JP2023542135A - Ｐｃｓｋ９阻害剤及びそれを使用した処置方法 - Google Patents

Ｐｃｓｋ９阻害剤及びそれを使用した処置方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、プロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）が関連する疾患を処置するための投与量及び方法を提供する。本開示は、ＰＣＳＫ９と関連する疾患を処置するための、単位投与量、投与計画及び方法も提供する。

Description

本開示は、プロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）と関連する疾患の処置のための投与量及び方法を提供する。
ＰＣＳＫ９は、リポタンパク質代謝において重要な役割を伴う酵素である。ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬ受容体の分解増加によって循環ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）のレベルを上昇させる。ＰＣＳＫ９における稀な機能獲得突然変異は、高ＬＤＬ－Ｃレベル及び若年性冠動脈心疾患につながり、一方で、機能喪失変異体は、低ＬＤＬ－Ｃレベル及び冠動脈心疾患発生率の低下につながる（非特許文献１；非特許文献２）。従って、ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬ－コレステロールを低下させる治療のためのよく検証された標的である（非特許文献３）。
ＰＣＳＫ９を遮断するための抗体であるアリロクマブ及びエボロクマブは、循環ＰＣＳＫ９レベルを低下させ、ＬＤＬ－コレステロールレベルを低下させることが実証されているが、作用持続が短く、高頻度の皮下注射が必要である（非特許文献４；非特許文献５）。
心血管系疾患は、長期管理を必要とすることが多いので、投薬及び投与が容易であることは、患者のコンプライアンスのために重要である。心血管系疾患、脂質異常症、混合型脂質異常症及び高コレステロール血症などの疾患の処置のための、有効性が向上し、投与がより容易なＰＣＳＫ９阻害剤が依然として必要とされている。
Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２００６，７９：５１４－５２３ Ｈｏｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００９，５０：Ｓｕｐｐｌ：Ｓ１７２－Ｓ１７７ Ｈｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１３，１３：４２９－４３５ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｍｅｄ．２０１５，１３：１２３ Ｎａｖａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２０１５，１６３：４０－５１
本開示は、ＰＣＳＫ９と関連する疾患を処置するための投与量及び方法を提供する
。
一態様では、図１～３で示されるような約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量が提供される。
一態様では、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量が提供され、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
一態様では、単位投与量は、少なくとも約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇ及び最大約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ又は約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ又は約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約１５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ又は約９０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。
一態様では、単位投与量は、非経口投与のために処方される。一態様では、非経口投与は、皮下、筋肉内又は静脈内投与を含む。一態様では、単位投与量は、皮下投与のために処方される。
一態様では、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。一態様では、薬学的に許容可能な塩は、カリウム塩である。
一態様では、単位投与量は、薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤を含む。
一態様では、単位投与量は、プレフィルドシリンジ中に含有される。一態様では、単位投与量は、単回投与プレフィルドシリンジ中に含有される。
一態様では、対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させる方法が提供される。一態様では、本方法は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を対象に投与することを含む。
一態様では、対象においてＰＣＳＫ９のレベルを低下させる方法が提供される。一態様では、本方法は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を対象に投与することを含む。
一態様では、対象において心血管系疾患のリスクを低下させる方法が提供される。一態様では、本方法は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を対象に投与することを含む。
一態様では、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量が、対象における低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルの低下のための薬剤の製造において使用される。一態様では、単位投与量は、ＰＣＳＫ９と関連する疾患の処置のための薬剤の製造において使用される。一態様では、ＰＣＳＫ９と関連する疾患は、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル上昇、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、高コレステロール血症及びそれらの組み合わせから選択される。一態様では、ＰＣＳＫ９と関連する疾患は、脂質異常症又は高コレステロール血症である。
一態様では、対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させる方法が提供される。一態様では、本方法は、約１０～約１２０ｍｇの図１～３で示されるような式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を対象に投与することを含む。一態様では、本方法は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を対象に投与することを含み、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
一態様では、対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させる方法が提供される。一態様では、本方法は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を対象に投与することを含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。特定の実施形態では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
一態様では、単位投与量を投与した後、単位投与量の投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約１０％～約９０％低下する。一態様では、単位投与量を投与した後、単位投与量の投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％及び最大約８０％又は約９０％低下する。一態様では、単位投与量を投与した後、単位投与量の投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％又は約５０％～約７０％低下する。
一態様では、単位投与量を投与した後、単位投与量の投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約２週間、低下する。一態様では、単位投与量を投与した後、単位投与量の投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約３週間、約４週間又は約５週間及び最長約６週間、低下する。
一態様では、対象のＬＤＬ－Ｃの血漿レベルが低下する。一態様では、対象のＬＤＬ－Ｃの血清レベルが低下する。
一態様では、対象は、単位投与量の投与前に、少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも約４００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。
一態様では、対象においてＰＣＳＫ９と関連する疾患を処置する方法が提供される。一態様では、本方法は、約１０～約１２０ｍｇの図１～３で示されるような式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を対象に投与することを含む。一態様では、本方法は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を対象に投与することを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
一態様では、ＰＣＳＫ９と関連する疾患は、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル上昇、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、高コレステロール血症及びそれらの組み合わせから選択される。一態様では、ＰＣＳＫ９と関連する疾患は、脂質異常症又は高コレステロール血症である。
一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルを低下させる。一態様では、単位投与量を投与した後、単位投与量の投与前の対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％低下する。一態様では、単位投与量を投与した後、単位投与量の投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％又は少なくとも約７０％及び最大約８０％又は約９０％低下する。一態様では、単位投与量を投与した後、単位投与量の投与前の対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％又は約５０％～約７０％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前の対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、少なくとも約２週間、低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前の対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間及び最長約６週間、低下する。一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９の血漿レベルが低下する。一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９の血清レベルが低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９発現が低下する。
一態様では、単位投与量は、約２週間ごと～約６週間ごとに対象に投与される。一態様では、単位投与量は、約２週間に１回、約３週間ごと、約４週間ごと、約５週間ごと又は約６週間ごとに、少なくとも約６週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約５２週間、対象に投与される。一態様では、単位投与量は、少なくとも約３カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、単位投与量は、少なくとも約少なくとも約（ａｔ ｌｅａｓｔ ａｂｏｕｔ ａｔ ｌｅａｓｔ ａｂｏｕｔ）６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１５カ月間又は少なくとも約２４カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、単位投与量は、少なくとも約４カ月間、１カ月おきに１回、対象に投与される。一態様では、単位投与量は、少なくとも約少なくとも約（ａｔ ｌｅａｓｔ ａｂｏｕｔ ａｔ ｌｅａｓｔ ａｂｏｕｔ）６カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１８カ月間、少なくとも約２４カ月間又は少なくとも約３０カ月間又は少なくとも約３６カ月間、１カ月おきに１回、対象に投与される。
一態様では、単位投与量は、約２１日ごと、約２８日ごと又は約３０日ごとに、少なくとも約９０日間、少なくとも約１２０日間、少なくとも約１８０日間又は少なくとも約３６５日間、対象に投与される。
一態様では、単位投与量は、非経口投与により投与される。一態様では、非経口投与は、皮下、静脈内又は筋肉内投与を含む。一態様では、非経口投与は、皮下投与を含む。
一態様では、対象はヒトである。
一態様では、対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させるために投与計画が提供される。一態様では、本方法は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの図１～３で示されるような式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を含む負荷用量を対象に投与することを含む。一態様では、対象においてＬＤＬ－Ｃレベルの低下を提供するための負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％～約９０％低下する。一態様では、投与計画は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの図１～３で示されるような式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を含む１回以上の維持用量を投与することを含む。
一態様では、本方法は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を含む負荷用量を対象に投与することを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
一態様では、対象においてＬＤＬ－Ｃレベル低下を提供するための負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％～約９０％低下する。一態様では、投与計画は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位用量を含む１回以上の維持用量を投与することを含み、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含み、修飾されたオリゴヌクレオチドは配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
一態様では、負荷用量は、維持用量より多い量の式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、負荷用量は、維持用量と同じ量の式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。
一態様では、負荷用量は、維持用量より多い量の、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、維持用量よりも、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、負荷用量は、維持用量と同じ量の、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。
一態様では、維持用量は、約２週間ごと～約６週間ごとに対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２週間ごと、約３週間ごと、約４週間ごと、約５週間ごと又は約６週間ごとに、少なくとも約６週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約５２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約３カ月間、少なくとも月に１回、対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１５カ月間又は少なくとも約２４カ月間、月に約１回、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２１日ごと、約２８日ごと又は約３０日ごとに、少なくとも約９０日間、少なくとも約１２０日間、少なくとも約１８０間日又は少なくとも約３６５日間、対象に投与される。
一態様では、負荷用量、維持用量又は両方は、非経口投与により投与される。一態様では、非経口投与は、皮下、静脈内又は筋肉内投与を含む。一態様では、非経口投与は、皮下投与を含む。
一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％又は約７０％及び最大約８０％又は約９０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％又は約５０％～約７０％低下する。
一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間及び最長約６週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満、約５％未満又は約２％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間又は少なくとも約５週間及び最長約６週間の間に対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満、約５％未満又は約２％未満上昇する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃの血漿レベルが低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃの血清レベルが低下する。
一態様では、対象は、負荷用量の投与前に、少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも約４００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。
一態様では、対象はヒトである。
一態様では、対象においてＰＣＳＫ９のレベルを低下させるために投与計画が提供される。一態様では、投与計画は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの図１～３で示されるような式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む負荷用量を対象に投与することを含む。一態様では、対象においてＰＣＳＫ９レベルの低下をもたらすための負荷用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％低下する。一態様では、投与計画は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの図１～３で示されるような式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む１回以上の維持用量を投与することを含む。一態様では、負荷用量は、維持用量より多い量の式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、負荷用量は、維持用量と同じ量の式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。
一態様では、対象においてＰＣＳＫ９のレベルを低下させるために投与計画が提供される。一態様では、投与計画は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を含む負荷用量を対象に投与することを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。一態様では、対象においてＰＣＳＫ９レベルの低下をもたらすための負荷用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％低下する。一態様では、投与計画は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を含む１回以上の維持用量を投与することを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。一態様では、負荷用量は、維持用量より多い量の、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、負荷用量は、維持用量と同じ量の、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。
一態様では、維持用量は、約２週間ごと～約６週間ごとに対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２週間ごと、約３週間ごと、約４週間ごと、約５週間ごと又は６週間ごとに、少なくとも約６週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約５２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約３カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間又は少なくとも約１５カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２１日ごと、約２８日ごと又は約３０日ごとに、少なくとも約９０日間、少なくとも約１２０日間、少なくとも約１８０間日又は少なくとも約３６５日間、対象に投与される。
一態様では、負荷用量、維持用量又は両方が、非経口投与により投与される。一態様では、非経口投与は、皮下、静脈内又は筋肉内投与を含む。一態様では、非経口投与は、皮下投与を含む。
一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％又は少なくとも約７０％及び最大約８０％又は約９０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％又は約５０％～約７０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間又は少なくとも約５週間及び最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満、約５％未満又は約２％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間又は少なくとも約５週間及び最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％、約５％又は約２％未満上昇する。一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９の血漿レベルが低下する。一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９の血清レベルが低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９発現が低下する。
一態様では、投与計画は、２回以上の維持用量を投与することを含む。一態様では、投与計画は、３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、９回以上、１２回以上又は１５回以上、維持用量を投与することを含む。一態様では、各維持用量は、前の投与後、約３週間ごと～約６週間ごとに投与される。一態様では、前の投与は、負荷用量である。一態様では、前の投与は、前の維持用量である。一態様では、維持用量は、少なくとも約３カ月間、約６カ月間又は約１年間、投与される。
一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間、約９週間又は約１２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満、約５％未満又は約２％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間、約９週間又は約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％、約５％又は約２％未満上昇する。
一態様では、対象はヒトである。
一態様では、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの式Ｉ（配列番号１）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単回投与用容器が提供される。
一態様では、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単回投与用容器が提供される。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。一態様では、単回投与用容器は、単回投与プレフィルドシリンジを含む。
図１は、本明細書中に記載のような式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学構造の模式図である。 図２は、本明細書中に記載のような式Ｉの非プロトン化ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの化学構造の模式図である。 図３は、本明細書中に記載のような式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドのナトリウム塩の模式図である。 図４は、月に２回投与されるＲｅｐａｔｈａ（登録商標）に対する、ベースラインからのＬＤＬの変化（％）を示すグラフである。 図５は、インクリシラン（登録商標）及びＡＺＤ８２３３に対する、ベースラインからのＬＤＬの変化（％）における投与忘れの影響を示すグラフである。 図６は、ＡＺＤ８２３３と比較した、インクリシラン（登録商標）の相対的リスク低下（ＲＲＲ）を示すグラフである。 図７は、ＡＺＤ８２３３の単回投与時のＬＤＬ－Ｃレベルが高いヒトにおける血漿ＰＣＳＫ９変化を示すグラフである。図７Ａは、測定データを例示し、図７Ｂは、対数スケールでのベースライン補正データを例示する（Ｎ＝６／処置群及びプラセボの場合はＮ＝１４；エラーバー：ＳＥＭ）。 図８は、ＡＺＤ８２３３に対する、単回用量漸増（ＳＡＤ）試験でのベースラインからのヒトにおけるＬＤＬ－Ｃの変化（％）を示すグラフである。 図９は、ＡＺＤ８２３３と比較した、インクリシラン（登録商標）に対する模擬ＬＤＬ定常状態を示すグラフである。 図１０Ａは、第１、８、２９及び５７日での３０ｍｇのＡＺＤ８２３３の複数回投与時（ＭＡＤ試験）の、ＬＤＬ－ｃレベルが高いヒトにおける血漿ＰＣＳＫ９の変化を示すグラフである。図１０Ｂは、第１、８、２９及び５７日での３０ｍｇのＡＺＤ８２３３の複数回投与（ＭＡＤ試験）でのベースラインからのＬＤＬ－ｃの変化（％）を例示する。時間点あたりの患者数を示す、３０ｍｇのＭＡＤコホートの観察の平均。プラセボ調整していないデータ。ＳＡＤ ＰＣＳＫ９データ及び歴史的ＬＤＬ－Ｃ～ＰＣＳＫ９関係に基づくＰＣＳＫ９－ＬＤＬモデルを用いた８名の対象／アームでの２００件の臨床試験シミュレーションに基づいて、影付きの部分は９０％ＣＩを表し、線は中央値を表す。 図１１は、Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標）（月に４２０ｍｇ）対ＡＺＤ８２３３（月に５０ｍｇ）に対する、ベースラインからのＬＤＬ－Ｃの変化（％）プロファイルのシミュレーションを示す。ＡＺＤ８２３３は、ベースラインからのＬＤＬ－Ｃのおよそ７０％の低下を示し、それに対してＲｅｐａｔｈａ（登録商標）はベースラインからのＬＤＬ－Ｃのおよそ５５％の低下を示した。 図１２は、５０ｍｇで毎月投与されるＡＺＤ８２３３（およそ６０％のＬＤＬ－Ｃ低下）に対する、月に２回、１４０ｍｇで投与されるＲｅｐａｔｈａ（登録商標）の１回の投与忘れ後（およそ３７％のＬＤＬ－Ｃの低下）のＬＤＬ－Ｃの低下のシミュレーション及びアドヒアランスではない場合の目標範囲外（＞５５ｍｇ／ｄＬ）のＬＤＬ－Ｃまでの時間を示す。 図１３は、ＡＺＤ８２３３の単回投与時の、ＬＤＬ－Ｃレベルが高いヒトにおける循環ＬＤＬ－Ｃの変化を示す。図１３Ａは、測定されたデータを例示し、図１３Ｂは、ベースライン補正データを例示する（Ｎ＝６／処置群及びプラセボの場合Ｎ＝１４；エラーバー：ＳＥＭ）。 図１４Ａは、循環ＰＣＳＫ９レベルに対するベースライン補正データを例示し、図１４Ｂは、ＬＤＬ－Ｃレベルのベースライン補正データを例示する（Ｎ＝２９～３０／処置群及びプラセボの場合はＮ＝３０）。５０ｍｇ／月の用量で、第１２週に循環ＰＣＳＫ９レベルが８８％低下し（９５％ＣＩ－９１、－８４）、循環ＬＤＬ－Ｃレベルが第１２週に７２％低下した（９５％ＣＩ－７８、－６５）。
定義
一般的には、本明細書中に記載の細胞及び組織培養、分子生物学及び、タンパク質及びオリゴ又はポリヌクレオチド化学及び、ハイブリダイゼーションとの関連で用いられる命名法及びそれらの技術は、当技術分野で周知の通常用いられるものである。本明細書では、アミノ酸は、一般に知られている３文字記号又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名法委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）により推奨されている１文字記号の何れかにより言及され得る。ヌクレオチドは、同様に、一般に受け入れられている１文字コードにより言及され得る。
「活性剤」は、薬学的に有効な量で対象に投与されたときに、測定可能な指定の又は選択された生理学的活性を有する化合物を指す。活性剤は、治療的、予防的又は診断用の薬剤であり得る。一態様では、「活性剤」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを指す。一態様では、「活性剤」は、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルを低下させるアンチセンスオリゴヌクレオチドを指す。一態様では、「活性剤」は、対象においてＬＤＬ－Ｃのレベルを低下させるアンチセンスオリゴヌクレオチドと呼ぶ。
「投与」又は「投与すること」は、化合物又は組成物が個体に導入される方法を指す。一態様では、投与は、非経口投与、例えば皮下、静脈内又は筋肉内注射又は点滴などを含むが限定されない。一態様では、投与は、疾患又は症状の発症後に、例えば疾患又はその症状が処置されているときに、行う。一態様では、投与は、疾患又はその症状の発症前、例えば疾患又はその症状が予防されているとき、に行う。
「寛解」は、疾患、障害又は状態と関連する少なくとも１つの症状の改善又は軽減を指す。一態様では、寛解は、疾患、障害又は状態と関連する少なくとも１つの症状の進行又は重症度の遅延又は緩徐化を含む。疾患の進行は、当業者にとって公知の客観的又は主観的尺度により判断され得る。
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」（ＡＳＯ）は、遺伝子産物の発現を低下させるための遺伝子の転写物を標的とするオリゴヌクレオチドを指す。一態様では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチド及び１つ以上のさらなる特性、例えば共役基又は末端基などを含む。一態様では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１本鎖又は２本鎖オリゴヌクレオチドを含む。一態様では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的核酸に対して相補的であり、アンチセンスオリゴヌクレオチド非存在下での標的核酸レベルと比較した場合に標的核酸レベルを低下させる配列を含む。一態様では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＰＣＳＫ９発現を阻害する。一態様では、本アンチセンスオリゴヌクレオチドは、対象においてＰＣＳＫ９タンパク質の量を減少させる。
「ｃＥｔ」又は「拘束エチル」は、４’－炭素及び２’－炭素を連結する架橋を含む二環式フラノシル糖部分を指し、架橋は、式：４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’を有する。「ｃＥｔヌクレオシド」は、ｃＥｔ修飾糖部分を含むヌクレオシドを指す。
「心血管系疾患」は、心臓及び／又は循環系の疾患、障害又は状態を指す。一態様では、「心血管系疾患」は、ＰＣＳＫ９が関連する疾患、状態又は障害を指す。一態様では、心血管系疾患は、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルの上昇が関連する疾患、障害又は状態を含む。一態様では、心血管系疾患は、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルの上昇が関連する疾患、障害又は状態を含む。心血管系疾患の例としては、動脈硬化症、冠動脈疾患、心臓弁膜症、不整脈、心不全、高血圧、起立性低血圧、ショック、心内膜炎、大動脈及びその分枝の疾患、末梢血管系の障害、心臓発作、心筋症及び先天性心疾患が挙げられるが限定されない。一態様では、心血管系疾患は、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症又はそれらの組み合わせを含む。
「共役物」又は「共役基」は、オリゴヌクレオチドに共有結合される原子の基を指すために交換可能に使用され得る。一態様では、共役基は、共役部分及び共役部分をオリゴヌクレオチドに連結させる共役リンカーを含む。一態様では、共役物は、トリアンテナ型のＮ－アセチルガルクトサミン（ｇａｌｃｔｏｓａｍｉｎｅ）（ＧａｌＮＡｃ）を含む。一態様では、共役物は、トリスヘキシルアミノ（ＴＨＡ）ＧａｌＮＡｃを含む。一態様では、ＧａｌＮＡｃ共役物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に連結される。一態様では、ＧａｌＮＡｃ共役物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に連結される。一態様では、（ＴＨＡ）ＧａｌＮＡｃ共役物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に連結される。一態様では、（ＴＨＡ）ＧａｌＮＡｃ共役物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの３’末端に連結される。一態様では、共役物は、ＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’末端に連結される５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
「循環レベル」は、化合物、例えば対象の血液、血漿又は血清中に存在するＰＣＳＫ９又はＬＤＬ－Ｃのレベルを指す。「血清ＰＣＳＫ９」及び「血漿ＰＣＳＫ９」は、それぞれ血清及び血漿中のＰＣＳＫ９を指す。「血清ＬＤＬ－Ｃ」及び「血漿ＬＤＬ－Ｃ」は、それぞれ血清及び血漿中のＬＤＬ－Ｃを指す。
「ＰＣＳＫ９と関連する疾患」は、完全に若しくは部分的にＰＣＳＫ９により引き起こされるか又はＰＣＳＫ９の結果である何れかの疾患、障害又は状態を指す。一態様では、疾患、障害又は状態は、異常なＰＣＳＫ９発現による。一態様では、疾患、障害又は状態は、ＰＣＳＫ９過剰発現による。一態様では、疾患、障害又は状態は、ＰＣＳＫ９の異常な上方制御による。ＰＣＳＫ９と関連する疾患としては、総コレステロールレベル上昇、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル上昇、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症、例えばスタチンにより制御されない高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症又は非家族性高コレステロール血症を含むもの、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患又はそれらの組み合わせが挙げられるが限定されない。一態様では、ＰＣＳＫ９が関連する疾患又は障害としては、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル上昇、高脂血症、脂質異常症、高コレステロール血症又はそれらの組み合わせが挙げられる。
「投与計画」は、具体的な投与量、一連の単位投与量、投与量のタイミング及び対象に投与される投与量に対する反復回数を指す。一態様では、投与量は、時間により分離される。一態様では、投与計画は、１回以上の単位投与量を対象に投与することを含む。一態様では、投与計画は、複数の単位投与量を対象に投与することを含み、各単位投与量の投与は、指定の時間により分離される。一態様では、投与計画内のいくつかの単位投与量が異なる量の活性剤を含む。一態様では、投与計画内の全ての単位投与量が同じ量の活性剤を含む。一態様では、投与計画は、負荷用量とそれに続く１回以上の維持用量を含む。一態様では、投与計画は、初回負荷用量とそれに続く維持用量の定期的な毎月の投与、例えば毎月の投与を含む。一態様では、負荷用量は、１回以上の維持用量に対する単位投与量と同じ量の活性剤を伴う単位投与量を含む。一態様では、負荷用量は、活性剤の量が１回以上の維持用量に対する単位投与量よりも多い単位投与量を含む。一態様では、各維持用量に対する単位投与量は、同じ量の活性剤を含む。一態様では、維持用量のいくつかに対する単位投与量は、他の維持用量に対する単位投与量とは異なる量の活性剤を含む。定期的な毎月の維持用量が投与される維持期間中、各単位投与量は同じでもよいし又は異なっていてもよい。一態様では、対象を処置して心血管系疾患などの疾患、障害又は状態の１つ以上の症状を少なくとも寛解させるために投与計画が使用される。一態様では、心血管系疾患などの疾患、障害又は状態の進行を停止させるか、抑制するか又は逆転させるために投与計画が使用される。
「用量」は、単回投与で提供される化合物の指定される量を指す。一態様では、例えば所望の用量が単回投与、例えば単回注射により容易に適応させられない体積を必要とする場合、用量は、２回以上のボーラスで投与され得る。
「投薬単位」又は「単位投与量」は、所定量のアンチセンスオリゴヌクレオチドなどの活性剤を含有する物理的に分離された単位を指す。一態様では、「単位投与量」は、対象、例えばヒトなどへの単回投与量として適切な物理的に分離された単位を指す。一態様では、単位投与量は、活性剤と、医薬希釈剤、担体又はビヒクルと、を含む。一態様では、単位投与量は、容器、例えばバイアル、アンプル又はシリンジ中に含まれる。一態様では、単位投与量は、単回投与用容器中又は或いは複数回投与用容器中に含まれる。一態様では、単位投与量は、単回投与用プレフィルドシリンジ中に含まれる。一態様では、単位投与量は、自動注入装置中に含まれる。
「固定用量」は、具体的な対象に関する因子、例えば体重などにかかわらず、全対象に対して使用される化合物の用量を指す。一般的には、固定用量は、ミリグラム（ｍｇ）で示される。「体重に基づく用量」は、対象の体重に依存して変化する化合物の用量を指す。一般的には、体重に基づく用量は、ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）で示される。
「負荷用量」は、投与計画の開始時に投与される用量を指す。いくつかの実施形態では、負荷用量は、対象において所望の状態、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドの所望の初回濃度又は対象において所望の生理学的効果を達成するために投与される。一態様では、負荷用量は、一連の処置の開始時に対象に投与される単回の単位投与量である。一態様では、所望の生理学的効果は、患者におけるＰＣＳＫ９レベルの低下である。一態様では、所望の生理学的効果は、患者におけるＬＤＬ－Ｃレベルの低下である。一態様では、負荷用量は、ベースラインレベル（例えば投与前レベル）から低下したレベルまで、ＰＣＳＫ９のレベル及び／又はＬＤＬ－Ｃのレベルを低下させる。
「維持用量」は、負荷用量の後に投与される１回以上の又は一連の用量を指す。いくつかの実施形態では、維持用量は、負荷用量の結果起こる所望の状態を維持するために対象に投与される。一態様では、負荷用量の投与後に得られる所望の状態を維持するために、１回以上の又は複数の単回単位維持投与量が指定の時間に対象に連続的に投与される。一態様では、所望の状態は、対象における所望の濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチド又は所望の生理学的効果を含む。一態様では、所望の生理学的効果は、患者におけるＰＣＳＫ９レベル低下を含む。一態様では、所望の生理学的効果は、患者におけるＬＤＬ－Ｃレベル低下を含む。一態様では、維持用量は、患者におけるＰＣＳＫ９のレベル及び／又はＬＤＬ－Ｃのレベルを低下させる。一態様では、維持用量は、月単位で投与される。「毎月」は、約２１日、２８日又は３０日の期間に１回又は暦上の月に約１回の化合物の投与を指す。「毎月の維持用量」は、前の用量から約４週間又は約２８日又は約３０日以内に定期的に投与される投与量を指す。一態様では、前の用量は、負荷用量である。一態様では、前の用量は、前の維持用量である。「維持期間」は、１回以上の維持用量が対象に投与される、対象において所望の状態が達成された後の期間を指す。
「有効量」は、対象において所望の生理学的アウトカムを実現するために十分である活性剤又は化合物の量を指す。有効量は、対象の健康及び生理的状態に依存して変動し得る。
「有効性」は、活性剤又は化合物が所望の効果を生じさせるための能力を指す。
「賦形剤」は、希釈剤、保存剤又は安定化剤を含むが限定されない、製剤処方物中に含まれる活性剤又は水以外の物質を指す。
「発現」は、遺伝子のコード化された情報が、細胞中に存在し作動する構造に変換される全ての機能を含む。このような構造体としては、転写及び翻訳の産物が挙げられるが限定されない。
「ギャップマー」は、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間に位置する、ＲＮａｓｅ Ｈ開裂を支持する複数のヌクレオシドを有する内部領域を伴うオリゴヌクレオチドを指し、内部領域のヌクレオシドは、外部領域を含むヌクレオシドとは化学的に異なる。「ギャップセグメント」又は「ギャップ」は、ギャップマーの内部領域を構成する複数のヌクレオチドを指す。「ウィングセグメント」又は「ウィング」は、ギャップマーの外部領域を構成する１つ以上のヌクレオシドを指す。一態様では、「ウィングセグメント」は、例えば阻害活性を増強する、標的核酸に対する結合親和性を向上させる、又はインビボでのヌクレアーゼによる分解に対する耐性を向上させる、１つ以上の修飾されたヌクレオシドを含む。
「ハイブリッド形成」は、オリゴヌクレオチド及び／又は核酸のアニーリングを指す。特定の機序に限定されない一方、ハイブリッド形成の最も一般的な機序は、相補的核酸塩基間のワトソン・クリック、フーグスティーン又は逆フーグスティーン型水素結合などの水素結合を含む。一態様では、相補的核酸分子としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド及び標的核酸が挙げられるが限定されない。
「発現又は活性を阻害すること」は、非処置試料又は対照試料における活性の発現と比較して、標的の発現又は活性が低減又は阻害されることを指し、必ずしも発現又は活性を完全に排除することを必要としない。
「ヌクレオシド間結合」は、オリゴヌクレオチド中の隣接ヌクレオシド間の共有結合を形成する基又は結合を指す。「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然のリン酸ヌクレオシド間結合以外のあらゆるヌクレオシド間結合を指す。非リン酸結合は、本明細書中で修飾ヌクレオシド間結合を指す。一態様では、修飾されたヌクレオシド間結合は、「ホスホロチオエート結合」、非架橋酸素原子のうち１個が硫黄原子で置き換えられる修飾リン酸結合を含む。
「低密度リポタンパク質－コレステロール」（ＬＤＬ－Ｃ）は、低密度リポタンパク質粒子と会合するコレステロールを指す。一態様では、約１００ｍｇ／ｄＬ、約１００～約１２９ｍｇ／ｄＬ、約１３０～約１５９ｍｇ／ｄＬ、約１６０～約１８９ｍｇ／ｄＬ及び少なくとも１９０ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ－Ｃ濃度は、最適、ほぼ最適／最適を超える、ボーダーラインより高い、高い及び非常に高いとそれぞれみなされ得る。一態様では、所望の治療結果は、約１９０ｍｇ／ｄＬ未満までＬＤＬ－Ｃレベルを低下させることである。一態様では、所望の治療結果は、約１６０ｍｇ／ｄＬ未満までＬＤＬ－Ｃレベルを低下させることである。一態様では、所望の治療結果は、約１３０ｍｇ／ｄＬ未満までＬＤＬ－Ｃレベルを低下させることである。一態様では、所望の治療結果は、約１００ｍｇ／ｄＬ未満までＬＤＬ－Ｃレベルを低下させることである。一態様では、所望の治療結果は、約７０ｍｇ／ｄＬ未満までＬＤＬ－Ｃレベルを低下させることである。
「核酸」は、単量体ヌクレオチドから構成される分子を指す。核酸としては、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、及び二本鎖核酸が挙げられるが限定されない。
「核酸塩基」は、別の核酸の塩基と対形成可能な複素環部分を指す。本明細書中で使用される場合、「天然の核酸塩基」は、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）及びグアニン（Ｇ）である。「修飾核酸塩基」は、化学修飾されている天然の核酸塩基である。一態様では、修飾された核酸塩基は、「５－メチルシトシン」、５位にメチル基が連結されるシトシンである。
「核酸塩基配列」は、何れの糖又はヌクレオシド間結合からも独立した核酸又はオリゴヌクレオチド中の連続核酸塩基の順序を指す。
「ヌクレオシド」は、核酸塩基及び糖部分を含む化合物を指す。核酸塩基及び糖部分は、それぞれ独立して、非修飾であり得るか、又は修飾され得る。「修飾ヌクレオシド」は、修飾核酸塩基及び／又は修飾糖部分を含むヌクレオシドを指す。
「ヌクレオチド」は、リン酸基がヌクレオシドの糖部分に共有結合されるヌクレオシドを指す。
「オリゴマー化合物」は、オリゴヌクレオチド及び、例えば共役基又は末端基を含む任意選択により１つ以上のさらなる特性を含む、化合物を指す。
「オリゴヌクレオチド」は、各結合ヌクレオシドが互いに独立して修飾され得るか又は非修飾であり得る連結されるヌクレオシドのポリマーを指す。「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つの糖、核酸塩基又はヌクレオシド間結合が修飾されるオリゴヌクレオチドを指す。「非修飾オリゴヌクレオチド」は、何れの糖修飾も、核酸塩基修飾も又はヌクレオシド間修飾も含まないオリゴヌクレオチドを指す。
「非経口投与」は、注射又は点滴を通じた投与を指し、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与及び頭蓋内投与が挙げられるが限定されない。
「ＰＣＳＫ９」は、プロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型、リポタンパク質代謝において重要な役割がある酵素及び、例えばＰＣＳＫ９をコードするＤＮＡ配列、ＰＣＳＫ９をコードするＤＮＡ（イントロン及びエクソンを含むゲノムＤＮＡを含む）から転写されるＲＮＡ配列又はＰＣＳＫ９をコードするｍＲＮＡ配列を含む、ＰＣＳＫ９をコードする何れかの核酸などを指す。一態様では、ＰＣＳＫ９はヒトＰＣＳＫ９である。
「ＰＣＳＫ９阻害剤」は、ＰＣＳＫ９発現若しくは活性を特異的に阻害可能であるか又は対象においてＰＣＳＫ９のレベルを低下させることが可能な活性剤を指す。「ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、ＰＣＳＫ９の発現若しくは活性を阻害可能であるか又は対象においてＰＣＳＫ９のレベルを低下させることが可能なアンチセンスオリゴヌクレオチドである。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１における配列の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の連続核酸塩基の核酸塩基配列を含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなる核酸塩基配列を含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなる核酸塩基配列を有する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、式Ｉ又は薬学的に許容可能なその塩の化学構造を有する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾されたオリゴヌクレオチド及び共役基又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
「予防する」は、ある期間、疾患、障害又は状態の発症、進展又は進行を遅延させるか又は未然に防止することを指す。一態様では、「予防する」という用語は、ＰＣＳＫ９と関係がある疾患又は障害及び／又はそれに関連する症状の進展、再発、発症又は拡大の全体的又は部分的な阻害を指す。
「低下させる」は、より小さい程度、サイズ、量、又は数に減らすことを意味する。「低下したレベル」は、活性剤の投与前のレベルと比較した場合に低下しているレベルを指す。
「低下したＰＣＳＫ９レベル」は、初回負荷用量の投与後に達成される対象におけるＰＣＳＫ９の低下したレベル並びに１回以上の維持用量の投与後に維持される低下したＰＣＳＫ９のレベルを指す。
「低下したＬＤＬ－Ｃレベル」は、初回負荷用量の投与後に達成される対象におけるＬＤＬ－Ｃの低下したレベル並びに１回以上の維持用量の投与後に維持される低下したＬＤＬ－Ｃのレベルを指す。
「相対的リスク低下」は、介入により不良なアウトカムのリスクが低下する程度、例えば対象が心血管系疾患又は心血管系疾患の症状を進展させるか又は心血管系疾患により死亡するリスクが低下する程度を指す。
「対象」及び「患者」は、ＰＣＳＫ９と関連する疾患又は疾患の１つ以上の症状を有する哺乳動物、例えばヒトを指すために交換可能に使用され得る。一態様では、対象は、ＰＣＳＫ９と関連する疾患又は疾患の１つ以上の症状を進展させるリスクがある哺乳動物、例えばヒトである。
「標的ヌクレオチド配列」は、ＰＣＳＫ９のヌクレオチド配列の近接部分を指す。一態様では、標的ヌクレオチド配列は、ＤＮＡ配列である。一態様では、標的ヌクレオチド配列は、ＲＮＡ配列である。一態様では、標的ヌクレオチド配列は、ｍＲＮＡである。
「治療的有効量」は、対象に治療的な利益をもたらす活性剤、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドの量を指す。
「処置する」、「処置」及び「処置すること」は、対象において疾患、障害又は状態の変更又は改善を実現するために対象に活性剤を投与することを指すために交換可能に使用される。一態様では、「処置すること」は、１つ以上の治療剤の投与の結果生じるＰＣＳＫ９と関連する疾患の、進行、重症度及び／又は持続期間の低下又は寛解を指す。
概要
ＰＣＳＫ９と関連する疾患を処置するための単位投与量、投与計画及び方法が本明細書中に記載される。一態様では、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む単位投与量が提供される。一態様では、投与計画は、ＰＣＳＫ９と関連する疾患を処置するために提供され、この投与計画は、ＰＣＳＫ９阻害剤を対象に投与することを含む。一態様では、ＰＣＳＫ９と関連する疾患を処置するための方法が提供され、この方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤を対象に投与することを含む。一態様では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ＰＣＳＫ９と関連する疾患を処置するか、予防するか又は寛解させるために有用であり得る、ＰＣＳＫ９発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、その開示がその全体において参照により本明細書によって組み込まれる２０１９年１２月３１日発行の米国特許第１０，５１７，９５３号、題名「ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＰＣＳＫ９ ＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮ」で開示される。
一態様では、対象においてＰＣＳＫ９ ｍＲＮＡの量又は活性を低下させるための化合物を含む単位投与量が提供される。一態様では、対象においてＰＣＳＫ９ ｍＲＮＡの量又は活性を低下させるためのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む単位投与量が提供される。一態様では、投与計画は、対象においてＰＣＳＫ９ ｍＲＮＡの量又は活性を低下させるために提供される。一態様では、対象においてＰＣＳＫ９ ｍＲＮＡの量又は活性を低下させるための方法が提供される。
一態様では、対象においてＰＣＳＫ９発現レベルを低下させるための化合物を含む単位投与量が提供される。一態様では、対象においてＰＣＳＫ９発現レベルを低下させるためのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む単位投与量が提供される。一態様では、対象においてＰＣＳＫ９の発現レベルを低下させるための投与計画が提供される。一態様では、対象においてＰＣＳＫ９の発現レベルを低下させるための方法が提供される。
一態様では、対象において循環ＰＣＳＫ９のレベルを低下させるための化合物を含む単位投与量が提供される。一態様では、対象において循環ＰＣＳＫ９のレベルを低下させるためのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む単位投与量が提供される。一態様では、対象において循環ＰＣＳＫ９のレベルを低下させるための投与計画が提供される。一態様では、対象において循環ＰＣＳＫ９のレベルを低下させるための方法が提供される。一態様では、循環ＰＣＳＫ９は、血漿ＰＣＳＫ９を含む。一態様では、循環ＰＣＳＫ９は、血清ＰＣＳＫ９を含む。
一態様では、対象においてＬＤＬ－Ｃのレベルを低下させるために単位投与量が提供される。一態様では、対象においてＬＤＬ－Ｃの循環レベルを低下させるために単位投与量が提供される。一態様では、循環ＬＤＬ－Ｃは、血清ＬＤＬ－Ｃを含む。一態様では、循環ＬＤＬ－Ｃは、血漿ＬＤＬ－Ｃを含む。
一態様では、単位投与量は、ＰＣＳＫ９阻害剤である化合物を含む。一態様では、単位投与量は、アンチセンス化合物である化合物を含む。一態様では、単位投与量は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）である化合物を含む。一態様では、単位投与量は、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドである化合物を含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１本鎖オリゴヌクレオチドを含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、２本鎖オリゴヌクレオチドを含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチドを含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リボヌクレオチドを含む。
一態様では、単位投与量、投与計画又は処置の方法は、動物において心血管系疾患の進行を処置するか、予防するか、寛解させるか又は遅延させるために提供される。一態様では、疾患は、脂質異常症を含む。一態様では、疾患は、混合型脂質異常症を含む。一態様では、疾患は、高コレステロール血症を含む。
一態様では、投与計画が提供される。一態様では、投与計画は、対象においてＰＣＳＫ９の量又は活性を低下させる。一態様では、投与計画は、対象においてＰＣＳＫ９発現を低下させる。一態様では、投与計画は、対象において循環ＰＣＳＫ９のレベルを低下させる。一態様では、循環ＰＣＳＫ９は、血漿ＰＣＳＫ９を含む。一態様では、循環ＰＣＳＫ９は、血清ＰＣＳＫ９を含む。
一態様では、投与計画は、対象においてＬＤＬ－Ｃのレベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象においてＬＤＬ－Ｃの循環レベルを低下させる。一態様では、循環ＬＤＬ－Ｃは、血清ＬＤＬ－Ｃを含む。一態様では、循環ＬＤＬ－Ｃは、血漿ＬＤＬ－Ｃを含む。
一態様では、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルを得るためのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量の月単位の投与計画を含む投与計画が提供される。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベル低下を得るためのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量の月単位の投与計画を含む投与計画が提供される。
一態様では、対象においてＰＣＳＫ９の量又は活性を低下させるための方法が提供される。一態様では、本方法は、対象においてＰＣＳＫ９発現を低下させる。一態様では、本方法は、対象において循環ＰＣＳＫ９のレベルを低下させる。一態様では、循環ＰＣＳＫ９は、血漿ＰＣＳＫ９を含む。一態様では、循環ＰＣＳＫ９は、血清ＰＣＳＫ９を含む。
一態様では、対象においてＬＤＬ－Ｃのレベルを低下させるための方法が提供される。一態様では、本方法は、対象においてＬＤＬ－Ｃの循環レベルを低下させる。一態様では、循環ＬＤＬ－Ｃは、血清ＬＤＬ－Ｃを含む。一態様では、循環ＬＤＬ－Ｃは、血漿ＬＤＬ－Ｃを含む。
本開示は、臨床設定又は患者の家庭の何れかで行われ得る投与計画又は方法にも関する。少なくとも１つの実施形態では、本開示は、患者の家庭で行われ得る投与計画又は方法に関する。さらに、ＰＣＳＫ９及び／又はＬＤＬ－Ｃのレベル低下が対象において得られたら、患者においてＰＣＳＫ９及び／又はＬＤＬ－Ｃの低下したレベルを顕著に上昇させずに投与が欠損され得ることが分かった。一態様では、投与計画は、維持用量を月に１回投与することを含む。一態様では、投与計画は、維持期間内に維持用量を月に１回投与することを含む。一態様では、患者は、月単位の投与計画内で１回の投与を忘れ得る。一態様では、患者は、月単位の投与計画において複数回の連続維持用量の投与を忘れ得る。一態様では、患者は、月単位の投与計画の６カ月の期間内に１回の維持用量であり得る。一態様では、患者は、月単位の投与計画の６カ月の期間内に最大２回の維持用量の投与を忘れ得る。一態様では、患者は、月単位の投与計画の１２カ月の期間内に１回、維持用量の投与を忘れ得る。一態様では、患者は、月単位の投与計画の１２カ月の期間内に最大２回、維持用量の投与を忘れ得る。一態様では、患者は、６カ月の期間内に最大２回、連続した維持用量の投与を忘れ得る。一態様では、患者は、１２カ月の期間内に最大２回、連続した維持用量の投与を忘れ得る。一態様では、患者は、６カ月の期間内に最大２回、非連続的な用量の投与を忘れ得る。一態様では、患者は、１２カ月の期間内に最大２回、非連続的な用量の投与を忘れ得る。
一態様では、本化合物は、配列番号１における配列の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の連続核酸塩基の核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、本化合物は、配列番号１の核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、本化合物は、配列番号１からなる核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、式Ｉ又は薬学的に許容可能なその塩の化学構造を有する。式Ｉの化合物のプロトン化形態は図１で示され、脱プロトン化形態は図２で示される。式Ｉの本化合物のナトリウム塩は図３で示される。一態様では、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。一態様では、薬学的に許容可能な塩は、カリウム塩である。
一態様では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシド間連結、少なくとも１つの修飾された糖、少なくとも１つの修飾された核酸塩基又はそれらの組み合わせを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチド間結合を含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含む。
一態様では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、次のものを含む修飾されたオリゴヌクレオチドを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドである：
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；及び
３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント。
一態様では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩である。一態様では、共役基は、修飾オリゴヌクレオチドの５’末端で修飾オリゴヌクレオチドに連結される。一態様では、共役基は、修飾オリゴヌクレオチドの３’末端で修飾オリゴヌクレオチドに連結される。一態様では、共役基は、少なくとも１つのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、少なくとも２つのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）又は少なくとも３つのＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）を含む。
一態様では、本ＰＣＳＫ９阻害剤は、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含み、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、
１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含み、
ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し；各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含み；各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結であり；各シトシンは、５－メチルシトシンである。
ＰＣＳＫ９レベル
一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルを低下させるための、単位投与量、投与計画又は方法が提供される。一態様では、ＰＣＳＫ９核酸は、ＲｅｆＳｅｑ受入番号ＮＭ＿１７４９３６．３で示される配列を有する（配列番号２として本明細書中で開示される）。
本明細書中で使用される場合、「ＰＣＳＫ９のレベルを低下させる」という用語は、ＰＣＳＫ９タンパク質及び／又はＰＣＳＫ９ ＲＮＡのレベルを低下させることを指す。一態様では、ＰＣＳＫ９核酸のレベルが対象において低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９タンパク質のレベルが対象において低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９タンパク質の循環レベルが低下する。一態様では、血清ＰＣＳＫ９タンパク質レベルが低下する。一態様では、血漿ＰＣＳＫ９タンパク質レベルが低下する。
ＰＣＳＫ９のレベルの低下は、当業者により公知の方法を使用して判定され得る。一態様では、ＰＣＳＫ９のレベルは、免疫沈降、ウエスタンブロット分析（免疫ブロッティング）、酵素連結免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ、免疫組織化学、免疫細胞化学又は蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を含むが限定されない方法によって判定され得る。ＰＣＳＫ９の検出に有用な抗体は、様々な供給源から得られ得るか、又は当技術分野で公知の方法を使用して調製され得る。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量の投与の結果、単位投与量の投与前のＰＣＳＫ９の活性又は量と比較した場合、ＰＣＳＫ９活性又は量が約１０％～約９５％低下する。一態様では、単位投与量を投与した後、単位投与量の投与前の対象におけるＰＣＳＫ９の活性又は量と比較した場合、ＰＣＳＫ９の活性又は量が、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％又は約７０％及び最大約８０％又は約９０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の活性又は量が少なくとも約１０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の活性又は量が少なくとも約２０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の活性又は量が少なくとも約３０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の活性又は量が少なくとも約４０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の活性又は量が少なくとも又は約５０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の活性又は量が少なくとも約６０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の活性又は量が少なくとも約７０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の活性又は量が最大約８０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の活性又は量が最大約９０％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量の投与の結果、単位投与量投与前のＰＣＳＫ９発現と比較した場合、ＰＣＳＫ９発現が約１０％～約９５％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の発現が少なくとも約１０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の発現が少なくとも約２０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の発現が少なくとも約３０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の発現が少なくとも約４０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の発現が少なくとも約５０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の発現が少なくとも約６０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の発現が少なくとも約７０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の発現が少なくとも約８０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の発現が少なくとも約９０％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量の投与の結果、単位投与量の投与前のＰＣＳＫ９の循環レベルと比較した場合、循環ＰＣＳＫ９レベルが約１０％～約９５％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の循環レベルが少なくとも約１０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の循環レベルが少なくとも約２０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の循環レベルが少なくとも約３０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の循環レベルが少なくとも約４０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の循環レベルが少なくとも又は約５０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の循環レベルが少なくとも約６０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の循環レベルが少なくとも約７０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の循環レベルが最大約８０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９の循環レベルが最大又は約９０％低下する。
ＬＤＬ－Ｃレベル
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量の投与の結果、対象においてＬＤＬ－Ｃのレベルが低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量の投与の結果、対象においてＬＤＬ－Ｃの循環レベルが低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量の投与の結果、対象の血漿中のＬＤＬ－Ｃのレベルが低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量の投与の結果、対象の血清中のＬＤＬ－Ｃのレベルが低下する。ＬＤＬ－Ｃの血漿及び血清濃度を決定するための方法は公知である。
いくつかの実施形態では、本開示の単位投与量形態は、それを必要とする対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約１１０ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約１２０ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約１４０ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約１８０ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量は、単位投与量の投与前に血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルが少なくとも約４００ｍｇ／ｄＬである対象に投与される。
一態様では、単位投与量を投与した後、単位投与量の投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約１０％～約９０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約１０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約２０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約３０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約４０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約５０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約６０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約７０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが最大で約８０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが最大で約９０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約２０％～約８０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約３０％～約７０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約４０％～約７０％低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約５０％～約７０％低下する。
単位投与量
一態様では、対象においてＰＣＳＫ９のレベルを低下させる活性剤を含む単位投与量が提供される。一態様では、単位投与量は、対象においてＰＣＳＫ９の発現レベルを低下させる活性剤を含む。一態様では、単位投与量は、対象においてＰＣＳＫ９の循環レベルを低下させる活性剤を含む。一態様では、単位投与量は、対象においてＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させる活性剤を含む。一態様では、単位投与量は、対象においてＰＣＳＫ９の血漿レベルを低下させる活性剤を含む。一態様では、活性剤は、本明細書中に記載のようなＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
一態様では、単位投与量は、式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド（図１～３で示される）又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。一態様では、薬学的に許容可能な塩は、カリウム塩である。一態様では、単位投与量は、薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤を含む。一態様では、単位投与量は、配列番号１の核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなる核酸塩基配列を含む。
一態様では、単位投与量は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、単位投与量は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの配列番号１の核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、単位投与量は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの配列番号１の配列からなる核酸塩基配列を有するＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
一態様では、単位投与量は、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
一態様では、単位投与量は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントとを含む、修飾されたオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
一態様では、単位投与量は、少なくとも約１０ｍｇ及び最大約１５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約１０ｍｇ及び最大約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約９０ｍｇ及び最大約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ又は約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約１５ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約３０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約４０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約６０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約７０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約８０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、少なくとも約９０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、最大約１００ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、最大約１１０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、最大約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約１００ｍｇ未満のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。
一態様では、単位投与量は、約１５ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約３０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約４０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約６０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約７０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約８０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約９０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約１００ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約１１０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。
一態様では、単位投与量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、単位投与量は、約１５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ又は約９０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。
一態様では、単位投与量は、非経口投与のために処方される。一態様では、非経口投与は、皮下、筋肉内又は静脈内投与を含む。一態様では、単位投与量は、皮下投与のために処方される。
一態様では、単位投与量は、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。一態様では、薬学的に許容可能な賦形剤は食塩水である。
一態様では、本明細書中に記載のような単位投与量は、対象においてＰＣＳＫ９レベルを低下させるための薬剤の製造において使用される。一態様では、本明細書中に記載のような単位投与量は、対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させるための薬剤の製造において使用される。一態様では、本明細書中に記載のような単位投与量は、ＰＣＳＫ９と関連する疾患の処置のための薬剤の製造において使用される。一態様では、ＰＣＳＫ９と関連する疾患は、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル上昇、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、高コレステロール血症及びそれらの組み合わせから選択される。一態様では、ＰＣＳＫ９と関連する疾患は、脂質異常症又は高コレステロール血症である。
投与計画
一態様では、本開示は、ある期間にわたり本明細書中に記載の単位剤型を投与するために適切な投与計画を提供する。一態様では、投与計画は、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象においてＰＣＳＫ９発現のレベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象においてＰＣＳＫ９の循環レベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象においてＰＣＳＫ９の血清又は血漿レベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象においてＬＤＬ－Ｃの循環レベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象においてＬＤＬ－Ｃの血漿レベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象においてＬＤＬ－Ｃの血清レベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象においてＰＣＳＫ９のレベル及びＬＤＬ－Ｃのレベルを低下させるために提供される。
初回負荷用量がない投与計画
一態様では、投与計画は、別個の負荷及び維持用量を含まないが、ある期間にわたる対象へのＰＣＳＫ９阻害剤のちょうど１回又は複数回の投与を含む。一態様では、投与計画は、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量を含む用量を対象に投与することを含む。一態様では、各回の投与に対する単位投与量は同じである。一態様では、投与に対する単位投与量は全て同じではない。一態様では、投与に対する単位投与量は時間とともに増加する。一態様では、投与に対する単位投与量は時間とともに減少する。
一態様では、用量は非経口投与により投与される。一態様では、非経口投与は、皮下、静脈内又は筋肉内投与を含む。一態様では、非経口投与は、皮下投与を含む。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、「固定用量」として投与され、例えば体重などの対象関連因子にかかわらず、全対象に対して同じ投与量の量が使用される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、「体重に基づく」用量として投与され、例えば投与量の量は、対象に体重に依存して変化し得る。
一態様では、用量は処置の開始時に投与される。一態様では、用量の投与前のＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、用量は、ＰＣＳＫ９のレベルを低下させる。一態様では、用量の投与前のＰＣＳＫ９発現のレベルと比較した場合、用量は、ＰＣＳＫ９発現のレベルを低下させる。一態様では、用量の投与前の循環ＰＣＳＫ９レベルと比較した場合、用量は、循環ＰＣＳＫ９の発現レベルを低下させる。一態様では、用量は、対象におけるＰＣＳＫ９の血清又は血漿レベルを低下させる。
一態様では、用量は、用量の投与前のＬＤＬ－Ｃレベルと比較した場合、ＬＤＬ－Ｃレベルを低下させる。一態様では、用量は、用量の投与前のＬＤＬ－Ｃレベルと比較した場合、ＬＤＬ－Ｃの循環レベルを低下させる。一態様では、用量は、ＬＤＬ－Ｃの血漿レベルを低下させる。一態様では、用量は、ＬＤＬ－Ｃの血清レベルを低下させる。
一態様では、ある一定の期間中、１回以上の用量が対象に投与される。期間中に投与される投与回数又は期間の持続時間は、所望のアウトカム、例えば対象におけるＰＣＳＫ９のレベルの低下、対象におけるＰＣＳＫ９の発現の低下、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルの低下又は対象におけるＰＣＳＫ９と関連する疾患の１つ以上の症状の軽減に依存して変動し得る。一態様では、期間は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９又は約２０回又はそれを超える投与回数を含む。一態様では、期間の持続時間は、約３カ月、約６カ月、約９カ月、約１２カ月、約１５カ月、約２４カ月又は約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年又はそれを超える年数、例えば長期投与である。一態様では、期間は対象の寿命である。一態様では、期間は、複数回の投与を含み、期間中に投与される単位投与量は全て同じである。一態様では、期間中に投与される単位投与量は全て同じではない。一態様では、期間中に投与される単位投与量中のＰＣＳＫ９阻害剤の量は時間とともに増加する。一態様では、期間中に投与される単位投与量中のＰＣＳＫ９阻害剤の量は時間とともに減少する。
一態様では、本用量は、約２週間ごと～約６週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、約週１回の間隔で対象に投与される。一態様では、本用量は、約２週間ごとに１回の間隔で対象に投与される。一態様では、本用量は、約３週間ごとに１回の間隔で対象に投与される。一態様では、本用量は、約４週間ごとに１回の間隔で対象に投与される。一態様では、本用量は、約５週間ごとに１回の間隔で対象に投与される。一態様では、本用量は、約６週間ごとに１回の間隔で対象に投与される。
一態様では、本用量は、少なくとも約６週間、約２週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１２週間、約２週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約２６週間、約２週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約５２週間、約２週間ごとに対象に投与される。一態様では、本ｅ用量は、少なくとも約１２週間、約３週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約２６週間、約３週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約５２週間、約３週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１２週間、約４週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約２６週間、約４週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約５２週間、約４週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１２週間、約５週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約２６週間、約５週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約５２週間、約５週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１２週間、約６週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約２６週間、約６週間ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約５２週間、約６週間ごとに対象に投与される。
一態様では、用量の投与は毎月繰り返される。一態様では、本用量は、少なくとも約３カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約６カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約９カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１２カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１５カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約２４カ月間、月に１回、対象に投与される。
一態様では、用量の投与は、２カ月ごとに１回繰り返される。一態様では、本用量は、少なくとも約４カ月間、２カ月ごとに１回、対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約８カ月間、２カ月ごとに１回、対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１２カ月間、２カ月ごとに１回、対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１８カ月間、２カ月ごとに１回、対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約２４カ月間、２カ月ごとに１回、対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約３６カ月間、２カ月ごとに１回、対象に投与される。
一態様では、用量の投与は、約２１日ごとに１回繰り返される。一態様では、用量の投与は、約２８日ごとに１回繰り返される。一態様では、用量の投与は、約３０日ごとに１回繰り返される。
一態様では、本用量は、少なくとも約９０日間、約２１日ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１２０日間、約２１日ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１８０日間、約２１日ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約３６５日間、約２１日ごとに対象に投与される。
一態様では、本用量は、少なくとも約９０日間、約２８日ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１２０日間、約２８日ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１８０日間、約２８日ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約３６５日間、約２８日ごとに対象に投与される。
一態様では、本用量は、少なくとも約９０日間、約３０日ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１２０日間、約３０日ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約１８０日間、約３０日ごとに対象に投与される。一態様では、本用量は、少なくとも約３６５日間、約３０日ごとに対象に投与される。
一態様では、投与計画は、少なくとも約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ又は少なくとも約５０ｍｇ及び最大約１５０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ又は少なくとも約５０ｍｇ及び最大約１２０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約１２ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約１０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約１５ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約２０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約２５ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約３０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約４０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約５０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約６０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約７０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約８０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約９０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１００ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１１０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１２０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１３０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１４０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１５０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。
一態様では、投与計画は、約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ又は少なくとも約５０ｍｇ、～約１５０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約５０ｍｇ～約９０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約５０ｍｇ～約６０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約６０ｍｇ～約７０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約７０ｍｇ～約８０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約８０ｍｇ～約９０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約９０ｍｇ～約１００ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約５０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。
一態様では、投与計画は、約１０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１５ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約２０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約３０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約４０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約６０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約７０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約８０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約９０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１００ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１１０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１３０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１４０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、本アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約９０ｍｇの単位投与量で投与される。
一態様では、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルをもたらすための用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約１０％～約９５％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約２０％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約３０％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約４０％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約５０％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約６０％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約７０％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、最大約８０％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、最大約９０％低下する。
一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約２０％～約８０％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約３０％～約７０％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約４０％～約７０％低下する。一態様では、用量を投与した後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約５０％～約７０％低下する。
一態様では、用量を投与した後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約２週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約４週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約５週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、最長約６週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約６週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約６週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、最長約９週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約９週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約９週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約１２週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
あるレベルにおいて、ＬＤＬ－Ｃの循環レベルが低下する。一態様では、ＬＣＬ－Ｃの血清レベルが低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃの血漿レベルが低下する。
一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約１１０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約１２０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約１４０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約１８０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与前に少なくとも約４００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。
一態様では、対象は、用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約７０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、対象は、約８０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約９０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約１００ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約１１０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約１２０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約１３０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。
一態様では、投与計画は、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、ＰＣＳＫ９発現を低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象におけるＰＣＳＫ９の循環レベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象におけるＰＣＳＫ９の血漿レベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象におけるＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させるために提供される。
一態様では、本明細書中に記載のＰＣＳＫ９阻害剤の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約１０％～約９５％低下する。一態様では、本明細書中に記載のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約１０％～約９５％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約１０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約２０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約３０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約４０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約５０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約６０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約７０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが最大約８０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが最大約９０％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約２０％～約８０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約３０％～約７０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約４０％～約７０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約５０％～約７０％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満増加する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約１０％低下する。一態様では、用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約２０％低下する。一態様では、用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約３０％低下する。一態様では、用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約４０％低下する。一態様では、用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約５０％低下する。一態様では、用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約６０％低下する。一態様では、用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約７０％低下する。一態様では、用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが最大で約８０％低下する。一態様では、用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが最大で約９０％低下する。
一態様では、用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％低下する。一態様では、用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約２０％～約８０％低下する。一態様では、用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約３０％～約７０％低下する。一態様では、用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約４０％～約７０％低下する。一態様では、用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約５０％～約７０％低下する。
一態様では、用量を投与した後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、用量を投与した後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、用量を投与した後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
初回負荷用量を伴う投与計画
一態様では、投与計画は、ＰＣＳＫ９阻害剤の負荷用量及び１回以上の維持用量を対象に投与することを含む。一態様では、投与計画は、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量及び１回以上の維持用量を対象に投与することを含む。一態様では、投与計画は、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量を含む負荷用量を対象に投与することを含む。一態様では、投与計画は、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量を含む１回以上の維持用量を投与することを含む。一態様では、負荷用量は、維持用量より多い量のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、負荷用量は、維持用量と同じ量のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
一態様では、維持用量のそれぞれに対する単位投与量は同じである。一態様では、維持用量に対する単位投与量は全て同じではない。一態様では、維持用量に対する単位投与量は時間とともに増加する。一態様では、維持用量に対する単位投与量は時間とともに減少する。
一態様では、負荷用量、維持用量又は両方が、非経口投与により投与される。一態様では、非経口投与は、皮下、静脈内又は筋肉内投与を含む。一態様では、非経口投与は皮下投与を含む。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、「固定用量」として投与され、例えば、体重などの対象関連因子に関わらず、全ての対象に対して同じ投与量の量が使用される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、「体重に基づく」用量として投与され、例えば、投与量の量は、対象の体重に依存して変化し得る。
一態様では、負荷用量は、処置の開始時に投与される。一態様では、負荷用量は、負荷用量の投与前のＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、ＰＣＳＫ９のレベルを低下させる。一態様では、負荷用量は、負荷用量の投与前のＰＣＳＫ９発現のレベルと比較した場合、ＰＣＳＫ９発現のレベルを低下させる。一態様では、負荷用量の投与前の循環ＰＣＳＫ９発現のレベルと比較した場合、負荷用量は、循環ＰＣＳＫ９のレベルを低下させる。一態様では、負荷用量は、対象におけるＰＣＳＫ９の血清又は血漿レベルを低下させる。
一態様では、負荷用量は、負荷用量の投与前のＬＤＬ－Ｃレベルと比較した場合、ＬＤＬ－Ｃレベルを低下させる。一態様では、負荷用量は、負荷用量の投与前のＬＤＬ－Ｃレベルと比較した場合、ＬＤＬ－Ｃの循環レベルを低下させる。一態様では、負荷用量は、血漿ＬＤＬ－Ｃのレベルを低下させる。一態様では、負荷用量は、ＬＤＬ－Ｃの血清レベルを低下させる。
一態様では、１回以上の維持用量が維持期間中に対象に投与される。維持期間中に投与される維持用量の回数又は維持期間の持続時間は、所望のアウトカム、例えば対象におけるＰＣＳＫ９のレベルの低下、対象におけるＰＣＳＫ９の発現の低下、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルの低下又は対象におけるＰＣＳＫ９と関連する疾患の１つ以上の症状の軽減に依存して変動し得る。一態様では、維持期間は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９又は約２０回又はそれを超える維持用量を含む。一態様では、維持期間の持続時間は、約３カ月、約６カ月、約９カ月、約１２カ月、約１５カ月、約２４カ月又は約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年以上、例えば長期投与である。一態様では、維持期間は対象の寿命である。一態様では、維持期間は、複数回の投与を含み、維持期間中に投与される単位投与量は全て同じである。一態様では、維持期間中に投与される単位投与量は、全て同じではない。一態様では、維持期間中に投与される単位投与量中のＰＣＳＫ９阻害剤の量は、時間とともに増加する。一態様では、維持期間中に投与される単位投与量中のＰＣＳＫ９阻害剤の量は、時間とともに減少する。
一態様では、維持用量は、約２週間ごと～約６週間ごとに対象に投与される。一態様では、維持用量は、約週１回の間隔で対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２週間に１回の間隔で対象に投与される。一態様では、維持用量は、約３週間に１回の間隔で対象に投与される。一態様では、維持用量は、約４週間に１回の間隔で対象に投与される。一態様では、維持用量は、約５週間に１回の間隔で対象に投与される。一態様では、維持用量は、約６週間に１回の間隔で対象に投与される。
一態様では、維持用量は、約２週間ごとに少なくとも約６週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２週間ごとに少なくとも約１２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２週間ごとに少なくとも約２６週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２週間ごとに少なくとも約５２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約３週間ごとに少なくとも約１２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約３週間ごとに少なくとも約２６週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約３週間ごとに少なくとも約５２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約４週間ごとに少なくとも約１２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約４週間ごとに少なくとも約２６週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約４週間ごとに少なくとも約５２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約５週間ごとに少なくとも約１２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約５週間ごとに少なくとも約２６週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約５週間ごとに少なくとも約５２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約６週間ごとに少なくとも約１２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約６週間ごとに少なくとも約２６週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約６週間ごとに少なくとも約５２週間、対象に投与される。
一態様では、維持用量の投与は、毎月繰り返す。一態様では、維持用量は、少なくとも約３カ月間、月に１回対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約６カ月間、月に１回対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約９カ月間、月に１回対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約１２カ月間、月に１回対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約１５カ月間、月に１回対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約２４カ月間、月に１回対象に投与される。
一態様では、維持用量の投与は、約２１日ごとに１回繰り返す。一態様では、維持用量の投与は、約２８日ごとに１回繰り返す。一態様では、維持用量の投与は、約３０日ごとに１回繰り返す。
一態様では、維持用量は、約２１日ごとに少なくとも９０日間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２１日ごとに少なくとも１２０日間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２１日ごとに少なくとも１８０日間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２１日ごとに少なくとも３６５日間、対象に投与される。
一態様では、維持用量は、約２８日ごとに少なくとも９０日間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２８日ごとに少なくとも１２０日間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２８日ごとに少なくとも１８０日間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２８日ごとに少なくとも３６５日間、対象に投与される。
一態様では、維持用量は、約３０日ごとに少なくとも９０日間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約３０日ごとに少なくとも１２０日間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約３０日ごとに少なくとも１８０日間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約３０日ごとに少なくとも３６５日間、対象に投与される。
一態様では、投与計画は、少なくとも約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ及び最大約１５０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ及び最大約１２０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約１２ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約１０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約１５ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約２０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約２５ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約３０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約４０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約５０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約６０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約７０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約８０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、少なくとも約９０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１００ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１１０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１２０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１３０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１４０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、最大約１５０ｍｇの単位投与量としてＰＣＫＳ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。
一態様では、投与計画は、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約５０ｍｇ～約９０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約５０ｍｇ～約６０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約６０ｍｇ～約７０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約７０ｍｇ～約８０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約８０ｍｇ～約９０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約９０ｍｇ～約１００ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。
一態様では、投与計画は、約１０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１５ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約２０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約３０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約４０ｍｇの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約６０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約７０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約８０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約９０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１００ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１１０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１３０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１４０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、投与計画は、約１５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量としてＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約９０ｍｇの単位投与量で投与される。
一態様では、投与計画は、対象に負荷用量を投与することを含み、負荷用量は、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量を含む。一態様では、投与計画はさらに、１回以上の維持用量を対象に投与することを含み、各維持用量は、単位投与量又はＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。一態様では、負荷用量は、維持用量よりも多い量のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、負荷用量は、維持用量と同じ量のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、維持用量のそれぞれは、同じ単位投与量の量を含む。一態様では、１回以上の維持用量は、同じ単位投与量の量を含まない。一態様では、維持用量の単位投与量は、時間とともに増加する。一態様では、維持用量の単位投与量は、時間とともに減少する。
一態様では、負荷用量、維持用量又は両方が、非経口投与により投与される。一態様では、非経口投与は、皮下、静脈内又は筋肉内投与を含む。一態様では、非経口投与は、皮下投与を含む。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約１０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約１２ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約１５ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約２０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約２５ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約３０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約４０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約５０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約６０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約７０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約８０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、少なくとも約９０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、最大約１００ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、最大及び最大約１１０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、最大約１２０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、最大約１３０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、最大約１４０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、最大約１５０ｍｇの単位投与量で投与される。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ～約１５０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約５０ｍｇ～約９０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約５０ｍｇ～約６０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約６０ｍｇ～約７０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約７０ｍｇ～約８０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約８０ｍｇ～約９０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約９０ｍｇ～約１００ｍｇの単位投与量で投与される。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約１０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約１５ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約２０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約３０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約４０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約５０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約６０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約７０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約８０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約９０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約１００ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約１１０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約１２０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約１３０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約１４０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約又は約（ａｂｏｕｔ ｏｒ ａｂｏｕｔ）１５０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの負荷用量は、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約９０ｍｇの単位投与量で投与される。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約１０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約１２ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約１５ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約２０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約２５ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約３０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約４０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約５０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約６０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約７０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約８０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、少なくとも約９０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、最大約１００ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、最大約１１０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、最大約１２０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、最大約１３０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、最大約１４０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約１５０ｍｇの単位投与量で投与される。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ～約１５０ｍｇの単位投与量で投与され、一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約５０ｍｇ～約９０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約５０ｍｇ～約６０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約６０ｍｇ～約７０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約７０ｍｇ～約８０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約８０ｍｇ～約９０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約９０ｍｇ～約１００ｍｇの単位投与量で投与される。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約１０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約１２ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約１５ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約２０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約２５ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約３０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約４０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約５０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約６０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約７０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約８０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約９０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約１００ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約１１０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約１２０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約１３０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約１４０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約又は約（ａｂｏｕｔ ｏｒ ａｂｏｕｔ）１５０ｍｇの単位投与量で投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの維持用量は、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約９０ｍｇの単位投与量で投与される。
一態様では、投与計画は、約２週間ごと～約６週間ごとに１回以上の又は複数回の維持用量を対象に投与することを含む。一態様では、維持用量は、約２週間ごと、約３週間ごと、約４週間ごと又は約５週間ごと及び最長約６週間ごとに、少なくとも約６週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約５２週間、対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約３カ月間、月に１回対象に投与される。一態様では、維持用量は、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１５カ月間又は少なくとも約２４カ月間、月に約１回、対象に投与される。一態様では、維持用量は、約２１日ごと、約２８日ごと又は約３０日ごとに、少なくとも約９０日間、少なくとも約１２０日間、少なくとも約１８０日間又は少なくとも約３６５日間、対象に投与される。
一態様では、ＬＤＬ－Ｃレベル低下を提供するための負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約１０％～約９５％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが少なくとも約２０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが少なくとも約３０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが少なくとも約４０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが少なくとも約５０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが少なくとも約６０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが少なくとも約７０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが最大約８０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが最大約９０％低下する。
一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約２０％～約８０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約３０％～約７０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約４０％～約７０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが約５０％～約７０％低下する。
一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約６週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約９週間の間に、対象におけるＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約２％未満上昇する。
あるレベルにおいて、ＬＤＬ－Ｃの循環レベルが低下する。一態様では、ＬＣＬ－Ｃの血清レベルが低下する。一態様では、対象におけるＬＤＬ－Ｃの血漿レベルが低下する。
一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約１１０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約１２０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約１４０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約１８０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与前に少なくとも約４００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。
一態様では、対象は、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約７０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約８０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約９０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約１００ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約１１０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約１２０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。一態様では、対象は、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間及び最長約６週間、約１３０ｍｇ／ｄＬ未満の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。
一態様では、投与計画は、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、ＰＣＳＫ９発現を低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象におけるＰＣＳＫ９の循環レベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象におけるＰＣＳＫ９の血漿レベルを低下させるために提供される。一態様では、投与計画は、対象におけるＰＣＳＫ９の血清レベルを低下させるために提供される。
一態様では、本明細書中に記載のＰＣＳＫ９阻害剤の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約１０％～約９５％低下する。一態様では、本明細書中に記載のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約１０％～約９５％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約１０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約２０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約３０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約４０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約５０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約６０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約７０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが最大約８０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも最大約９０％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約１０％～約９５％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約２０％～約８０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約３０％～約７０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約４０％～約７０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約５０％～約７０％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満、上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満、上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満、上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満、上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約１０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約２０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約３０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約４０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約５０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約６０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが少なくとも約７０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが最大約８０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、ＰＣＳＫ９のレベルが最大約９０％低下する。
一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約１０％～約９５％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約２０％～約８０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約３０％～約７０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約４０％～約７０％低下する。一態様では、負荷用量の投与後、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが約５０％～約７０％低下する。
一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、負荷用量の投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、負荷用量の投与後、最長約１２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約３週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約４週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、少なくとも約５週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約９週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約９週の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満上昇する。
一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満、上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約５％未満、上昇する。一態様では、維持用量の投与後、最長約６週間の間に、対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約２％未満、上昇する。
キット
一態様では、キットは、心血管系疾患又は１つ以上のその症状を処置するか、予防するか又は寛解させるために提供される。一態様では、キットは、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルを低下させるために提供される。一態様では、キットは、対象においてＰＣＫＳ９発現を低下させるために提供される。一態様では、キットは、対象におけるＰＣＳＫ９の血清又は血漿レベルを低下させるために提供される。一態様では、キットは、対象においてＬＤＬ－Ｃレベルを低下させるために提供される。一態様では、キットは、対象においてＬＤＬ－Ｃの血清又は血漿レベルを低下させるために提供される。
一態様では、本キットは、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含有する単回投与用容器を含む。一態様では、本キットは、式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド（図１～３で示される）又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、本キットは、配列番号１で示される核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの１つ以上の単位投与量を含む。一態様では、本キットは、配列番号１からなる核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの１つ以上の単位投与量を含む。
一態様では、本キットは、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含有する単回投与用容器を含む。一態様では、本キットは、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの式Ｉ（図１～３で示される）のＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む。一態様では、本キットは、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの配列番号１で示される核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの１つ以上の単位投与量を含む。一態様では、本キットは、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの配列番号１からなる核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの１つ以上の単位投与量を含む。
一態様では、本キットは、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含有する単回投与用容器を含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
一態様では、本キットは、約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ～約１５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量を含む。一態様では、本キットは、少なくとも約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約９０ｍｇ及び最大約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ又は約１５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量を含む。一態様では、本キットは、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ又は約１５０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量を含む。一態様では、本キットは、約１５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約９０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量を含む。
一態様では、本キットは、プレフィルドシリンジに含有されるＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの単位投与量を含む。一態様では、本キットは、単回投与プレフィルドシリンジ中にＰＣＳＫ９オリゴヌクレオチドの単位投与量を含む。
処置の方法
一態様では、対象においてＰＣＳＫ９のレベルを低下させるための方法が提供される。一態様では、対象においてＰＣＳＫ９の発現を低下させるか又は阻害するための方法が提供される。一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９の血清又は血漿レベルを低下させるための方法が提供される。一態様では、ＰＣＳＫ９が関連する疾患、障害又は状態を処置するか又は予防するための治療及び予防方法が提供される。一態様では、対象においてＰＣＳＫ９のレベルを低下させることによる、疾患、障害又は状態を処置するか又は予防するための治療及び予防方法が提供される。一態様では、対象においてＰＣＳＫ９発現を低下させることによる、疾患、障害又は状態を処置又は予防するための治療及び予防方法が提供される。一態様では、対象はヒトである。
ＰＣＳＫ９は、対象において存在するＬＤＬ受容体のレベルを調節し、血漿からコレステロール豊富なＬＤＬ粒子を除去するために寄与する。一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルの低下の結果、対象の血液又は血清中のＬＤＬ－Ｃレベルが低下する。一態様では、対象においてＬＤＬ－Ｃのレベルを低下させるための方法が提供される。一態様では、対象においてＬＤＬ－Ｃの血清又は血漿レベルを低下させるための方法が提供される。一態様では、対象において心血管系疾患のリスクを低下させるための方法が提供される。
一態様では、ＰＣＳＫ９と関連する疾患は、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル上昇、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、高コレステロール血症及びそれらの組み合わせから選択される。一態様では、ＰＣＳＫ９と関連する疾患は、脂質異常症又は高コレステロール血症である。
ＰＳＣＫ９
一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが低下する。一態様では、本方法は、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与することを含む。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド投与量を投与する前の対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前の対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％又は約５０％～約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前の対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％又は約５０％～約７０％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前の対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、少なくとも約２週間、低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前の対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間又は少なくとも約５週間及び最長約６週間、約９週間又は約１２週間、低下する。
一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９の循環レベルが低下する。一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９の血漿レベルが低下する。一態様では、対象におけるＰＣＳＫ９の血清レベルが低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９発現が低下する。
一態様では、心血管系疾患を処置するか、予防するか又は寛解させるための方法が提供される。一態様では、例えば、高脂血症又は脂質の不均衡が関連する他の疾患、障害又は状態、例えば高コレステロール血症、高トリグリセリド血症など、及び例えば心臓及び循環疾患を含むこれらの障害が関連する状態を含む、脂質血症を処置するか、予防するか又は寛解させるための方法が提供される。
一態様では、例えば高コレステロール血症又は関連障害（例えばアテローム性動脈硬化症）を含むＰＣＳＫ９と関連する疾患を有するか又はこれを発症するリスクがある対象を処置するための、及びＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む単位投与量を対象に投与するための方法が提供される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、別の治療剤、例えばスタチンと接続して投与される。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドは、スタチンなどの別の治療剤と接続して投与されない。
一態様では、対象においてＰＣＳＫ９が関連する疾患を処置するための方法が提供される。一態様では、本方法は、対象に対して約２０～約１２０ｍｇの式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩、例えば約５０ｍｇの式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド、を含む単位投与量を対象に投与することを含む。一態様では、本方法は、対象に対して約１０～約１２０ｍｇの配列番号１の核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば約５０ｍｇの式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド、を含む単位投与量を投与することを含む。一態様では、本方法は、対象に対して配列番号１の核酸塩基配列からなる約１０～約１２０ｍｇのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば約５０ｍｇの式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド、を含む単位投与量を投与することを含む。
一態様では、本方法は、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を投与することを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置する。一態様では、各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含む。一態様では、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結である。一態様では、各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
ＬＤＬ－Ｃ
一態様では、対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させるための方法が提供される。一態様では、本方法は、約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの式ＩのＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を対象に投与することを含む。一態様では、本方法は、約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの配列番号１の核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む単位投与量を対象に投与することを含む。一態様では、本方法は、約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ～約１２０ｍｇの配列番号１からなる核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば約５０ｍｇの、配列番号１からなる核酸塩基配列を伴うＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド（ａ ＰＣＳＫ９ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａ ＰＣＳＫ９ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）、を含む単位投与量を対象に投与することを含む。
一態様では、本方法は、約１０ｍｇ又は少なくとも約２０ｍｇ又は少なくとも約５０ｍｇ～約１２０ｍｇの、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含むＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を対象に投与することを含む。一態様では、修飾されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１からなり、１０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、を含む。一態様では、ギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に位置し；各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含み；各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエート連結であり；各シトシンは、５－メチルシトシンである。一態様では、共役基は、修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約１０％～約９０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％又は約７０％及び最大約８０％又は約９０％低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチド投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％又は約５０％～約７０％低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約２週間、低下する。一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前の対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約３週間、約４週間又は約５週間及び最長約６週間、９週間又は１２週間、低下する。
一態様では、対象のＬＤＬ－Ｃの循環レベルが低下する。一態様では、対象のＬＤＬ－Ｃの血清レベルが低下する。一態様では、対象のＬＤＬ－Ｃの血漿レベルが低下する。
一態様では、ＰＣＳＫ９アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与前に、対象は、少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも約４００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する。
一態様では、単位投与量は、約２週間ごと～約６週間ごとに対象に投与される。一態様では、単位投与量は、約２週間ごと、約３週間ごと、約４週間ごと、約５週間ごと又は約６週間ごとに、少なくとも約６週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約５２週間、対象に投与される。一態様では、単位投与量は、少なくとも約３カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、単位投与量は、少なくとも約少なくとも約（ａｔ ｌｅａｓｔ ａｂｏｕｔ ａｔ ｌｅａｓｔ ａｂｏｕｔ）６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１５カ月間又は少なくとも約２４カ月間、月に１回、対象に投与される。一態様では、単位投与量は、少なくとも約４カ月間、１カ月おきに１回、対象に投与される。一態様では、単位投与量は、少なくとも約少なくとも約（ａｔ ｌｅａｓｔ ａｂｏｕｔ ａｔ ｌｅａｓｔ ａｂｏｕｔ）６カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１８カ月間、少なくとも約２４カ月間又は少なくとも約３６カ月間、１カ月おきに１回、対象に投与される。一態様では、単位投与量は、約２１日ごと、約２８日ごと又は約３０日ごとに、少なくとも約９０日間、少なくとも約１２０日間、少なくとも約１８０日間又は少なくとも約３６５日間、対象に投与される。
一態様では、単位投与量は、非経口投与により投与される。一態様では、非経口投与は、皮下、静脈内又は筋肉内投与を含む。一態様では、非経口投与は、皮下投与を含む。
一態様では、対象はヒトである。
配列
配列番号１
合成オリゴヌクレオチド
ａａｔａａｔｃｔｃａ ｔｇｔｃａｇ
配列番号２
ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ Ｓａｐｉｅｎｓ）プロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）転写産物変異体１、ｍＲＮＡ
ＲｅｆＳｅｑ受入番号ＮＭ＿１７４９３６．３
実施例１ ＡＺＤ８２３３投与と比較した、Ｒｅｐａｔｈａの有効性及び持続性
実施例１Ａ．ＬＤＬ－Ｃにおける１回のＲｅｐａｔｈａ（登録商標）の投与忘れの影響
Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標）（エボロクマブ）は、家族性高コレステロール血症の患者の処置に対して食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されているＰＣＳＫ９を阻害するヒトモノクローナル抗体である。Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標）は、使い捨てプレフィルド自動注入器を使用して２週間ごとに、又はプレフィルドカートリッジ付きの使い捨てのオンボディー（ｏｎ ｂｏｄｙ）注入装置を使用して月に１回、投与され得る。
図４は、Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標）に対する薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）プロファイルを示す。特に、モノクローナル抗体は、投与忘れに対して寛容性が低く、１回の投与忘れの後にベースラインからのＬＤＬの変化が３２％失われる。
実施例１Ｂ：Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標）と比較したＡＺＤ８２３３のＬＤＬ－Ｃ低下
図１１は、ＡＺＤ８２３３（月に５０ｍｇ）と比較したＲｅｐａｔｈａ（登録商標）（月に４２０ｍｇ）に対するベースラインからのＬＤＬ－Ｃの変化（％）プロファイルのシミュレーションを示す。ＡＺＤ８２３３は、ベースラインからのＬＤＬ－Ｃのおよそ７０％の低下を示し、それに対して、Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標）はベースラインからのＬＤＬ－Ｃのおよそ５５％の低下を示した。図１２は、１４０ｍｇで月に２回投与されたＲｅｐａｔｈａ（登録商標）（ＬＤＬ－Ｃ低下はおよそ３７％）と、対して月に５０ｍｇで投与されたＡＺＤ８２３３（ＬＤＬ－Ｃの低下はおよそ６０％）との、１回の投与忘れの後のＬＤＬ－Ｃ低下のシミュレーションを示す。アドヒアランスではない場合のＬＤＬ Ｃが標的範囲外（＞５５ｍｇ／ｄＬ）になるまでの時間は、１４０ｍｇで月に２回Ｒｅｐａｔｈａ（登録商標）を投与した場合は２週間であり、ＡＺＤ８２３３を月に５０ｍｇで投与した場合は６週間である。予測は全て、ＳＡＤ及び文献データで展開された公開されているＲｅｐａｔｈａモデル及びＡＺＤ８２３３モデルを使用したシミュレーションに基づく。
実施例２ ＬＤＬ－Ｃにおけるインクリシラン（登録商標）と比較したＡＺＤ８２３３投与の１回の投与忘れの比較
インクリシラン（登録商標）は、高コレステロール血症の処置のためにＦＤＡにより承認されているトリアンテナ型のＮ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）とセンス鎖上で複合化される２本鎖低分子干渉ＲＮＡ分子（ｓｉＲＮＡ）である。インクリシラン（登録商標）は、肝細胞表面上でのＬＤＬ－Ｃ受容体リサイクリング及び発現を増加させて、ＬＤＬ－Ｃアップデート（ｕｐｄａｔｅ）を増加させ、循環中のＬＤＬ－Ｃレベルを低下させる。インクリシラン（登録商標）は、医師により初回用量で皮下投与され、再び３カ月で投与され、次に６カ月ごとに投与される。
ＡＺＤ８２３３は、患者により在宅で月に１回皮下投与される。
図５は、インクリシラン（登録商標）及びＡＺＤ８２３３に対するＰＫ／ＰＤプロファイルを示す。ＡＺＤ８２３３の初回投与後にベースラインからのＬＤＬＣの７０％の低下が得られる。特に、ベースラインからのＬＤＬ－Ｃの変化に対するＡＺＤ８２３３の投与忘れの影響は小さい。対照的に、インクリシラン（登録商標）は、初回投与後、ベースラインから３カ月後にＬＤＬ－Ｃを約５０％しか低下させず、有効性が投与忘れに感受性であることを示す。
実施例３ インクリシラン（登録商標）と比較したＡＺＤ８２３３に対する相対的リスク低下
図６は、ＡＺＤ８２３３対プラセボ；インクリシラン（登録商標）対プラセボ；及びＡＺＤ８２３３対インクリシラン（登録商標）の相対的リスク低下（ＲＲＲ）を示す。間接的な比較において、ＡＺＤ８２３３は、ＬＤＬ－Ｃの７０％の低下をもたらし、プラセボと比較した場合、少なくとも３０％ＲＲＲとなり、一方でインクリシラン（登録商標）は、ＬＤＬ－Ｃの５１％の低下をもたらし、プラセボと比較した場合、およそ２５％のＲＲＲであった。直接的な比較で、ＡＺＤ８２３３は、心血管アウトカム試験（ＣＶＯＴ）において、インクリシラン（登録商標）よりもＬＤＬ－Ｃを１９％低下させ、インクリシラン（登録商標）よりも１５％高い推定ＲＲＲをもたらした。
図３の勾配は、二次予防に適用される。全てのシナリオは、スタチン及びエゼチミブでの組み合わせ治療の投与に加えたものである。
実施例４ ＡＺＤ８２３３単回投与漸増用量（ＳＡＤ）試験
ＬＤＬ－Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬの対象におけるＡＺＤ８２３３の単回投与の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を評価するために、ヒトにおいてランダム化単純盲検プラセボ対照、単回投与漸増試験を行った。
簡潔に述べると、７つのコホート（各コホートにおいて６つの活性剤及び２つのプラセボ）に登録された５６名の対象に対してＡＺＤ８２３３を皮下投与（ＳＣ）した。試験した用量は４～１２０ｍｇの範囲であった。ＡＺＤ８２３３の投与後、ＰＫ、ＰＣＳＫ９及びＬＤＬ－Ｃプロファイルを評価するために、連続血液試料を回収した。非コンパートメント法を使用して、ＰＫパラメーターを計算した。
ＳＣ投与後、ＡＺＤ８２３３は一般に忍容性が良好であり、臨床的に重要な安全性及び忍容性の知見は観察されず、重篤な有害事象はなかった。投与後１～３時間以内にピーク血漿濃度に到達した。ピーク到達後、血漿濃度は二相性に低下し、終末半減期は２週間～３週間であった。ＰＣＳＫ９及びＬＤＬ－Ｃの血漿レベルの用量依存性の低下が観察された。ベースラインからの最大平均パーセント低下は、ＰＣＳＫ９に対して＞９０％であり、ＬＤＬ－Ｃに対して７０％であった。ＰＣＳＫ９及びＬＤＬ－Ｃレベルは、投与後１６週間のフォローアップ期間にわたりベースライン又はベースラインレベル付近までゆっくりと戻った。このデータは、１００ｍｇを下回る用量での月１回以下の頻度の投与間隔にわたり、高レベルのＰＣＳＫ９及びＬＤＬ－Ｃ低下が維持され得ることを示唆する。
図７Ａは、ＬＤＬ－Ｃレベルが高いヒトへのＡＺＤ８２３３の単回投与（１２ｍｇ、３０ｍｇ及び９０ｍｇ）時のＡＺＤ８２３３に対するＰＣＳＫ９レベルについての幾何平均及び平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。図７Ｂは、図７Ａと同じデータを示すが、対数スケールでベースライン補正した。Ｎ＝６／処置群及びプラセボの場合はＮ＝１４。ＡＺＤ８２３３の単回投与は、１３４±３．９ｍｇ／ｄＬ（平均±ＳＥＭ）でＬＤＬ－Ｃレベルが高いヒトにおいて血漿ＰＣＳＫ９タンパク質レベルを強力且つ用量依存的に低下させた。９０ｍｇの用量に対して、循環ＰＣＳＫ９は、最大９５％低下し、少なくとも１カ月にわたり９０％超まで低下したままであった。
図８は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ及び１２０ｍｇの用量についての単回投与漸増（ＳＡＤ）試験（Ｎ＝６／コホート）でのＡＺＤ８２３３に対する、ベースラインからのＬＤＬ－Ｃの変化（％）に対する幾何平均及び標準偏差（ＳＤ）を示す。９０ｍｇ及び１２０ｍｇの用量でベースラインからの６９％のＬＤＬ－Ｃ低下を観察した（９５％信頼区間（ＣＩ）－６５％、－７３％）。９０ｍｇ第４週投与は、プラセボ補正した。プラセボ、４ｍｇ及び１２ｍｇ用量に対するデータは示さない。図１３Ａ及び図１３Ｂは、１２ｍｇ、３０ｍｇ及び９０ｍｇ（Ｎ＝６／コホート）の用量に対する単回投与漸増（ＳＡＤ）試験における、ＬＤＬ－Ｃの変化をさらに示す（図１３Ａは、測定されたデータを例示し、図１３Ｂは、ベースライン補正されたデータを例示する）。
実施例５ インクリシラン（登録商標）と比較したＡＺＤ８２３３のＬＤＬ－Ｃ有効性
図９は、インクリシラン（登録商標）（６カ月ごと３００ｍｇ）対ＡＺＤ８２３３（毎月５０ｍｇ）に対する、ＬＤＬ－Ｃ定常状態プロファイルのシミュレーション（中央値及び９０％信頼区間）を示す。ＡＺＤ８２３３は、ベースラインからのＬＤＬ－Ｃのおよそ７０％低下を示し、変動性は±５％（ΔＬＤＬ－Ｃ±５％）未満であった。インクリシラン（登録商標）は、ベースラインからのＬＤＬ－Ｃのおよそ５０％の低下を示し、変動性はおよそ１８％（ΔＬＤＬ－Ｃ１８％）であった。
実施例６ ＡＺＤ８２３３ ＥＴＥＳＩＡＮ Ｐｈ２Ｂ用量範囲試験
空腹時ＬＤＬ－Ｃが≧７０及び＜１９０ｍｇ／ｄＬであり、空腹時トリグリセリドが＜４００ｍｇ／ｄＬであり、中程度の強度又は高強度のスタチン療法を受けており、計画された投薬又は用量変更なくスクリーニング前に≧３カ月間、安定した投薬状態であった対象における異なる用量レベルにわたるＬＤＬ－Ｃに対するＡＺＤ８２３３の効果を評価するために、ヒトにおいてランダム化並行二重盲検プラセボ対照用量範囲決定Ｐｈ２ｂ試験を行った。参加者を１：１：１：１にランダムに群分けし、ＡＺＤ８２３３ ９０ｍｇ、５０ｍｇ、１５ｍｇの何れか；又はプラセボを１２週間（第１、８、２９及び５７日）皮下注射し、最終投与後、最長で１６週間フォローアップした。ＥＴＥＳＩＡＮの主目的は、第１２週に、プラセボと比較して、ＬＤＬ－ＣレベルにおけるＡＺＤ８２３３投与の効果を評価することであり；血漿試料を使用して、循環ＬＤＬ－Ｃを直接測定した。およそ１０８名の患者に対して、計画された登録が行われ、少なくとも８０名の評価可能な患者が第１２週までに処置を完了できるようにし；１１９名の患者を登録した。共変数としてのベースライン及び処置、時間及び因子としての処置と時間との間の交互作用を用いて、反復測定に対する混合モデルを使用して、対数変換されたＬＤＬ－Ｃ及びＰＣＳＫ９レベルにおけるベースラインからの絶対変化を分析した。
図１４Ａ～Ｂは、ＡＺＤ８２３３の様々な用量での（１５ｍｇ、５０ｍｇ、９０ｍｇ）、ＬＤＬ－Ｃレベルが高いヒトにおける循環ＰＣＳＫ９及びＬＤＬ－Ｃ（幾何平均及び９５％ＣＩ）の変化を示す。図１４Ａは、循環ＰＣＳＫ９レベルに対するベースライン補正データを例示し、図１４Ｂは、ＬＤＬ－Ｃレベルに対するベースライン補正データを例示する（Ｎ＝２９～３０／処置群及びプラセボに対してＮ＝３０）。５０ｍｇ／月の用量で、循環ＰＣＳＫ９レベルが第１２週に８８％低下し（９５％ＣＩ－９１、－８４）、循環ＬＤＬ－Ｃレベルが第１２週に７２％低下した（９５％ＣＩ－７８、－６５）。

Claims (102)

  1. 約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの式Ｉ（配列番号１）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩：
    を含む、単位投与量。
  2. 約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量であって、前記化合物が、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号１からなり、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
    を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置し；各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含み；各ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり；各シトシンが５－メチルシトシンである、単位投与量。
  3. 前記共役基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む、請求項２に記載の単位投与量。
  4. 少なくとも約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約９０ｍｇ及び最大約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ又は約１２０ｍｇの前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、請求項１～３の何れか一項に記載の単位投与量。
  5. 約１５ｍｇ、２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ又は約１２０ｍｇの前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、請求項１～４の何れか一項に記載の単位投与量。
  6. 約５０ｍｇ～約１００ｍｇの前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、請求項１～５の何れか一項に記載の単位投与量。
  7. 約５０ｍｇ、約７０ｍｇ又は約９０ｍｇの前記化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、請求項１～６の何れか一項に記載の単位投与量。
  8. 非経口投与のために処方される、請求項１～７の何れか一項に記載の単位投与量。
  9. 非経口投与が、皮下、筋肉内又は静脈内投与を含む、請求項８に記載の単位投与量。
  10. 皮下投与のために処方される、請求項８又は９に記載の単位投与量。
  11. 前記薬学的に許容可能な塩がナトリウム塩である、請求項１～１０の何れか一項に記載の単位投与量。
  12. 前記薬学的に許容可能な塩がカリウム塩である、請求項１～１１の何れか一項に記載の単位投与量。
  13. 薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤をさらに含む、請求項１～１２の何れか一項に記載の単位投与量。
  14. プレフィルドシリンジ中に含有される、請求項１～１３の何れか一項に記載の単位投与量。
  15. 単回投与プレフィルドシリンジ中に含有される、請求項１～１４の何れか一項に記載の単位投与量。
  16. 対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）を低下させる方法であって、前記対象に請求項１～１５の何れか一項に記載の単位投与量を投与することを含む、方法。
  17. 対象においてＰＣＳＫ９のレベルを低下させる方法であって、前記対象に請求項１～１５の何れか一項に記載の単位投与量を投与することを含む、方法。
  18. 対象において心血管系疾患のリスクを低下させる方法であって、前記対象に請求項１～１５の何れか一項に記載の単位投与量を投与することを含む、方法。
  19. 対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させるための薬剤の製造における、請求項１～１５の何れか一項に記載の単位投与量の使用。
  20. ＰＣＳＫ９と関連する疾患の処置のための薬剤の製造における、請求項１～１５の何れか一項に記載の単位投与量の使用。
  21. 前記ＰＣＳＫ９と関連する疾患が、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル上昇、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、高コレステロール血症及びそれらの組み合わせから選択される、請求項２０に記載の使用。
  22. 前記ＰＣＳＫ９と関連する疾患が脂質異常症又は高コレステロール血症である、請求項２０又は２１に記載の使用。
  23. 対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させる方法であって、約１０～約１２０ｍｇの式Ｉ（配列番号１）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩：
    を含む単位投与量を前記対象に投与することを含む、方法。
  24. 対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させる方法であって、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を前記対象に投与することを含み、前記化合物が、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号１からなり、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
    を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置し；各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含み；各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり；各シトシンが５－メチルシトシンである、方法。
  25. 前記共役基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記単位投与量を投与した後、前記単位投与量の投与前の前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約１０％～約９０％低下する、請求項２３～２５の何れか一項に記載の方法。
  27. 前記単位投与量を投与した後、前記単位投与量の投与前の前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％又は約７０％及び最大約８０％又は約９０％低下する、請求項２３～２６の何れか一項に記載の方法。
  28. 前記単位投与量を投与した後、前記単位投与量の投与前の前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％又は約５０％～約７０％低下する、請求項２３～２７の何れか一項に記載の方法。
  29. 前記単位投与量を投与した後、前記単位投与量の投与前の前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約２週間低下する、請求項２３～２８の何れか一項に記載の方法。
  30. 前記単位投与量を投与した後、前記単位投与量の投与前の前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約３週間、約４週間、約５週間又は約６週間低下する、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記対象のＬＤＬ－Ｃの血漿レベルが低下する、請求項２３～３０の何れか一項に記載の方法。
  32. 前記対象が、前記単位投与量の投与前に、少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも約４００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する、請求項２３～３１の何れか一項に記載の方法。
  33. 対象においてＰＣＳＫ９と関連する疾患を処置する方法であって、約１０～約１２０ｍｇの式Ｉ（配列番号１）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩：
    を前記対象に投与することを含む、方法。
  34. 対象においてＰＣＳＫ９と関連する疾患を処置する方法であって、約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む単位投与量を前記対象に投与することを含み、前記化合物が、修飾されたオリゴヌクレオチドと共役基とを含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号１からなり：
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
    を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置し；各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが、２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含み；各ヌクレオシド間連結が、ホスホロチオエート連結であり；各シトシンが５－メチルシトシンである、方法。
  35. 前記共役基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記ＰＣＳＫ９と関連する疾患が、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル上昇、高脂血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、高コレステロール血症及びそれらの組み合わせから選択される、請求項３３～３５の何れか一項に記載の方法。
  37. 前記ＰＣＳＫ９と関連する疾患が、脂質異常症又は高コレステロール血症である、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが低下する、請求項３３～３７の何れか一項に記載の方法。
  39. 前記単位投与量を投与した後、前記単位投与量の投与前の前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％低下する、請求項３９に記載の方法。
  40. 前記単位投与量を投与した後、前記単位投与量の投与前の前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルと比較した場合、前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％又は約７０％及び最大約８０％又は約９０％低下する、請求項３３～３９の何れか一項に記載の方法。
  41. 前記単位投与量を投与した後、前記単位投与量の投与前の前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％又は約５０％～約７０％低下する、請求項３８又は４０に記載の方法。
  42. 前記化合物の投与後、前記化合物の投与前の前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、少なくとも約２週間低下する、請求項３３～４１の何れか一項に記載の方法。
  43. 前記単位投与量を投与した後、前記単位投与量の投与前の前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルと比較した場合、前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間又は少なくとも約６週間低下する、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記対象におけるＰＣＳＫ９の血漿レベルが低下する、請求項３３～４３の何れか一項に記載の方法。
  45. ＰＣＳＫ９発現が低下する、請求項３３～４４の何れか一項に記載の方法。
  46. 前記単位投与量が、約２週間ごと～約６週間ごとに前記対象に投与される、請求項２３～４５の何れか一項に記載の方法。
  47. 前記単位投与量が、約２週間ごと、約３週間ごと、約４週間ごと、約５週間ごと又は約６週間ごとに、少なくとも約６週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約５２週間、前記対象に投与される、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記単位投与量が、少なくとも約３カ月間、月に１回、前記対象に投与される、請求項２３～４６の何れか一項に記載の方法。
  49. 前記単位投与量が、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１５カ月間又は少なくとも約２４カ月間、月に１回、前記対象に投与される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記単位投与量が、約２１日ごと、約２８日ごと又は約３０日ごとに、少なくとも約９０日間、少なくとも約１２０日間、少なくとも約１８０日間又は少なくとも約３６５日間、前記対象に投与される、請求項２３～４５の何れか一項に記載の方法。
  51. 前記単位投与量が非経口投与により投与される、請求項２３～５０の何れか一項に記載の方法。
  52. 非経口投与が、皮下、静脈内又は筋肉内投与を含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 非経口投与が皮下投与を含む、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記対象がヒトである、請求項２３～５３の何れか一項に記載の方法。
  55. 対象において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを低下させるための投与計画であって、前記投与計画が、
    （ａ）請求項１～１５の何れか一項に記載の単位投与量を含む負荷用量を前記対象に投与することであって、前記対象においてＬＤＬ－Ｃレベル低下を提供するための前記負荷用量の投与後、前記対象における前記ＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％～約９０％低下する、投与することと；
    （ｂ）請求項１～１５の何れか一項に記載の単位投与量を含む１回以上の維持用量を投与することと、
    を含む、投与計画。
  56. 前記負荷用量が、前記維持用量よりも多い量の式Ｉ（配列番号１）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、請求項５５に記載の投与計画。
  57. 前記負荷用量が、前記維持用量と同じ量の式Ｉ（配列番号１）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、請求項５５に記載の投与計画。
  58. 前記維持用量が、約２週間ごと～約６週間ごとに前記対象に投与される、請求項５５～５７の何れか一項に記載の投与計画。
  59. 前記維持用量が、約２週間ごと、約３週間ごと、約４週間ごと、約５週間ごと又は約６週間ごとに、少なくとも約６週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約５２週間、前記対象に投与される、請求項４６に記載の投与計画。
  60. 前記維持用量が、少なくとも約３カ月間、月に１回、前記対象に投与される、請求項５５～５７の何れか一項に記載の投与計画。
  61. 前記維持用量が、少なくとも約少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間又は少なくとも約１５カ月間、月に１回、前記対象に投与される、請求項６０に記載の投与計画。
  62. 前記維持用量が、約２１日ごと、約２８日ごと又は約３０日ごとに、少なくとも約９０日間、少なくとも約１２０日間、少なくとも約１８０日間又は少なくとも約３６５日間、前記対象に投与される、請求項５５～５７の何れか一項に記載の投与計画。
  63. 前記負荷用量、維持用量又は両方が、非経口投与により投与される、請求項５５～６２の何れか一項に記載の投与計画。
  64. 非経口投与が、皮下、静脈内又は筋肉内投与を含む、請求項６３に記載の投与計画。
  65. 非経口投与が皮下投与を含む、請求項６３に記載の投与計画。
  66. 前記負荷用量の投与後、前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、少なくとも約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％又は約７０％及び最大約８０％又は約９０％低下する、請求項５５～６５の何れか一項に記載の投与計画。
  67. 前記負荷用量の投与後、前記対象におけるＬＤＬ－Ｃのレベルが、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％又は約５０％～約７０％低下する、請求項５５～６６の何れか一項に記載の投与計画。
  68. 前記負荷用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、前記対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する、請求項５５～６７の何れか一項に記載の投与計画。
  69. 前記負荷用量の投与後、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間及び最長約６週間の間に、前記対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満、約５％未満又は約２％未満上昇する、請求項５５～７の何れか一項に記載の投与計画。
  70. 前記維持用量の投与後、少なくとも約２週間の間に、前記対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満上昇する、請求項５５～６９の何れか一項に記載の投与計画。
  71. 前記維持用量の投与後、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間及び最長約６週間の間に、前記対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約１０％未満、約５％未満又は約２％未満上昇する、請求項５５～７０の何れか一項に記載の投与計画。
  72. 前記対象におけるＬＤＬ－Ｃの血漿レベルが低下する、請求項５５～７１の何れか一項に記載の投与計画。
  73. 前記負荷用量の投与前に、前記対象が、少なくとも約１００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１１０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約２００ｍｇ／ｄＬ、少なくとも約３００ｍｇ／ｄＬ又は少なくとも約４００ｍｇ／ｄＬの血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを有する、請求項５５～７２の何れか一項に記載の投与計画。
  74. 前記対象がヒトである、請求項５５～７４の何れか一項に記載の投与計画。
  75. 対象におけるＰＣＳＫ９のレベルを低下させるための投与計画であって、前記投与計画が、
    （ａ）請求項１～１５の何れか一項に記載の単位投与量を含む負荷用量を前記対象に投与することであって、前記対象においてＰＣＳＫ９レベルの低下をもたらすための前記負荷用量の投与後、前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９５％低下する、投与することと；
    （ｂ）請求項１～１５の何れか一項に記載の単位投与量を含む１回以上の維持用量を投与することと、
    を含む、投与計画。
  76. 前記負荷用量が、前記維持用量よりも多い量の式Ｉ（配列番号１）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、請求項７５に記載の投与計画。
  77. 前記負荷用量が、前記維持用量と同じ量の式Ｉ（配列番号１）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、請求項７５に記載の投与計画。
  78. 前記維持用量が、約２週間ごと～約６週間ごとに前記対象に投与される、請求項７５～７７の何れか一項に記載の投与計画。
  79. 前記維持用量が、約２週間ごと、約３週間ごと、約４週間ごと、約５週間ごと及び最長約６週間ごとに、少なくとも約６週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約２６週間又は少なくとも約５２週間、前記対象に投与される、請求項７８に記載の投与計画。
  80. 前記維持用量が、少なくとも約３カ月間、月に約１回、前記対象に投与される、請求項７５～７７の何れか一項に記載の投与計画。
  81. 前記維持用量が、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１２カ月間、少なくとも約１５カ月間又は少なくとも約２４カ月間、月に約１回、前記対象に投与される、請求項８０に記載の投与計画。
  82. 前記維持用量が、約２１日ごと、約２８日ごと又は約３０日ごとに、少なくとも約９０日間、少なくとも約１２０日間、少なくとも約１８０日間又は少なくとも約３６５日間、前記対象に投与される、請求項７５～８１の何れか一項に記載の投与計画。
  83. 前記負荷用量、維持用量又は両方が、非経口投与により投与される、請求項７５～８２の何れか一項に記載の投与計画。
  84. 非経口投与が、皮下、静脈内又は筋肉内投与を含む、請求項８３に記載の投与計画。
  85. 非経口投与が皮下投与を含む、請求項８４に記載の投与計画。
  86. 前記負荷用量の投与後、前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％又は約７０％及び最大約８０％又は約９０％低下する、請求項７５～８５の何れか一項に記載の投与計画。
  87. 前記負荷用量の投与後、前記対象におけるＰＣＳＫ９のレベルが、約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％又は約５０％～約７０％低下する、請求項７５～８６の何れか一項に記載の投与計画。
  88. 前記負荷用量の投与後、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間又は少なくとも約６週間の間に、前記対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満、約５％未満又は約２％未満上昇する、請求項７５～８７の何れか一項に記載の投与計画。
  89. 前記維持用量の投与後、少なくとも約２週間、約３週間、約４週間、約５週間又は約６週間の間に、前記対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約１０％未満、約５％未満又は約２％未満上昇する、請求項７５～８８の何れか一項に記載の投与計画。
  90. 前記対象におけるＰＣＳＫ９の血漿レベルが低下する、請求項７５～８９の何れか一項に記載の投与計画。
  91. ＰＣＳＫ９発現が低下する、請求項７５～９０の何れか一項に記載の投与計画。
  92. ２回以上の維持用量を投与することを含む、請求項７５～９１の何れか一項に記載の投与計画。
  93. ３回以上、４回以上、５回以上、６回以上、９回以上、１２回以上又は１５回以上の維持用量を投与することを含む、請求項７５～９２の何れか一項項に記載の投与計画。
  94. １回の維持用量が、約３週間ごと～約６週間ごとに投与される、請求項９２又は９３に記載の投与計画。
  95. 前記維持用量が、少なくとも約３カ月間、約６カ月間又は約１年間、投与される、請求項９４に記載の投与計画。
  96. 負荷用量の投与後、前記対象における低下したＬＤＬ－Ｃレベルが、約６週間後、約９週間後又は約１２週間後に、約１０％未満、約５％未満又は約２％未満増加する、請求項９５に記載の投与計画。
  97. 維持用量の投与後、前記対象における低下したＰＣＳＫ９レベルが、約６週間後、約９週間後又は約１２週間後に、約１０％未満、約５％未満又は約２％未満増加する、請求項９５に記載の投与計画。
  98. 前記対象がヒトである、請求項７５～９７の何れか一項に記載の投与計画。
  99. 約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの式Ｉ（配列番号１）の化合物又は薬学的に許容可能なその塩：
    を含む、単回投与用容器。
  100. 約１０ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む単回投与用容器であって、前記化合物が、修飾されたオリゴヌクレオチドと、共役基と、を含み、前記修飾されたオリゴヌクレオチドが、配列番号１からなり、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと；
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメントと；
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメントと、
    を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウィングセグメントと前記３’ウィングセグメントとの間に位置し；各ウィングセグメントの各ヌクレオシドが２’－Ｏ－エチル（ｃＥｔ）糖を含み；各ヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結であり；各シトシンが５－メチルシトシンである、単回投与用容器。
  101. 前記共役基が、前記修飾されたオリゴヌクレオチドの５’末端に連結された５’－トリスヘキシルアミノ－（ＴＨＡ）－Ｃ６ＧａｌＮＡＣ３を含む、請求項１００に記載の単回投与用容器。
  102. 単回投与プレフィルドシリンジを含む、請求項９９～１０１の何れか一項に記載の単回投与用容器。
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