107109928-A0202-12-0513-2519
<210> 1425
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1425
Figure 107109928-A0202-12-0513-2520
<210> 1426
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1426
Figure 107109928-A0202-12-0513-2521
<210> 1427
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1427
Figure 107109928-A0202-12-0514-2522
<210> 1428
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1428
Figure 107109928-A0202-12-0514-2523
<210> 1429
<211> 16
<212> DNA
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<220>
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<400> 1429
Figure 107109928-A0202-12-0514-2524
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1430
Figure 107109928-A0202-12-0514-2525
<210> 1431
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1431
Figure 107109928-A0202-12-0514-2526
<210> 1432
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1432
Figure 107109928-A0202-12-0515-2527
<210> 1433
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1433
Figure 107109928-A0202-12-0515-2528
<210> 1434
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1434
Figure 107109928-A0202-12-0515-2529
<210> 1435
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1435
Figure 107109928-A0202-12-0515-2530
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1436
Figure 107109928-A0202-12-0516-2531
<210> 1437
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0516-2532
<210> 1438
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1438
Figure 107109928-A0202-12-0516-2533
<210> 1439
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1439
Figure 107109928-A0202-12-0516-2534
<210> 1440
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1440
Figure 107109928-A0202-12-0516-2535
<210> 1441
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1441
Figure 107109928-A0202-12-0517-2536
<210> 1442
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1442
Figure 107109928-A0202-12-0517-2537
<210> 1443
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1443
Figure 107109928-A0202-12-0517-2538
<210> 1444
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1444
Figure 107109928-A0202-12-0517-2539
<210> 1445
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1445
Figure 107109928-A0202-12-0517-2540
<210> 1446
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1446
Figure 107109928-A0202-12-0518-2541
<210> 1447
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1447
Figure 107109928-A0202-12-0518-2542
<210> 1448
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1448
Figure 107109928-A0202-12-0518-2543
<210> 1449
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1449
Figure 107109928-A0202-12-0518-2544
<210> 1450
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1450
Figure 107109928-A0202-12-0519-2545
<210> 1451
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1451
Figure 107109928-A0202-12-0519-2546
<210> 1452
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1452
Figure 107109928-A0202-12-0519-2547
<210> 1453
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1453
Figure 107109928-A0202-12-0519-2548
<210> 1454
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1454
Figure 107109928-A0202-12-0519-2549
<210> 1455
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1455
Figure 107109928-A0202-12-0520-2550
<210> 1456
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1456
Figure 107109928-A0202-12-0520-2551
<210> 1457
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1457
Figure 107109928-A0202-12-0520-2552
<210> 1458
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1458
Figure 107109928-A0202-12-0520-2553
<210> 1459
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1459
Figure 107109928-A0202-12-0520-2554
<210> 1460
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1460
Figure 107109928-A0202-12-0521-2555
<210> 1461
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1461
Figure 107109928-A0202-12-0521-2556
<210> 1462
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1462
Figure 107109928-A0202-12-0521-2557
<210> 1463
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0521-2558
<210> 1464
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0522-2559
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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Figure 107109928-A0202-12-0522-2560
<210> 1466
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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Figure 107109928-A0202-12-0522-2561
<210> 1467
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1467
Figure 107109928-A0202-12-0522-2562
<210> 1468
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1468
Figure 107109928-A0202-12-0522-2563
<210> 1469
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0523-2564
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1470
Figure 107109928-A0202-12-0523-2565
<210> 1471
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1471
Figure 107109928-A0202-12-0523-2566
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
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<400> 1472
Figure 107109928-A0202-12-0523-2567
<210> 1473
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0523-2568
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0524-2569
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0524-2570
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0524-2571
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0524-2572
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0525-2573
<210> 1479
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0525-2574
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0525-2575
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Figure 107109928-A0202-12-0525-2576
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0525-2577
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0526-2578
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Figure 107109928-A0202-12-0526-2579
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0526-2580
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Figure 107109928-A0202-12-0526-2581
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0526-2582
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0527-2583
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0527-2584
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0527-2585
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0527-2586
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0528-2707
<210> 1493
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1493
Figure 107109928-A0202-12-0528-2708
<210> 1494
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1494
Figure 107109928-A0202-12-0528-2709
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0528-2710
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0528-2591
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0529-2592
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0529-2593
<210> 1499
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0529-2594
<210> 1500
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0529-2595
<210> 1501
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0529-2596
<210> 1502
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0530-2597
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<211> 16
<212> DNA
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<400> 1503
Figure 107109928-A0202-12-0530-2598
<210> 1504
<211> 16
<212> DNA
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<400> 1504
Figure 107109928-A0202-12-0530-2599
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<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1505
Figure 107109928-A0202-12-0530-2600
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0531-2601
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0531-2602
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0531-2603
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0531-2604
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0531-2605
<210> 1511
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0532-2606
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0532-2607
<210> 1513
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0532-2608
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0532-2609
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0532-2610
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0533-2611
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Figure 107109928-A0202-12-0533-2612
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Figure 107109928-A0202-12-0533-2613
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Figure 107109928-A0202-12-0533-2614
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Figure 107109928-A0202-12-0534-2615
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Figure 107109928-A0202-12-0534-2616
<210> 1522
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0534-2617
<210> 1523
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1523
Figure 107109928-A0202-12-0534-2618
<210> 1524
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0534-2619
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<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0535-2620
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<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0535-2621
<210> 1527
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0535-2622
<210> 1528
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
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<400> 1528
Figure 107109928-A0202-12-0535-2623
<210> 1529
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Figure 107109928-A0202-12-0535-2624
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<211> 16
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Figure 107109928-A0202-12-0536-2625
<210> 1531
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0536-2626
<210> 1532
<211> 16
<212> DNA
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Figure 107109928-A0202-12-0536-2627
<210> 1533
<211> 16
<212> DNA
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<223> 合成寡核苷酸
<400> 1533
Figure 107109928-A0202-12-0536-2628
<210> 1534
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1534
Figure 107109928-A0202-12-0537-2629
<210> 1535
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1535
Figure 107109928-A0202-12-0537-2630
<210> 1536
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1536
Figure 107109928-A0202-12-0537-2631
<210> 1537
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1537
Figure 107109928-A0202-12-0537-2632
<210> 1538
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1538
Figure 107109928-A0202-12-0537-2633
<210> 1539
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1539
Figure 107109928-A0202-12-0538-2634
<210> 1540
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1540
Figure 107109928-A0202-12-0538-2635
<210> 1541
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1541
Figure 107109928-A0202-12-0538-2636
<210> 1542
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1542
Figure 107109928-A0202-12-0538-2637
<210> 1543
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 1543
Figure 107109928-A0202-12-0538-2638
<210> 1544
<211> 27001
<212> DNA
<213> 食蟹猴
<400> 1544
Figure 107109928-A0202-12-0539-2639
Figure 107109928-A0202-12-0540-2640
Figure 107109928-A0202-12-0541-2641
Figure 107109928-A0202-12-0542-2642
Figure 107109928-A0202-12-0543-2643
Figure 107109928-A0202-12-0544-2644
Figure 107109928-A0202-12-0545-2645
Figure 107109928-A0202-12-0546-2646
Figure 107109928-A0202-12-0547-2647
Figure 107109928-A0202-12-0548-2648
Figure 107109928-A0202-12-0549-2649
Figure 107109928-A0202-12-0550-2650
Figure 107109928-A0202-12-0551-2651
Figure 107109928-A0202-12-0552-2652
Figure 107109928-A0202-12-0553-2653
Figure 107109928-A0202-12-0554-2654
Figure 107109928-A0202-12-0555-2655
<210> 1545
<211> 3891
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1545
Figure 107109928-A0202-12-0555-2656
Figure 107109928-A0202-12-0556-2657
Figure 107109928-A0202-12-0557-2658
<210> 1546
<211> 29001
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1546
Figure 107109928-A0202-12-0557-2659
Figure 107109928-A0202-12-0558-2660
Figure 107109928-A0202-12-0559-2661
Figure 107109928-A0202-12-0560-2662
Figure 107109928-A0202-12-0561-2663
Figure 107109928-A0202-12-0562-2664
Figure 107109928-A0202-12-0563-2665
Figure 107109928-A0202-12-0564-2666
Figure 107109928-A0202-12-0565-2667
Figure 107109928-A0202-12-0566-2668
Figure 107109928-A0202-12-0567-2669
Figure 107109928-A0202-12-0568-2670
Figure 107109928-A0202-12-0569-2671
Figure 107109928-A0202-12-0570-2672
Figure 107109928-A0202-12-0571-2673
Figure 107109928-A0202-12-0572-2674
Figure 107109928-A0202-12-0573-2675
Figure 107109928-A0202-12-0574-2676
Figure 107109928-A0202-12-0575-2677
<210> 1547
<211> 544
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1547
Figure 107109928-A0202-12-0575-2678
<210> 1548
<211> 544
<212> DNA
<213> 智人
<220>
<221> 尚未歸類的特徵
<222> (371)..(371)
<223> n是a,c,g，或t
<400> 1548
Figure 107109928-A0202-12-0575-2679
Figure 107109928-A0202-12-0576-2680
<210> 1549
<211> 580
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1549
Figure 107109928-A0202-12-0576-2681
<210> 1550
<211> 2976
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1550
Figure 107109928-A0202-12-0576-2682
Figure 107109928-A0202-12-0577-2683
Figure 107109928-A0202-12-0578-2684
Figure 107109928-A0202-11-0002-1

Claims (10)

  1. 一種根據下式(SEQ ID NO：1016)之化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 107109928-A0305-02-0581-1
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽為鈉鹽。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽為鉀鹽。
  4. 一種組合物，其包含如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  5. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係由經修飾之寡核苷酸及軛合物基團所組成，其中該經修飾之寡核苷酸長為16個連接的核苷且由SEQ ID NO：1016之序列所組成，其中該該經修飾之寡核苷酸由以下組成：由10個連接的去氧核苷組成的缺口區段；由3個連接的核苷組成的5’翼區段；及由3個連接的核苷組成的3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包括cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；其中每個胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶；且其中該軛合物基團係5’-三己基胺基-(THA)-C6GalNAC3並且位於該修飾的寡核苷酸的5’端處。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽為鈉鹽。
  7. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該醫藥上可接受之鹽為鉀鹽。
  8. 一種組合物，其包含如請求項5至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  9. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係由經修飾之寡核苷酸所組成，該寡核苷酸由長為16個連接的核苷所組成，該核苷具有包含SEQ ID NO：1016之序列的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由10個連接的去氧核苷組成的缺口區段；由3個連接的核苷組成的5’翼區段；及由3個連接的核苷組成的3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包括cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；且其中每個胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶。
  10. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其包含長為16個連接的核苷的經修飾之寡核苷酸，該核苷具有由SEQ ID NO：1016之序列所組成的核鹼基序列，其中該經修飾之寡核苷酸包含：由10個連接的去氧核苷組成的缺口區段；由3個連接的核苷組成的5’翼區段；及由3個連接的核苷組成的3’翼區段；其中該缺口區段位於該5’翼區段與該3’翼區段之間，其中每個翼區段的每個核苷包括cEt糖；其中每個核苷間連接都是硫代磷酸酯連接；且其中每個胞嘧啶係5-甲基胞嘧啶。
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