JP2022543136A - Ａｐｏｃ３関連疾患および障害の処置のための方法 - Google Patents

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Abstract

ＡＰＯＣ３遺伝子発現における低減によって一部媒介され得る疾患および障害を、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物を使用して処置を必要とするヒト被験体において処置するための方法が記載される。医薬組成物は、本明細書で開示される方法に従ってそれを必要とするヒト被験体に投与された場合に、上昇したトリグリセリド（ＴＧ）レベルに関連する疾患および障害、例えば、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、高トリグリセリド血症、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、脂質および／もしくはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症誘導性膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、カイロミクロン血症、多因子カイロミクロン血症、または家族性部分型リポジストロフィーが含まれるリポジストロフィー症候群を処置する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１９年８月５日出願の米国仮特許出願第６２／８８３，０４６号、２０１９年１１月１７日出願の米国仮特許出願第６２／９３６，５５９号および２０２０年２月５日出願の米国仮特許出願第６２／９７０，６１３号に対する優先権を主張し、その各々の内容は、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで提出された、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。このＡＳＣＩＩコピーは、名称が３０６８３＿ＷＯ＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔであり、サイズが３ｋｂである。
発明の分野
ＡＰＯＣ３遺伝子発現を阻害するＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤を含む医薬組成物を使用する、アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ（ＡＰＯＣ３、ａｐｏＣ－ＩＩＩ、ＡＰＯＣ－ＩＩＩおよびＡＰＯ Ｃ－ＩＩＩとも呼ばれる）遺伝子発現のサイレンシングまたは阻害によって少なくとも一部媒介され得る、疾患および障害の処置のための方法が、本明細書で開示される。
背景
ヒトアポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ遺伝子によってコードされるアポリポタンパク質Ｃ－ＩＩＩ（ＡＰＯＣ３、ａｐｏＣ－ＩＩＩ、ＡＰＯＣ－ＩＩＩおよびＡＰＯ Ｃ－ＩＩＩとも呼ばれる）は、高トリグリセリド血症に関連する疾患の処置のための有望な標的として最近出現した。上昇した血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルは、心血管疾患の独立したリスク因子として、かつアテローム性動脈硬化症の発症における寄与因子として同定されている。重症高トリグリセリド血症（しばしば＞１０００ｍｇ／ｄＬ）を有する個体は、再発性膵炎のリスクもある。トリグリセリドは、ＴＧリッチリポタンパク質として公知の超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）およびカイロミクロン粒子の主要構成要素として、血液中で主に輸送される。リポタンパク質は、疎水性トリアシルグリセロールおよびコレステリルエステルコア、ならびにリン脂質、コレステロールおよびアポタンパク質の親水性外層から構成される。ＡＰＯＣ３は、これらのアポタンパク質の１つである。
ＡＰＯＣ３は、肝臓において主に合成され、ＴＧリッチリポタンパク質の産生、代謝、および血漿からのそのクリアランスにおいて重要な役割を果たす。高トリグリセリド血症の発症における寄与因子であると想定されるいくつかの機能獲得型多型が、ＡＰＯＣ３遺伝子のプロモーター領域において同定されている（例えば、Wang, Y., et al., Association of Apolipoprotein C3 Genetic Polymorphisms with the Risk of Ischemic Stroke in the Northern Chinese Han Population, 11 PLoS One e0163910 (2016)；Li, Y., et al., Apolipoprotein C3 gene variants and the risk of coronary heart disease: A meta-analysis 9 Meta Gene 104-109 (2016)を参照のこと）。肝臓における増加したＡＰＯＣ３合成は、ＴＧリッチＶＬＤＬ－Ｃの分泌を促進する。さらに、ＡＰＯＣ３の過剰存在は、リポタンパク質リパーゼおよび肝性リパーゼの活性を阻害し、ＴＧリッチリポタンパク質の異化を遅延させることによって、血清ＴＧレベルをさらに増加させる。さらに、上昇したＡＰＯＣ３は、肝受容体へのそれらの結合を妨害することによって、ＴＧリッチリポタンパク質およびそれらのレムナント粒子の肝クリアランスもまた遅延させる。
いくつかの大規模な遺伝子分析研究は、ＡＰＯＣ３の機能喪失型変異を有する個体が、低レベルのトリグリセリドおよび心血管疾患の低減された発生率を示すことを報告している。さらに、ＡＰＯＣ３欠損個体は、ＡＰＯＣ３変異を有さない個体と比較して、増加したＨＤＬ－Ｃもまた有する（例えば、Bernelot Moens, S. J., et al., Inhibition of ApoCIII: the next PCSK9? 25 Curr Opin Lipidol 418-422 (2014)；Saleheen, D., et al., Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity, 544 Nature 235-239 (2017)を参照のこと）。
現在、高トリグリセリド血症は、中程度の症例では、ナイアシン、フィブレート、スタチンおよび魚油のうち１種または複数で処置される場合が多いが、ほとんどの症例では、血清ＴＧにおける低減は控えめである。さらに、利用可能な治療薬は、非常に重症の高トリグリセリド血症の単一遺伝子性の原因を有する患者（例えば、家族性カイロミクロン血症症候群（ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｅｍｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＦＣＳ）を有する患者）では無効な場合が多いが、それは、疾患原因変異の大部分が、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）中にあり、補因子またはＬＰＬ相互作用性タンパク質アポリポタンパク質Ｃ－ＩＩ（ＡＰＯＣ２）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、リパーゼ成熟因子１（ＬＭＦ１）、およびグリコシルホスファチジルイノシトール係留型高密度リポタンパク質結合タンパク質１（ＧＰＩＨＢＰ１）中の変異は、あまり頻繁には観察されないからである。これらの変異は、機能障害性リポタンパク質リパーゼをもたらすが、標準的治療に対する最適な応答のためには機能的リポタンパク質リパーゼが必要とされる。家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症、多因子カイロミクロン血症（ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ ｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症誘導性膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性部分型リポジストロフィーが含まれるリポジストロフィー症候群、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質および／またはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、ならびに他の脂質異常症ならびに代謝関連障害および疾患などの疾患の処置のための、実質的なＴＧ低下効果を提供し得る有効な治療薬が必要とされている。
Wang, Y., et al., Association of Apolipoprotein C3 Genetic Polymorphisms with the Risk of Ischemic Stroke in the Northern Chinese Han Population, 11 PLoS One e0163910 (2016) Li, Y., et al., Apolipoprotein C3 gene variants and the risk of coronary heart disease: A meta-analysis 9 Meta Gene 104-109 (2016) Bernelot Moens, S. J., et al., Inhibition of ApoCIII: the next PCSK9? 25 Curr Opin Lipidol 418-422 (2014) Saleheen, D., et al., Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity, 544 Nature 235-239 (2017)
概要
それを必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患および障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、表２に記載される組成物（即ち、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、本明細書でＡＤＳ－００５とも呼ばれる）を含む医薬組成物を、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質で投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、用量間に約１ケ月が存在する（即ち、毎月の投薬）、方法が、本明細書に記載される。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用される医薬組成物は、表３に記載される製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（本明細書でＡＤＳ－００５－１とも呼ばれる）を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる。
本明細書に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、予期せぬ効力および効果の持続時間を提供した。本明細書で提示されるヒト臨床研究からのデータに示されるように、１００ｍｇ未満の単一用量だけでのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質実施形態は、好ましい安全性プロファイルを維持しつつ、数ケ月持続し、トリグリセリド（ＴＧ）および他の関連する脂質パラメーターにおける実質的な低減を生じた、ＡＰＯＣ３遺伝子発現の持続的阻害を提供した。これは、ＡＰＯＣ３関連疾患および障害の処置のための低用量および低頻度の投薬レジメンの新規発見をもたらした。
本明細書に記載される処置の方法は、ヒト被験体においてＡＰＯＣ３発現における低減をもたらし、それにより、とりわけ、被験体における血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルの低減を生じる。
さらに、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約５０ｍｇの間の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（即ち、ＡＤＳ－００５）を含む医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、用量投与間に約１ケ月が存在する（即ち、毎月の投薬）、方法が、本明細書に記載される。
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、用量投与間に約３ケ月が存在する（例えば、年４回の投薬または１２週間毎の投薬（ｑ１２ｗ））、方法が、本明細書にさらに記載される。
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約５０ｍｇの間の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、用量投与間に約３ケ月が存在する（例えば、年４回の投薬または１２週間毎の投薬（ｑ１２ｗ））、方法もまた、本明細書に記載される。
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、初回用量の後には、約１ケ月後の第２の用量が続き、その後、引き続く用量について、用量投与間に約３ケ月が存在する、方法が、本明細書に記載される。
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約５０ｍｇの間の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、初回用量の後には、約１ケ月後の第２の用量が続き、その後、引き続く用量について、用量投与間に約３ケ月が存在する、方法が、本明細書に記載される。
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、用量投与間に約４ケ月が存在する、方法が、本明細書にさらに記載される。
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約５０ｍｇの間の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、用量投与間に約４ケ月が存在する、方法もまた、本明細書に記載される。
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、初回用量の後には、約１ケ月後の第２の用量が続き、その後、引き続く用量について、用量投与間に約４ケ月が存在する、方法が、本明細書に記載される。
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約５０ｍｇの間の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップを含み、医薬組成物は皮下投与され、初回用量の後には、約１ケ月後の第２の用量が続き、その後、引き続く用量について、用量投与間に約４ケ月が存在する、方法が、本明細書に記載される。
一部の実施形態では、各用量で投与されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間である。一部の実施形態では、各用量で投与されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの間である。一部の実施形態では、各用量で投与されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間である。一部の実施形態では、各用量で投与されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量は、約２５ｍｇである。一部の実施形態では、各用量で投与されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量は、約５０ｍｇである。一部の実施形態では、各用量で投与されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量は、約１００ｍｇである。一部の実施形態では、各用量で投与されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量は、約１０ｍｇである。一部の実施形態では、各用量で投与されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量は、１００ｍｇ以下である。一部の実施形態では、各用量で投与されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量は、５０ｍｇ以下である。一部の実施形態では、各用量で投与されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量は、２５ｍｇ以下である。
本明細書で開示される処置方法は、ＡＰＯＣ３関連疾患および障害、例えば、高トリグリセリド血症誘導性膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症、多因子カイロミクロン血症、家族性部分型リポジストロフィーが含まれるリポジストロフィー症候群、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質および／またはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、ならびに他の脂質異常症ならびに代謝関連障害および疾患の処置のための、実質的なＴＧ低下効果を提供し得る。本明細書で開示される方法は、一部の実施形態では、実質的により低いＴＧレベルによって、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置し得、それにより、高トリグリセリド血症誘導性膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症、多因子カイロミクロン血症、家族性部分型リポジストロフィーが含まれるリポジストロフィー症候群、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質および／もしくはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、または他の脂質異常症もしくは代謝関連障害および疾患を発症するリスクを低減させる。
本明細書で開示されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物は、被験体においてＡＰＯＣ３遺伝子の発現を阻害するために、ヒト被験体に投与され得る。一部の実施形態では、被験体は、上昇したトリグリセリドレベル、ＡＰＯＣ３タンパク質の過剰発現、または１つもしくは複数のＡＰＯＣ３関連疾患もしくは障害を有すると以前に診断されたヒトである。
本発明の他の目的、特色、態様および利点は、以下の詳細な説明、添付の図面および特許請求の範囲から明らかである。
遊離酸形態で示された、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（本明細書でＡＤＳ－００５と呼ばれる；即ち、センス鎖の５’末端において三座Ｎ－アセチル－ガラクトサミン標的化基にコンジュゲートされたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤）の化学構造表示。
ナトリウム塩形態で示された、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の化学構造表示。
表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（本明細書でＡＤＳ－００５と呼ばれる；即ち、センス鎖の５’末端において三座Ｎ－アセチル－ガラクトサミン標的化基にコンジュゲートされたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤）の改変センス鎖およびアンチセンス鎖の概略図。以下の略語が図３において使用される：ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、２’－Ｏ－メチル改変ヌクレオチドであり（ｉはイノシンを示す）；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、２’－フルオロ（当該分野で２’－デオキシ－２’－フルオロとも呼ばれる）改変ヌクレオチドであり；ｏは、ホスホジエステル連結であり；ｓは、ホスホロチオエート連結であり；ｉｎｖＡｂは、反転（ｉｎｖｅｒｔｅｄ）脱塩基残基またはサブユニットであり；（ＮＡＧ３７）ｓは、以下の化学構造：
Figure 2022543136000002
 （ナトリウム塩形態で示される）、
Figure 2022543136000003
 （遊離酸形態で示される）
を有する三座Ｎ－アセチル－ガラクトサミン標的化リガンドである。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究のための第Ｉ相研究設計および用量漸増スケジュール（改訂版）。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究（改訂版）のためのコホートの概要。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または２５ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート１）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＡＰＯＣ３タンパク質レベルを示すグラフ。図６～１６に示されるように、各それぞれの図面についてグラフ中に示されるｍｇでの数字は、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（表３に記載される製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質として投与される）の投薬された量を指す。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の５０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート２）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＡＰＯＣ３タンパク質レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の１００ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート３）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＡＰＯＣ３タンパク質レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の１０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート３）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＡＰＯＣ３タンパク質レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の２５ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート１）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の５０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート２）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の１００ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート３）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の１０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート４）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の２５ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート１）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の５０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート２）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＶＬＤＬ－Ｃレベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の１００ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート３）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＶＬＤＬ－Ｃレベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の１０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート４）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＶＬＤＬ－Ｃレベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の２５ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート１）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清超高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の５０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート２）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＨＤＬ－Ｃレベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の１００ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート３）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＨＤＬ－Ｃレベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の１０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート４）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＨＤＬ－Ｃレベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の２５ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート１）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の５０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート２）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＬＤＬ－Ｃレベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の１００ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート３）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＬＤＬ－Ｃレベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、プラセボ（全てのコホート）または単一の１０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート４）を投与した健康なヒトボランティアにおける血清ＬＤＬ－Ｃレベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、５０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート５）を投与したカイロミクロン血症患者における血清ＡＰＯＣ３タンパク質レベルを示すグラフ。
実施例２に記載される第Ｉ相臨床研究からの、５０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（コホート５）を投与したカイロミクロン血症患者における血清トリグリセリドレベルを示すグラフ。
詳細な説明
ＲＮＡｉ剤
本明細書に記載される方法は、ヒト被験体への医薬組成物の投与を含み、この医薬組成物は、ＡＰＯＣ３遺伝子の発現を阻害することが可能なＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）剤（本明細書および当該分野で、ＲＮＡｉ剤またはＲＮＡｉトリガーと呼ばれる）を含有する組成物を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ヒト被験体への医薬組成物の投与を含み、この医薬組成物は、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（ＡＤＳ－００５とも呼ばれる）を含む。本明細書で開示される方法における使用のための適切な組成物は、ヒト被験体においてＡＰＯＣ３遺伝子の発現を阻害するＲＮＡｉ剤と、標的化部分または標的化基とから構成される。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤は、表１Ａおよび１Ｂに提供されるヌクレオチド配列を含み、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖は、３つのＮ－アセチル－ガラクトサミン標的化部分を含む標的化基にさらに連結またはコンジュゲートされる（例えば、表Ｂを参照のこと）。ヒト被験体においてＡＰＯＣ３遺伝子の発現を阻害するＲＮＡｉ剤は、「ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤」と呼ばれる。
一般に、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、アニーリングされて二重鎖を形成するセンス鎖（パッセンジャー鎖とも呼ばれる）およびアンチセンス鎖（ガイド鎖とも呼ばれる）を含む。本明細書で開示されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤には、配列特異的様式で、ＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）転写物を分解することまたはその翻訳を阻害することが可能なＲＮＡまたはＲＮＡ様（例えば、化学的に改変されたＲＮＡ）オリゴヌクレオチド分子が含まれる。本明細書で開示されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡ干渉機構（即ち、哺乳動物細胞のＲＮＡ干渉経路機械（ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体またはＲＩＳＣ）との相互作用を介してＲＮＡ干渉を誘導する）を介して、または任意の代替的な機構（複数可）もしくは経路（複数可）によって、作動し得る。ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、その用語が本明細書で使用される場合、ＲＮＡ干渉機構を介して主に作動すると考えられるが、開示されたＲＮＡｉ剤は、任意の特定の経路または作用機構によって束縛されることも、それらに限定されることもない。ＲＮＡｉ剤は、一般に、各々１６～４９ヌクレオチド長であるセンス鎖およびアンチセンス鎖から構成され、これには、短鎖（ｓｈｏｒｔ）または低分子（ｓｍａｌｌ）干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、およびダイサー基質が含まれるがこれらに限定されない。
ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の長さは、典型的には、１６～４９ヌクレオチド長であり、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖の長さは、典型的には、１８～４９ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、１７～２６ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、２１～２６ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、独立して、２１～２４ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖および／またはアンチセンス鎖は、独立して、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ヌクレオチド長である。一部の実施形態では、センス鎖およびアンチセンス鎖は、共に２１ヌクレオチド長である。センス鎖およびアンチセンス鎖は、同じ長さまたは異なる長さのいずれかであり得る。センス鎖およびアンチセンス鎖はまた、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の一方または両方の末端で、突出ヌクレオチドを形成することができる。
ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、ＡＰＯＣ３遺伝子発現を阻害、サイレンシングまたはノックダウンする。本明細書で使用される場合、用語「サイレンシングする」、「低減させる」、「阻害する」、「下方調節する」または「ノックダウンする」は、ＡＰＯＣ３の発現に言及する場合、遺伝子が転写される細胞、細胞の群、組織、臓器もしくは被験体における、遺伝子から転写されたＲＮＡのレベル、またはｍＲＦＮＡから翻訳されたポリペプチド、タンパク質もしくはタンパク質サブユニットのレベルによって測定される遺伝子の発現が、そのように処置されていない第２の細胞、細胞の群、組織、臓器または被験体と比較して、細胞、細胞の群、組織、臓器または被験体がＲＮＡｉ剤で処置された場合に低減されることを意味する。一部の例では、遺伝子発現における低減は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む組成物の投与前のヒト被験体におけるＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡまたはＡＰＯＣ３タンパク質のベースラインレベルを、治療薬の投与後のＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡまたはＡＰＯＣ３タンパク質レベルと比較することによって測定される。
ＡＰＯＣ３遺伝子の阻害、サイレンシングまたはノックダウンは、当該分野で公知の任意の適切なアッセイまたは方法によって測定され得る。本明細書で示される非限定的な実施例、ならびにその全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開番号ＷＯ２０１９／０５１４０２（特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５０２４８）に示される例は、ＡＰＯＣ３遺伝子発現阻害を測定するための適切なアッセイのある特定の例を提供する。正常なヒトについての参照ＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡ遺伝子転写物（転写物バリアント１と呼ばれる；ＧｅｎＢａｎｋ ＮＭ＿００００４０．１）は、配列番号１において見出され得る。
本明細書で開示される方法における使用のために適切なＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、１つまたは複数のＮ－アセチル－ガラクトサミン部分を含む標的化基に、共有結合的に連結またはコンジュゲートされ得る。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法における使用のために適切なＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、１つまたは複数のＮ－アセチル－ガラクトサミン部分を含む標的化基に、共有結合的に連結またはコンジュゲートされ、それにより、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を形成する。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の投与を含む。表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、表１Ａ（アンチセンス鎖）および表１Ｂ（センス鎖）に示されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む。Ｎ－アセチル－ガラクトサミン部分は、エンドサイトーシスまたは他の手段によるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の内在化をもたらす、肝細胞の表面上に容易に存在するアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰｒ）へのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の標的化を促進する。
本明細書で開示される方法における使用のために適切であり得るＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、ＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡの少なくとも一部分に対する相補性の領域を有するアンチセンス鎖を含む。開示された方法における使用のために適切なＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤およびＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる、以前に言及した国際特許出願公開番号ＷＯ２０１９／０５１４０２（特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５０２４８）に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語「配列」および「ヌクレオチド配列」は、標準的な術語を使用して文字の連なりを用いて記載される、核酸塩基またはヌクレオチドの連なりまたは順序を意味する。本明細書で使用される場合、用語「核酸塩基」および「ヌクレオチド」は、当該分野で一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、用語「相補的な」は、第２のヌクレオチド配列（例えば、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖または標的化されたｍＲＮＡ配列）と関連して第１のヌクレオチド配列（例えば、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖）を記載するために使用される場合、第１のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドが、哺乳動物の生理的条件（または他の適切な条件）下でハイブリダイズ（塩基対水素結合を形成）し、ある特定の標準的な条件下で第２のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドと共に二重鎖または二重らせん構造を形成する能力を意味する。当業者は、ハイブリダイゼーション試験に最も適切な条件のセットを選択することができる。相補配列は、ワトソン・クリック塩基対または非ワトソン・クリック塩基対を含み、少なくとも、上記ハイブリダイゼーション要件が満たされる範囲で、天然もしくは改変ヌクレオチドまたはヌクレオチド模倣物を含む。配列同一性または相補性は、改変とは無関係である。例えば、本明細書で定義されるａおよびＡｆは、同一性または相補性を決定することを目的とすると、Ｕ（またはＴ）に対して相補的であり、Ａと同一である。
本明細書で使用される場合、「完璧に相補的な」または「完全に相補的な」は、第１のオリゴヌクレオチドの連続する配列中の塩基の全て（１００％）が、第２のオリゴヌクレオチドの連続する配列中の同じ数のヌクレオチドとハイブリダイズすることを意味する。連続する配列は、第１または第２のヌクレオチド配列の全てまたは一部を構成し得る。
本明細書で使用される場合、「部分的に相補的な」は、ヌクレオチド配列のハイブリダイズした対において、第１のオリゴヌクレオチドの連続する配列中の塩基の全てではないが少なくとも７０％が、第２のポリヌクレオチドの連続する配列中の同じ数の塩基とハイブリダイズすることを意味する。
本明細書で使用される場合、「実質的に相補的な」は、ヌクレオチド配列のハイブリダイズした対において、第１のオリゴヌクレオチドの連続する配列中の塩基の全てではないが少なくとも８５％が、第２のポリヌクレオチドの連続する配列中の同じ数の塩基とハイブリダイズすることを意味する。用語「相補的な」、「完全に相補的な」、「部分的に相補的な」および「実質的に相補的な」は、本明細書で、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖とアンチセンス鎖との間の、またはＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖とＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡの配列との間のヌクレオチド一致に関して使用される。
本明細書で使用される場合、用語「実質的に同一な」または「実質的に同一性」は、核酸配列に適用される場合、ある核酸配列が、参照配列と比較して、少なくとも約８５％またはそれよりも高い配列同一性、例えば、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは少なくとも９９％の同一性を有する配列を含むことを意味する。配列同一性のパーセンテージは、比較ウインドウにわたって、２つの最適にアラインメントされた配列を比較することによって決定される。パーセンテージは、同一な核酸塩基が両方の配列中に存在する位置の数を決定して、一致した位置の数を得、一致した位置の数を、比較のウインドウ中の位置の総数によって除算し、結果に１００を乗算して配列同一性のパーセンテージを得ることによって、計算される。本明細書で開示される発明は、本明細書で開示されるものと実質的に同一なヌクレオチド配列を包含する。
改変ヌクレオチドおよび改変ヌクレオシド間連結
本明細書で開示されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、血清安定性を同時に増加させつつＲＮＡｉ剤の活性を維持し得るだけでなく、ヒトにおいてインターフェロン活性を活性化する可能性を最小化し得る、改変ヌクレオチドから構成され得る。本明細書で使用される場合、「改変ヌクレオチド」は、リボヌクレオチド以外のヌクレオチド（２’－ヒドロキシルヌクレオチド）である。一部の実施形態では、ヌクレオチドの少なくとも５０％（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％）が改変ヌクレオチドである。本明細書で使用される場合、改変ヌクレオチドには、デオキシリボヌクレオチド、ヌクレオチド模倣物、２’－改変ヌクレオチド、反転ヌクレオチド、改変核酸塩基含有ヌクレオチド、架橋ヌクレオチド、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、２’，３’－セコヌクレオチド模倣物（アンロックト核酸塩基アナログ）、ロックトヌクレオチド、３’－Ｏ－メトキシ（２’ヌクレオシド間連結された）ヌクレオチド、２’－Ｆ－アラビノヌクレオチド、５’－Ｍｅ、２’－フルオロヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ビニルホスホネート含有ヌクレオチドおよびシクロプロピルホスホネート含有ヌクレオチドが含まれるがこれらに限定されない、当該分野で公知の任意の公知の改変ヌクレオチドが含まれる。一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の改変ヌクレオチドは、２’－改変ヌクレオチド（即ち、５員糖環の２’位においてヒドロキシル基以外の基を有するヌクレオチド）である。２’－改変ヌクレオチドには、２’－Ｏ－メチルヌクレオチド、２’－デオキシ－２’－フルオロヌクレオチド（一般には、単に２’－フルオロヌクレオチドと呼ばれる）、２’－デオキシヌクレオチド、２’－メトキシエチル（２’－Ｏ－２－メトキシエチル）ヌクレオチド、２’－アミノヌクレオチドおよび２’－アルキルヌクレオチドが含まれるがこれらに限定されない。さらなる２’－改変ヌクレオチドが当該分野で公知である。所与のＲＮＡｉ剤中の全てのヌクレオチドが均一に改変される必要はない。さらに、１つよりも多くの改変が、単一のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤中に、またはさらにはその単一のヌクレオチド中に組み込まれ得る。ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のセンス鎖およびアンチセンス鎖は、当該分野で公知の方法によって合成および／または改変され得る。１つのヌクレオチドにおける改変は、別のヌクレオチドにおける改変から独立している。
一部の実施形態では、核酸塩基（単に「塩基」と呼ばれる場合が多い）は、改変され得る。当該分野で一般に使用される場合、天然核酸塩基には、主要なプリン塩基であるアデニンおよびグアニン、ならびに主要なピリミジン塩基であるシトシン、チミンおよびウラシルが含まれる。核酸塩基は、ユニバーサル塩基、疎水性塩基、無差別（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）塩基、サイズ拡大（ｓｉｚｅ－ｅｘｐａｎｄｅｄ）塩基およびフッ素化塩基を限定なしに含むように改変され得る（例えば、Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P. ed. Wiley-VCH, 2008を参照のこと）。かかる改変核酸塩基（改変核酸塩基を含むホスホルアミダイト化合物を含む）の合成は、当該分野で公知である。
改変核酸塩基には、例えば、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジンならびにＮ－２、Ｎ－６およびＯ－６置換プリン、（例えば、２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシルまたは５－プロピニルシトシン）、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６－アルキル（例えば、６－メチル、６－エチル、６－イソプロピルまたは６－ｎ－ブチル）誘導体、アデニンおよびグアニンの２－アルキル（例えば、２－メチル、２－エチル、２－イソプロピルまたは２－ｎ－ブチル）および他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン、２－チオシトシン、５－ハロウラシル、シトシン、５－プロピニルウラシル、５－プロピニルシトシン、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－ウラシル（シュードウラシル（ｐｓｅｕｄｏｕｒａｃｉｌ））、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－スルフヒドリル、８－チオアルキル、８－ヒドロキシルおよび他の８－置換アデニンおよびグアニン、５－ハロ（例えば、５－ブロモ）、５－トリフルオロメチルおよび他の５－置換ウラシルおよびシトシン、７－メチルグアニンおよび７－メチルアデニン、８－アザグアニンならびに８－アザアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニンおよび３－デアザアデニンが含まれる。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のヌクレオチドの全てまたは実質的に全ては、改変ヌクレオチドである。本明細書で使用される場合、存在するヌクレオチドの実質的に全てが改変ヌクレオチドであるＲＮＡｉ剤は、センス鎖およびアンチセンス鎖の両方中に、リボヌクレオチド（即ち、未改変）である４つまたはそれよりも少ない（即ち、０、１、２、３または４つの）ヌクレオチドを有するＲＮＡｉ剤である。本明細書で使用される場合、存在するヌクレオチドの実質的に全てが改変ヌクレオチドであるセンス鎖は、センス鎖中に、リボヌクレオチドである２つまたはそれよりも少ない（即ち、０、１または２つの）ヌクレオチドを有するセンス鎖である。本明細書で使用される場合、存在するヌクレオチドの実質的に全てが改変ヌクレオチドであるアンチセンスセンス鎖は、センス鎖中に、リボヌクレオチドである２つまたはそれよりも少ない（即ち、０、１または２つの）ヌクレオチドを有するアンチセンス鎖である。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の１つまたは複数のヌクレオチドは、非標準的な連結または骨格（即ち、改変ヌクレオシド間連結または改変骨格）によって連結される。改変ヌクレオシド間連結または骨格には、ホスホロチオエート基、キラルホスホロチオエート、チオホスフェート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキル－ホスホトリエステル、アルキルホスホネート（例えば、メチルホスホネートまたは３’－アルキレンホスホネート）、キラルホスホネート、ホスフィネート、ホスホルアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ）（例えば、３’－アミノホスホルアミデート、アミノアルキルホスホルアミデートまたはチオノホスホルアミデート）、チオノアルキル－ホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、モルホリノ連結、通常の３’－５’連結を有するボラノホスフェート、ボラノホスフェートの２’－５’連結されたアナログ、またはヌクレオシド単位の隣接対が３’－５’から５’－３’もしくは２’－５’から５’－２’連結される反転極性を有するボラノホスフェートが含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、改変ヌクレオシド間連結または骨格は、リン原子を欠如する。リン原子を欠如する改変ヌクレオシド間連結には、短鎖アルキルもしくはシクロアルキル糖間連結、混合ヘテロ原子およびアルキルもしくはシクロアルキル糖間連結、または１つもしくは複数の短鎖ヘテロ原子もしくは複素環式糖間連結が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、改変ヌクレオシド間骨格には、シロキサン骨格、スルフィド骨格、スルホキシド骨格、スルホン骨格、ホルムアセチル（ｆｏｒｍａｃｅｔｙｌ）およびチオホルムアセチル骨格、メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格、アルケン含有骨格、スルファメート骨格、メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ骨格、スルホネートおよびスルホンアミド骨格、アミド骨格、ならびに混合Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２構成要素を有する他の骨格が含まれるがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のセンス鎖は、１、２、３、４、５もしくは６つのホスホロチオエート連結を含有し得、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖は、１、２、３、４、５もしくは６つのホスホロチオエート連結を含有し得、またはセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方は、独立して、１、２、３、４、５もしくは６つのホスホロチオエート連結を含有し得る。一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のセンス鎖は、１、２、３もしくは４つのホスホロチオエート連結を含有し得、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖は、１、２、３もしくは４つのホスホロチオエート連結を含有し得、またはセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方は、独立して、１、２、３もしくは４つのホスホロチオエート連結を含有し得る。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のセンス鎖は、少なくとも２つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有する。一部の実施形態では、少なくとも２つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結は、センス鎖の３’末端から１～３位のヌクレオチドの間にある。一部の実施形態では、少なくとも２つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結は、センス鎖の５’末端から１～３、２～４、３～５、４～６、４～５または６～８位のヌクレオチドの間にある。一部の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結は、センス鎖中の末端ヌクレオチドを、ヌクレオチド配列の５’末端、３’末端、または５’末端および３’末端の両方に存在するキャッピング残基に連結させるために使用される。一部の実施形態では、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結は、標的化基をセンス鎖に連結させるために使用される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖は、３つまたは４つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有する。一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖は、３つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有する。一部の実施形態では、３つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結は、アンチセンス鎖の５’末端から１～３位のヌクレオチドの間、および５’末端から１９～２１、２０～２２、２１～２３、２２～２４、２３～２５または２４～２６位のヌクレオチドの間にある。一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、センス鎖中に少なくとも２つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有し、アンチセンス鎖中に３つまたは４つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結を含有する。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、１つまたは複数の改変ヌクレオチドおよび１つまたは複数の改変ヌクレオシド間連結を含有する。一部の実施形態では、２’－改変ヌクレオシドは、改変ヌクレオシド間連結と組み合わされる。
キャッピング残基または部分
一部の実施形態では、センス鎖は、当該分野で「キャップ」、「末端キャップ」または「キャッピング残基」と呼ばれる場合がある１つまたは複数のキャッピング残基または部分を含み得る。本明細書で使用される場合、「キャッピング残基」は、本明細書で開示されるＲＮＡｉ剤のヌクレオチド配列の１つまたは複数の末端において組み込まれ得る非ヌクレオチド化合物または他の部分である。キャッピング残基は、一部の例では、ある特定の有益な特性、例えば、エキソヌクレアーゼ分解に対する保護などを有するＲＮＡｉ剤を提供し得る。一部の実施形態では、反転脱塩基残基（ｉｎｖＡｂ）（当該分野で「反転脱塩基部位」とも呼ばれる）が、キャッピング残基として付加される（表Ａを参照のこと）（例えば、F. Czauderna, Nucleic Acids Res., 2003, 31(11), 2705-16を参照のこと）。キャッピング残基は、当該分野で一般に公知であり、これには、例えば、反転脱塩基残基ならびに炭素鎖、例えば、末端Ｃ３Ｈ７（プロピル）、Ｃ６Ｈ１３（ヘキシル）またはＣ１２Ｈ２５（ドデシル）基が含まれる。一部の実施形態では、キャッピング残基は、センス鎖の５’末端、３’末端、または５’末端および３’末端の両方のいずれかにおいて存在する。一部の実施形態では、センス鎖の５’末端および／または３’末端は、１つよりも多くの反転脱塩基デオキシリボース部分をキャッピング残基として含み得る。
一部の実施形態では、１つまたは複数の反転脱塩基残基（ｉｎｖＡｂ）は、センス鎖の３’末端に付加される。一部の実施形態では、１つまたは複数の反転脱塩基残基（ｉｎｖＡｂ）は、センス鎖の５’末端に付加される。一部の実施形態では、１つまたは複数の反転脱塩基残基または反転脱塩基部位は、標的化リガンドとＲＮＡｉ剤のセンス鎖のヌクレオチド配列との間に挿入される。一部の実施形態では、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の末端（単数または複数）においてまたはその近傍において１つまたは複数の反転脱塩基残基または反転脱塩基部位を含めることは、ＲＮＡｉ剤の増強された活性または他の所望の特性を可能にする。
一部の実施形態では、１つまたは複数の反転脱塩基残基（ｉｎｖＡｂ）は、センス鎖の５’末端に付加される。一部の実施形態では、１つまたは複数の反転脱塩基残基は、標的化リガンドとＲＮＡｉ剤のセンス鎖のヌクレオチド配列との間に挿入され得る。反転脱塩基残基は、ホスフェート、ホスホロチオエート（例えば、本明細書で（ｉｎｖＡｂ）ｓと示される））、または他のヌクレオシド間連結を介して連結され得る。反転脱塩基デオキシリボース残基の化学構造は、以下の表Ａ中、ならびに図１Ａ～１Ｄおよび図２Ａ～２Ｄに示される化学構造中に示される。
Figure 2022543136000004
標的化部分および基
ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、標的化部分または標的化基が含まれるがこれらに限定されない１つまたは複数の非ヌクレオチド基にコンジュゲートされ得る。標的化部分または標的化基は、ＲＮＡｉ剤の標的化または送達を増強し得る。標的化部分および標的化基の例は、当該分野で公知である。３つのＮ－アセチル－ガラクトサミン標的化部分を含む、本明細書の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質において使用される（ＮＡＧ３７）ｓ標的化基の具体的な例は、表Ｂに提供される。標的化部分または標的化基は、センス鎖および／またはアンチセンス鎖のいずれかの３’末端および／または５’末端に共有結合的に連結され得る。一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、センス鎖の３’末端および／または５’末端に連結された標的化基を含有する。一部の実施形態では、標的化基は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に連結される。一部の実施形態では、標的化基は、構造（ＮＡＧ３７）ｓを含み、本質的にそれからなり、またはそれからなり、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に連結される。標的化基は、ＲＮＡｉ剤に直接的に、またはリンカー／連結基を介して間接的に連結され得る。一部の実施形態では、標的化基は、不安定な、切断可能なまたは可逆的な結合またはリンカーを介してＲＮＡｉ剤に連結される。一部の実施形態では、標的化基は、センス鎖の５’末端において反転脱塩基残基に連結される。
標的化基または標的化部分は、コンジュゲートまたはＲＮＡｉ剤の細胞特異的分布および細胞特異的取り込みを改善するためにそれらが結合されるコンジュゲートまたはＲＮＡｉ剤の薬物動態特性または体内分布特性を増強し得る。一部の実施形態では、標的化基は、ＲＮＡｉ剤のエンドサイトーシスを増強する。標的化基は、一価、二価、三価、四価であり得、またはそれが指向される標的のためにより高い価数を有し得る。代表的な標的化基には、細胞表面分子に対する親和性を有する化合物、細胞受容体リガンド、ハプテン、抗体、モノクローナル抗体、抗体断片、および細胞表面分子に対する親和性を有する抗体模倣物が限定なしに含まれる。
一部の実施形態では、標的化基は、アシアロ糖タンパク質受容体リガンドを含む。一部の実施形態では、アシアロ糖タンパク質受容体リガンドは、１つまたは複数のガラクトース誘導体を含むまたはそれからなる。本明細書で使用される場合、ガラクトース誘導体という用語は、ガラクトース、およびガラクトースのものと等しいまたはそれよりも高いアシアロ糖タンパク質受容体に対する親和性を有するガラクトースの誘導体の両方を含む。ガラクトース誘導体には、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ－ホルミルガラクトサミン、Ｎ－アセチル－ガラクトサミン、Ｎ－プロピオニル－ガラクトサミン、Ｎ－ｎ－ブタノイル－ガラクトサミンおよびＮ－イソ－ブタノイル－ガラクトサミンが含まれるがこれらに限定されない（例えば、S.T. Iobst and K. Drickamer, J.B.C., 1996, 271, 6686を参照のこと）。オリゴヌクレオチドおよび他の分子の肝臓へのｉｎ ｖｉｖｏ標的化のために有用なガラクトース誘導体、およびガラクトース誘導体のクラスターは、当該分野で公知である（例えば、Baenziger and Fiete, 1980, Cell, 22, 611-620；Connolly et al., 1982, J. Biol. Chem., 257, 939-945を参照のこと）。
ガラクトース誘導体は、肝細胞の表面上で発現されたアシアロ糖タンパク質受容体へのそれらの結合を介して、分子を肝細胞にｉｎ ｖｉｖｏで標的化するために使用されてきた。アシアロ糖タンパク質受容体（複数可）へのアシアロ糖タンパク質受容体リガンドの結合は、肝細胞への細胞特異的標的化および肝細胞中への分子のエンドサイトーシスを促進する。アシアロ糖タンパク質受容体リガンドは、モノマー性（例えば、単一のガラクトース誘導体を有する）またはマルチマー性（例えば、複数のガラクトース誘導体を有する）であり得る。ガラクトース誘導体またはガラクトース誘導体「クラスター」は、当該分野で公知の方法を使用して、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖またはアンチセンス鎖の３’末端または５’末端に結合され得る。
一部の実施形態では、標的化基は、ガラクトース誘導体クラスターを含む。本明細書で使用される場合、ガラクトース誘導体クラスターは、２～４つの末端ガラクトース誘導体を有する分子を含む。末端ガラクトース誘導体は、そのＣ－１炭素を介して分子に結合される。一部の実施形態では、ガラクトース誘導体クラスターは、ガラクトース誘導体トリマー（三又（ｔｒｉ－ａｎｔｅｎｎａｒｙ）ガラクトース誘導体または三価ガラクトース誘導体とも呼ばれる）である。一部の実施形態では、ガラクトース誘導体クラスターは、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンを含む。一部の実施形態では、ガラクトース誘導体クラスターは、３つのＮ－アセチル－ガラクトサミンを含む。一部の実施形態では、ガラクトース誘導体クラスターは、ガラクトース誘導体テトラマー（四又（ｔｅｔｒａ－ａｎｔｅｎｎａｒｙ）ガラクトース誘導体または四価ガラクトース誘導体とも呼ばれる）である。一部の実施形態では、ガラクトース誘導体クラスターは、４つのＮ－アセチル－ガラクトサミンを含む。
本明細書で使用される場合、ガラクトース誘導体トリマーは、各々が中心分岐点に連結された３つのガラクトース誘導体を含有する。本明細書で使用される場合、ガラクトース誘導体テトラマーは、各々が中心分岐点に連結された４つのガラクトース誘導体を含有する。ガラクトース誘導体は、サッカリドのＣ－１炭素を介して中心分岐点に結合され得る。一部の実施形態では、ガラクトース誘導体は、リンカーまたはスペーサーを介して分岐点に連結される。一部の実施形態では、リンカーまたはスペーサーは、可撓性親水性スペーサー、例えば、ＰＥＧ基である（例えば、米国特許第５，８８５，９６８号；Biessen et al. J. Med. Chem. 1995 Vol. 39 p. 1538-1546を参照のこと）。分岐点は、３つのガラクトース誘導体の結合を可能にし、ＲＮＡｉ剤への分岐点の結合をさらに可能にする任意の小分子であり得る。分岐点基の例は、ジ－リシンまたはジ－グルタメートである。ＲＮＡｉ剤への分岐点の結合は、リンカーまたはスペーサーを介して生じ得る。一部の実施形態では、リンカーまたはスペーサーは、例えばＰＥＧスペーサーであるがこれに限定されない可撓性親水性スペーサーを含む。一部の実施形態では、リンカーは、剛性リンカー、例えば、環式基を含む。一部の実施形態では、ガラクトース誘導体は、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンを含むまたはそれからなる。一部の実施形態では、ガラクトース誘導体クラスターは、例えば、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンテトラマーであり得るガラクトース誘導体テトラマーから構成される。
標的化基、例えば、Ｎ－アセチル－ガラクトサミンを含むガラクトース誘導体クラスターの調製は、例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１８／０４４３５０（特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２１１４７）および国際特許出願公開番号ＷＯ２０１７／１５６０１２（特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２１１７５）に記載されており、その両方の内容は、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、表１Ａおよび１Ｂに記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤にコンジュゲートされた標的化リガンドは、以下の表Ｂに示される（ＮＡＧ３７）ｓの化学構造を有する。
Figure 2022543136000005
ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤およびＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（ＡＤＳ－００５）
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法において使用されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、表２に示されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（ＡＤＳ－００５）のヌクレオチド配列を有する。ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質において見出されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のヌクレオチド配列は、以下の表１Ａに示されるアンチセンス鎖ヌクレオチド配列および以下の表１Ｂに示されるセンス鎖ヌクレオチド配列を含む。
Figure 2022543136000006
Figure 2022543136000007
本明細書の表１Ａ、１Ｂおよび２で使用される場合、以下の表記が、改変ヌクレオチド、標的化基および連結基を示すために使用される：Ａ、Ｃ、Ｇ、ＩおよびＵは、それぞれアデノシン、シチジン、グアノシン、イノシンおよびウリジンを示し；ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し（表Ａを参照のこと）；（ＮＡＧ３７）ｓは、上記表Ｂに示される構造を示す。
当業者は、配列によって（例えば、ホスホロチオエート連結「ｓ」などによって）他に示されない限り、鎖中に存在する場合、モノマーが、５’－３’－ホスホジエステル結合によって相互に連結されていることを容易に理解する。当業者は、本明細書で開示される改変ヌクレオチド配列中に、示されるようにホスホロチオエート連結を含めることが、オリゴヌクレオチド中に典型的には存在するホスホジエステル連結を置き換えることを明らかに理解する（例えば、全ての連結を示す図１～３を参照のこと）。さらに、当業者は、所与のオリゴヌクレオチド配列の３’末端における末端ヌクレオチドが、ｅｘ ｖｉｖｏで、リン酸部分の代わりに、所与のモノマーのそれぞれの３’位においてヒドロキシル（－ＯＨ）基を典型的には有することを容易に理解する。さらに、本明細書で開示される実施形態について、それぞれの鎖を５’→３’で見た場合、反転脱塩基残基は、デオキシリボースの３’位が、それぞれの鎖上の先行するモノマーの３’末端において連結されるように、挿入される。さらに、当業者が容易に理解および認識するように、本明細書で示されるホスホロチオエート化学構造は、典型的には、硫黄原子上のアニオンを示すが、本明細書で開示される発明は、全てのホスホロチオエート互変異性体を包含する（例えば、硫黄原子が二重結合を有し、アニオンが酸素原子である場合）。本明細書で明確に他を示さない限り、当業者のかかる理解は、本明細書で開示されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤およびＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む組成物を記載する場合に使用される。
各センス鎖および／またはアンチセンス鎖は、配列の５’末端および／または３’末端にコンジュゲートされた、上に列挙された任意の標的化基または連結基、ならびに他の標的化基または連結基を有し得る。
ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖配列は、ヒト被験体におけるＡＰＯＣ３遺伝子からのｍＲＮＡ転写物を標的化するように設計され、それにより、ＡＰＯＣ３を有するヒト被験体のためのＲＮＡ干渉機構を使用して、ＡＰＯＣ３タンパク質の翻訳をサイレンシングする。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法は、以下の表２に示されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を使用する：
Figure 2022543136000008
Figure 2022543136000009
ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（ＡＤＳ－００５）の概略図表示は、図３に示され、完全な化学構造表示は、図１Ａ～１Ｄ（遊離酸形態）および図２Ａ～２Ｄ（ナトリウム塩形態）に示される。一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、塩、混合塩または遊離酸として調製または提供される。一部の実施形態では、形態は、ナトリウム塩である。
医薬組成物および製剤
本明細書で開示される方法における使用のために適切なＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、ヒト被験体への投与のための医薬組成物または製剤として調製され得る。医薬組成物は、ＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡの発現の阻害またはＡＰＯＣ３タンパク質のレベルにおける低減から利益を得る疾患または障害を有する被験体、例えば、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害を有するヒト被験体を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、方法は、処置を必要とする被験体に、本明細書に記載される標的化基または標的化リガンドに連結されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤（ビヒクル、担体、希釈剤および／または送達ポリマーが含まれる）が、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物に添加され、それにより、ヒト被験体へのｉｎ ｖｉｖｏ送達に適切な医薬製剤を形成する。
ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物は、本明細書で開示される方法を使用してヒト被験体に投与される場合、被験体におけるＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡのレベルを減少または低減させる。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む記載される医薬組成物は、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害を有する被験体において臨床像を処置または管理するために使用される。一部の実施形態では、治療有効量または予防有効量の１つまたは複数の医薬組成物が、かかる処置を必要とする被験体に投与される。一部の実施形態では、開示されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のいずれかの投与は、被験体において疾患の症状の数、重症度および／または頻度を減少させるために使用され得る。
ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む記載される医薬組成物は、ＡＰＯＣ３タンパク質レベルの発現における低減または阻害から利益を得る疾患または障害を有する被験体において少なくとも１つの症状を処置するために使用され得る。一部の実施形態では、被験体には、治療有効量の、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物のうちの１つまたは複数が投与され、それにより、症状を処置する。他の実施形態では、被験体には、予防有効量の１つまたは複数のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が投与され、それにより、少なくとも１つの症状を予防する。
本明細書で開示されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、特定の経路のために適切に調節された調製物中で、任意の適切な経路を介して投与され得る。したがって、本明細書に記載される医薬組成物は、注射によって、例えば、静脈内または皮下で投与され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、皮下注射を介して投与される。
本明細書で使用される場合、医薬組成物または医薬は、薬理学的有効量の少なくとも１つのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤のおよび１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。薬学的に許容される賦形剤（複数可）は、薬物送達系中に意図的に含まれる有効活性成分（ＡＰＩ、治療的産物、例えば、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤）以外の物質である。賦形剤は、意図した投薬量において治療効果を発揮しない、または治療効果を発揮することを意図しない。賦形剤は、ａ）製造の間の薬物送達系の加工を助けるように、ｂ）ＡＰＩの安定性、バイオアベイラビリティもしくは患者受容性を保護、支持もしくは増強するように、ｃ）産物の同定を支援するように、および／またはｄ）貯蔵もしくは使用の間のＡＰＩの送達の全体的安全性、有効性の、任意の他の性状を増強するように、作用し得る。薬学的に許容される賦形剤は、不活性物質であってもなくてもよい。
賦形剤には、吸収増強剤、抗接着剤、消泡剤、抗酸化剤、バインダー、緩衝化剤、担体、コーティング剤、顔料、送達増強剤、送達ポリマー、デキストラン、デキストロース、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、フィラー、矯味矯臭剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、保湿剤、滑沢剤、油、ポリマー、防腐剤、食塩水、塩、溶媒、糖、懸濁化剤、徐放性マトリックス、甘味料、増粘剤、張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、ビヒクル、撥水剤および湿潤剤が含まれ得るがこれらに限定されない。
注射可能な使用のために適切な医薬組成物には、無菌水溶液（水溶性の場合）が含まれる。皮下または静脈内投与のために、適切な担体には、生理食塩水、静菌性水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が含まれ得る。これは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の夾雑作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。
注射可能な無菌溶液は、活性化合物を、要求される量で、上に列挙された成分のうち１つまたはそれらの組合せと共に適切な溶媒中に組み込み、その後必要に応じて濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散物は、基本分散媒および上に列挙されたものからの要求される他の成分を含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を組み込むことによって調製される。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法における使用のために適切な医薬組成物は、以下の表３に提供される製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質において同定された構成要素を含む。
ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬量単位形態で組成物中に製剤化され得る。投薬量単位形態は、処置される被験体のための単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指す；各単位は、要求される薬学的担体に関連して、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性化合物を含有する。一部の実施形態では、投薬量単位は、約１ｍｇと約１００ｍｇとの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。一部の実施形態では、投薬量単位は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。一部の実施形態では、投薬量単位は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。一部の実施形態では、投薬量単位は、約１０ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。一部の実施形態では、投薬量単位は、約２５ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。一部の実施形態では、投薬量単位は、約５０ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。一部の実施形態では、投薬量単位は、約１００ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。一部の実施形態では、投薬量単位は、約１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６または９８～約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、７０、７２、７４、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８または１００ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
医薬組成物は、医薬組成物において一般に見出される他のさらなる構成要素を含み得る。かかるさらなる構成要素には、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔剤または抗炎症剤（例えば、抗ヒスタミン薬、ジフェンヒドラミンなど）が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「薬理学的有効量」、「治療有効量」または単に「有効量」は、薬理学的、治療的または予防的結果を生じるためのＲＮＡｉ剤のその量を指す。
記載される薬学的に許容される製剤は、キット、容器、パックまたはディスペンサー中に包装され得る。本明細書に記載される医薬組成物は、事前充填シリンジまたはバイアル中に包装され得る。
製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質
一部の実施形態では、表２に提供されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（ＡＤＳ－００５）は、ヒト被験体への投与に適切な医薬組成物を形成するために、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化される。一部の実施形態では、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、水性リン酸ナトリウム緩衝液（０．５ｍＭリン酸二水素ナトリウム、０．５ｍＭリン酸水素二ナトリウム）中２００ｍｇ／ｍＬで製剤化され、表３に示される製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（ＡＤＳ－００５－１）を形成する：
Figure 2022543136000010
表３に従う製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、無菌製剤として調製される。一部の実施形態では、製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、容器、例えば、ガラスバイアル中に包装される。一部の実施形態では、製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、約１．２ｍＬの充填体積を有するガラスバイアル中に包装され、投与のための所望の体積は、投与される所望の用量レベルに基づいて計算され得る。
一部の実施形態では、表３に示される製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、本明細書で開示される方法を使用してヒト被験体に投与される。
上昇したトリグリセリドレベルおよび／またはＡＰＯＣ３の過剰発現を有するヒト被験体
本明細書で開示される方法は、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を使用して、それを必要とするヒト被験体において、ＡＰＯＣ３遺伝子発現における低減またはそのサイレンシングによって少なくとも一部改善され得る疾患、障害、または他の状態もしくは症状を処置することを含む。一部の実施形態では、本明細書で開示される方法は、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を使用して、それを必要とするヒト被験体において、上昇したトリグリセリドに関連する疾患または状態を処置することを含む。一部の実施形態では、投与前に、ヒト被験体は、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害と診断される。一部の実施形態では、ヒト被験体は、心血管疾患、冠動脈疾患またはアテローム性動脈硬化症を有すると診断されている。一部の実施形態では、ヒト被験体は、中程度の高トリグリセリド血症（２０１８ ＡＨＡ／ＡＣＣ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従って１５０～４９９ｍｇ／ｄＬのＴＧレベル）、重症高トリグリセリド血症（ＴＧ＞５００ｍｇ／ｄＬ）、ならびに／またはカイロミクロン血症および／もしくは家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）（しばしば、ＴＧレベル＞１０００ｍｇ／ｄＬ）を有すると診断されている。ＦＣＳは、典型的には９００ｍｇ／ｄＬを超える極端に高いＴＧレベルをもたらす、種々の単一遺伝子性変異（例えば、ＬＰＬ、ＧＰＩＨＢＰ１、ＡＰＯＣ２、ＡＰＯＡ５またはＬＭＦ１におけるヌル変異）によって引き起こされる場合が多い、１，０００，０００分の１の有病率を有する、重症の稀な遺伝性疾患である。本明細書の実施例に示されるように、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、疾患および障害の処置のために適切な、実質的なＴＧ低下効果を提供する。
投薬およびＡＰＯＣ３遺伝子発現の阻害
一般に、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の有効量は、１用量当たり体重１ｋｇ当たり約０．１～約１０ｍｇ、例えば、１用量当たり体重１ｋｇ当たり約０．２５～約５ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の有効量は、１用量当たり体重１ｋｇ当たり約０．５～約４ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、有効量は、固定用量である。一部の実施形態では、１ｍｇ～１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の固定用量が有効用量である。一部の実施形態では、１０ｍｇ～５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の固定用量が有効用量である。一部の実施形態では、２０ｍｇ～５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の固定用量が有効用量である。一部の実施形態では、２５ｍｇ～５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の固定用量が有効用量である。投与される量は、患者の全体的年齢および健康状態、送達される化合物の相対的な生物学的有効性、薬物の製剤、製剤中の賦形剤の存在および型、ならびに投与の経路などの変数に依存する可能性が高い。一部の実施形態では、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００ｍｇの固定用量が有効用量である。一部の実施形態では、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇまたは約１００ｍｇの固定用量が有効用量である。
また、投与される初回投薬量は、一部の例では、所望の血中レベルもしくは組織レベルを迅速に達成するために、上記上位レベル(upper level)を超えて増加され得、または初回投薬量は、一部の例では、最適のものよりも低くすることができることが理解される。例えば、一部の実施形態では、約１ｍｇ～約１００ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量または第１の用量が投与され、その後、およそ１ケ月後に、約１～１００ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第２の用量が投与され、その後、さらなる用量（「維持用量」と類似の概念）が、３ケ月毎に１回（例えば、暦四半期につき１回または１２週間につき１回（ｑ１２ｗ））投与される。
疾患の処置のため、または疾患の処置のための医薬もしくは組成物の形成のために、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む本明細書に記載される医薬組成物は、賦形剤と、または第２のもしくは他のＲＮＡｉ剤、小分子薬物、抗体、抗体断片、ペプチドおよび／もしくはアプタマーが含まれるがこれらに限定されない第２の治療剤もしくは処置と組み合わされ得る。
一部の実施形態では、記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が投与される被験体のＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡレベルは、肝臓において、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％を超えて低減される。一部の実施形態では、記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が投与される被験体のＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡレベルは、被験体全体において、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を投与される前の被験体またはＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を受けていない被験体と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８０％を超えて低減される。被験体における遺伝子発現レベルおよび／またはｍＲＮＡレベルは、被験体の細胞、細胞の群および／または組織において低減される。
一部の実施形態では、記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が投与された被験体におけるＡＰＯＣ３タンパク質レベルは、肝臓において、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を投与される前の被験体またはＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を受けていない被験体と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％を超えて低減される。一部の実施形態では、記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が投与された被験体におけるＡＰＯＣ３タンパク質レベルは、被験体全体において、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を投与される前の被験体またはＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を受けていない被験体と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、または８０％を超えて低減される。被験体におけるタンパク質レベルは、被験体の細胞、細胞の群、組織、血液および／または他の体液において低減され得る。
ＡＰＯＣ３遺伝子発現、ＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡまたはＡＰＯＣ３タンパク質レベルにおける低減は、当該分野で公知の一般的な方法によって評価および定量され得る。本明細書で開示される実施例は、一般に、ＡＰＯＣ３遺伝子発現の阻害およびＡＰＯＣ３タンパク質レベルにおける低減を評価するための公知の方法を示す。ＡＰＯＣ３ ｍＲＮＡレベルおよび／またはタンパク質レベルにおける低減または減少は、本明細書で、ＡＰＯＣ３における低減もしくは減少、またはＡＰＯＣ３の発現を阻害もしくは低減させること、と集合的に呼ばれる。
一部の実施形態では、記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が投与される被験体におけるトリグリセリドレベルは、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を投与される前の被験体またはＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を受けていない被験体と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて低減される。被験体におけるトリグリセリドレベルは、被験体の血液／血清において低減される。
一部の実施形態では、記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が投与された被験体における超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）レベルは、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を投与される前の被験体またはＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を受けていない被験体と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または８５％を超えて低減される。被験体におけるＶＬＤＬ－Ｃレベルは、被験体の血液／血清において低減される。
一部の実施形態では、記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が投与された被験体における総コレステロールレベルは、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を投与される前の被験体またはＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を受けていない被験体と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または２５％を超えて低減される。被験体における総コレステロールレベルは、被験体の細胞、細胞の群、組織、血液および／または他の体液において低減される。
一部の実施形態では、記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が投与された被験体における高密度リポタンパク質コレステロールレベル（ＨＤＬ－Ｃ）は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を投与される前の被験体またはＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を受けていない被験体と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、または８５％を超えて増加される。被験体における総ＨＤＬ－Ｃレベルは、被験体の細胞、細胞の群、組織、血液および／または他の体液において増加される。
一部の実施形態では、記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が投与された被験体におけるアポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）レベルは、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を投与される前の被験体またはＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を受けていない被験体と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９５％を超えて増加される。被験体におけるＡｐｏＡ１レベルは、被験体の細胞、細胞の群、組織、血液および／または他の体液において低減される。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置」などは、被験体における疾患の１つもしくは複数の症状の数、重症度および／もしくは頻度からの緩和またはその軽減を提供するためにとられる方法またはステップを意味する。本明細書で使用される場合、「処置する」および「処置」は、被験体における疾患の１つまたは複数の症状の数、重症度および／または頻度の予防、管理、予防的処置および／または阻害を含み得る。本明細書で使用される場合、他に明示的に指摘されない限り、語句「疾患または障害の処置」は、当業者によって理解されるように、疾患の根底にある状態および／または症状の処置を含む。本明細書で他に明示的に限定されない限り、かかる語句は、限定を意図しない。
本明細書で使用される場合、「ＡＰＯＣ３関連疾患または障害」は、本明細書に記載される処置の方法によるものを含め、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を使用して、ＡＰＯＣ３遺伝子発現における低減または阻害によって少なくとも一部処置され得る任意の疾患または障害を指す。本明細書で議論される場合、本明細書で開示される処置の方法は、とりわけ、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質が投与される被験体においてＴＧレベルにおける低減を生じる。ＡＰＯＣ３関連疾患および障害には、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症、多因子カイロミクロン血症、高トリグリセリド血症誘導性膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性部分型リポジストロフィーが含まれるリポジストロフィー症候群、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質および／またはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、ならびに他の脂質異常症ならびに代謝関連障害および疾患が含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「毎月の投薬」または「毎月の」投与は、２８日毎を意味する。本明細書で使用される場合、「年４回の投薬」または「年４回の」投与は、８４日毎を意味する。用語「約」は、毎月の投薬と併せて使用される場合、毎月の投薬＋／－５日を意味する。用語「約」は、年４回の投薬と併せて使用される場合、年４回の投薬＋／－１４日を意味する。
本明細書で使用される場合、語句「細胞中に導入する」は、ＲＮＡｉ剤に言及する場合、ＲＮＡｉ剤を細胞中に機能的に送達することを意味する。語句「機能的送達」は、ＲＮＡｉ剤が予期された生物活性、例えば、遺伝子発現の配列特異的阻害を有するのを可能にする様式で、ＲＮＡｉ剤を細胞に送達することを意味する。
他に述べられない限り、記号
Figure 2022543136000011
 の使用は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される発明の範囲に従う任意の基（単数または複数）がそれに連結され得ることを意味する。
本明細書で使用される場合、特定のコンフォメーションを有する構造で具体的に同定されない限り、不斉中心が存在し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは他の立体異性体立体配置を生じる各構造について、本明細書で開示される各構造は、それらの光学的に純粋な形態およびラセミ形態を含む全てのかかる可能な異性体を示す意図である。例えば、本明細書で開示される構造は、ジアステレオマーの混合物ならびに単一の立体異性体をカバーする意図である。
本明細書の特許請求の範囲で使用される場合、語句「～からなる」は、特許請求の範囲において特定されていない任意の要素、ステップまたは成分を排除する。本明細書の特許請求の範囲において使用される場合、語句「本質的に～からなる」は、特許請求の範囲を、特定された材料またはステップ、ならびに特許請求された発明の基礎的および新規特徴（複数可）に実質的に影響を与えないものに限定する。
当業者は、本明細書で開示される化合物および組成物が、その化合物または組成物が配置される環境に依存して、プロトン化または脱プロトン化された状態のある特定の原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ原子）を有し得ることを容易に理解および認識する。したがって、本明細書で使用される場合、本明細書で開示される構造は、ある特定の官能基、例えば、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨなどが、プロトン化または脱プロトン化され得ることを想定する。本明細書の開示は、当業者によって容易に理解されるように、環境（例えば、ｐＨ）に基づくプロトン化の状態にかかわらず、開示された化合物および組成物をカバーする意図である。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または等価な方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料は、以下に記載される。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。さらに、材料、方法および例は、例示に過ぎず、限定を意図しない。
上で提供された実施形態および項目は、以下の非限定的な実施例を用いてここで例示される。
（実施例１）
ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（ＡＤＳ－００５）の合成および製剤化
本明細書で開示される方法における使用のために適切なＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、当該分野で公知のように、固相オリゴヌクレオチド合成で標準的なホスホルアミダイト技術を使用して合成され得る。市販のオリゴヌクレオチド合成機（例えば、ＭｅｒＭａｄｅ９６Ｅ（登録商標）（Ｂｉｏａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）またはＭｅｒＭａｄｅ１２（登録商標）（Ｂｉｏａｕｔｏｍａｔｉｏｎ））が使用され得る。合成は、制御多孔性（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｏｒｅ）ガラス（ＣＰＧ、５００Åまたは６００Å、Ｐｒｉｍｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡから得られる）で作製された固体支持体上で実施され得る。それぞれの鎖の３’末端に位置するモノマーが、合成のための出発点として固体支持体に結合され得る。全てのＲＮＡ、２’－改変ＲＮＡホスホルアミダイトおよび反転脱塩基ホスホルアミダイトは、商業的に購入され得る。センス鎖の５’末端への付加に適切な標的化基含有ホスホルアミダイトが合成され得る。標準的な切断、脱保護、精製およびアニーリングステップが、当該分野で公知のように利用され得る。ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の合成に関するさらなる記載は、例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１９／０５１４０２（特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５０２４８）およびＷＯ２０１８／０４４３５０（ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２１１４７）において見出され得、これらの各々は、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。次いで、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、当該分野で一般に公知の標準的な薬学的に許容される賦形剤中に溶解させることによって製剤化され得る。例えば、表３は、本明細書で開示される方法における使用のために適切な製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を示す。
（実施例２）
健康なヒトボランティアならびに重症高トリグリセリド血症患者および家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）を有する患者におけるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（ＡＤＳ－００５）の第Ｉ相臨床試験
健康な成人ボランティアならびに重症高トリグリセリド血症患者およびＦＣＳを有する患者におけるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質（ＡＤＳ－００５）の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学的効果を評価するための、第１相単一および複数用量漸増研究に着手した。研究被験体集団は、１９．０ｋｇ／ｍ２と４０．０ｋｇ／ｍ２との間のＢＭＩを有する１８～６５歳の成人男性および女性を含み、かつ
・ コホート１、２、３および４：全ての被験体は、空腹時スクリーニング時トリグリセリド＞８０ｍｇ／ｄＬ（＞０．９０３ｍｍｏｌ／Ｌ）を有し、いかなる脂質低下治療もトリグリセリド低下治療も受けていない。各二重盲検コホートは、１０人の被験体（６人は活性薬物：４人はプラセボ（ＰＢＯ））を登録し、全てのコホートが、図４および５のように、１０、２５、５０および１００ｍｇの漸増用量レベルでのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質またはＰＢＯの単一の漸増用量を受ける。
・ コホート１ｂ、２ｂ、３ｂおよび４ｂ：コホートは、スクリーニング時に少なくとも３００ｍｇ／ｄＬ（３．３８ｍｍｏｌ／Ｌ）の空腹時血清トリグリセリドを有する、コホート１つ当たり８人の活性薬物および２人のプラセボ患者で二重盲検にされる。全ての被験体が、１０、２５、５０または１００ｍｇの用量レベルで、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質またはプラセボの複数の漸増用量を受ける。
・ コホート５：コホートは、最大で８人のカイロミクロン血症患者を含み非盲検である。コホート５の被験体は各々、２つの５０ｍｇ用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を受ける。
・ コホート６、７および８：全ての被験体は、空腹時スクリーニング時トリグリセリド＞８０ｍｇ／ｄＬ（＞０．９０３ｍｍｏｌ／Ｌ）を有し、いかなる脂質低下治療もトリグリセリド低下治療も受けていない。各二重盲検コホートは、１０人の被験体（６人は活性薬物：４人はプラセボ（ＰＢＯ））を登録し、全てのコホートが、図４および５のように、１０、２５、５０および１００ｍｇの漸増用量レベルでのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質またはＰＢＯの単一の漸増用量を受ける。
被験体は、上で議論した基準を考慮して、種々のコホートへと分離される（図５もまた参照のこと）。コホート１～４を、皮下注射として投与される、２５ｍｇ（コホート１）、５０ｍｇ（コホート２）、１００ｍｇ（コホート３）または１０ｍｇ（コホート４）の単一用量で、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質またはプラセボを受けるようにランダム化した（６人は活性薬物：４人はプラセボ）。他のコホートでは、１０ｍｇ（コホート１ｂおよびコホート６）、５０ｍｇ（コホート２ｂおよびコホート８）、１００ｍｇ（コホート３ｂ）または２５ｍｇ（コホート４ｂおよびコホート７）の２つの用量（１日目および２９日目に投与される）が、皮下注射を介して投与される。さらに、５０ｍｇの２用量が、カイロミクロン血症患者（コホート５）に投与される。コホート１、２、３、４、１ｂ、２ｂ、３ｂおよび４ｂは二重盲検にされる。コホート５、６、７および８は非盲検である。合計で最大８０人の被験体が研究に登録され得る。図４は、第Ｉ相臨床試験、改訂版のための研究設計を示す。研究パラメーターは、以下の表４にまとめられる。
Figure 2022543136000012
Figure 2022543136000013
Figure 2022543136000014
最初に、コホートを、１用量当たり２００ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質で、臨床試験プロトコールの一部として提案した。しかし、２５ｍｇおよび５０ｍｇの用量における予期せぬ驚くべき効力を考慮して、研究プロトコールを改訂して、２００ｍｇコホートを除去した。２００ｍｇコホートを、１０ｍｇのより低い用量で投薬するコホートで置き換えた。１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの用量は全て、実質的な血清ＡＰＯＣ３低減を生じた。例えば、２５ｍｇおよび５０ｍｇの両方のコホートは、２２日目までに、第Ｉ相研究における単一用量後におよそ８５％の平均血清ＡＰＯＣ３タンパク質低減に達し、１００ｍｇコホートは、８日目までに、第Ｉ相研究における単一用量後におよそ８５％の平均血清ＡＰＯＣ３タンパク質低減に達した。図６～９は、第Ｉ相研究におけるコホート１、２、３および４の血清ＡＰＯＣ３低減について報告している。
研究からの血清ＡＰＯＣ３低減結果は、少なくとも１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの用量からのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の投与が、プラセボと比較した場合、血清ＡＰＯＣ３の深い持続的な低減を生じたことを示している。本明細書で指摘されるように、ＡＰＯＣ３は、肝臓中の肝細胞において主に合成されるが、データは、２０％ものＡＰＯＣ３タンパク質が、胃腸管中の腸細胞において発現され得ることを示唆している。驚くべきことにかつ予想外に、僅か２５ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量レベルが、およそ８５％（これは、より高い５０ｍｇおよび１００ｍｇの用量で観察されたのと類似のノックダウンレベルであった）に達する、ＡＰＯＣ３遺伝子発現の実質的なノックダウンを生じ、これは、肝細胞で発現されたＡＰＯＣ３のほぼ完全な抑制の達成を示している。また予想外に、僅か１０ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量レベルは、ベースライン値と比較して、ＡＰＯＣ３遺伝子発現の最大でおよそ７２％の低減を示す、実質的なノックダウンを生じた。
２５ｍｇの単一用量からの血清ＡＰＯＣ３低減（＞８０％）の持続時間もまた、予想外に持続的のようである。用量投与後８５日間まで、≧７０％のＡＰＯＣ３低減が、１１３日目（研究の終了時）に観察された。１０ｍｇ用量でも、効果の持続時間は長く、＞６０％のＡＰＯＣ３低減が、用量投与後５７日まで観察された。これらのデータは、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇでの毎月の、年４回の、またはさらには６ケ月毎に１回の投薬が、実質的なＡＰＯＣ３遺伝子発現阻害を達成し得ることを示している。
血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルにおける実質的な低減もまた、単一用量のみの投与後に、種々のコホートにわたり観察された。図９～１２は、第Ｉ相研究におけるコホート１、２、３および４の血清ＴＧ低減について報告している。２５ｍｇ（コホート１）、５０ｍｇ（コホート２）および１００ｍｇ（コホート３）投薬群の各々が、ベースラインと比較して、およそ６０％の最大ＴＧ低減に達した。１１３日目（研究の終了時）まで、２５ｍｇ（コホート１）および５０ｍｇ（コホート２）は共に、血清ＴＧにおけるおよそ５０％の低減を維持した。さらに、１０ｍｇ（コホート４）投薬群は、およそ５０％の最大ＴＧ低減に達し、９９日目に、血清ＴＧにおけるおよそ４０％の低減を維持した。
血清ＴＧのものと類似の、ＶＬＤＬ－Ｃにおける低減もまた観察された。例えば、２９日目に、２５ｍｇ（コホート１）、５０ｍｇ（コホート２）および１００ｍｇ（コホート３）投薬群は各々、ＶＬＤＬ－Ｃレベルにおけるおよそ６０％の低減を達成し、２９日目に、１０ｍｇ投薬群（コホート４）は、およそ５０％の低減を報告した。さらに、データは、被験体における総コレステロールおよび低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）のおよそ１０％～２０％の低減を示している。
さらに、本明細書で開示される用量レベルでのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の投与は、第１相研究において、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）およびアポリポタンパク質Ａ１（ＡＰＯＡ１）レベルにおけるおよそ５０％～７０％の増加を示している。第１相研究から、ＨＤＬ－Ｃ増加が、ＡＰＯＣ３欠損個体（ホモ接合性またはヘテロ接合性）において見られるものよりも僅かに大きいことが観察されている。
コホート５中の患者（ｎ＝５、２９日目までのデータを有する全てのカイロミクロン血症患者）からの複数用量データもまた、血清ＡＰＯＣ３タンパク質レベルおよび脂質パラメーターにおける低減を示した。ＡＰＯＣ３タンパク質レベルに関して、６６ｍｇ／ｄＬの平均ベースラインＡＰＯＣ３レベルで、９６％の最大平均低減（－６２ｍｇ／ｄＬ）が、３人の被験体にわたり観察された。これら５人の被験体では、２７８７ｍｇ／ｄＬ±１４４４ｍｇ／ｄＬ（標準偏差）の平均ベースライン値で、トリグリセリドにおける９２％の最大平均低減（－２５８３ｍｇ／ｄＬ）が観察された。被験体のうち１人では、９９％の最大個別低減（－８６．７ｍｇ／ｄＬ）が、８８ｍｇ／ｄＬの出発濃度で、単一用量後に観察された。さらに、９５％の最大個別低減（－４４１０ｍｇ／ｄＬ）が、第１の用量の２８日後に、１人の被験体において観察され、この被験体は、４６３６ｍｇ／ｄＬの出発トリグリセリド値を有した。図２６は、コホート５からのＡＰＯＣ３タンパク質レベルを示し、図２７は、コホート５からのトリグリセリドレベルを示す。
今日まで、第Ｉ相研究では、死亡なし、重篤有害事象（ＳＡＥ）なし、および強度が重症と評価される有害事象（ＡＥ）なしである。ほとんどのＡＥは、軽度と報告されている。
他の実施形態
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に、第１の用量の約１ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に、第１の用量の約３ケ月後に（例えば、年４回の投薬または１２週間毎の投薬（ｑ１２ｗ））、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に、第１の用量の約４ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に、第１の用量の約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、第１の用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の第１の用量を皮下投与によって投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、第１の用量の約１ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約３～約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含む方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の第１の用量を皮下投与によって投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、第１の用量の約１ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含む方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の第１の用量を皮下投与によって投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、第１の用量の約１ケ月～約６ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約３ケ月（例えば、年４回の投薬または１２週間毎の投薬（ｑ１２ｗ））～約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含む方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の第１の用量を皮下投与によって投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、第１の用量の約３ケ月～約６ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含む方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、各用量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、各用量は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、各用量は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、各用量は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の各用量は、約１０ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の各用量は、約２５ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の各用量は、約５０ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の各用量は、約１００ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、被験体には、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置のためのさらなる治療薬がさらに投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害は、脂質異常症である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害は、高トリグリセリド血症、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、脂質および／もしくはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症誘導性膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症、多因子カイロミクロン血症または家族性部分型リポジストロフィーである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害は、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症または多因子カイロミクロン血症である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害は、膵炎の病歴ありまたはなしのいずれかの高トリグリセリド血症である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、医薬組成物は、キット、容器、パック、ディスペンサー、事前充填シリンジまたはバイアル中に包装される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に、初回用量の約１ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、初回用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に、初回用量の約３ケ月後に（例えば、年４回の投薬または１２週間毎の投薬（ｑ１２ｗ））、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、初回用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に、初回用量の約４ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、初回用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に、初回用量の約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、初回用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の初回用量を皮下投与によって投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、初回用量の約１ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約３～約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含む方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の初回用量を皮下投与によって投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、初回用量の約１ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含む方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の初回用量を皮下投与によって投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、初回用量の約１ケ月～約６ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約３ケ月（例えば、年４回の投薬または１２週間毎の投薬（ｑ１２ｗ））～約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含む方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の初回用量を皮下投与によって投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、初回用量の約３ケ月～約６ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含む方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、各用量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、各用量は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、各用量は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、各用量は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の各用量は、約１０ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の各用量は、約２５ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の各用量は、約５０ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の各用量は、約１００ｍｇである。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、医薬組成物は、表３に記載される製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、この方法は、第１の用量の後に、さらなる用量を投与するステップをさらに含み、さらなる用量は、約１ケ月空けて、約３ケ月空けて（例えば、１２週間ずつ空けて、または暦四半期につき１回）、約４ケ月空けて、または約６ケ月空けて投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、この方法は、第２の用量の後に、さらなる用量を投与するステップをさらに含み、さらなる用量は、約１ケ月空けて、約３ケ月空けて（例えば、１２週間ずつ空けて、または暦四半期につき１回）、約４ケ月空けて、または約６ケ月空けて投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、この方法は、第３の用量の後に、さらなる用量を投与するステップをさらに含み、さらなる用量は、約１ケ月空けて、約３ケ月空けて（例えば、１２週間ずつ空けて、または暦四半期につき１回）、約４ケ月空けて、または約６ケ月空けて投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、この方法は、約３～約６ケ月空けてさらなる用量を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とする被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害する方法であって、被験体に、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を投与するステップを含み、被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量を、約１ケ月の過程にわたって投与する、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とする被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害する方法であって、被験体に、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を投与するステップを含み、被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量を、約３ケ月の過程にわたって投与する、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、用量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、用量は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、用量は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、用量は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、用量は、約１０ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、用量は、約２５ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、用量は、約５０ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示される方法では、用量は、約１００ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、好ましくは薬学的に許容される塩形態の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与を含み、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、ヌクレオチド配列：ｕｓＣｆｓａｓＣｆｕＧｆａｇａａｕＡｆｃＵｆｇＵｆｃＣｆｃＧｆｓｕ（配列番号２）を含むアンチセンス鎖およびヌクレオチド配列：（ＮＡＧ３７）ｓ（ｉｎｖＡｂ）ｓａｃｇｇｇａｃａＧｆＵｆＡｆｕｕｃｕｃａｇｕｉａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号６）を含むセンス鎖を含み、式中、ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し；（ＮＡＧ３７）ｓは、
Figure 2022543136000015
 によって示される構造を含み、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量で被験体に投与され、医薬組成物は、初回用量の約１ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第２の用量で被験体に投与され、初回用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、好ましくは薬学的に許容される塩形態の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与を含み、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、ヌクレオチド配列：ｕｓＣｆｓａｓＣｆｕＧｆａｇａａｕＡｆｃＵｆｇＵｆｃＣｆｃＧｆｓｕ（配列番号２）を含むアンチセンス鎖およびヌクレオチド配列：（ＮＡＧ３７）ｓ（ｉｎｖＡｂ）ｓａｃｇｇｇａｃａＧｆＵｆＡｆｕｕｃｕｃａｇｕｉａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号６）を含むセンス鎖を含み、式中、ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し；（ＮＡＧ３７）ｓは、
Figure 2022543136000016
 によって示される構造を含み、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量で被験体に投与され、医薬組成物は、初回用量の約３ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第２の用量で被験体に投与され、初回用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、好ましくは薬学的に許容される塩形態の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与を含み、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、ヌクレオチド配列：ｕｓＣｆｓａｓＣｆｕＧｆａｇａａｕＡｆｃＵｆｇＵｆｃＣｆｃＧｆｓｕ（配列番号２）を含むアンチセンス鎖およびヌクレオチド配列：（ＮＡＧ３７）ｓ（ｉｎｖＡｂ）ｓａｃｇｇｇａｃａＧｆＵｆＡｆｕｕｃｕｃａｇｕｉａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号６）を含むセンス鎖を含み、式中、ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し；（ＮＡＧ３７）ｓは、
Figure 2022543136000017
 によって示される構造を含み、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量で被験体に投与され、医薬組成物は、初回用量の約４ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第２の用量で被験体に投与され、初回用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、好ましくは薬学的に許容される塩形態の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与を含み、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、ヌクレオチド配列：ｕｓＣｆｓａｓＣｆｕＧｆａｇａａｕＡｆｃＵｆｇＵｆｃＣｆｃＧｆｓｕ（配列番号２）を含むアンチセンス鎖およびヌクレオチド配列：（ＮＡＧ３７）ｓ（ｉｎｖＡｂ）ｓａｃｇｇｇａｃａＧｆＵｆＡｆｕｕｃｕｃａｇｕｉａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号６）を含むセンス鎖を含み、式中、ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し；（ＮＡＧ３７）ｓは、
Figure 2022543136000018
 によって示される構造を含み、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量で被験体に投与され、医薬組成物は、初回用量の約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第２の用量で被験体に投与され、初回用量および第２の用量は、皮下注射によって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与を含み、
ａ．医薬組成物は、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量で投与され、
ｂ．医薬組成物は、ヒト被験体に、初回用量の約１ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第２の用量で投与され、
ｃ．医薬組成物は、ヒト被験体に、第２の用量の約３ケ月～約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第３の用量で投与される
医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与を含み、
ａ．医薬組成物は、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量で投与され、
ｂ．医薬組成物は、ヒト被験体に、初回用量の約１ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第２の用量で投与され、
ｃ．医薬組成物は、ヒト被験体に、第２の用量の約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第３の用量で投与される
医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与を含み、
ａ．医薬組成物は、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量で投与され、
ｂ．医薬組成物は、ヒト被験体に、初回用量の約１ケ月～約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第２の用量で投与され、
ｃ．医薬組成物は、ヒト被験体に、第２の用量の約３ケ月～約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第３の用量で投与される
医薬組成物が、本明細書で開示される。
ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与を含み、
ａ．医薬組成物は、ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の初回用量で投与され、
ｂ．医薬組成物は、ヒト被験体に、初回用量の約３ケ月～約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第２の用量で投与され、
ｃ．医薬組成物は、ヒト被験体に、第２の用量の約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第３の用量で投与される
医薬組成物。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物について、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の各用量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間である。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物について、各用量は、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物について、各用量は、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物について、各用量は、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物について、各用量は、約１０ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物について、各用量は、約２５ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物について、各用量は、約５０ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物について、各用量は、約１００ｍｇのＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置のためのさらなる治療薬と共にヒト被験体に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、脂質異常症を処置するために使用される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、高トリグリセリド血症、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、脂質および／もしくはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症誘導性膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症、多因子カイロミクロン血症または家族性部分型リポジストロフィーを処置するために使用される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症または多因子カイロミクロン血症を処置するために使用される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、膵炎の病歴ありまたはなしのいずれかの高トリグリセリド血症を処置するために使用される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、キット、容器、パック、ディスペンサー、事前充填シリンジまたはバイアル中に包装される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、表３に記載される製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、約１ケ月空けて投与されるさらなる用量で被験体に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、約３ケ月空けて投与されるさらなる用量で被験体に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、約４ケ月空けて投与されるさらなる用量で被験体に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、約６ケ月空けて投与されるさらなる用量で被験体に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、約３～約６ケ月空けて投与されるさらなる用量で被験体に投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、被験体によって自己投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、医療専門家によって自己投与される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、血清ＡＰＯＣ３タンパク質レベルを、ヒト被験体において、ベースラインレベルと比較して６０％を超えて低減させる。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルを、ヒト被験体において、ベースラインレベルと比較して５０％を超えて低減させる。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルを、ヒト被験体において、７５％を超えて低減させる。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）レベル、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル、または血清ＶＬＤＬ－Ｃレベルおよび血清ＬＤＬ－Ｃレベルの両方を、ヒト被験体において、ベースラインレベルと比較して低減させる。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、塩、混合塩、遊離酸、またはそれらの組合せの形態であるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質から構成される。
一部の実施形態では、本明細書で開示されるように使用される場合の医薬組成物は、薬学的に許容されるナトリウム塩の形態であるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質から構成される。
一部の実施形態では、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与によって、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害するための医薬組成物であって、約１ｍｇ～約１００ｍｇの量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量で、約１ケ月の過程にわたって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与によって、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害するための医薬組成物であって、約１ｍｇ～約１００ｍｇの量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量で、約３ケ月の過程にわたって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与によって、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害するための医薬組成物であって、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量で、約１ケ月の過程にわたって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与によって、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害するための医薬組成物であって、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量で、約３ケ月の過程にわたって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与によって、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害するための医薬組成物であって、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量で、約６ケ月の過程にわたって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与によって、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害するための医薬組成物であって、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量で、約１ケ月の過程にわたって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与によって、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害するための医薬組成物であって、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量で、約３ケ月の過程にわたって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の投与によって、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害するための医薬組成物であって、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量で、約６ケ月の過程にわたって投与される、医薬組成物が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１００ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に引き続く用量を投与するステップを含み、用量間に少なくとも１ケ月が経過し、用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１００ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に引き続く用量を投与するステップを含み、用量間に少なくとも約１２週間が経過し（ｑ１２ｗの投薬）、用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１００ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に引き続く用量を投与するステップを含み、用量間に少なくとも約３ケ月が経過し、用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約１００ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に引き続く用量を投与するステップを含み、用量間に少なくとも約６ケ月が経過し、用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約５０ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に引き続く用量を投与するステップを含み、用量間に少なくとも１ケ月が経過し、用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約５０ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に引き続く用量を投与するステップを含み、用量間に少なくとも約１２週間が経過し（ｑ１２ｗの投薬）、用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約５０ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に引き続く用量を投与するステップを含み、用量間に少なくとも約３ケ月が経過し、用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、被験体に、約５０ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量の表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップ、および被験体に引き続く用量を投与するステップを含み、用量間に少なくとも約６ケ月が経過し、用量は、皮下注射によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１００ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の用量を投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、初回用量の約１ケ月～約６ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含み、用量は、皮下投与によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１００ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の用量を投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、初回用量の約１ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約３ケ月（例えば、暦四半期毎、または１２週間毎に１回の投薬（ｑ１２ｗ））～約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含み、用量は、皮下投与によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
一部の実施形態では、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置するための方法であって、
ａ．ヒト被験体に、約１００ｍｇ以下のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の用量を投与するステップ、
ｂ．ヒト被験体に、初回用量の約３ケ月（例えば、暦四半期毎、または１２週間毎に１回の投薬（ｑ１２ｗ））～約６ケ月後に、医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、および
ｃ．ヒト被験体に、第２の用量の約６ケ月後に、医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
を含み、用量は、皮下投与によって投与される、方法が、本明細書で開示される。
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されてきたが、上述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図するのであって、限定することを意図しないことを理解すべきである。他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (102)

  1. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、前記被験体に、好ましくは薬学的に許容される塩形態のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップであって、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、ヌクレオチド配列：ｕｓＣｆｓａｓＣｆｕＧｆａｇａａｕＡｆｃＵｆｇＵｆｃＣｆｃＧｆｓｕ（配列番号２）を含むアンチセンス鎖およびヌクレオチド配列：（ＮＡＧ３７）ｓ（ｉｎｖＡｂ）ｓａｃｇｇｇａｃａＧｆＵｆＡｆｕｕｃｕｃａｇｕｉａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号６）を含むセンス鎖を含み、式中、ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し；（ＮＡＧ３７）ｓは、
    Figure 2022543136000019
     によって示される構造を含み、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第１の用量で投与される、ステップ、ならびに前記被験体に、前記第１の用量の約１ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む前記医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、前記第１の用量および前記第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法。
  2. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、前記被験体に、好ましくは薬学的に許容される塩形態のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップであって、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、ヌクレオチド配列：ｕｓＣｆｓａｓＣｆｕＧｆａｇａａｕＡｆｃＵｆｇＵｆｃＣｆｃＧｆｓｕ（配列番号２）を含むアンチセンス鎖およびヌクレオチド配列：（ＮＡＧ３７）ｓ（ｉｎｖＡｂ）ｓａｃｇｇｇａｃａＧｆＵｆＡｆｕｕｃｕｃａｇｕｉａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号６）を含むセンス鎖を含み、式中、ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し；（ＮＡＧ３７）ｓは、
    Figure 2022543136000020
     によって示される構造を含み、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第１の用量で投与される、ステップ、ならびに前記被験体に、前記第１の用量の約３ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む前記医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、前記第１の用量および前記第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法。
  3. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、前記被験体に、好ましくは薬学的に許容される塩形態のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップであって、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、ヌクレオチド配列：ｕｓＣｆｓａｓＣｆｕＧｆａｇａａｕＡｆｃＵｆｇＵｆｃＣｆｃＧｆｓｕ（配列番号２）を含むアンチセンス鎖およびヌクレオチド配列：（ＮＡＧ３７）ｓ（ｉｎｖＡｂ）ｓａｃｇｇｇａｃａＧｆＵｆＡｆｕｕｃｕｃａｇｕｉａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号６）を含むセンス鎖を含み、式中、ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し；（ＮＡＧ３７）ｓは、
    Figure 2022543136000021
     によって示される構造を含み、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第１の用量で投与される、ステップ、ならびに前記被験体に、前記第１の用量の約４ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む前記医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、前記第１の用量および前記第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法。
  4. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、前記被験体に、好ましくは薬学的に許容される塩形態のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物を投与するステップであって、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、ヌクレオチド配列：ｕｓＣｆｓａｓＣｆｕＧｆａｇａａｕＡｆｃＵｆｇＵｆｃＣｆｃＧｆｓｕ（配列番号２）を含むアンチセンス鎖およびヌクレオチド配列：（ＮＡＧ３７）ｓ（ｉｎｖＡｂ）ｓａｃｇｇｇａｃａＧｆＵｆＡｆｕｕｃｕｃａｇｕｉａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号６）を含むセンス鎖を含み、式中、ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し；（ＮＡＧ３７）ｓは、
    Figure 2022543136000022
     によって示される構造を含み、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の第１の用量で投与される、ステップ、ならびに前記被験体に、前記第１の用量の約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む前記医薬組成物の第２の用量を投与するステップを含み、前記第１の用量および前記第２の用量は、皮下注射によって投与される、方法。
  5. 前記第２の用量の後に、さらなる用量を投与するステップをさらに含み、前記さらなる用量が、約１ケ月空けて投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記第２の用量の後に、さらなる用量を投与するステップをさらに含み、前記さらなる用量が、約３ケ月空けて投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記第２の用量の後に、さらなる用量を投与するステップをさらに含み、前記さらなる用量が、約４ケ月空けて投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記第２の用量の後に、さらなる用量を投与するステップをさらに含み、前記さらなる用量が、約６ケ月空けて投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  9. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する方法であって、
    ａ．前記ヒト被験体に、好ましくは薬学的に許容される塩形態のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む医薬組成物の第１の用量を投与するステップであって、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、ヌクレオチド配列：ｕｓＣｆｓａｓＣｆｕＧｆａｇａａｕＡｆｃＵｆｇＵｆｃＣｆｃＧｆｓｕ（配列番号２）を含むアンチセンス鎖およびヌクレオチド配列：（ＮＡＧ３７）ｓ（ｉｎｖＡｂ）ｓａｃｇｇｇａｃａＧｆＵｆＡｆｕｕｃｕｃａｇｕｉａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号６）を含むセンス鎖を含み、式中、ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し；（ＮＡＧ３７）ｓは、
    Figure 2022543136000023
     によって示される構造を含み、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の用量で投与される、ステップ、
    ｂ．前記ヒト被験体に、前記第１の用量の約１ケ月～約６ケ月後に、前記医薬組成物の第２の用量を投与するステップ、ならびに
    ｃ．前記ヒト被験体に、前記第２の用量の約３ケ月～約６ケ月後に、前記医薬組成物の第３の用量を投与するステップ
    を含み、前記第１の用量、前記第２の用量および前記第３の用量は各々、皮下注射によって投与される、方法。
  10. 前記第２の用量が、前記第１の用量の約１ケ月後に投与される、請求項５に記載の方法。
  11. 前記第２の用量が、前記第１の用量の約３ケ月後に投与される、請求項５に記載の方法。
  12. 前記第２の用量が、前記第１の用量の約４ケ月後に投与される、請求項５に記載の方法。
  13. 前記第２の用量が、前記第１の用量の約６ケ月後に投与される、請求項５に記載の方法。
  14. 前記第３の用量が、前記第２の用量の約３ケ月後に投与される、請求項５から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記第３の用量が、前記第２の用量の約４ケ月後に投与される、請求項５から１３のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記第３の用量が、前記第２の用量の約６ケ月後に投与される、請求項５から１３のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記第３の用量の後に、さらなる用量を投与するステップをさらに含み、前記さらなる用量が、約１ケ月～約６ケ月空けて投与される、請求項５から１３のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記第３の用量の後に、さらなる用量を投与するステップをさらに含み、前記さらなる用量が、約３ケ月～約６ケ月空けて投与される、請求項５から１３のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記第３の用量の後に、さらなる用量を投与するステップをさらに含み、前記さらなる用量が、約６ケ月空けて投与される、請求項５から１３のいずれか一項に記載の方法。
  20. 各用量が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 各用量が、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  22. 各用量が、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  23. 各用量が、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の各用量が約１０ｍｇである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の各用量が約２５ｍｇである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の各用量が約５０ｍｇである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の各用量が約１００ｍｇである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記被験体に、ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置のためのさらなる治療薬をさらに投与する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ＡＰＯＣ３関連疾患または障害が脂質異常症である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ＡＰＯＣ３関連疾患または障害が、高トリグリセリド血症、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、脂質および／もしくはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症誘導性膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症、多因子カイロミクロン血症、リポジストロフィー症候群または家族性部分型リポジストロフィーである、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記ＡＰＯＣ３関連疾患または障害がカイロミクロン血症である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記ＡＰＯＣ３関連疾患または障害が、膵炎の病歴ありまたはなしのいずれかの高トリグリセリド血症である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記医薬組成物が、キット、容器、パック、ディスペンサー、事前充填シリンジまたはバイアル中に包装される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記医薬組成物が、約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質、約０．０６２ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸二水素ナトリウム一水和物、約０．０６３ｍｇ／ｍＬの濃度の無水リン酸水素二ナトリウム、および約８９０ｍｇ／ｍＬの濃度の水から構成される、表３に記載される製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる、請求項１から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記医薬組成物の１つまたは複数の用量の投与が、前記被験体によって実施される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記医薬組成物の１つまたは複数の用量の投与が、医療専門家によって実施される、請求項１から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 血清ＡＰＯＣ３タンパク質レベルが、前記ヒト被験体において、ベースラインレベルから６０％を超えて低減される、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルが、前記ヒト被験体において、ベースラインレベルから５０％を超えて低減される、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 血清ＴＧレベルが、前記ヒト被験体において、ベースラインレベルから７５％を超えて低減される、請求項３８に記載の方法。
  40. 血清超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）レベル、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル、または血清ＶＬＤＬ－Ｃレベルおよび血清ＬＤＬ－Ｃレベルの両方が、前記ヒト被験体において、ベースラインレベルと比較して低減される、請求項１から３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記被験体が、１５０ｍｇ／ｄＬよりも高い空腹時または食後ベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記被験体が、５００ｍｇ／ｄＬよりも高い空腹時または食後ベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記被験体が、１０００ｍｇ／ｄＬよりも高い空腹時または食後ベースライントリグリセリドレベルを有する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質が、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される混合塩、遊離酸、またはそれらの組合せとして投与される、請求項１から３３または３５から４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質が、薬学的に許容されるナトリウム塩として投与される、請求項４４に記載の方法。
  46. 約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の量のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質で、好ましくは薬学的に許容される塩形態の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含む単位剤形であって、前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質は、ヌクレオチド配列：ｕｓＣｆｓａｓＣｆｕＧｆａｇａａｕＡｆｃＵｆｇＵｆｃＣｆｃＧｆｓｕ（配列番号２）を含むアンチセンス鎖およびヌクレオチド配列：（ＮＡＧ３７）ｓ（ｉｎｖＡｂ）ｓａｃｇｇｇａｃａＧｆＵｆＡｆｕｕｃｕｃａｇｕｉａｓ（ｉｎｖＡｂ）（配列番号６）を含むセンス鎖を含み、式中、ａ、ｃ、ｇ、ｉおよびｕは、それぞれ２’－Ｏ－メチルアデノシン、２’－Ｏ－メチルシチジン、２’－Ｏ－メチルグアノシン、２’－Ｏ－メチルイノシンおよび２’－Ｏ－メチルウリジンを示し；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは、それぞれ２’－フルオロアデノシン、２’－フルオロシチジン、２’－フルオログアノシンおよび２’－フルオロウリジンを示し；ｓは、ホスホロチオエート連結を示し；（ｉｎｖＡｂ）は、反転脱塩基デオキシリボース残基を示し；（ＮＡＧ３７）ｓは、
    Figure 2022543136000024
     によって示される構造を含む、単位剤形。
  47. ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の前記量が、約１０ｍｇ～約５０ｍｇである、請求項４６に記載の単位剤形。
  48. ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の前記量が、約１０ｍｇ～約２５ｍｇである、請求項４６に記載の単位剤形。
  49. ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とする被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害する方法であって、前記被験体に、表２に記載されるＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を投与するステップを含み、前記被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの量の表２に記載される前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質の１つまたは複数の用量を、
    ａ．約１ケ月の過程にわたって；または
    ｂ．約３ケ月の過程にわたって、または
    ｃ．約６ケ月の過程にわたって
    投与する、方法。
  50. 前記用量が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記用量が、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項４９に記載の方法。
  52. 前記用量が、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項４９に記載の方法。
  53. 前記用量が、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項４９に記載の方法。
  54. 前記用量が、約１０ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項４９に記載の方法。
  55. 前記用量が、約２５ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項４９に記載の方法。
  56. 前記用量が、約５０ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項４９に記載の方法。
  57. 前記用量が、約１００ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質である、請求項４９に記載の方法。
  58. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む前記医薬組成物の投与を含み、前記医薬組成物は、前記被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量で投与され、前記医薬組成物は、前記被験体に、前記第１の用量の約１ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第２の用量で投与され、前記第１の用量および前記第２の用量は、皮下注射によって投与される、医薬組成物。
  59. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む前記医薬組成物の投与を含み、前記医薬組成物は、前記被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量で投与され、前記医薬組成物は、前記被験体に、前記第１の用量の約３ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第２の用量で投与され、前記第１の用量および前記第２の用量は、皮下注射によって投与される、医薬組成物。
  60. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む前記医薬組成物の投与を含み、前記医薬組成物は、前記被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量で投与され、前記医薬組成物は、前記被験体に、前記第１の用量の約４ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第２の用量で投与され、前記第１の用量および前記第２の用量は、皮下注射によって投与される、医薬組成物。
  61. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む前記医薬組成物の投与を含み、前記医薬組成物は、前記被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量で投与され、前記医薬組成物は、前記被験体に、前記第１の用量の約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第２の用量で投与され、前記第１の用量および前記第２の用量は、皮下注射によって投与される、医薬組成物。
  62. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む前記医薬組成物の投与を含み、
    ａ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量で投与され、
    ｂ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、前記第１の用量の約１ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第２の用量で投与され、
    ｃ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、前記第２の用量の約３ケ月～約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第３の用量で投与される
    医薬組成物。
  63. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む前記医薬組成物の投与を含み、
    ａ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量で投与され、
    ｂ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、前記第１の用量の約１ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第２の用量で投与され、
    ｃ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、前記第２の用量の約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第３の用量で投与される
    医薬組成物。
  64. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む前記医薬組成物の投与を含み、
    ａ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量で投与され、
    ｂ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、前記第１の用量の約１ケ月～約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第２の用量で投与され、
    ｃ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、前記第２の用量の約３ケ月～約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第３の用量で投与される
    医薬組成物。
  65. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３関連疾患または障害を処置する際の使用のための医薬組成物であって、前記使用は、ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む前記医薬組成物の投与を含み、
    ａ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第１の用量で投与され、
    ｂ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、前記第１の用量の約３ケ月～約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第２の用量で投与され、
    ｃ．前記医薬組成物は、前記ヒト被験体に、前記第２の用量の約６ケ月後に、約１ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の第３の用量で投与される
    医薬組成物。
  66. 前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の各用量が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間である、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  67. 各用量が、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  68. 各用量が、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  69. 各用量が、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  70. 各用量が、約１０ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  71. 各用量が、約２５ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  72. 各用量が、約５０ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  73. 各用量が、約１００ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項５８から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  74. ＡＰＯＣ３関連疾患または障害の処置のためのさらなる治療薬が前記ヒト被験体に投与される、請求項５８から７３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  75. 前記ＡＰＯＣ３関連疾患または障害が脂質異常症である、請求項５８から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  76. 前記ＡＰＯＣ３関連疾患または障害が、高トリグリセリド血症、肥満、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、高脂血症、脂質および／もしくはコレステロール代謝異常、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高トリグリセリド血症誘導性膵炎、メタボリックシンドローム、ＩＩ型糖尿病、家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）、カイロミクロン血症、多因子カイロミクロン血症、リポジストロフィー症候群または家族性部分型リポジストロフィーである、請求項５８から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  77. 前記ＡＰＯＣ３関連疾患または障害が、家族性カイロミクロン血症症候群、カイロミクロン血症または多因子カイロミクロン血症である、請求項５８から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  78. 前記ＡＰＯＣ３関連疾患または障害が、膵炎の病歴ありまたはなしのいずれかの高トリグリセリド血症である、請求項５８から７４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  79. キット、容器、パック、ディスペンサー、事前充填シリンジまたはバイアル中に包装される、請求項５８から７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  80. 約２００ｍｇ／ｍＬの濃度のＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質、約０．０６２ｍｇ／ｍＬの濃度のリン酸二水素ナトリウム一水和物、約０．０６３ｍｇ／ｍＬの濃度の無水リン酸水素二ナトリウム、および約８９０ｍｇ／ｍＬの濃度の水から構成される、表３に記載される製剤化されたＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ薬物物質を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる、請求項５８から７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  81. 約１ケ月空けて投与されるさらなる用量で前記被験体にさらに投与される、請求項４８から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  82. 約３ケ月空けて投与されるさらなる用量で前記被験体にさらに投与される、請求項４８から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  83. 約４ケ月空けて投与されるさらなる用量で前記被験体にさらに投与される、請求項４８から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  84. 前記医薬組成物が、前記第２の用量の後に、さらなる用量で前記被験体にさらに投与され、前記さらなる用量が、約６ケ月空けて投与される、請求項４８から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  85. 前記医薬組成物が、前記第３の用量の後に、さらなる用量で前記被験体にさらに投与され、前記さらなる用量が、約３～約６ケ月空けて投与される、請求項４８から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  86. 前記医薬組成物の１つまたは複数の用量の投与が、前記被験体によって実施される、請求項４８から８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  87. 前記医薬組成物の１つまたは複数の用量の投与が、医療専門家によって実施される、請求項４８から８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  88. 血清ＡＰＯＣ３タンパク質レベルが、前記ヒト被験体において、ベースラインレベルと比較して６０％を超えて低減される、請求項４８から８７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  89. 血清トリグリセリド（ＴＧ）レベルが、前記ヒト被験体において、ベースラインレベルと比較して５０％を超えて低減される、請求項４８から８８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  90. 血清ＴＧレベルが、前記ヒト被験体において、ベースラインレベルと比較して７５％を超えて低減される、請求項８９に記載の医薬組成物。
  91. 血清超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ－Ｃ）レベル、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）レベル、または血清ＶＬＤＬ－Ｃレベルおよび血清ＬＤＬ－Ｃレベルの両方が、前記ヒト被験体において、ベースラインレベルと比較して低減される、請求項４８から９０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  92. 前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が、塩、混合塩、遊離酸、またはそれらの組合せとして投与される、請求項４８から７９または８１から９１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  93. 前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤が、薬学的に許容されるナトリウム塩として投与される、請求項９２に記載の医薬組成物。
  94. ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の投与によって、ＡＰＯＣ３の発現の阻害を必要とするヒト被験体においてＡＰＯＣ３の発現を阻害するための医薬組成物であって、約１ｍｇ～約１００ｍｇの量の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤の１つまたは複数の用量で、
    ａ．約１ケ月の過程にわたって、または
    ｂ．約３ケ月の過程にわたって、または
    ｃ．約６ケ月の過程にわたって
    投与される、医薬組成物。
  95. 前記用量が、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項９４に記載の医薬組成物。
  96. 前記用量が、約１０ｍｇ～約５０ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項９４に記載の医薬組成物。
  97. 前記用量が、約２５ｍｇ～約１００ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項９４に記載の医薬組成物。
  98. 前記用量が、約２５ｍｇ～約５０ｍｇの間の前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項９４に記載の医薬組成物。
  99. 前記用量が、約１０ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項９４に記載の医薬組成物。
  100. 前記用量が、約２５ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項９４に記載の医薬組成物。
  101. 前記用量が、約５０ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項９４に記載の医薬組成物。
  102. 前記用量が、約１００ｍｇの前記ＡＰＯＣ３ ＲＮＡｉ剤である、請求項９４に記載の医薬組成物。
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